CN1301157A - 延释制剂 - Google Patents

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Abstract

提供大环内酯类化合物的口服制剂,其中大环内酯类化合物延释溶出;含有在固体溶液中的组合物的延释制剂,其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。

Description

延释制剂
技术领域
本发明涉及含有大环内酯类化合物的制剂，它具有极佳的延释性能，用于医学领域。
本发明背景
已经制备了作为固体分散组合物的大环内酯类化合物之一(具有有效的免疫抑制活性的藤霉素)的口服制剂，通过使用聚合物如羟丙基甲基纤维素和崩解剂(参见EP0240773中的实施例)，使它具有速释特征。由于其中崩解剂的存在，它是速释制剂。由于其高吸收性能，在临床上获得高度评价。另外，在临床实践中，急需具有足够长作用时间和极佳口服吸收性的口服藤霉素制剂。然而，对于本领域的技术人员而言，本领域中以延释制剂方式口服给药的药学上的活性药物的吸收通常是降低的和/或观察到吸收的不可忽略的变化。本发明的发明者进行了大量的研究。结果，本发明者发明了大环内酯类化合物(其代表是藤霉素)的延释制剂，其特征为大环内酯类化合物口服吸收良好和/或其吸收的波动被抑制。
本发明公开
本发明涉及大环内酯类化合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物的溶出是延迟释放的。
本发明的目的是提供大环内酯类化合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物溶出最大量的63.2％所需要的时间(T63.2％)为0.7-15小时，上述数据的测定是根据日本药典第13版溶出实验No.2(桨法，50rpm)进行的，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液。
本发明的另一个目的是提供用于上述延释制剂的大环内酯类化合物的固体分散组合物，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。
本发明的另一个目的是提供大环内酯类化合物的细粉，其特征为颗粒直径分布范围为0.1-50μm之间和/或平均粒径范围为0.2-20μm之间，用于上述延释制剂中。
将实验数据绘制于图纸上制成释放曲线，自该曲线可以估计由本发明溶出实验所测定的T63.2％值。然而，通常可以根据溶出实验数据与释放模型的配合来分析药物的释放模式，该方法也可以用于所述T63.2％值的计算。如Yamaoka,K.和Yagahara,Y.在Nankodo第138页Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer中所述，可以使用的用于配合的模型包括一级或线性模型、零级模型、立方根模型等，但通过模型所有类型的释放模式都可以最正确地表示出来，已知的有Weibull函数(在前面书中已有描述)和L.J.Leeson和J.T.Carstensen(ed.):Release of Pharmaceutical Products(AmericanPharmaceutical Society)(Chizin Shokan),P.192-195。
Weibull函数可以使随时间(T)变化的溶出速率(％)由下式表达：
溶出速率(％)=Dmax×{l-exp[-((T-Ti)n)/m]}，其中Dmax代表在无限大时间时的最大溶出速率，m为代表溶出速度的范围参数，n为代表溶出曲线形状的形状参数，Ti为代表直到溶出开始时的滞后时间的位置参数，可以通过使用这些参数的组合来表达药物的溶出特征。
为了使溶出实验数据配合Weibull函数并计算各个参数，可以使用Yamaoka,K.和Yaga hara,Y.在Nankodo(前面已提及)第40页：Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer中所述的非线性最小二乘法。更具体地讲，在某一时间点测定参数，其中在每一时间点通过上述方程的计算值与测定值之间的方差的和是最小的，并且通过上述方程采用这些数据计算的溶出曲线完全忠实地代表了测定值。
现在解释weibull方程每一参数的意义。
Dmax(最大溶出速率)为如上所述的在无限大时间时的最大溶出速率，通常Dmax的值优选尽可能接近100(％)。
m(范围参数)为代表药物溶出速度的参数，m的值越小，溶出速度越高，同样的，m的值越大，溶出速度越低。
n(形状参数)为代表溶出曲线形状的参数。当n的值为1时，Weibull函数可以表达为：溶出速率(％)=Dmax×{l-exp[-((T-Ti))/m]}，因为它与一级动力学相同，所以溶出曲线是线性的。当n的值小于1时，溶出曲线直线消失(plateaus off)。当n的值大于1时，出现S形溶出曲线。
Ti(位置参数)为代表直到溶出开始时的滞后时间的参数。
通过Weibull函数也可以表达含有大环内酯类化合物的本发明的延释制剂的特征。所以，通过设定Dmax(最大溶出速率)为80％或更大(优选为90％或更大，更优选为95％或更大)、m(范围参数)为0.7-20(优选为1-12，更优选为1.5-8)、n(形状参数)为0.2-5(优选为0.3-3，更优选为0.5-1.5)、Ti(位置参数)为0-12(选0-8，更优选0-4)，可以获得所需的延释制剂。
将由上述Weibull函数得到的m和n的参数值代入关系ml/n得到的值代表活性成分溶出最大量的63.2％自制剂中释放的时间(T63.2％)。也就是说，T63.2％(hr)=ml/n。本发明延释制剂的释放特征可以通过JP ⅩⅢ溶出实验方法2(桨法，50rpm)来评估本发明延释制剂的释放特征，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液。在本发明的含有大环内酯类化合物的延释制剂中，溶出的大环内酯类化合物的最大量的63.2％的时间(T63.2％)为0.7-15小时。在过去，尽管已经生产了含有大环内酯类化合物的速释制剂，但其T63.2％为0.7-15小时并在临床实践中非常有用的任何延释制剂尚未生产。本发明第一次完成了它。如果T63.2％值小于0.7小时，口服给药后大环内酯类化合物的功效不能达到充分延长。当制剂的T63.2％值大于15小时，活性成分的释放会太慢以至于在有效的血浆浓度达到前活性成分已经自体内降解，所以不适合作为本发明制剂。当T63.2％为1.0-12小时，可以达到更好的延释。更优选T63.2％为1.3-8.2小时，最优选的是T63.2％值为2-5小时的延释制剂。
在本发明中使用的术语“大环内酯类化合物”是属于大环内酯的12元或更多元的化合物的通用名。术语大环内酯类化合物包括链霉素属微生物如雷帕霉素、藤霉素(FK 506)和子囊霉素及其类似物和衍生物所产生的大量的大环内酯类化合物。
作为大环内酯类化合物的具体实例，可以下式(Ⅰ)的三环类化合物作为范例。
Figure A9980641500091
(其中每一对相邻的R1和R2、R3和R4及R5和R6分别独立
(a)为两个相邻的氢原子，但R2也可以是烷基，或
(b)在它们所连接的碳原子之间可以形成另一个键；R7为氢原子、羟基、保护的羟基、或烷氧基、或与R1一起的氧代基团；R8和R9独立为氢原子或羟基；R10为氢原子、烷基、由一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、由一个或多个羟基取代的链烯基、由氧代基团所取代的烷基；X为氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)、或由式-CH2O-所代表的基团；Y为氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13所代表的基团；R11和R12独立为氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23独立为氢原子或烷基；R24为可以含有一个或多个杂原子的任选取代的环系；n为1或2；和除了上述定义外，Y、R10和R23与其所连接的碳原子一起可以代表饱和或不饱和5-元或6-元含有氮、硫和/或氧的杂环，该杂环可任选由一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)和由一个或多个羟基所取代的烷基。
优选R24可以为环(C5-7)烷基，下列基团可以作为代表。
(a)3,4-二-氧代-环己基；
(b) 3-R20-4-R21-环己基，
其中R20为羟基、烷氧基、氧代基团、或-OCH2OCH2CH2OCH3，R21为羟基、-OCN、烷氧基、可以由适当的取代基所取代的杂芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3，保护的羟基、氯、溴、碘、氨基乙二酰基氧基、叠氮基、对-甲苯基氧代硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-，其中R25可任选为保护的羟基或保护的氨基，R26为氢或甲基，或者R20和R21一起形成环氧化物环中氧原子；或
(c)由甲氧基甲基取代的环戊基、任选保护的羟基甲基、酰氧基甲基(其中酰基部分任选含有可以是季铵化二甲基氨基或者是可以是酯化的羧基)、可以是保护的一个或多个氨基和/或羟基、或氨基乙二酰基氧基甲基。优选的实例为2-甲酰基-环戊基。
上述通式(Ⅰ)中所使用的定义及其具体的和优选的实例现详细解释如下。
术语“低级”表示，除非另有所指，具有1-6个碳原子的基团。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的优选实例包括直链或支链脂肪烃残基，例如，低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基和己基。
“链烯基”的优选实例包括具有一个双键的直链或支链脂肪烃残基，例如，低级链烯基如乙烯基、丙烯基1(如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。
