CN102008429A - 他克莫司缓控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种他克莫司缓控释制剂及其制备方法，采用固体分散技术或环糊精包合技术或将药物微粉化后加入一种或多种的表面活性剂等的增溶方法，显著提高其溶解度，从而提高其生物利用度，然后通过加入一种或多种骨架材料及其他辅料制成骨架型缓控释制剂，或采用缓控释材料进行包衣制成膜控型或渗透泵型缓控释制剂，该他克莫司缓控释制剂具有更好的溶解度及溶出度，生物利用率高，具有缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

Description

他克莫司缓控释制剂及其制备方法

原申请的申请日：2009年9月25日

申请号：200910307752.1

发明创造名称：他克莫司缓控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，更具体涉及一种他克莫司缓控释制剂及其制备方法。

背景技术

他克莫司（Tacrolimus，FK506）是一种新型强效免疫抑制剂，其免疫抑制作用是环孢素A的10-100倍，临床上主要用于防治器官移植术后的免疫排斥反应，尤其作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市，疗效显著。尽管他克莫司不良反应较环孢素少，但他克莫司治疗指数很窄、个体差异较大，临床上仍有一些严重的不良反应，其中最主要的是肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，且发生率较高，在某种程度上限制了其临床应用。研究表明，他克莫司的不良反应主要与服用剂量过大或血药浓度偏高有关。

他克莫司是1984年日本学者在筑波地区从土壤真菌中提取的一种大环内酯类新型免疫抑制剂，由一个半酮基，α、β双酮基及23个环组成，其分子式为C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量为822.5。室温下呈白色结晶或晶状粉末，不溶于水，水中溶解度1-2 µg·ml^-1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈亲脂疏水性，其熔点为127-129℃。

其化学结构如下：

他克莫司的结构式

其作用机制是通过抑制相关细胞因子转录因子的活性来抑制淋巴细胞活化。他克莫司进入细胞后先与受体蛋白FKBP12结合为FK506-FKBP12，此复合物再与钙调磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，最终抑制IL-2的转录，阻断Ca²⁺依赖性细胞的活化途径，细胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。

目前，该药物主要存在问题有两方面：

① 典型难溶性药物，口服生物利用度低

他克莫司由于其油溶性和水溶性都很差，属于强疏水性化合物。当他克莫司采用传统辅料与传统工艺制备普通制剂时，口服后，进入血流的药物量可能很少，且溶出速率往往难以预测，生物利用度很低等缺点。目前，已上市口服制剂主要为胶囊剂。但其为普通制剂，为改善其溶解性能，不能维持平稳的血药浓度，不能有效的降低因血药浓度过高而引起的不良反应。

② 治疗指数很窄，个体差异较大，不良反应较明显

正常情况下，当血药浓度在5-20 ng·mL^-1时他克莫司安全有效，超过20 ng·mL^-1则很有可能产生剂量依赖型不良反应。

因此，虽然他克莫司多剂量口服后半衰期长达43 h，鉴于其治疗窗狭窄的问题，将其制备成缓控释制剂是具有一定科学性的。

发明内容

本发明的目的是提供一种他克莫司缓控释制剂及其制备方法，解决现有技术方法制备的他克莫司使用剂量不易控制、溶出速率往往难以预测，生物利用度很低等缺点等缺点，其中他克莫司中间体能增加药物的溶解度，该他克莫司缓控释制剂具有良好的缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

本发明的他克莫司缓控释制剂为：所述他克莫司缓控释制剂含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体；按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料1～500份；所述水溶性载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖类或有机酸中的一种或一种以上的混合物。

本发明的含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体的他克莫司缓控释制剂的制备方法，其特征在于：先采用固体分散技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。

本发明的他克莫司缓控释制剂：所述他克莫司缓控释制剂含有以环糊精衍生物为载体的高溶解度的他克莫司包合物；按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物1～500份；所述环糊精衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、单琥珀酰-二甲基-β-环糊精、马来酰－二甲基－β环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精中的一种或一种以上的混合物。

本发明的含有以环糊精衍生物为载体的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司缓控释制剂的制备方法，其特征在于：先采用环糊精包合技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。

