CN106137971A

CN106137971A - 一种他克莫司分散体及其缓释组合物及制备方法

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Publication number: CN106137971A
Application number: CN201510791901.1A
Authority: CN
Inventors: 张军波; 郑明�
Original assignee: Suzhou Fourth Pharmaceutical Factory Co Ltd; Nanjing Ruijie Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Fourth Pharmaceutical Factory Co Ltd; Nanjing Ruijie Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-11-17
Filing date: 2015-11-17
Publication date: 2016-11-23

Abstract

本发明提供了一种他克莫司分散体及其缓释组合物及制备方法。所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：2的活性成分和固态微粉化助剂，其中活性成分微粒粒径小于1μm；其中所述活性成分为他克莫司或其水合物，所述固体微粉化助剂为乙基纤维素和/或羟丙甲纤维素；优选所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：1.5的活性成分和固态微粉化助剂。本工艺无需乙醇，采用粉碎工艺，使他克莫司达到纳米级别，形成纳米晶型颗粒。

Description

一种他克莫司分散体及其缓释组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体说，涉及一种他克莫司分散体及其缓释组合物及制备方法。

背景技术

他克莫司是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，英文名tacrolimus。分子式C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量822.03，结构式为：

他克莫司以白色晶体或结晶性粉末的形式存在，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。

他克莫司是一种强效免疫抑制剂，又名FK506，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高10～100倍，而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK-506结合蛋白FKBP-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。

他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素P450(CYP3A)的底物，导致个体代谢差异差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。其中他克莫司胶囊最早于1993年在日本上市，商品名为Prograf，是一种需要每天服用两次的速释型胶囊；2007年，2011年和2013年他克莫司缓释型胶囊分别在欧洲、中国和美国上市，该剂型每天只需服用一次，使患者用药更加方便，改善患者的药物依从性。

EP2198858A1和CN103479600A等现有他克莫司制备中均采用无水乙醇分散，工艺有一定的危险，干燥过程风险较高，并且可能有残留，具有潜在的健康隐患。因此我们试图寻找一种简单的，可以将他克莫司与缓释材料不经任何溶解过程，直接制备成分散体。

微粉化技术是近年迅速发展起来的高新技术，可把原料加工成微米甚至纳米级的微粉。不加入任何液体介质，对固体原料直接进行微粉化是一种简单快速的方法。但是，将微粉化技术应用于他克莫司固体分散体和缓释制剂的制备，存在如下问题：

一般而言，药物的粒径越小，其溶出效果越好，因此微粉化技术常用于制备难溶性药物的纳米级微粒，改善其溶出和生物利用度。而缓释制剂需求药物有缓慢、持续的溶出过程，因此微粉化技术的特征本身对于缓释制剂制备是不利的，现在几乎没有微粉化技术在缓释制剂制备领域的应用。

此外，微粉化过程通常存在聚结、粘连、微粉效果差、微粉效率低等问题。虽然现有技术教导，加入一定量的表面活性剂作为微粉化助剂可能解决这一问题，在上述中的缓释材料可同时作为微粉助剂，但是能够稳定微粉过程的缓释材料的量，是否能够同时满足制备具有缓释性能的分散体，这是很难预知的，并且是很有可能达不到的。

因此，需要一种能够避免制成缓释制剂的他克莫司固体分散体的稳定易行的微粉化方法。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种他克莫司分散体；

本发明的另一目的在于提供所述的他克莫司分散体的制备方法；

本发明的又一目的在于提供所述的他克莫司分散体制备得到的他克莫司缓释组合物；

本发明的再一目的在于提供所述的他克莫司缓释组合物的制备方法。

为达上述目的，一方面，本发明提供了一种他克莫司分散体，其中，所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：2的活性成分和固态微粉化助剂，其中活性成分微粒粒径小于1μm；其中所述活性成分为他克莫司或其水合物，所述固体微粉化助剂为乙基纤维素和/或羟丙甲纤维素。

根据本发明一些具体实施方案，所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：1.5的活性成分和固态微粉化助剂。

本发明实验人员尝试不使用乙醇而用常规固体粉碎方法来制备他克莫司缓释制剂，但均无法得到符合要求的缓释制剂。本发明实验人员突破现有技术的偏见，经过大量实验发现，当将特定比例的微粉化助剂与他克莫司一同进行微粉化而制备小于1μm的分散体时可以不使用乙醇来制备缓释制剂，且能够达到理想的缓释效果。