“芳基”的优选实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯基、2,4,6-三甲苯基和萘基。
“保护的羟基”和保护的氨基中的优选的保护基团为1-(低级烷基硫代)-(低级)烷基如低级烷基硫代甲基(如，甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、丙基硫代甲基、异丙基硫代甲基、丁基硫代甲基、异丁基硫代甲基、己基硫代甲基等)，更优选的为C1-C4烷基硫代甲基，最优选的为甲基硫代甲基；三取代的甲硅烷基如三(低级)烷基甲硅烷基(如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三叔丁基硅烷基等)或低级烷基-二芳基硅烷基(如甲基二苯基硅烷基、乙基二苯基硅烷基、丙基二苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等)，更优选为三(C1-C4)烷基硅烷基和C1-C4烷基二苯基硅烷基，最优选叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基；酰基如脂族、芳族酰基或由芳香基团取代的脂族酰基，它们由羧酸、硫酸或氨基甲酸衍生而来。
脂族酰基的实例包括任选具有一个或多个适当的取代基(如羧基)的低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧乙酰基、羧丙酰基、羧丁酰基、羧己酰基等)、具有一个或多个适当的取代基的环(低级)烷氧基(低级)链烷酰基(如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、芪氧基乙酰基、芪氧基丙酰基、芪氧基丁酰基、芪氧基戊酰基、芪氧基己酰基等)、樟脑磺酰基、或具有一个或多个适当的取代基(如羧基或保护的羧基)的低级烷基氨基甲酰基(例如，羧基(低级)烷基氨基甲酰基如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等)、三(低级)烷基硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基(如三甲基硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲基硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三乙基硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三甲基硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等)等。
芳族酰基的实例包括任选具有一个或多个适当的取代基(如硝基)的芳香烃酰基(如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等)、和具有一个或多个适当的取代基(如卤素)的芳基磺酰基(如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟代苯磺酰基、氯代苯磺酰基、溴代苯磺酰基、碘代苯磺酰基等)。
由芳香基团取代的脂肪酰基的实例包括任选具有一个或多个适当的取代基(如低级烷氧基或三卤代(低级)烷基)的(低级)链烷酰基，如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。
在前面所述的酰基基团中更优选的酰基基团是任选具有羧基的C1-C4链烷酰基、在环烷基部分具有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)链烷酰基、樟脑磺酰基、羧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、任选具有一个或两个硝基的苯甲酰基、具有卤素的苯磺酰基、或具有C1-C4烷氧基和三卤代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)链烷酰基。在以上这些中，最优选的是乙酰基、羧丙酰基、芪氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘代苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。
“5-元或6-元含有氮、硫和/或氧的杂环环系”的优选实例包括吡咯基和四氢呋喃基。
“可以被适当的取代基取代的杂芳氧基”的“可以被适当的取代基取代的杂芳基”部分可以是由EP-A-532,088的结构式化合物的R1为代表，优选为1-羟基乙基吲哚-5-基，其公开在此引入作为参考。
众所周知，本发明中所使用的三环类化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐具有极佳的免疫抑制活性、抗菌活性和其它药理学活性，所以可以有价值地用于治疗或预防器官或组织移植的排斥反应、移植物-对-宿主疾病、自身免疫疾病和感染性疾病[EP-A-0184162,EP-A-0323042,EP-A-423714,EP-A-427680,EP-A-465426,EP-A-480623,EP-A-532088,EP-A-532089,EP-A-569337,EP-A-626385,WO89/05303,WO93/05058,WO96/31514,WO91/13889,WO91/19495,WO93/5059等]。
特别被指明为FR900506(=FK506)、FR900520(子囊霉素)、FR900523和FR900525的化合物是链霉菌属微生物产生的产物，如Streptomyces tsukubaensis No.9993[保藏于国立生命科学和人体技术研究所(前身为产业科学技术发酵研究所)(1-3,Higashi 1-chome,Tsukuba-shi,Ibaraki,Japan)，时间为1984年10月5日，保藏号FERMBP-927]或吸水链霉菌yakushimaensis亚种(hygroscopicus subsp.Yakushimaensis)No.7238[保藏于国立生命科学和人体技术研究所(前身为产业科学技术发酵研究所)(1-3,Higashi 1-chome,Tsukuba-shi,Ibaraki,Japan)，保藏时间为1985年1月12日，保藏号FERMBP-928][EP-A-0184162]。下列化学结构式的FK506(通用名：藤霉素)为一种具体的代表性的化合物。化学名：17-烯丙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04,9]二十八-18-烯-2,3,10,16-四酮
三环类化合物(Ⅰ)的优选的实例为其中每一对相邻的R3和R4或R5和R6独立与其所连接的碳原子之间形成另一个键的化合物；
每一个R8和R23独立为氢原子；
R9为羟基；
R10为甲基、乙基、丙基或烯丙基；
X为(氢原子和氢原子)或氧代基团；
Y为氧代基团；
R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分别为甲基；
R24为3-R20-4-R21-环己基，
其中R20为羟基、烷氧基、氧代基团或-OCH2OCH2CH2OCH3，和
R21为羟基、-OCN、烷氧基、可以被适当的取代基取代的杂芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、保护的羟基、氯、溴、碘、氨基乙二酰基氧基、叠氮基、对-甲苯基氧基硫代羰基氧基、或R25R26CHCOO-，其中R25可任选为保护的羟基或保护的氨基，R26为羟基或甲基，或者R20和R21一起形成环氧化物环中的氧原子；和
n为1或2。
除了FK506外，最优选的三环类化合物(Ⅰ)为公开于EP427,680实施例66a的子囊霉素衍生物如卤化的子囊霉素(例如，33-表-氯-33-脱氧子囊霉素)。
至于作为免疫抑制剂的大环内酯类化合物的其它优选的实例，雷帕霉素[THE MERCK INDEX(第12版)，No.8288]及其衍生物可以作为代表。上述衍生物的优选实例为氧取代的衍生物，其中式A(由WO95/16691第1页说明，在此引入作参考)40位的羟基被OR1所取代，其中R1为羟基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基；例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羟丙基)基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素。在适当的反应条件下，通过将雷帕霉素(或二氢或脱氧-雷帕霉素)与和离去基团所连接的有机基团(如RX，其中R为有机基团，希望为O-取代基，如烷基、烯丙基、或苄基部分，X为离去基团如CCl3C(NH)O或CF3SO3)反应产生上述O-取代的衍生物。上述反应条件可以是酸性或中性，例如，当X为CCl3C(NH)O时，在酸如三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或其各自的吡啶鎓或取代的吡啶鎓盐存在下，或当X为CF3SO3时，在碱如吡啶、取代的吡啶、二异丙基乙基胺或五甲基哌啶存在下。最优选的是40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，其公开于WO94/09010，其公开在此引入作为参考。
三环类化合物(Ⅰ)和雷帕霉素及其衍生物具有相似的基本结构(即三环大环内酯结构)和至少相似的生物学性质中的一种(例如，免疫抑制活性)。
三环类化合物(Ⅰ)和雷帕霉素及其衍生物可以以其盐的形式存在，它包括通常的非毒性和药学上可接受的盐如有机或无机碱的盐，特别是碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、铵盐和胺盐如三乙胺盐和N-苄基-N-甲胺盐。
