CN103432099A - 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种他克莫司的缓释胶囊及其制备方法。本发明的他克莫司缓释胶囊为微丸胶囊，具有延缓释放的特性，其溶出度稳定，生物利用度良好。本发明公开的制备方法通过将他克莫司及有关辅料制备成包衣液，以包衣的方式包裹于丸芯之上形成微丸，然后封装制成胶囊。由于该方法的制备过程不需要对原料药或者辅料进行粉碎、研磨或过筛，能够最大限度利用原料药和辅料，解决了现有的他克莫司缓释胶囊的制备方法中由于需要粉碎含他克莫司的组合物并对其进行过筛而引起的原料药及辅料利用率低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于医药领域的主成分为他克莫司的缓释胶囊及其制备方法。
技术背景
他克莫司是一种大环内酯类抗生素，可作为器官移植后的免疫抑制药物，主要用于降低患者的免疫系统活性，从而减少器官排斥的危险。其化学结构如下：
他克莫司缓释胶囊为每日只需口服服用一次的缓释制剂，目前该缓释制剂的制备方法为将他克莫司原料药与羟丙甲纤维素及乙基纤维素等辅料配置成固体分散组合物，然后封装入胶囊中（如中国专利ZL99806415.7）。由于他克莫司为难溶性物质，为了有效控制其颗粒大小，提高溶出度及生物利用度，所以其固体组合物必须经过粉碎及过筛。然而，由于生产中过筛后的组合物无法完全回收利用，所以这种制备方法无可避免地造成了原料药和辅料的浪费。
为了解决上述问题，本发明公开一种他克莫司的缓释胶囊及其制备方法。不同于目前已有的他克莫司缓释胶囊，本发明的缓释胶囊为微丸型胶囊。该缓释胶囊的制备方法为：将他克莫司与相应辅料溶解后制成包衣物料，然后利用包衣工艺将他克莫司包裹于药用丸芯制备成微丸，最后封装入胶囊中制成缓释胶囊。制备过程中原料和辅料混合后形成的包衣物料全部用于包衣，不需要回收或舍弃任何原料或辅料。
本发明的制备方法通过选择缓释包衣材料的种类及用量使包衣后的微丸具备延缓释放的特性。该制剂的溶出度和生物利用度数据表明本发明的他克莫司微丸具有延缓释放的特性，可制成缓释胶囊。
发明内容
本发明一方面提供了一种口服的他克莫司缓释胶囊剂，另一方面提供了一种制备这种胶囊剂的方法。
本发明的他克莫司缓释胶囊为微丸胶囊，通过本方法制备的他克莫司胶囊具有延缓释放的性能。该制备方法解决了已有的他克莫司缓释胶囊的制备方法中由于必须对原料和辅料进行粉碎和过筛而造成原料药及辅料利用率低的问题。
本发明的他克莫司缓释胶囊，其特征在于其有效物质他克莫司及相关辅料在溶解后通过包衣的方式包裹于药用丸芯形成微丸，然后填充于胶囊中形成胶囊制剂。上述的辅料包括一种或一种以上的缓释包衣材料及一种或一种以上的附着力改良剂。
上述的他克莫司缓释胶囊，其制备工艺的特征在于：利用有机溶剂缓慢溶解他克莫司；搅拌并缓慢加入缓释包衣材料，继续缓慢搅拌使混合物充分溶胀；加入附着力改良剂，持续搅拌使其分散均匀；利用包衣的方式将上述混合液均匀包裹于药用丸芯，并同时进行干燥处理；包衣完成后将微丸填充入胶囊。
上述的制备工艺，其中所述的包衣方式及干燥处理方式为流化床包衣工艺，包衣过程中预热温度为30-65℃，物料温度为25-50℃。
上述的制备工艺，其中所述的有机溶剂包括但不局限于乙醇、丙酮或乙酸乙酯，或以任何浓度或比例混合的上述两种或多种溶剂的混合物。
上述的制备工艺，其中所述的有机溶剂优选乙醇，其浓度为80%-100%。
上述的制备工艺，其中所述的缓释包衣材料包括但不局限于乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸脂共聚物、聚乙烯醇（PVA）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯（AEA）、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯（HPMCP）或上述的两种或两种以上材料的混合物。
所述的缓释包衣材料优选乙基纤维素和羟丙甲基纤维素，其混合物的比重为他克莫司的20%至200%，更优为60%至140%。
所述的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的比例为1:5至5:1，更优为3:10至10:3。
上述的制备工艺，其中所述的附着力改良剂包括但不局限于麦芽糖糊精、木薯糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇，或上述的两种或两种以上材料的混合物。
上述的附着力改良剂优选乳糖或甘露醇。其在所有包衣材料中的比重为40%至80%，更优为50%至70%。
上述的药用丸芯为蔗糖、淀粉或微晶纤维素丸芯，其中优选蔗糖或淀粉丸芯。
上述药用丸芯直径为0.3-1.2 mm，更优为0.5-1 mm。
本发明有以下优点：
1.本发明的制备工艺无需为了能够让制剂具备缓释的特性而对克莫司原料药的粒径进行控制，本发明的工艺通过缓释包衣的方式让制剂具备缓释的特性。
2. 本发明的制备工艺可以完全利用原料和辅料，既不需要对原、辅料进行回收利用也不会造成原、辅料的浪费。
3. 本发明的他克莫司缓释胶囊为微丸制剂。由于加入了药物丸芯，所以本发明的微丸体积大于同样药剂量的他克莫司组合物的体积，因此可以封装于更常见的大体积胶囊。这种胶囊的封装设备更普遍，封装方式更经济。
4. 本发明的制备工艺成熟、简单、适合工业化的生产。
附图说明：图1为本发明的他克莫司缓释胶囊（实例3）与通过组合物方法制备的他克莫司缓释胶囊（实例9）的溶出度对比图。
具体实施方式：
下面结合实施例进一步阐述本发明 ，但是本发明并不仅局限于如下的实施例，应当指出，对于本技术领域的工作人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。
实施例1
