TR201620462A2

TR201620462A2 - POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ

Info

Publication number: TR201620462A2
Application number: TR2016/20462A
Authority: TR
Inventors: Kurt Bülent; Kumar Dude Udaya; Şahi̇n Eli̇f; Atak Samed
Original assignee: Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
Priority date: 2016-12-31
Filing date: 2016-12-31
Publication date: 2018-07-23
Also published as: HRP20221127T1; EP3342399A1; EP3342399B1; TR201821116A2; ES2927852T3

Abstract

Mevcut buluş, Posakonazol ve farmasötik açıdan kabul edilebilir yardımcı maddelerin uygun bileşim ile formüle edilmesi ve bu bileşimin elde edilmesine ait üretim yöntemi ile ilgilidir

Description

TARIFNAME POSAKONAZOL IÇEREN FARMASÖTIK BILESIMLER ve ÜRETIM YÖNTEMI Bulusun Dahil Oldugu Teknik Alan Mevcut bulus, Posakonazol ve fannasötik açidan kabul edilebilir yardimci maddelerin uygun bilesim ile formüle edilmesi ve bu bilesimin elde edilmesine ait üretim yöntemi ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Posakonazol genis spektrumlu tiazol yapil bir antifungal olup asagida belirtilen Forinül 1 ile gösterilir. Kimyasal adi l-[(lS,ZS)-l-Etil-Z-hidroksipropil]-4-{4-[4-(4-{2-[(ZS,4R)-(1,2,4- 1,2,4-triazol-3-0n7dir. Diger antifungal ilaçlar gibi etkisini fungus hücre membranini degistirerek gösterir.

Formül 1 Posakonazol ve sentezlenisi WO9517407 nolu patent ile açiklanmistir. Posakonazol polimorfizm gösterir ve en çok bilinen formlari Form I, Form II, Form Y, Form A ve amorf patentlerde açiklanmistir.

Posakonazol BCS Sinif 2 özelliklerine sahip bir molekül olup çözünürlügü az geçirgenligi fazladir. Posakonazol lipofilik özellikte olup, yüksek geçirgenlik ve pratik olarak suda çözünmez.

Bu yüzden ürünün çözünme hizi ve absorpsiyonu önemlidir.

Posakonazol pH bagimli çözünürlük gösterir ve düsük pH”larda çözünürlügü daha fazladir.

Ancak, Posakonazol farmakokinetik açidan ortalama Tmaks 4 ila 5 saat olacak sekilde emilir. Bu durumda yarilanma süresi içerisinde mide ortamindan geçecek olan posakonazolün çözünmemesi için enterik özellikte olmasi gerekmektedir.

Posakonazol piyasada Noxafil adi ile oral süspansiyon, infüzyon için konsantre çözelti ve tablet seklinde bulunmaktadir. Oral süspansiyon 40 mg/ml, infîizyon 300 mg/ml ve tablet 100 mg/tablet seklindedir.

EP2861213 Al basvurusu ile likid dozaj formlarinda, kristal posakonazol ve bir veya daha fazla yüzey aktif madde ile bilesimi olup yüzey aktif maddelerden birinin etoksillenmis hidrojene kastor yagi olmasi açiklanmistir.

EP2040675 A1 basvurusu ile posakonazolün partikül büyüklügünden ve en az bir yüzey stabilazötünden olusan bir parenteral bilesimden bahsetmektedir.

Teknigin bilinen durumunda posakonazol içeren tabletlerin üretiminden bahsedilmektedir. posakonazol içeren ve bunlarin 121 ve 421 oraninda hot melt ekstrüzyon teknolojisi kullanilarak üretim yönteminden söz edilmektedir. poliiner içerisinde çözünmüs ya da disperse olan posakonazol içeren geciktirilmis salim bilesimi Olup bu bilesimin hot melt teknolojisi ile üretilmesini açiklamaktadir.

Hot melt ekstrüzyon gibi hot melt üretim yöntemleri özel bir ekipman gerektiren, uzun süreli, karmasik, zahmetli ve yüksek maliyetlidir. Bu nedenle sanayide hot melt yöntemiyle üretim optimizasyonu saglanamadigindan pek tercih edilen bir yöntem degildir.

EP0954288 Bl patenti ile posakonazol ve povidon veya krospovidon arasindan seçilen bir polimer içeren farmasötik ürün açiklanmaktadir.

EP0914127 Bl patenti ile posakonazol, en az bir iyonik olmayan yüzey aktif madde ve bir seyreltici içeren farmasötik bilesimden bahsetmektedir.

Posakonazolün bu patentte bahsedildigi gibi bir çözücü içerisinde çözündürülüp daha sonra polimer ile karistirildigi ve çözücü uçurma yönteminin kullanildigi proseste çözücü uçtukça matriksin sertlesmesi sebebiyle, çözücünün matriks içinde hapsolup gerekli seviyelere düsürülememesi üretim asamasinda zorluklar yaratmakta ve daha sonra tablet basilabilirligini zorlastirmaktadir.

Tekniginen bilinen durumda bu sorunlar ve dezavantajlar dikkate alindiginda, posakonazolün uygun dissolusyon ve absorpsiyona sahip farmasötik bilesimin üretilebilmesi için yeni bir üretim yöntemine ihtiyaç vardir. Bu bulus ile istenilen çözünme ve stabiliteye sahip posakonazol içeren bir farinasötik bilesimin üsten püskürtme yöntemi (top Spray) kullanilarak üretilmesidir. Bu yöntem kolay uygulanabilir, ekstra özel ve pahali bir ekipman kullanimini gerektirmez.