至于本发明中使用的大环内酯类化合物，需要理解的是由于手性碳原子或双键因而可能有构象异构体和一种或多种立体异构体(如旋光和几何异构体)的存在，该构象异构体和立体异构体也包括在本发明大环内酯类化合物的范围内。另外，大环内酯类化合物可以以溶剂化物的形式存在，它包括在本发明的范围内。溶剂化物优选水合物和乙醇化物。
本发明的延释制剂的优选的具体实例之一为含有固体分散组合物的制剂，其中大环内酯类化合物以无定形状态存在于固体基质中，显示其T63.2为0.7-15小时。X-射线晶体学、热分析等测定的衍射峰的存在与否表明了在固体分散组合物中大环内酯类化合物是否以无定形状态存在于固体基质中。
任何能够使大环内酯类化合物在室温下保持无定形状态或固体状态的药学上可接受的基质都可满意的作为用于上述固体分散组合物的固体基质。优选固体基质为药学上可接受的水溶性基质；更优选的，上述基质为下列水溶性聚合物之一：
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物[羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)等]、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、平均分子量为4000或更多的聚乙二醇(PEG)、明胶等。
此外，在使用时水溶性聚合物可以分别单独使用或以其两种或多种的混合物使用。更优选的水溶性基质为纤维素聚合物或PVP；最优选的水溶性基质为HPMC、PVP或其组合。特别的，使用低粘度类型的HPMC可以发挥较理想的延释效果；当于20℃以布鲁克菲尔德型粘度计测定时，HPMC的2％水溶液的粘度为1-4000cps，优选为1-50cps，更优选为1-15cps；特别优选HPMC2910，其粘度为3cps(TC-5E,EW,Shin-estu Chemical Co.,Ltd.)。
大环内酯类化合物与该水溶性基质的重量比优选为1∶0.05-1∶2，更优选为1∶0.1-1∶1，最优选为1∶0.2-1∶0.4。
上述基质的另外的实例为能够使大环内酯类化合物于室温下以无定形状态和固体状态存在的水不溶性药学上可接受的基质。更具体为上述固体基质包括如蜡和水不溶性聚合物。
具体地讲，蜡的优选实例包括单硬脂酸甘油酯和脂肪酸蔗糖酯[例如，蔗糖与具有8-20个碳原子的中级到高级脂肪酸(例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、油酸、亚油酸等)的单、双或三酯。蜡的另外的实例包括脂肪酸聚甘油酯。包括聚甘油与脂肪酸的单酯、双酯或聚酯的任何脂肪酸聚甘油酯都是满意的。脂肪酸聚甘油酯的特别实例包括如二十二烷酸六(四)甘油酯、辛酸单(十)甘油酯、辛酸二(三)甘油酯、癸酸二(三)甘油酯、月桂酸单(四)甘油酯、月桂酸单(六)甘油酯、月桂酸单(十)甘油酯、油酸单(四)甘油酯、油酸单(六)甘油酯、油酸单(十)甘油酯、油酸二(三)甘油酯、油酸二(四)甘油酯、油酸倍半(十)甘油酯、油酸五(四)甘油酯、油酸五(六)甘油酯、油酸十(十)甘油酯、亚油酸单(七)甘油酯、亚油酸二(三)甘油酯、亚油酸二(四)甘油酯、亚油酸二(六)甘油酯、硬脂酸单(二)甘油酯、硬脂酸单(四)甘油酯、硬脂酸单(六)甘油酯、硬脂酸单(十)甘油酯、硬脂酸三(四)甘油酯、硬脂酸三(六)甘油酯、硬脂酸倍半(六)甘油酯、硬脂酸五(四)甘油酯、硬脂酸五(六)甘油酯、硬脂酸十(十)甘油酯、棕榈酸单(四)甘油酯、棕榈酸单(六)甘油酯、棕榈酸单(十)甘油酯、棕榈酸三(四)甘油酯、棕榈酸三(六)甘油酯、棕榈酸倍半(六)甘油酯、棕榈酸五(四)甘油酯、棕榈酸五(六)甘油酯和棕榈酸十(十)甘油酯。优选的脂肪酸聚甘油酯为如二十二烷酸六(四)甘油酯[例如Riken Vitamin Co.,Ltd.生产的商品名为Poem J-46B]、硬脂酸五(四)甘油酯[例如SakamotoYakuhin Kogyo Co.,Ltd.生产的商品名为PS-310]、硬脂酸单(四)甘油酯[例如Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.,Ltd.生产的商品名为MS-310]、硬脂酸五(六)甘油酯[例如Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.,Ltd.生产的商品名为PS-500]、硬脂酸倍半(六)甘油酯[例如Sakamoto Yakuhin KogyoCo.,Ltd.生产的商品名为SS-500]、硬脂酸单(十)甘油酯及其混合物。更优选的蜡为单硬脂酸甘油酯和低HLB值的脂肪酸蔗糖酯[例如，Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd.生产的F-50,F-20,F-10等]。
当蜡为如单硬脂酸甘油酯时，大环内酯类化合物与蜡的重量比优选为1∶10-1∶100，更优选为1∶40-1∶60；当蜡为如脂肪酸蔗糖酯时，大环内酯类化合物与蜡的重量比优选为1∶0.2-1∶20，更优选为1∶0.5-1∶5；当蜡为如脂肪酸聚甘油酯时，大环内酯类化合物与蜡的重量比优选为1∶0.1-1∶100，更优选为1∶0.5-1∶50。
优选水不溶性聚合物包括如乙基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(例如，Eudragits如Eudragits E、R、S、RS、LD等)。当水不溶性聚合物为乙基纤维素时，在本发明中可以使用药学上可接受的一种。然而，当通过在USP 23 NF18所述的粘度实验测定5％乙基纤维素-甲苯/乙醇(80/20)溶液的粘度时，其优选的粘度为3-110cps，更优选为6-49cps，最优选为9-11cps。例如，优选的一种是ETHOCELL(粘度：10)(商标，Dow Chemical(US))。
当水不溶性聚合物为乙基纤维素时，大环内酯类化合物与水不溶性聚合物的重量比优选为1∶0.01-1∶10，更优选为1∶0.1-1∶5，最优选为1∶0.1-1∶1；当水不溶性聚合物为甲基丙烯酸酯共聚物时，其最优选的重量比为1∶0.5-1∶5。
当制备本发明的固体分散组合物时，上述固体基质(如水溶性基质和水不溶性基质)可以单独使用或结合使用。当水不溶性基质在本发明中被用作固体基质时，通过混合适量的水溶性基质(如水溶性聚合物像HPMC)可以获得固体分散组合物的适当的溶出曲线。如果需要，除了上述固体基质外，可以加入适当的通常使用的赋形剂(乳糖等)、粘合剂、着色剂、甜味剂、矫味剂、稀释剂、抗氧剂(维生素E等)和润滑剂(如合成硅酸铝、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硬脂酸钙、滑石粉等)制备固体分散组合物。
另外，根据固体基质的类型，大环内酯类化合物自固体分散组合物中的溶出速率有时太慢或其初始速率有时需要提高。在此情况下，可以通过向固体分散组合物中加入适当的崩解剂(例如，交联carmelose钠(cc-Na)、羧甲基纤维素钙(CM-Ca)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素、交联聚维酮等)或适当的表面活性剂(例如，硬化聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧基酯40、聚乙氧基醚、十二烷基硫酸钠、脂肪酸蔗糖酯(HLB大于10)等)调节固体分散物中大环内酯类化合物的溶出速率。然而，当固体基质为水溶性基质时，制备本发明的延释制剂，优选固体分散组合物基本不含有任何崩解剂。
其中大环内酯类化合物以无定形状态存在于固体基质中的固体分散组合物的颗粒大小优选等于或小于500μm。更优选，组合物的颗粒通过350-μm，最优选250-μm筛。
另外，可以通过EP0240773和WO91/19495等所述方法生产本发明延释制剂中所含有的大环内酯类化合物的固体分散组合物；以下所述方法作更详细的描述。
将大环内酯类化合物溶于有机溶剂(例如，乙醇，二氯甲烷或其含水的混合物等)中，随后加入适当量的固体基质，并使所得混合物充分溶解或一起悬浮或使其溶胀。然后，使上述混合物充分捏合在一起。自混合物中除去有机溶剂后，干燥残留物和研磨，并减小其尺寸，从而可以制备固体分散组合物，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。另外，在捏合过程中，如果需要，可以另外向上述混合物中加入润滑剂如磷酸氢钙、赋形剂如乳糖等。
也可以通过使用微粉化的大环内酯类化合物生产本发明的含有大环内酯类化合物的延释制剂。通过采用在制药工业中常规使用的研磨设备(如针磨、锤磨、射流磨和干法或湿法球磨等)可以有效地控制大环内酯类化合物颗粒大小。大环内酯类化合物微粉的粒径分布范围为0.1-50μm，优选为0.2-20μm，更优选为0.5-10μm，和/或其平均粒径为0.2-20μm，优选为0.5-10μm，更优选为1-5μm。
通过上述方法所生产的固体分散组合物和大环内酯类化合物微粒可以用作延释制剂。考虑到制剂的易操作性、水中的分散性和口服给药后的分散性，更优选通过常规制剂方法(如压模法)将所述组合物制备为粉末、微粉、颗粒、片剂或胶囊形式的延释制剂。
如果需要，可以通过将固体分散组合物或大环内酯类化合物微粉与，例如，常规使用的稀释剂或润滑剂(如蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、合成硅酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸钙、磷酸氢钙和滑石粉)和/或着色剂、甜味剂、矫味剂和崩解剂混合以制备延释制剂。然后，将所得混合物一起充分混合制备延释制剂。本发明的延释制剂或固体分散组合物或大环内酯类化合物微粉可以预先分散于水和糖汁中，然后以液体制剂的形式口服给药。
大环内酯类化合物的有效剂量根据化合物的种类、患者的年龄、所患疾病、其严重程度或其它因素而改变。一般来讲，用于治疗疾病的有效成分每天使用的剂量约为0.001-1000mg，优选0.01-500mg，更优选为0.1-100mg；通常，平均单次剂量约为0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg。