根据本发明一些具体实施方案，所述固体微粉化助剂优选为乙基纤维素。

根据本发明一些具体实施方案，所述活性成分微粒粒径为200nm～800nm。

根据本发明一些具体实施方案，所述分散体由包括如下步骤的方法制备得到：将活性成分和固体微粉化助剂混合均匀后粉碎，得到所述他克莫司分散体。

其中所述粉碎可以为本领域常规的粉碎方式，而根据本发明一些具体实施方案，本发明采用过的是研磨法。

本发明实验人员通过将活性成分和固体微粉化助剂混合均匀后进行粉碎，可以避免微粉化过程存在的聚结、粘连、微粉效果差、微分效率低等问题。

另一方面，本发明还提供了所述的他克莫司分散体的制备方法，其中，所述方法包括将活性成分和固体微粉化助剂混合均匀后粉碎，得到所述他克莫司分散体。

又一方面，本发明还提供了所述的他克莫司分散体制备得到的他克莫司缓释组合物，其中，以组合物总重量计，所述组合物包含如下重量百分比成分：

他克莫司分散体1.5～5％、赋形剂91～96.5％、以及润滑剂2～4.5％。

根据本发明一些具体实施方案，他克莫司分散体2～2.5％、赋形剂93.5～95％、以及润滑剂2.5～4％。

根据本发明一些具体实施方案，所述赋形剂选自乳糖、山梨醇或二者的混合。

根据本发明一些具体实施方案，所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或二者的混合。

根据本发明一些具体实施方案，所述润滑剂优选为山嵛酸甘油酯。

根据本发明一些具体实施方案，所述组合物为胶囊或片剂。

再一方面，本发明还提供了所述他克莫司缓释组合物的制备方法，其中，所述方法包括：将他克莫司分散体与赋形剂混合均匀，然后再加入润滑剂混合均匀，既得所述他克莫司缓释组合物。

根据本发明一些具体实施方案，所述方法还包括在加入润滑剂混合均匀后，灌装胶囊或压制成片剂的步骤。

综上所述，本发明提供了一种他克莫司缓释组合物及其制备方法。本发明的具有如下优点：

本工艺无需乙醇，采用粉碎工艺，使他克莫司达到纳米级别，形成纳米晶型颗粒，为保证粉碎获得的纳米晶足够稳定，选择加入微粉化助剂不仅可以达到抑制晶核形成的目的，同时该颗粒和赋形剂简单混合后还可获得临床所需的缓释制剂。本发明生产工艺更加安全、简单。

附图说明

图1为本发明实施例1的粒径分布图。

图2为本发明实施例3在USPII、100rpm和37℃条件下，所述缓释胶囊的0.1mol/L盐酸中的药物释放特征图。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

实施例1他克莫司缓释胶囊的制备

制备方法：取乙基纤维素3.5g他克莫司10.0g，混合均匀并粉碎，测定粉碎后他克莫司颗粒粒径，试验结果见附图1。在不加微粉化助剂的条件下，粉碎后他克莫司颗粒粒径D(90)无法小于1μm。

实施例2他克莫司缓释胶囊的制备

表1 他克莫司缓释胶囊(10000粒)配方

成分	剂量(10000粒)
		他克莫司	10.0g
乙基纤维素	13.5g
		乳糖	950.0g
硬脂酸镁	20.0g
		山嵛酸酸甘油酯	20.0g

制备方法：首先分别称取乙基纤维素13.5g和他克莫司10.0g混合均匀，粉碎并控制粒度为D(90)约为800nm，加入GranuLac 70型乳糖950g，置混合机中混合15分钟，再加入润滑剂硬脂酸镁和山嵛酸酸甘油酯，再混合10分钟，直接4#胶囊填装即可。

实施例3他克莫司缓释胶囊的制备

表2 他克莫司缓释胶囊(2000粒)配方

成分	剂量(2000粒)
		他克莫司	10.0g
乙基纤维素	15.0g
		乳糖	650.0g
山梨醇	325.0g
		山嵛酸甘油酯	25.0g

制备方法：首先分别称取乙基纤维素15g和他克莫司10.0g，混合均匀，粉碎并控制粒度为D(90)约为500nm，加入GranuLac 70型乳糖650g和山梨醇325g，置混合机中混合10分钟，再加入润滑剂山嵛酸酸甘油酯，再混合10分钟，直接1#胶囊填装即可。

实施例4他克莫司缓释片的制备

表3 他克莫司缓释片(2000片)配方

成分	剂量(2000片)
		他克莫司	10.0g

羟丙甲基纤维素	10.0g
		乳糖	1.2Kg
山嵛酸甘油酯	25.0g

制备方法：首先分别称取羟丙甲基纤维素10g和他克莫司10.0g，粉碎并控制粒度为D(90)约为800nm，加入GranuLac 70型乳糖1.2kg，置混合机中混合15分钟，再加入润滑剂山嵛酸酸甘油酯，再混合10分钟，直接1#胶囊填装即可。

实施例5他克莫司缓释片的制备

表4 他克莫司缓释胶囊(2000粒)配方

成分	剂量(2000粒)
		他克莫司	10.0g
乙基纤维素	10.0g
		羟丙甲基纤维素	3.5g
山梨醇	450.0g
		乳糖	570.0g
山嵛酸甘油酯	40.0g

制备方法：首先分别称取羟丙甲基纤维素3.5g、乙基纤维素10.0g和他克莫司10.0g，混合均匀，粉碎并控制粒度为D(90)约为800nm，加入GranuLac 70型乳糖570.0g和山梨醇450.0g，置混合机中混合15分钟，再加入润滑剂山嵛酸甘油酯，再混合10分钟，采用椭圆形冲模，直接压制成片剂。

