CN104840446A - 一种他克莫司药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种他克莫司药物组合物及其制备方法，是以重量份为0.5~1份的他克莫司、0.5~3份的乙醇、0.5~10份的羟丙甲纤维素、0.5~5份的交联羧甲基纤维素钠、50~100份的乳糖、0.5~15份的纯化水为原料制备而成，其解决了已有他克莫司制剂制备中使用有毒有机溶剂或高浓度乙醇易存在安全风险且成品质量不稳定的问题，且其制备工艺简单，对设备操作要求低，易于实现工业化生产。

Description

一种他克莫司药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种他克莫司药物组合物及其制备方法。

背景技术

他克莫司(tacrolimus，FK506)为白色晶体或结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫系统病。

目前，已有的他克莫司胶囊是现将他克莫司制成固体分散体，再加入其它药用辅料制成胶囊。专利JP62277321中是将他克莫司溶解于一定量乙醇中得澄明溶液，再加入羟丙甲基纤维素混合均匀，立即加入一定量二氯甲烷搅拌均匀，使羟丙甲基纤维素完全溶胀，加入交联羧甲基纤维素钠和乳糖混合均匀，经减压干燥获得固体分散体。该工艺中添加的二氯甲烷属于第二类溶剂（无基因毒性但有动物致癌性的溶剂），因此需控制其在成品中的残留量，并需注意药品生产过程中对环境及人员的防护。专利CN100515413C中以乙醇为溶剂制备他克莫司胶囊，其提高了成品及生产过程中的安全性，但高浓度乙醇易挥发，在放大生产过程中，对操作时间及环境温度有一定的要求。同时，在长期放置过程中，胶囊中的乙醇会吸水造成胶囊壳硬化破裂，因此需严格控制成品中乙醇残留量。

发明内容

本发明的目的是提供一种他克莫司药物组合物及其制备方法，其制备工艺简单、安全，且制备过程中不使用有毒有机溶剂，所得成品质量稳定。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种他克莫司药物组合物，由如下重量份的原料制成：

他克莫司                     0.5~1份，

乙醇                         0.5~3份，

羟丙甲纤维素                 0.5~10份，

交联羧甲基纤维素钠           1.5~5份，

乳糖                         50~100份，

纯化水                       0.5~15份。

其中，所用乙醇与纯化水的重量比为1：1~10，优选1:5。

所述他克莫司药物组合物的制备方法为：将他克莫司溶解在乙醇中，加入羟丙甲纤维素使其分散均匀后，再加入纯化水，搅拌，使羟丙甲纤维素完全溶胀后，依次加入交联羧甲基纤维素钠、乳糖搅拌均匀，制粒、过筛，然后在40℃、压力>0.09MPa条件下减压干燥24h，即得。

本发明的优点在于：

1、本发明药物组合物中不使用二氯甲烷等有毒有机溶剂，而在组分中采用乙醇和水作为溶剂，并降低了乙醇的用量，有利于减少制备过程中乙醇挥发带来的安全问题。同时，减少乙醇在成品中的残留量，有利于提高成品的稳定性。

2、本发明省略了传统工艺中需制备他克莫司固体分散体的中间环节，其制备工艺简单、安全，对设备操作要求低，易于实现工业化生产。

3、本发明所提供的他克莫司药物组合物可直接用于填充胶囊或压片，所得产品质量稳定。

具体实施方式

一种他克莫司药物组合物，由如下重量份的原料制成：

他克莫司                     0.5~1份，

乙醇                         0.5~3份，

羟丙甲纤维素                 0.5~10份，

交联羧甲基纤维素钠           1.5~5份，

乳糖                         50~100份，

纯化水                       0.5~15份。

其中，加入乙醇与纯化水的重量比为1：1~10，优选1:5。

所述他克莫司药物组合物的制备方法为：将他克莫司溶解在乙醇中，加入羟丙甲纤维素使其分散均匀后，再加入纯化水，搅拌，使羟丙甲纤维素完全溶胀后，依次加入交联羧甲基纤维素钠、乳糖搅拌均匀，制粒、过筛，然后在40℃、压力>0.09MPa条件下减压干燥24h，即得。

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

实施例1：

他克莫司                     0.5 g，

乙醇                         0.5 g，

羟丙甲纤维素                 0.5 g，

交联羧甲基纤维素钠           1.5 g，

乳糖                         50 g，

纯化水                       0.5 g。

所述他克莫司药物组合物的制备方法为：将他克莫司溶解在乙醇中，加入羟丙甲纤维素使其分散均匀后，再加入纯化水，搅拌，使羟丙甲纤维素完全溶胀后，依次加入交联羧甲基纤维素钠、乳糖搅拌均匀，制粒，过60目筛，置于40℃，压力>0.09MPa的真空干燥箱中减压干燥24h，即得。

实施例2：

他克莫司                     1 g，

乙醇                         3 g，

羟丙甲纤维素                 5 g，

交联羧甲基纤维素钠           2.5 g，

乳糖                         100 g，

纯化水                       15 g，

助流剂                       适量。

所述他克莫司胶囊的制备方法为：将他克莫司溶解在乙醇中，加入羟丙甲纤维素使其分散均匀后，再加入纯化水，搅拌，使羟丙甲纤维素完全溶胀后，依次加入交联羧甲基纤维素钠、乳糖搅拌均匀，制粒，过60目筛，置于40℃，压力>0.09MPa的真空干燥箱中减压干燥24h，过40目筛整粒，加入助流剂适量，填充胶囊，即得。

实施例3：他克莫司片

他克莫司                     1 g，

乙醇                         1.5 g，

羟丙甲纤维素                 10 g，

交联羧甲基纤维素钠           5 g，

乳糖                         100 g，

纯化水                       15 g，

助流剂                       适量。

所述他克莫司片的制备方法为：将他克莫司溶解在乙醇中，加入羟丙甲纤维素使其分散均匀后，再加入纯化水，搅拌，使羟丙甲纤维素完全溶胀后，依次加入交联羧甲基纤维素钠、乳糖搅拌均匀，制粒，过60目筛，置于40℃，压力>0.09MPa的真空干燥箱中减压干燥24h，过40目筛整粒，加入助流剂适量，压片即得。

将实施例2制得的他克莫司胶囊与市售产品进行质量分析及稳定性的对比试验研究，其结果分别见表1、2。

表1 检测结果

表2 室温留样考察

从表1、2对比可见，实施例2所得他克莫司胶囊的乙醇残留量明显低于市售的他克莫司胶囊产品，且本实施例所得他克莫司胶囊在实验期限内品质稳定，未出现胶囊硬化破裂等现象，表明其稳定性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (3)

1. 一种他克莫司药物组合物，其特征在于：由如下重量份的原料制成：

他克莫司                     0.5~1份，

乙醇                         0.5~3份，

羟丙甲纤维素                 0.5~10份，

交联羧甲基纤维素钠           1.5~5份，

乳糖                         50~100份，

纯化水                       0.5~15份。

2. 根据权利要求1所述他克莫司药物组合物，其特征在于：所用乙醇与纯化水的重量比为1：1~10。

3. 一种如权利要求1所述他克莫司药物组合物的制备方法，其特征在于：将他克莫司溶解在乙醇中，加入羟丙甲纤维素使其分散均匀后，再加入纯化水，搅拌，使羟丙甲纤维素完全溶胀后，依次加入交联羧甲基纤维素钠、乳糖搅拌均匀，制粒、过筛，然后在40℃、压力>0.09MPa条件下减压干燥24h，即得。