口服给药后，本发明的大环内酯类化合物的延释制剂以延迟的方式特征性地释放大环内酯类化合物，药学活性维持较长的时间。根据本发明，可以降低药理活性的大环内酯类化合物的给药频率。更具体地讲，提供含有大环内酯类化合物的可以每天只给药一次的药物制剂成为可能。另外，提供可避免因短暂过高浓度所引起的不需要的作用的危险的药学组合物现在已成为可能，所述药学组合物还保证在足够延长的时间内显示药效。由于所述大环内酯类化合物(特别是三环类化合物(Ⅰ))具有的药理学活性，本发明的延释制剂可用于治疗和/或预防下列疾病和状态。
器官或组织(如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等)移植的排斥反应；骨髓移植后的移植物-对-宿主的反应；
自身免疫疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、Ⅰ型糖尿病等；病原性微生物(如烟曲霉、尖镰孢、星状毛癣菌(Trichophyton asteroides)等)所引起的感染；
炎症或过度增生性皮肤疾病或免疫介导疾病的皮肤表现(如银屑病、变应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管神经性水肿、vasculitides、红斑、皮肤性嗜酸细胞增多、红斑狼疮、唑疮和斑秃)；
眼睛的自身免疫性疾病(如角膜结膜炎、春季结膜炎、与Behcet’s疾病有关的色素层炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、ocular premphigus、Mooren’s溃疡、巩膜炎、Graves’眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干性角膜结膜炎(干眼)、小水疱、虹膜睫状体炎、肉状瘤病、内分泌眼病等)；
可逆阻塞性呼吸道疾病[哮喘(如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和尘埃性哮喘)、特别是慢性或慢性顽固性哮喘(如晚期哮喘和呼吸道过度易感)、支气管炎等]；
粘膜或血管炎症(如胃溃疡、局部缺血或血栓形成的血管损伤、局部缺血性肠道疾病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、白三烯B4-介导的疾病)、肠炎/变态反应(如腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、Crohn’s疾病和溃疡性结肠炎)；
具有远离胃肠道的症状表现的、与食物有关的变态反应性疾病(如偏头痛、鼻炎和湿疹)；
肾脏疾病(如肠道性肾炎、Goodpasture’s综合征、溶血性尿毒症综合征和糖尿病性肾炎)；
神经系统疾病(如多发性肌炎、Guillain-Barre综合征、Meniere’s病、多神经炎、孤立性神经炎、脑梗塞、Alzheimer’s病、Parkinson’s病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)和神经根病)；
脑局部缺血性疾病(如头部损伤、脑出血(如蛛网膜下出血、大脑内出血)、脑血栓形成、脑栓塞、心跳停止、休克、暂时性局部缺血性发作(TIA)、高血压性脑病、脑梗塞)；
内分泌疾病(如甲状腺功能亢进症和Basedow病)；
血液疾病(如纯红细胞成形不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血和红细胞发生不能)；
骨疾病(如骨质疏松症)；
呼吸道疾病(如肉样瘤病、肺纤维化和特发性间质性肺炎)；
皮肤疾病(如皮肤肌炎、单纯白斑病、单纯鱼鳞病、光敏感性和皮肤T-细胞淋巴瘤)；
循环系统疾病(如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎和非炎性心肌病)；
胶原疾病(如硬皮病、Wegener’s肉芽肿和sjogren’s综合征)；
肥胖症；
嗜酸性筋膜炎；
牙周性疾病(如对龈、牙周组织、牙槽骨或substantia ossea dentis的破坏)；
肾病综合征(如肾小球性肾炎)；
男性特征性脱发、老年性脱发；
肌营养不良；
脓皮病和Sezary综合征；
染色体异常有关的疾病(如Down’s综合征)；
Addison’s病；
活性氧介导的疾病[如器官损伤(如与保存、移植或局部缺血性疾病(如血栓形成、贲门梗塞等)有关的器官(如心、肝、肾、消化道等)的局部缺血性循环障碍)、肠道疾病(如内毒素性休克、假膜性结肠炎和药物-诱导或放射-诱导结肠炎)、肾脏疾病(如局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾衰)、肺部疾病(如由肺氧或药物(如泼尼松、博来霉素等)所引起的中毒、肺癌和肺气肿)、眼部疾病(如白内障、铁质沉着性疾病(眼球铁质沉着)、视网膜炎、色素层炎(pigmentosa)、老年斑、玻璃体瘢痕形成、角膜碱灼伤)、皮炎(如多形红斑、线性免疫球蛋白A大疱皮炎、水泥皮炎)和其他疾病(如牙龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎和由环境污染(如空气污染)所引起的疾病、衰老、致癌物、癌转移和高空病)]；
由组胺释放或白三烯C4释放所导致的疾病；
血管成形术和预防术后粘连所引起的冠状动脉再狭窄；
自身免疫疾病和炎症状态(如初期粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、过早绝经、男性不孕症、青少年糖尿病、寻常天疱苍、类天疱苍、交感性眼炎、晶状体诱导性色素层炎、特发性白细胞减少、活动性慢性肝炎、特发性硬化、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(如类风湿性关节炎)或多软骨炎)；
人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染、AIDS；
过敏性结膜炎；
由于创伤、烧伤或手术所导致的肥大性瘢痕和瘢痕瘤。
另外，所述三环的大环内酯化合物具有使肝脏再生的活性和/或刺激肝细胞肥大和增生的活性。所以，本发明的药物组合物可用于提高肝脏疾病治疗和/或预防的效果，上述肝脏疾病如致免疫性疾病(如慢性自身免疫性肝脏疾病如自身免疫性肝病、初期胆汁性肝硬变或硬化性胆管炎)、部分肝切除、急性肝坏死(如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧所导致的坏死)、B型肝炎、非A非B型肝炎、肝硬变和肝衰竭(如爆发性肝炎、晚期(late-onset)肝炎和“急-慢性”(acute-on-chronic)肝衰竭(慢性肝脏疾病中的急性肝衰竭)。
另外，由于所述三环的大环内酯化合物有用的药理活性，如化疗效果的增进活性、巨细胞病毒感染的活性、抗炎活性、对肽基-脯氨酰异构酶或旋转异构酶的抑制活性、抗疟活性、抗肿瘤活性等，本发明组合物也用于提高各种疾病预防和/或治疗的效果。
本发明进一步提供含有大环内酯类化合物的固体制剂的溶出实验方法，它使用含有适量的纤维素聚合物的实验溶液。通常，用于研究药学活性成分自含有它的固体制剂中溶出的释放特征的溶出实验是根据JP ⅩⅢ溶出实验方法2(桨法，50rpm)或USP23 NF18或欧洲药典(第3版)中的溶出实验进行的。然而，在进行含有小量的大环内酯类化合物的制剂的溶出实验时，即使经过数小时，根据其内在含量的大环内酯类化合物的释放也不能达到100％。这是因为，当大环内酯类化合物的量小时，大环内酯类化合物在实验容器、过滤器等表面上的吸附会产生越来越大的影响。经多次研究后，本发明发现通过向实验溶液中加入适当量的纤维素聚合物(如HPMC、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、MC、CMC-Na、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)等)和，如果需要，向实验溶液中加入磷酸等从而调节其pH不高于7以避免pH随后的增加对大环内酯类化合物的稳定性造成的负面影响，可以抑制大环内酯类化合物在实验仪器表面上的吸附的影响从而获得基本上100％的回收率。优选的纤维素聚合物为羟丙基纤维素或其类似物，其优选的粘度为：当将其5.0g溶于95ml水中，需要时离心以除去泡沫后，于25±0.1℃用旋转粘度计测定上述溶液的粘度，该溶液的粘度为75-150cps。例如，可购自Aldrich的平均分子量约100,000的羟丙基纤维素即符合上述条件。
加至实验溶液的纤维素聚合物的“适量”为0.001-0.1％，优选为0.002-0.01％，最优选为0.005％，以上皆为基于实验溶液的总重量。
JP ⅩⅢ溶出实验方法2(桨法)和USP 23 NF18或欧洲药典(第3版)中的溶出实验是众所周知的用于研究活性成分自固体药物释放的动力学的方法。它们是使用特定容器、桨和其它硬件并控制实验溶液的量、实验溶液的温度、转速及其它条件的溶出实验。如果需要，进行上述实验时可以将实验溶液调节至适当的pH。在本发明中，pH优选不高于7。在本发明中，“JP ⅩⅢ溶出实验方法2(桨法，50rpm)”是指搅拌以每分钟50转进行的JP ⅩⅢ溶出实验方法2(桨法)。在JPⅩⅢ、USP23(NF18)和欧洲药典(第3版)中的相应描述在本说明中引入以作参考。
现在在下列实施例中描述本发明，但不仅限于此。在下列实施例中，FK506以其一水合物进行混合(当制备含有它的组合物时)，尽管其量表示为FK506的量而不是其一水合物的量。
实施例1
FK506           1.0mg
HPMC2910        1.0mg
总量            2.0mg
将FK506溶于乙醇，向所得溶液中加入HPMC2910使KF506充分溶胀。然后，将上述混合物捏合到一起。将所得揉合的混合物转移至不锈钢盘中，真空干燥，用咖啡磨研磨。然后，将所得粉末按照下列步骤减小体积以制备固体分散组合物(此后称为SDC)1-1)到1-6)。