实施例6他克莫司缓释胶囊的制备

表5 他克莫司缓释胶囊(2000粒)配方

成分	剂量(2000粒)
		他克莫司	10.0g
乙基纤维素	12.0g
		羟丙甲基纤维素	8.0g
山梨醇	850g
		山嵛酸甘油酯	40.0g

制备方法：首先分别称取羟丙甲基纤维素8g、乙基纤维素12.0g和他克莫司10.0g，混合均匀，粉碎并控制粒度为D(90)约为500nm，加入山梨醇850g，置混合机中混合15分钟，再加入润滑剂山嵛酸甘油酯，再混合10分钟，直接1#胶囊填装即可。

实施例7他克莫司缓释胶囊的制备

表6 他克莫司缓释胶囊(2000粒)配方

成分	剂量(2000粒)
		他克莫司	10.0g
乙基纤维素	6.0g
		羟丙甲基纤维素	8.0g
乳糖	455.0g
		山嵛酸甘油酯	20.0g

制备方法：首先分别称取羟丙甲基纤维素8g、乙基纤维素6g和他克莫司10.0g，混合均匀，粉碎并控制粒度为D(90)约为500nm，加入GranuLac 70型乳糖455g，置混合机中混合10分钟，再加入润滑剂山嵛酸甘油酯，再混合10分钟，直接2#胶囊填装即可。

由上述实施例发现，当原料药与缓释材料的配比在1：0.3～1：2的范围内，可以获得工艺、收率稳定的纳米级固体分散体；高出这一范围上限，会增加微粉化的时间和耗能，并且分散体中原料药的相对含量降低，不利于制剂的制备；低于这一范围下限，微粉化的效果将下降(实施例与对比例比较)。而在这一范围内，原料药与缓释材料的配比只在1：0.5～1：1.5时，由分散体制备的制剂才具有更优秀的，与参比制剂一致的缓释性能(实施例6在1：2时较差)。

实施例8释放度测定

按照释放度测定方法(中国药典2010版)测定本发明实施列2制备的他克莫司缓释胶囊，以含0.10％十二烷基硫酸钠与0.005％羟丙基纤维素的溶液[用磷酸溶液(3→50)调节pH值至4.5)900ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.5小时、1.5小时、24小时分别取溶液10ml，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质10ml；分别精密量取续滤液5ml置具塞试管中，精密加入乙腈2ml，摇匀，静置1小时以上，作为供试品溶液，直接用高效液相色谱法检测。另取市售缓释胶囊(Advagraf)，同法测定。实施例2的他克莫司缓释胶囊释放曲线见图2。其他实施例的释放度测定数据见表7。

表7

	实施例2	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
						0.5	26.2％	42.8％	35.2％	22.6％	22.9％

1	41.2％	53.1％	49.7％	39.7％	38.8％
						1.5	49.8％	65.4％	56.8％	49.0％	45.6％
2	71.9％	79.3％	74.5％	56.8％	56.7％
						4	84.8％	85.1％	83.5％	64.3％	67.8％
6	93.2％	95.6％	91.4％	73.9％	79.6％

Claims

1.一种他克莫司分散体，其中，所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：2的活性成分和固态微粉化助剂，其中活性成分微粒粒径小于1μm；其中所述活性成分为他克莫司或其水合物，所述固体微粉化助剂为乙基纤维素和/或羟丙甲纤维素；优选所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：1.5的活性成分和固态微粉化助剂。

2.根据权利要求1所述的他克莫司分散体，其中，所述活性成分微粒粒径为200nm～800nm。

3.根据权利要求1所述的他克莫司分散体，其中，所述分散体由包括如下步骤的方法制备得到：将活性成分和固体微粉化助剂混合均匀后粉碎，得到所述他克莫司分散体。

4.权利要求1或2所述的他克莫司分散体的制备方法，其中，所述方法包括将活性成分和固体微粉化助剂混合均匀后粉碎，得到所述他克莫司分散体。

5.一种权利要求1～3任意一项所述的他克莫司分散体制备得到的他克莫司缓释组合物，其中，以组合物总重量计，所述组合物包含如下重量百分比成分：他克莫司分散体1.5～5％、赋形剂91～96.5％、以及润滑剂2～4.5％。

6.根据权利要求5所述的他克莫司缓释组合物，其中，他克莫司分散体2～2.5％、赋形剂93.5～95％、以及润滑剂2.5～4％。

7.根据权利要求5所述的他克莫司缓释组合物，其中，所述赋形剂选自乳糖、山梨醇或二者的混合。

8.根据权利要求5所述的他克莫司缓释组合物，其中，所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或二者的混合。

9.权利要求5～8任意一项所述他克莫司缓释组合物的制备方法，其中，所述方法包括：将他克莫司分散体与赋形剂混合均匀，然后再加入润滑剂混合均匀，既得所述他克莫司缓释组合物。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述方法还包括在加入润滑剂混合均匀后，灌装胶囊或压制成片剂的步骤。