本发明的他克莫司缓控释制剂：所述他克莫司缓控释制剂含有他克莫司与表面活性剂组成的药物组合物；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚类中的一种或一种以上的混合物。

本发明的含有他克莫司与表面活性剂组成的药物组合物的他克莫司缓控释制剂的制备方法：先将他克莫司微粉化后加入表面活性剂制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。

本发明的显著优点为：

(1) 本发明克服了以往他克莫司水溶性差，治疗窗窄等问题，采用固体分散技术或环糊精包合技术或将药物微粉化后加入一种或多种的表面活性剂等增溶方法，显著提高其溶解度，从而提高其生物利用度，解决了难溶性药物他克莫司的缓控释问题，然后采用缓释控制技术，在制得的高溶解度他克莫司中间体的基础上加入常规的缓控释材料，使本发明的制剂具有缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

(2) 本发明优选环糊精包合技术作为他克莫司的增溶方法。其中，羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）对他克莫司的增溶作用明显优于其他环糊精衍生物。以HP-β-CD为例，具体探讨环糊精衍生物对他克莫司的增溶作用。结果表明，HP-β-CD对他克莫司具有显著的增溶作用并且随着HP-β-CD浓度的增加，药物的溶解度增加。25 ℃时，5 %HP-β-CD可使他克莫司在水中的溶解度增大2.10倍；50 %HP-β-CD可使他克莫司在水中的溶解度增大81.03倍。随着温度的升高，药物的溶解度也随之增加。当HP-β-CD质量浓度为50 %，25 ℃、37 ℃和50 ℃时他克莫司的溶解度分别为167.74、180.88和205.60 μg·ml^-1。他克莫司-羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）的溶解度（如表1）。当HP-β-CD质量浓度小于30 %，大于5 %时，所制得的环糊精包合物复溶的效果较好，且他克莫司的溶解度可以满足制剂的要求。本发明的特征是，采用羟丙基-β-环糊精制备他克莫司环糊精包合物，其浓度范围为5～30 %。

表1 他克莫司在不同浓度HP-β-CD水溶液中的溶解度

附图说明

图1 为实施例1他克莫司亲水凝胶骨架片的释放曲线图。

图2 为实施例2他克莫司膜控型缓释片的释放曲线图。

图3 为实施例3他克莫司渗透泵片的释放曲线图。

图4 为实施例4他克莫司缓释胶囊的释放曲线图。

图5 为实施例5他克莫司缓释胶囊的释放曲线图。

图6为实施例1他克莫司亲水凝胶骨架片与市售胶囊平均血药浓度－时间曲线图。

具体实施方式

制备含有以水溶性材料为载体的他克莫司固体分散体的他克莫司缓控释制剂：

含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体的他克莫司缓控释制剂制造方法：先采用固体分散技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。

所述骨架型他克莫司缓释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；水溶性材料载体1～500份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料载体，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 在制备好的他克莫司中间体加入润滑剂研磨，过筛后，加入骨架材料及其它辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓控释片；或者通过挤出滚圆法，离心造粒法，流化床包衣法制备缓控释微丸后，装胶囊，或者直接将其制备成缓释制剂；按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料1～500份；润滑剂 0.5～300份，骨架材料5～2000份；其它辅料0～2000份；所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或一种以上的混合物；所述其它辅料为稀释剂或粘合剂。

所述膜控型他克莫司缓释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料1～500份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料载体，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，喷雾干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 制备好的他克莫司中间体中加入润滑剂研磨，过筛后，与辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片或者湿法制粒压片制备含药片芯；或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制备载药微丸；或者将制备好的他克莫司中间体直接溶解在水或醇的混合溶液中，通过流化床包衣法制备载药微丸；按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料1～500份；润滑剂0.5～300份，辅料0～5000份；所述辅料为粘合剂、稀释剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；

(3) 采用包衣成膜材料进行包衣，得膜控型他克莫司缓释制剂，包衣增重1 %～50 %；所述包衣成膜材料为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或一种以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物。