(1)将研磨的粉末通过250-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC1-1)(＞250μm)。
(2)将步骤(1)中通过筛的部分通过180-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC1-2)(180-250μm)。
(3)将步骤(2)中通过筛的部分通过150-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC1-3)(150-180μm)。
(4)将步骤(3)中通过筛的部分通过106-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC1-4)(106-150μm)。
(5)将步骤(4)中通过筛的部分通过75-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC1-5)(75-106μm)。
(6)将步骤(5)中通过筛的部分指定为SDC1-6)(＜75μm)。
实施例2
将实施例1中得到的SDC1-2)与乳糖(58.0mg)充分混合，包封所得混合物以制备胶囊。
实施例3
以与实施例1相似的方法，制备颗粒大小为180-250μm的下列SDC研磨粉末。
     SDC      大环内酯类混合物    水溶性基质
     3-1)          FK506           HPMC2910
                   (1.0mg)          (0.3mg)
     3-2)          FK506           HPMC2910
                   (1.0mg)          (0.1mg)
另外，将SDC3-1)与乳糖(58.7mg)充分混合，将所得混合物包封以制备胶囊3-1)。将SDC3-2)与乳糖(58.9mg)充分混合，将所得混合物包封以制备胶囊3-2)。
实施例4
以与实施例1的SDC1-2)相似的方法，制备下列SDC。
   SDC      大环内酯类混合物       水溶性基质
   4-1)          FK506                 MC
(总量2.0mg)     (1.0mg)               (10mg)
   4-2)          FK506                 PVP
(总量2.0mg)     (1.0mg)               (1.0mg)
   4-3)          FK506                 HPMC2910
(总量2.0mg)     (1.0mg)               (1.0mg)
   4-4)          FK506                 HPC
(总量2.0mg)     (1.0mg)               (1.0mg)
   4-5)          FK506                 PEG
(总量2.0mg)     (1.0mg)               (1.0mg)
   4-6)          FK506                 HPMC2910(0.8mg)
(总量2.0mg)     (1.0mg)                PVP(0.2mg)
以与实施例2相似的方法，将乳糖(适量)和硬脂酸镁(0.6mg)分别加至SDC以制备各自的胶囊，每个总重量为60.0mg。
实施例5
以与实施例1的SDC1-2)相似的方法，采用FK506(1.0mg)和HPMC2910(1.0mg)制备SDCs。然后，以与实施例2相似的方法，将下列添加物分别加至SDC中以制备胶囊5-1)到5-4)，各自总重量为60.0mg。
胶囊号          添加物
5-1)            结晶纤维素    (适量)
                硬脂酸镁      (0.6mg)
5-2)            磷酸氢钙      (适量)
                硬脂酸镁      (0.6mg)
5-3)            乳糖          (适量)
                L-HPC         (3.0mg)
                硬脂酸镁      (0.6mg)
5-4)            玉米淀粉      (适量)
                硬脂酸钙      (0.6mg)
实施例6
FK506             1.0g
HPMC2910          0.3g
            总量  1.3g
将FK506溶于乙醇，向所得溶液中加入HPMC 2910使共充分溶胀。随后，将上述混合物捏合到一起。将所得捏合的混合物转移至不锈钢盘中，真空干燥，用咖啡磨研磨。然后，将所得粉末按照下列步骤减小体积以制备SDC6-1)到6-6)。
(1)将研磨的粉末通过250-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC6-1)(＞250μm)。
(2)将步骤(1)中通过筛的部分通过180-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC6-2)(180-250μm)。
(3)将步骤(2)中通过筛的部分通过150-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC6-3)(1 50-180μm)。
(4)将步骤(3)中通过筛的部分通过106-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC6-4)(106-150μm)。
(5)将步骤(4)中通过筛的部分通过75-μm筛，筛上剩余的部分指定为SDC6-5)(75-106μm)。
(6)将步骤(5)中通过筛的部分指定为SDC6-6)。
实施例7
将实施例6中得到的SDC6-4)(1.3mg)与乳糖(58.1mg)和硬脂酸镁(0.6mg)充分混合，将所得混合物包封以制备胶囊，定义为胶囊7。
实施例8
以与实施例1相似的方法，制备颗粒大小为180-250μm的下列SDCs。
SDCs            大环内酯化合物              水溶性基质
8-1)              子囊霉素                   HPMC2910
                  (1.0mg)                    (0.3mg)
8-2)            33-表-氯-33-脱氧子囊霉素     HPMC2910
                  (1.0mg)                    (0.3mg)
8-3)            40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素  HpMC2910
                  (1.0mg)                    (0.3mg)
以与实施例7相似的方法，通过加入乳糖(58.1mg)和硬脂酸镁(0.6mg)制备各种胶囊。
实施例9
SDC 9
FK506            10g
HPMC2910         3g
磷酸氧钙         3g
           总量  16g
制剂9
SDC9        16g
乳糖        适量
硬脂酸镁    7g
        总量700g
将FK506溶于乙醇，将HPMC2910加入所得溶液并充分混合，然后另外加入磷酸氢钙。真空干燥过夜后，通过采用高速研磨机和旋转制粒机以减小所得混合物体积；所得粉末通过212μm筛过筛；通过筛的部分指定为SDC9。将SDC9、乳糖和硬脂酸镁一起混合制备制剂9。将350mg制剂9填充入1号胶囊、70mg填充入5号明胶胶囊，分别定义为制剂A和B。
实施例10
SDC 10
FK506         10g
HPMC2910      3g
乳糖          3g
         总量16g
制剂10
SDC10         16g
乳糖          适量
硬脂酸镁      7g
         总量700g
以与实施例9相似的方法，分别制备SDC10和制剂10。
实施例11
SDC11
FK506        10g
HPMC2910     3g
磷酸氢钙     3g
       总量  16g
制剂11
SDC11        16g
乳糖         适量
硬脂酸镁     7g
         总量700g
将FK506溶于乙醇，将HPMC2910加入所得溶液并充分混合，然后另外加入磷酸氢钙。所得混合物真空干燥过夜后，通过采用高速研磨机和旋转制粒机以减小上述混合物体积；所得粉末用250μm和180μm筛过筛；180-250μm的部分指定为SDC11。将SDC11、乳糖和硬脂酸镁一起混合制备制剂11。将350mg制剂11填充入1号胶囊、70mg填充入5号明胶胶囊，分别定义为制剂C和D。
实施例12
SDC12
FK506             2g
单硬脂酸甘油酯    98g
HPMC2910          20g
              总量16g
制剂12
SDC12       120g
硬脂酸镁    1.2g
        总量121.2g
将单硬脂酸甘油酯于80℃加热并融化，于搅拌下向其中加入FK506并将其中的FK506溶解。向所得混合物中力入HPMC2910并充分混合，然后将所得混合物转移至盘中并静置使之自然冷却。冷却所得的固体物质用咖啡磨研磨，然后用500μm 的筛过筛。通过上述筛的部分定义为SDC12。将SDC12与硬脂酸镁混合制备制剂12，然后将其以60.6mg填充入5号胶囊。所得胶囊定义为制剂E。