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 乳糖 | 2.7 g |
| 乙基纤维素 | 1 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.3 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 70 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙甲基维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的乳糖，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例2
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 甘露醇 | 3 g |
| 乙基纤维素 | 0.7 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.3 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 50 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙基甲基纤维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的甘露醇，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例3
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 乳糖 | 3 g |
| 乙基纤维素 | 0.5 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.5 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 50 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙基甲基纤维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的乳糖，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例4
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 甘露醇 | 3 g |
| 乙基纤维素 | 0.5 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.5 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 50 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙基甲基纤维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的甘露醇，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例5
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 乳糖 | 3 g |
| 乙基纤维素 | 0.3 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.7 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 50 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙基甲基纤维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的乳糖，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例6
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 甘露醇 | 2.7 g |
| 乙基纤维素 | 0.3 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 1 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 70 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙基甲基纤维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的甘露醇，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例7
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 乳糖 | 3.4 g |
| 乙基纤维素 | 0.3 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.3 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 50 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙甲基纤维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的乳糖，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例8
他克莫司缓释胶囊的制备，所需原料及辅料的处方量见下表：
| 原辅料名称 | 200粒用量 |
| 他克莫司 | 1 g |
| 甘露醇 | 2.6 g |
| 乙基纤维素 | 0.7 g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.7 g |
| 无水乙醇 | 20 ml |
| 丸芯 | 70 g |
量取处方量的乙醇，称取处方量的他克莫司，搅拌使两者溶解。称取处方量的乙基纤维素，缓慢加入上述溶解液，充分搅拌使其混合溶解。称取处方量的羟丙基甲基纤维素，缓慢加入上述混合物，持续搅拌1小时使其充分溶胀。加入处方量的甘露醇，持续搅拌使分散均匀。
在流化床包衣机中加入处方量的丸芯，上药包衣。包衣结束后充分干燥，出料，并将所得微丸填充于胶囊。
实施例9
该实施例根据中国专利ZL99806415.7，利用粉碎含他克莫司组合物并过筛的方法制备胶囊，作为对比制剂。
将10 g他克莫司溶于乙醇，后加入3 g羟丙基甲基纤维素并混合均匀，然后加入3 g磷酸氢钙。将所得组合物真空干燥过夜后，用高速研磨机和旋转制粒机对组合物进行研磨和减少体积。用250微米及180微米的筛对得到的组合物粉末进行过筛筛选，180至250微米的部分为合格粉末。将16 g合格粉末与677 g乳糖和7 g硬脂酸镁一起混合，然后将350 mg的该混合物填充入明胶胶囊，即得。
实施例10
溶出试验
测定样品为含5mg他克莫司的缓释胶囊（即实施例3），其对比样品为利用粉碎组合物并过筛的制备方法得到的他克莫司的缓释胶囊（即实施例9）。根据中国药典2010年版第二部附录XC测定第二法，在溶出仪中加入测定样品10 ml，转速为每分钟75转，使用900 毫升含0.10%十二烷基硫酸钠和0.005%羟丙基纤维素的溶液用磷酸溶液调节pH至4.5为溶出介质。在0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时及24小时取样10 ml，过滤，并补充相同容量的溶出介质。利用高效液相色谱法测定释放度。填充剂为辛基硅烷键合硅胶，流动相为乙晴-水-甲醇-磷酸（460:360:180:1），柱温为45℃，检测波长为210 nm。溶出结果见图1。
由图1可知，本发明的他克莫司缓释胶囊（实施例3）的溶出曲线与通过组合物方式得到的他克莫司缓释胶囊（实施例9）的溶出曲线并无显著差异。本发明的他克莫司缓释胶囊达到最大溶出量的63.2%（T63.2%）的时间介于0.7-15小时，根据中国专利ZL99806415.7，本发明的他克莫司缓释胶囊具有延缓释放的特性。
实施例11
生物利用度试验
将16只雄性beagle犬分为两组，其中一组每只犬口服用实施例3制备的他克莫司缓释胶囊两粒。另一组每只犬口服同样剂量的根据组合物的制备方法配制的相同剂量的他克莫司的缓释胶囊（即根据实例9制备的胶囊）。在给药前及给药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12及24小时静脉抽血。样品经离心分离出血浆，用高效液相色谱检测血药浓度。
两种制剂的达到最高血药浓度的时间（T max ），最高血药浓度值（C max ）及血药浓度-时间曲线面积（AUC）的数据为：
| 实施例3 | 实施例9 | |
| C max (ng/ml) | 8.9 ± 1.8 | 9.6 ± 2.1 |
| T max (h) | 1.5 | 1.5 |
| AUC (ng*h/ml) | 55.1 ± 7.2 | 51 ± 8.2 |
由上表得知，本发明的的他克莫司缓释胶囊（实施例3）的与通过组合物方式得到的他克莫司缓释胶囊（实施例9）达到最高血药浓度的时间（T max ）相同；两者的最高血药浓度值（C max ）及血药浓度-时间曲线面积（AUC）无显著差异。这些数据表明，本发明的他克莫司缓释胶囊具有和通过组合物方式制备的他克莫司缓释胶囊具有相同的，良好的生物利用度。
Claims (10)
1.一种他克莫司缓释胶囊，其特征在于：（a）有效物质为他克莫司，（b）他克莫司以包衣的形式包裹于药用丸芯，形成微丸，（c）该制剂具有延缓释放的特性。
2.根据权利要求1所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于：（a）至少包含一种缓释包衣材料，（b）至少包含一种附着力改良剂。
3.根据权利要求2所述的他克莫司缓释胶囊，其中所述的缓释包衣材料中包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求2所述的他克莫司缓释胶囊，其中所述的附着力改良剂为乳糖或甘露醇。
5.根据权利要求1所述的他克莫司缓释胶囊，其中所述的药用丸芯为蔗糖丸芯或淀粉丸芯。
6.根据权利要求1所述的他克莫司缓释胶囊，其制备方法的特征在于：（a）利用有机溶剂溶解他克莫司，并将其与缓释包衣材料混合形成包衣混合物，（b）利用包衣工艺将含他克莫司的包衣混合物包裹于药用丸芯制成微丸后封装于胶囊。
7.根据权利要求6所述的他克莫司缓释胶囊的制备方法，其中所述的包衣工艺为流化床包衣技术。
8.根据权利要求6所述的他克莫司缓释胶囊的制备方法，其中所述的乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素混合物的比重为他克莫司的60%至140%。
9.根据权利要求6所述的他克莫司缓释胶囊的制备方法，其中所述的乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的比例为1:5至5:1，更优为3:10至10:3。
10.根据权利要求6所述的他克莫司缓释胶囊的制备方法，其中所述的药物丸芯直径为0.3-1.2 mm，更优为0.5-1 mm。
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