所述渗透泵型他克莫司缓控释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料1～500份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料载体，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 制备好的他克莫司中间体中加入润滑剂研磨，过筛后，与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯；按照质量份数：他克莫司1份；水溶性材料载体1～500份；润滑剂 0.5～300份，渗透活性物质1～2000份，促渗透聚合物1～2000份，其他辅料0～2000份；所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或一种以上的混合物；所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合物；所述其他辅料为粘合剂或稀释剂；

(3) 采用包衣材料进行包衣，包衣增重1 %～50 %，最后在片剂表面打0.6～1.0 mm释药小孔，即得渗透泵型他克莫司控释制剂；所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂；所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上的混合物；所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物；所述半透膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %，所述辅料占包衣液总重的0～50 %。

制备含有以环糊精衍生物为载体的他克莫司包合物的他克莫司缓控释制剂：

含有环糊精衍生物为载体的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司缓控释制剂制造方法：先采用环糊精包合技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。

所述骨架型他克莫司缓释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物1～500份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 将制备好的他克莫司中间体研磨，过筛后，加入骨架材料及其它辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓释片；或者通过挤出滚圆法，离心造粒法，流化床包衣法制备缓释微丸后，装胶囊，或者直接将其制备成缓释制剂；按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物1～500份；骨架材料5～2000份；其它辅料0～2000份；所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或一种以上的混合物；所述其它辅料为稀释剂或粘合剂。

所述膜控型他克莫司缓释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物1～500份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 将制备好的他克莫司中间体研磨，过筛后，与辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片或者湿法制粒压片制备含药片芯；或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制备载药微丸；或者将制备好的他克莫司中间体直接溶解在水或醇的混合溶液中，通过流化床包衣法制备载药微丸；按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物1～500份；辅料0～5000份；所述辅料为粘合剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；

(3) 采用包衣成膜材料进行包衣，得膜控型他克莫司缓释制剂，包衣增重1 %～50 %；所述包衣成膜材料为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或一种以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物。

所述渗透泵型他克莫司控释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物1～500份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60 min，旋转蒸发仪在20～60 ℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 将制备好的他克莫司中间体研磨，过筛后，与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯；按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物1～500份；渗透活性物质1～2000份，促渗透聚合物1～2000份，其他辅料0～2000份；所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或一种以上的混合物；所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合物；所述其他辅料为粘合剂或稀释剂；

(3) 采用包衣材料进行包衣，包衣增重1 %～50 %，最后在片剂表面打0.6～1.0 mm释药小孔，即得渗透泵型他克莫司控释制剂；所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂；所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上的混合物；所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物；所述半透膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %，所述辅料占包衣液总重的0～50 %。

制备他克莫司与表面活性剂组成的药物组合物的他克莫司缓控释制剂：

含有他克莫司与表面活性剂组成的药物组合物的他克莫司缓控释制剂的制备方法：先将他克莫司微粉化后加入表面活性剂制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。

所述骨架型他克莫司缓释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂混合均匀，制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 将制备好的他克莫司加入骨架材料及其它辅料混合均匀，采用直接压片、用干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓释片；或者通过挤出滚圆法，离心造粒法，流化床包衣法制备缓释微丸后，装胶囊，或者直接将其制备成缓释制剂；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；骨架材料5～2000份；其它辅料0～2000份；所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或一种以上的混合物；所述其它辅料为稀释剂或粘合剂。

所述膜控型他克莫司缓释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂混合均匀，制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 将制备好的他克莫司中间体与辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片或者湿法制粒压片制备含药片芯；或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制备载药微丸；或者将制备好的他克莫司中间体直接溶解在水或醇的混合溶液中，通过流化床包衣法制备载药微丸；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；辅料0～2000份；所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；

(3) 采用包衣成膜材料进行包衣，得膜控型他克莫司缓释制剂，包衣增重1 %～50 %；所述包衣成膜材料为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或一种以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物。

所述渗透泵型他克莫司控释制剂：

(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂混合均匀，制备成高溶解度的他克莫司中间体；

(2) 将制备好的他克莫司中间体与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；渗透活性物质1～2000份，促渗透聚合物1～2000份，其他辅料0～2000份；所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或一种以上的混合物；所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合物；所述其他辅料为粘合剂或稀释剂；