实施例13
SDC13
FK506                                 2g
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物
(Eudragit RL)                         6g
磷酸氢钙                              2g
                                  总量10g
制剂13
SDC13                                 10g
乳糖                                  130g
                                  总量140g
将FK506和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物溶于乙醇，然后加入磷酸氢钙，并将所得混合物一起充分混合。将上述混合物真空干燥过夜，研钵中研磨，采用150μm和106μm筛分级制备106-150μm的SDC13部分。将SDC13与乳糖混合制备制剂13，然后以70mg填充入5号明胶胶囊制备制剂F。
实施例14
SDC14
FK506                             2g
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物
(Eudragit RL)                   4.6g
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物
(Eudragit RS)                   1.4g
磷酸氢钙                          2g
                             总量10g
制剂14
SDC14                            10g
乳糖                            130g
                            总量140g
以与实施例13相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC14和制剂14。然后将70mg制剂14填充入5号明胶胶囊制备制剂G。
实施例15
SDC15
FK506                            2g
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物
(Eudragit RL)                    3g
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物
(Eudragit RS)                    3g
磷酸氢钙                         2g
                            总量10g
制剂15
SDC15                 10g
乳糖                  130g
                  总量140g
以与实施例13相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC15和制剂15。然后将70mg制剂15填充入5号明胶胶囊制备制剂H。
实施例16
SDC16
FK506                 2g
乙基纤维素          0.4g
乳糖                  6g
                总量8.4g
制剂16
SDC16               8.4g
乳糖              131.6g
                总量140g
将FK506和乙基纤维素溶于乙醇，然后加入乳糖，并将所得混合物一起充分混合。将上述混合物真空干燥过夜，研钵中研磨，采用150μm和106μm筛分级制备106-150μm的SDC16部分。将SDC16与乳糖混合制备制剂16，然后以70mg填充入 5号明胶胶囊制备制剂I。实施例17
SDC17
FK506          2g
乙基纤维素     1g
乳糖           6g
           总量9g
制剂17
SDC17          9g
乳糖         131g
         总量140g
以与实施例16相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC17和制剂17。然后将70mg制剂17填充入5号明胶胶囊制备制剂J。
实施例18
SDC18
FK506                 2g
乙基纤维素          0.4g
羟丙基甲基纤维素    0.6g
乳糖                  6g
                 总量 9g
制剂18
SDC18                 9g
乳糖                131g
                总量140g
以与实施例16相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC18和制剂18。然后将70mg制剂18填充入5号明胶胶囊制备制剂K。实施例19
SDC19
FK506                2g
乙基纤维素         0.6g
HPMC2910           0.6g
乳糖                 6g
               总量9.2g
制剂19
SDC9               9.2g
乳糖             130.8g
               总量140g
以与实施例16相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC19和制剂19。然后将70mg制剂19填充入5号明胶胶囊制备制剂L。
实施例20
SDC20
FK506              10g
乙基纤维素          3g
HPMC2910            3g
乳糖               50g
               总量66g
制剂20
SDC20              66g
乳糖               适量
硬脂酸镁            7g
              总量700g
将FK506溶于乙醇，加入乙基纤维素并溶解。将HPMC2910和乳糖与所得溶液充分混合。真空干燥过夜后，通过采用高速研磨机和辊式制粒机将所得混合物进行体积减小；所得粉末通过250μm筛过筛；通过筛的部分指定为SDC20。将SDC20、乳糖和硬脂酸镁一起混合制备制剂20。将350mg制剂20填充入1号胶囊、70mg填充入5号明胶胶囊，分别定义为制剂M和N。
实施例21
SDC21
FK506           10g
乙基纤维素       3g
HPMC2910         3g
乳糖            20g
           总量 36g
制剂21
SDC21           36g
乳糖            适量
硬脂酸镁         7g
           总量700g
以与实施例20相似的方法，通过212μm筛的部分指定为SDC21并制备制剂21。然后将350mg制剂21填充入1号胶囊、70mg填充入5号明胶胶囊，分别定义为制剂O和F。
实施例22
SDC22
FK506                      1g
脂肪酸蔗糖酯(HLB=6)
(DK酯F-50)                 1g
                       总量2g制剂22
SDC22       2g
乳糖       68g
       总量70g
将FK506溶于乙醇/丙酮(1/1)。将该溶液加热至75℃后，加入待溶解的脂肪酸蔗糖酯，然后冷却至室温。将上述混合物真空干燥过夜，研钵中研磨，采用150μm和106μm筛分级制备为106-150μm的SDC22部分。将SDC22与乳糖混合制备制剂22，然后以70mg填充入5号明胶胶囊制备制剂Q。
实施例23
SDC23
FK506                              1g
脂肪酸蔗糖酯(HLB=6)
(DK酯F-50)                      0.75g
脂肪酸蔗糖酯(HLB=2)
(DK酯F-20w)                     0.25g
                               总量2g
制剂23
SDC23                              2g
乳糖                              68g
                              总量70g
以与实施例22相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC23和制剂23。然后将70mg制剂23填充入5号明胶胶囊制备制剂R。实施例24
SDC24
FK506                      1g
脂肪酸蔗糖酯(HLB=1)
(DK酯F-10)                 1g
乳糖                       1g
                       总量3g
制剂24
SDC24                      3g
乳糖                      67g
                      总量70g
以与实施例22相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC24和制剂24。然后将70mg制剂24填充入5号明胶胶囊制备制剂S。
实施例25