(3) 采用包衣材料进行包衣，包衣增重1 %～50 %，最后在片剂表面打0.6～1.0 mm释药小孔，即得渗透泵型他克莫司控释制剂；所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂；所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上的混合物；所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物所述半透膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %，所述辅料占包衣液总重的0～50 %。

本发明的他克莫司缓控释制剂制备成各种常规形态，用于口服，如亲水凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片、缓释颗粒、胃漂浮片、生物黏附片以及骨架微丸、微孔膜控释片、膜控释片、膜控释微丸、膜控释颗粒、口服缓释、控释片剂，其中这些片剂是骨架片、胃内滞留片、膜控释片、渗透泵片等等。

按《中国药典》2005版二部附录XD第一法采用溶出度测定法（附录XC第一法）的装置，取他克莫司缓释片，以500 ml 水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于1，2，4，6，8，10，12 h取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相色谱法进行测定，取对照品适量，按外标法计算释放度。

下面提供了本发明制剂的有代表性的实施例，这些实施例仅仅用于说明本发明，而不对保护范围造成限制。

实施例

实施例1 他克莫司亲水凝胶骨架片的制备

制备工艺：

将他克莫司和羟丙基-β-环糊精用适量无水乙醇溶解后，于超声仪中超声20 min后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为30-40 ℃，析出物置于25-40 ℃真空干燥箱内24 h，取出，研磨，过80目筛后，与羟丙基甲基纤维素K4M、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁，采用等量递加法混合均匀，粉末直接压片后，包一层有色防潮薄膜衣，即得。

按《中国药典》2005版二部附录XD第一法采用溶出度测定法（附录XC第一法）的装置，取他克莫司缓释片，以500 ml 水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于1，2，4，6，8，10，12 h取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相色谱法进行测定，取对照品适量，按外标法计算释放度。

实施例2 他克莫司膜控型缓释片的制备

制备工艺：

将他克莫司溶解于适量的乙醇溶液中，待聚乙二醇6000于60-70 ℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25-40 ℃真空干燥箱内24 h，取出，加入少量微粉硅胶研磨（微粉硅胶作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损失），过80目筛后，与乳糖混合均匀，加入1%聚氧乙烯吡咯烷酮水溶液适量，制软材，制粒，干燥，过筛，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。

上述制剂可以直接压片，用缓释材料进行包衣，得到常见的缓释包衣片。也可以采用挤出滚圆法制备微丸后，进行包衣，得缓释微丸，直接装入胶囊。制备的缓释微丸的具体的释放度为：91.3 %。

实施例3 他克莫司渗透泵片的制备

制备工艺：

将他克莫司和羟丙基-β-环糊精用适量无水乙醇溶解后，于超声仪中超声20 min后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为30-40 ℃，析出物置于25-40 ℃真空干燥箱内24 h，取出，研磨，过80目筛后，与聚氧乙烯、氯化钠、硬脂酸镁，采用等量递加法混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，然后在包衣片上打一小孔（0.6-1 mm）。得到渗透泵片。以上制备的渗透泵片的具体的释放度为：90.6 %。

实施例4 他克莫司缓释胶囊的制备

制备工艺：

将他克莫司和聚乙稀吡咯烷酮K30用适量无水乙醇溶解后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为40-70 ℃，析出物置于25-40 ℃真空干燥箱内24h，取出，研磨，过80目筛后，与乳糖、微晶纤维素，采用等量递加法混合均匀，挤出滚圆法制备载药微丸。也可采用离心造粒法制备载药微丸。再用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。即得缓释微丸，直接装入胶囊。

实施例5 他克莫司缓释胶囊的制备

制备工艺：

将微晶纤维素加入粘合剂适量，制软材，采用挤出滚圆法，制备空白丸芯（或直接采用市售的空白丸芯）；将他克莫司用适量乙醇溶解后，加至含泊洛沙姆188的水溶液中，搅拌均匀，采用流化床包衣法，将药液喷于空白丸芯表面，制备载药微丸；干燥后，再用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。即得缓释微丸，直接装入胶囊。以上制备的缓释微丸的具体的释放度为：90.3 %。

实施例6 他克莫司亲水凝胶骨架片的制备

制备工艺：

将他克莫司溶解于适量的乙醇溶液中，待聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素E5、泊落沙姆188或聚乙二醇6000于60-70 ℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25-40 ℃真空干燥箱内24 h，取出，加入少量微粉硅胶或滑石粉研磨（微粉硅胶或滑石粉作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损失），过80目筛后，与处方中其他辅料采用等量递加法混合均匀，粉末直接压片后，包一层有色防潮薄膜衣，即得。以上制备的药片的具体的释放度为：95.2 %。

实施例7 他克莫司亲水凝胶骨架片的制备

制备工艺：同实施例6。以上制备的药片的具体的释放度为：94.9 %。

实施例8 他克莫司膜控型缓释片的制备

制备工艺：

将他克莫司溶解于适量的乙醇溶液中，待泊洛沙姆188、硬脂酸聚烃氧（40）酯、十二烷基磺酸钠或聚乙二醇酯于60-70 ℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25-40 ℃真空干燥箱内24 h，取出，加入少量微粉硅胶或滑石粉研磨（微粉硅胶或滑石粉作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损失），过80目筛后，与乳糖、微晶纤维素或淀粉混合均匀，加入1 %聚氧乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素水或醇溶液适量，制软材，制粒，干燥，过筛，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。

上述制剂可以直接压片，用缓释材料进行包衣，得到常见的缓释包衣片。也可以采用挤出滚圆法制备微丸后，进行包衣，得缓释微丸，直接装入胶囊。以上制备的药片的具体的释放度为：91.9 %。

实施例9 他克莫司膜控型缓释片的制备

制备工艺：同实施例8。以上制备的药片的具体的释放度为：95.3 %。

实施例10 他克莫司渗透泵片的制备

制备工艺：

将他克莫司和甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或磺烷基环糊精用适量无水乙醇溶解后，于超声仪中超声20 min后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为30-40 ℃，析出物置于25-40 ℃真空干燥箱内24 h，取出，研磨，过80目筛后，与处方量的其他辅料采用等量递加法混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，然后在包衣片上打一小孔（0.6-1 mm）。得到渗透泵片。以上制备的药片的具体的释放度为：90.9 %。

实施例11 他克莫司渗透泵片的制备

制备工艺：同实施例10 以上制备的药片的具体的释放度为：92.6 %。

实施例12 他克莫司缓释胶囊的制备

制备工艺：

将微晶纤维素、乳糖、淀粉或糊精加入粘合剂适量，制软材，采用挤出滚圆法，制备空白丸芯（或直接采用市售的空白丸芯）；将他克莫司用适量乙醇溶解后，加至含泊洛沙姆188、硬脂酸聚烃氧（40）酯、十二烷基磺酸钠或羟丙基甲基纤维素的水溶液中，搅拌均匀，采用流化床包衣法，将药液喷于空白丸芯表面，制备载药微丸；干燥后，再用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。即得缓释微丸，直接装入胶囊。以上制备的药片的具体的释放度为：94.8 %。

实施例13 他克莫司缓释胶囊的制备

制备工艺：

将他克莫司和羟丙基-β-环糊精、单琥珀酰-二甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精或羟乙基-β-环糊精用适量无水乙醇溶解后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为40-70 ℃，析出物置于25-40 ℃真空干燥箱内24 h，取出，研磨，过80目筛后，与处方中的其他辅料采用等量递加法混合均匀，挤出滚圆法制备载药微丸。也可采用离心造粒法制备载药微丸。再用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。即得缓释微丸，直接装入胶囊。以上制备的药片的具体的释放度为：94.6 %。

他克莫司缓控释制剂 Beagle 犬体内药动学实验：

本发明以市售他克莫司胶囊为对照，对他克莫司亲水凝胶骨架片（实施例1）进行了相对生物利用度及药动学研究，采用微粒子酶联免疫吸附法（microparticle enzyme immuno assay，MEIA）进行测定，并通过血药浓度－时间反馈信息得到的药动学参数和体内外相关性等指标对缓释片质量进行了体内评价。