SDC25
FK506                      1g
脂肪酸蔗糖酯(HLB=1)
(DK酯F-10)                 1g
乳糖                       3g
                       总量5g
制剂24
SDC24                      5g
乳糖                      65g
                      总量70g
以与实施例22相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC25和制剂25。然后将70mg制剂25填充入5号明胶胶囊制备制剂T。实施例26
SDC26
FK506                  1g
脂肪酸蔗糖酯(HLB=1)
(DK酯F-10)             1g
乳糖                   5g
                   总量7g
制剂26
SDC26                  7g
乳糖                  63g
                  总量70g
以与实施例22相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC26和制剂26。然后将70mg制剂26填充入5号明胶胶囊制备制剂U。
实施例27
SDC27
FK506                    1g
三脂肪酸四甘油酯        30g
乳糖                    15g
                    总量46g
制剂27
SDC27                   46g
乳糖                    24g
                    总量70g
在搅拌下将FK506加入于80℃加热融化的三脂肪酸四甘油酯中并溶解。将乳糖加入其中，混合并在盘中自然冷却。将所得固体物质用咖啡磨研磨，采用150μm和106μm筛分级，制备为106-150μm的SDC27部分。将SDC27与乳糖混合制备制剂27，然后将70mg制剂27填充入5号明胶胶囊制备制剂V。
实施例28
SDC28
FK506                    1g
三脂肪酸四甘油酯        30g
多乙氧基醚             0.3g
                  总量31.3g
制剂28
SDC28                 31.3g
乳糖                  38.7g
                    总量70g
以与实施例27相似的方法，制备颗粒大小为106-150μm的SDC28和制剂28。然后将70mg制剂28填充入5号明胶胶囊制备制剂W。
实施例29
SDC29
FK506                    1g
三脂肪酸四甘油酯         1g
乳糖                     3g
                     总量5g
制剂29
SDC29                    5g
乳糖                    65g
                    总量70g
将乙醇加至三脂肪酸四甘油酯中，所得混合物于40℃加热融化，加入FK506并搅拌融化。将乳糖加入其中，混合并在盘中自然冷却。将所得固体物质用咖啡磨研磨，真空干燥过夜并采用150μm和106μm筛分级，制备为106-150μm部分的SDC29。将SDC29与乳糖混合制备制剂29，然后将70mg制剂29填充入5号明胶胶囊制备制剂X。
实施例30
制剂30
FK506细粉              0.5g
乳糖                  29.2g
硬脂酸镁               0.3g
                    总量30g
用射流磨研磨FK506晶体，并与乳糖和硬脂酸镁混合制备制剂30。然后将60mg制剂30填充入5号明胶胶囊制备制剂Z。通过射流磨研磨的FK506细粉的颗粒大小范围为1-10μm，其平均颗粒大小为3μm。
实施例31溶出实验
实验样品：
(1)制剂A和C，由上述实施例制备。
(2)对照制剂(速释制剂)，含有下列成分的1mg胶囊制剂。它以与WO91/19495的实施例1和2相似的方法制备，将成分(e)和(f)与含有下列成分(a)-(d)的固体分散组合物混合，然后将其装入胶囊即可。
(a)藤霉素(FK506)           1mg
(b)羟丙基甲基纤维素        1mg
(c)乳糖                    2mg
(d)交联carmelose钠         1mg
(e)乳糖                59.35mg
(f)硬脂酸镁             0.65mg
实验方法：
根据日本药典第13版溶出实验方法2(桨法，50rpm)，采用调节至pH4.5的0.005％羟丙基纤维素水溶液作为实验溶液，进行实验。所得数据见下表。
时间(hr)      制剂A(％)       时间(hr)      制剂C(％)
0               0.0            0              0.0
0.5             17.4           1              12.1
1               35.6           2              30.9
2               57.6           4              55.9
3               71.9           6              71.3
4               80.9           8              81.6
6               89.7           10             87.0
9               95.2           12             90.4
时间(hr)    对照(％)
0               0.0
0.17            30.1
0.5             68.4
1               92.8
2               100.1
实施例32
以与实施例31相似的方法，进行溶出实验。通过计算得到Weibull方程中的各个参数和T63.2％。
结果制剂       Dmax(％)     m     n     Ti     T63.2％胶囊7      101.7       2.69  1.18   0.0     23A        95.9        2.24  1.03   0.0     2.2C        92.5        6.14  1.24   0.0     4.3E        101.6       1.93  0.60   0.0     3.0F        95.6        2.51  1.00   0.0     2.5G        99.0        3.69  0.91   0.0     4.2H        88.8        6.34  0.88   0.0     8.2I        95.6        2.51  1.00   0.0     2.5J        99.0        3.69  0.91   0.0     4.2K        101.2       1.69  0.80   0.0     1.9L        91.4        2.48  0.75   0.0     3.3M        90.4        1.61  0.62   0.0     2.1O        83.9        2.5   0.67   0.0     3.9Q        104.7       1.89  0.93   0.0     2.0R        92.1        2.09  0.82   0.0     2.5S        86.0        3.73  0.89   0.0     4.4T        87.9        2.00  0.93   0.0     2.1U        93.4        1.03  0.86   0.0     1.0V        83.6        1.14  0.54   0.0     1.3W        87.1        1.30  0.69   0.0     1.5Z        85.7        1.98  0.75   0.0     2.5对照       100.9       0.41  1.10   0.0     0.4
实施例33
口服吸收度
实验样品：
(1)制剂B和D，由上述实施例制备。
(2)对照制剂(与实施例31中的对照相同)
实验方法：
将实验样品口服给予6只短尾猴(以FK506的剂量为每只猴1mg)，给药后测定血液中FK506浓度。给药前17小时，对体重约6kg的猕猴禁食。然后，给药后将动物禁食12小时。在开始整个给予实验样品前和之后可随意饮水。当给药时，同时给予上述动物水(20ml)。给药后在预定的时间内，用无菌注射器自前臂静脉取1ml血液，置于含有肝素的塑料管中，于约-80℃储存直到开始测定药物浓度。通过JP-A-1-92659中已知的FK506-特殊酶免疫分析法(EIA)测定FK506的全血药物浓度。其公开在此作为引证并包括在本说明的描述内。
平均值
时间(hr)         制剂B    制剂D   对照
0                 0.00    0.00    0.00
0.5               0.44    0.28    0.91
1                 2.59    1.03    3.02
2                 4.26    2.27    7.13
4                 3.89    3.14    3.27
6                 3.48    4.42    3.85
8                 3.47    4.12    2.63
10                3.70    4.06    2.48
12                3.73    4.10    2.51
14                3.85    4.13    2.27
16                3.60    4.75    2.20
18                2.96    3.95    1.76
24                2.21    2.57    1.32
最大血液浓度(Cmax)定义为全血中药物的最大值。Tmax为得到最大血液浓度所需要的时间。MRT定义为平均保留时间。通过梯形法计算血液浓度-时间曲线下的面积(AUC)。作为口服吸收度变化的指标，计算CV(标准差/均值的百分数)。实验结果实验    Cmax(ng/mL) Tmax(hr) MRT(hr) AUC0-72hr样品(ng·hr/mL)(制剂号)(C.V.(％))(C.V.(％))(C.V.(％))(C.V.(％))B    5.51±1.02  8.2±2.9  21.1±0.5  126.3±22.2
   (45.4)     (87.8)     (5.5)      (43.1)D    5.48±0.94  10.0±2.7  22.6±1.0  144.3±21.0
   (41.8)     (66.9)     (11.2)      (35.7)对照 8.41±1.46  3.3±0.8  17.6±0.9  91.1±20.4
   (42.6)     (62.2)     (12.7)     (54.9)
实施例34
根据实施例33相似的方法，测定本发明各种制剂的口服吸收度。
结果实验样品        Cmax            Tmax       MRT       AUC0-72hr(制剂号)       (ng/mL)          (hr)       (hr)     (ng·hr/mL)
          [CV％]          [CV％]     [CV％]     [CV％]E         9.36±1.08      6.3±1.7  20.0±0.4   186.6±18.5
          [28.4]          [67.5]     [5.1]      [24.3]L         6.16±0.57      4.3±1.1   19.3±0.5  135.5±17.7
          [22.6]          [61.4]     [6.9]      [31.9]Q         4.70±0.39      5.0±1.7   21.4±1.6  122.6±10.2
          [20.2]          [83.0]     [7.0]      [20.3]Z         5.72±0.92      8.0±1.2   20.9±1.2  133.2±16.1
          [39.3)]         [35.4)     [13.7]     [29.6]对照        12.27±                   1.4±0.3   14.3±1.0  80.8±15.1
        2.60              [46.5]     [17.7]     [45.8]
          [51.8]
上述结果表明：与速释制剂(对照)相比，上述实验所采用的制剂，经口服给药后，具有较小的Cmax、充分延长的Tmax和MRT。并且与速释制剂相比，上述制剂所显示的AUC几乎相同或更大。或者与速释制剂相比，上述延释制剂在Cmax和/或AUC的个体中具有较小的变异性。
根据本发明申请，通过采用大环内酯类化合物的血液吸收度的变异指标，即最大血液浓度或血液浓度时间曲线下的面积的标准差/均值(CV的百分数)，可以确定，与速释制剂相比，口服给药后大环内酯类化合物的最大血液浓度或血液浓度时间曲线下的面积的个体的变异性较小。术语“较小的变异性”是指其较小的CV值；更确切的讲，该术语是指与上述速释制剂的CV值相比，该CV值较小。
本专利、专利申请和在申请中所引用的参考的公开都包括在本说明书的范围内。

Claims (26)

1．大环内酯类化合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物溶出最大量的63.2％所需要的时间(T63.2％)为0.7-15小时，上述数据的测定是根据日本药典第13版溶出实验No.2(桨法，50rpm)进行的，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液。
2．权利要求1的延释制剂，其中大环内酯类化合物为由通式(Ⅰ)所代表的三环化合物及其药学上可接受的盐。
Figure A9980641500021
其中每一对相邻的R1和R2、R3和R4及R5和R6分别独立
(a)为两个相邻的氢原子，但R2也可以是烷基，或
(b)在它们所连接的碳原子之间可以形成另一个键；R7为氢原子、羟基、保护的羟基、或烷氧基、或与R1一起的氧代基团；R8和R9为独立的氢原子或羟基；R10为氢原子、烷基、由一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、由一个或多个羟基取代的链烯基、由氧代基团所取代的烷基；X为氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)、或由式-CH2O-所代表的基团；Y为氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13所代表的基团；R11和R12独立为氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23独立为氢原子或烷基；R24为可以含有一个或多个杂原子的任选取代的环系；n为1或2；除了上述定义外，Y、R10和R23与其所连接的碳原子一起可以代表饱和或不饱和5-元或6-元含有氮、硫和/或氧的杂环，该杂环可任选由一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)和由一个或多个羟基所取代的烷基。
3．权利要求1的延释制剂，它包括固体分散组合物，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。
4．用于权利要求3的延释制剂中的固体分散组合物，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。
5．权利要求4的组合物，其中其颗粒大小等于或小于500μm。
6．权利要求4的组合物，其中固体基质为水溶液基质，大环内酯类化合物与水溶性基质的重量比为1∶0.05-1∶2。
7．权利要求4的组合物，其中水溶性基质为水溶性聚合物。
8．权利要求7的组合物，其中水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
9．权利要求4的组合物，其中组合物基本上不含有任何崩解剂。
10．权利要求4的组合物，其中固体基质为水不溶性基质。
11．权利要求10的组合物，其中水不溶性基质为蜡。
12．权利要求11的组合物，其中蜡选自单硬脂酸甘油酯、脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸蔗糖酯。
13．权利要求10的组合物，其中水不溶性基质为水不溶性聚合物。
14．权利要求13的组合物，其中大环内酯类化合物与水不溶性基质的重量比为1∶0.01-1∶10。
15．权利要求13的组合物，其中水不溶性聚合物为乙基纤维素。
16．权利要求2的制剂或权利要求4组合物，其中大环内酯类化合物为藤霉素或其水合物。
17．权利要求2的制剂或权利要求4组合物，其中大环内酯类化合物为33-表-氯-33-脱氧子囊霉素。
18．权利要求1的制剂，它包括大环内酯类化合物的细粉，其特征在于颗粒直径分布范围为0.1-50μm之间和/或平均粒径范围为0.2-20μm之间。
19．用于权利要求1中的延释制剂的大环内酯类化合物的细粉，其颗粒直径分布范围为0.1-50μm之间和/或平均粒径在0.2-20μm之间。
20．大环内酯类化合物的延释制剂，其溶出速率由下式表达：
溶出速率(％)=Dmaxx{1-exp[-((T-Ti)n)/m]}
其中T为评估时间，
Dmax(最大溶出速率)为80％或更大，
m(范围参数)为0.7-20，
n(形状参数)为0.2-5,
Ti(位置参数)为0-12，
根据日本药典第13版溶出实验No.2(桨法，50rpm)进行溶出实验，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液；根据非线性最小二乘法计算各个参数。
21．含有大环内酯类化合物的固体制剂的溶出实验方法，它采用含有适量纤维素聚合物的实验溶液。
22．权利要求21的溶出实验方法，其中纤维素聚合物为羟丙基纤维素或其类似物，其浓度为0.001-0.1％。
23．权利要求22的溶出实验方法，其中调节实验溶液的pH不高于7。
24．权利要求21的溶出实验方法，其中根据JP ⅩⅢ的溶出实验方法2(桨法，50rpm)或USP23、NF18或欧洲药典(第3版)所述的溶出实验方法进行溶出实验。
25．权利要求21的溶出实验方法，其中含有大环内酯类化合物的固体制剂为含有藤霉素或其水合物的速释制剂或延释制剂。
26．权利要求22的溶出实验方法，其中加入的所述羟丙基纤维素或其类似物的量为0.005％并调节实验溶液pH至4.5。
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