实验方案如下：

①受试制剂和参比制剂：受试制剂为他克莫司亲水凝胶骨架片（实施例1，1 mg·片^-1，T），参比制剂为市售胶囊（1 mg·粒^-1，R）。

②实验动物：6条健康成年Beagle犬，在试验前两周及试验期间不得服用其它药物，试验禁食12 h，给药4 h后统一进低脂肪标准餐。

③给药方法及采样时间：将6只Beagle犬随机分成两组，于前肢小隐静脉埋置留针。采用单次给药双周期交叉实验设计方案，吞服胶囊和亲水凝胶骨架片，间隔时间为两周。试验前禁食12h，服药4h后统一给予饮用水。服药前取空白血，服药后市售胶囊于0.25，0.5，0.45，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12，14，18，24，48 h；亲水凝胶骨架片于1，2，3，4，6，8，10，12，14，18，20，22，24，36，48，72 h分别采血2 ml于抗凝管中，于4 ℃冰箱中冷藏备用，7天内测定完毕。

Beagle犬口服受试制剂和参比制剂的平均血药浓度－时间曲线见图6。非隔室模型药动学参数见表2。

表2 非隔室模型的药动学参数

结果表明，与市售胶囊相比，实施例1亲水凝胶骨架片，C_max 降低，T_max 延长，具有良好的缓控释效果。采用方差分析法、双单侧检验法和（1-2α）置信区间法比较二者的生物等效性，表明两制剂生物等效。将实施例1亲水凝胶骨架片的体内吸收百分数与相应时间体外释药百分数进行回归分析，表明体内外相关性良好（r =0.9828），可以通过体外释放曲线预测体内情况。

Claims (4)

1.一种他克莫司缓控释制剂，其特征在于：所述他克莫司缓控释制剂含有他克莫司与表面活性剂组成的药物组合物；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚类中的一种或一种以上的混合物。

2.一种如权利要求1所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法，其特征在于：先将他克莫司微粉化后加入表面活性剂制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。

3.根据权利要求2中所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法，其特征在于：

所述制备骨架型他克莫司缓释制剂：

（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂混合均匀，制备成高溶解度的他克莫司中间体；

（2）将制备好的他克莫司加入骨架材料及其它辅料混合均匀，采用直接压片、用干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓释片；或者通过挤出滚圆法，离心造粒法，流化床包衣法制备缓释微丸后，装胶囊，或者直接将其制备成缓释制剂；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；骨架材料5～2000份；其它辅料0～2000份；所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或一种以上的混合物；所述其它辅料为稀释剂或粘合剂；

所述膜控型他克莫司缓释制剂：

（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂混合均匀，制备成高溶解度的他克莫司中间体；

（2）将制备好的他克莫司中间体与辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片或者湿法制粒压片制备含药片芯；或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制备载药微丸；或者将制备好的他克莫司中间体直接溶解在水或醇的混合溶液中，通过流化床包衣法制备载药微丸；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；辅料0～2000份；所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；

（3）采用包衣成膜材料进行包衣，得膜控型他克莫司缓释制剂，包衣增重1 %～50 %；所述包衣成膜材料为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或一种以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物；

所述渗透泵型他克莫司控释制剂：

（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂混合均匀，制备成高溶解度的他克莫司中间体；

（2）将制备好的他克莫司中间体与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯；按照质量份数：他克莫司1份；表面活性剂1～500份；渗透活性物质1～2000份，促渗透聚合物1～2000份，其他辅料0～2000份；所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或一种以上的混合物；所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合物；所述其他辅料为粘合剂或稀释剂；

（3）采用包衣材料进行包衣，包衣增重1 %～50 %，最后在片剂表面打0.6～1.0 mm释药小孔，即得渗透泵型他克莫司控释制剂；所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂；所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上的混合物；所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物所述半透膜材料占包衣液总重的0.1 %～50 %，所述辅料占包衣液总重的0～50 %。

4.根据权利要求1所述的他克莫司缓控释制剂或权利要求2或3所述制备方法制备的他克莫司缓控释制剂，其特征在于：所述他克莫司缓控释制剂制备成各种常规形态。

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