Bulusun Amaci ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, istenilen çözünme ve stabiliteye sahip posakonazol içeren bir farmasötik bilesiinin üstten püskürtme yöntemi (top sprey) kullanilarak üretilmesiyle ilgilidir.

Bu bulusun diger amaci, posakonazolün bir çözücü içerisinde çözdürülmesi sonucunda elde edilen seffaf, berrak çözeltisine çözünürlük arttirici ve geciktirilmis salim saglayan bir polimer ilave edilmesiyle bir dISperse matriksin elde edilmesi ve bu disperse matriksin en az bir tane farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardimci maddenin yas granülasyonuyla elde edilen granüllere üstten püskürtme (top sprey) yöntemi ile püskürttürülmesi sonucunda bir eiiterik farmasötik bilesimin üretilmesidir.

Bu bulusun diger amaci, posakonazolün bir çözücü içerisinde çözdürülmesi sonucunda elde edilen seffaf, berrak çözeltisine çözünürlük arttirici ve geciktirilmis salim saglayan bir polimer ilave edilmesiyle bir disperse matriksin elde edilmesi ve bu disperse matriksin en az bir tane farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardimci maddenin yas granülasyonuyla elde edilen granüllere üstten püskürtme (top sprey) yöntemi ile püskürttürülmesi sonucunda Posakonazol kapli granüllerin elde edilmesi, ve bu granüllerin en az bir yardimci madde ile birlikte kuru granülasyon islemine tabii tutulmasiyla enterik farmasötik bir bilesimin üretilmesidir.

Teknigin bilinen durumundan yola çikilarak bulusun amaci, yukarida bahsedilen tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili teknik alana ilave özellikler getiren, Posakonazol formülasyonu elde etmektir.

Bulusun bir diger amaci, posakonazolün çözücü içerisinde çözülerek uygun polimer içerisinde disperse edilerek bir matriks olusturulmasi ve bu matriksin bir nem tutucu dolgu maddesi, bir baglayici ve su veya organik çözücü veya bunlarin karisimindan olusan l:l ile 3:l arasindaki oranlarda nem tutucu dolgu maddesi ve çözücü içeren yas granüle, üsten püskürtme yöntemi ile ilave edilerek karistirilmasi sonucunda istenilen çözünme ve stabiliteye sahip Posakonazol içeren bir enterik farmasötik bilesimin üretilmesidir.

Bulusun bir diger amaci teknigin bilinen durumunda çözünürlügü düsük olan moleküller ile çalisilmasi sirasinda kompleks ve tekrarlanabilirligi zor olan hot melt ekstrüksiyon teknigi kullanilan prosesler yerine daha basit ve daha kisa sürede tekrarlanabilir uygun kalite özelliklerine sahip ürün eldesi saglayan bir üretim yönteminin gelistirilmesidir.

Bulusun Detayli Açiklanmasi Mevcut bulusun ana amaci istenilen çözünme ve stabiliteye sahip posakonazol içeren bir farmasötik bilesimin üstten püskürtme yöntemi (top sprey) kullanilarak üretilmesiyle ilgilidir.

Burada bahsedilen farmasötik bilesim tablet, kaplet, kapsül, mikrotablet, kapsül içi tablet dozaj formlari seklinde olabilir ve bununla sinirli degildir. Bu bulus ile tercih edilen farmasötik bilesim enterik tablettir.

Burada bahsedilen “ enterik tablet” terimi mide ortamina dayanikli ve içerigini ince bagirsakta verecek sekilde uygun yardimci maddelerle kaplanmis tablet anlamindadir. Böylelikle Posakonazol içeren farmasötik bilesimin mide sivilarindan etkilenerek parçalanmasini, mide Burada kullanilan “Posakonazol” terimi, Posakonazol ve bunun farrnasötik açidan kabul edilebilir tuzu, solvati, hidrati veya enantiyomeri , polimorflari, veya bunlarin bir kombinasyonu anlamina gelmektedir. Bu bulus ile tercih edilen Posakonazol amorf veya kristal formunda olmasidir. Özellikle tercih edilen amorf formudur.

Posakonazol ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler içeren farmasötik bilesim açiklanmaktadir. Bu farmasötik bilesim, en az bir tane dagitici, baglayici, dolgu maddesi, lubrikant veya bunlarin karisimlarindan seçilmis yardimci madde içermektedir.

Bu bulusun bir uygulamasinda posakonazolün bir çözücü içerisinde çözdürülmesi sonucunda elde edilen seffaf, berrak çözeltiye çözünürlük arttirici ve geciktirilmis salim saglayan bir polimer ilave edilmesi disperse bir matriksin elde edilmesidir. Bu disperse matriks için üstten püskürtme (top sprey) yönteminde "üstten püskürtme çözeltisi" olarak kullanilacaktir. Yani "üstten püskürtme çözeltisi" terimi ile en az bir polimer, çözücü ve Posakonazol etkin maddesi içeren karisim ifade edilmektedir. Çözücü terimi ile etanol, metanol, isopropanol, aseton, diklorometan, dimetilsülfoksit ve bunlarin karisimindan seçilen bir organik çözücü olup, ancak bunlarla sinirli degildir. Bu bulusta tercih Burada “polimer” terimi hidroksipropilmetilselüloz asetil süksinat, hidroksi-propilmetilselüloz, polivinilpirolidon, krospovidon, hidroksietilselüloz, hidroksipropil-selüloz, L-hidroksipropil- selüloz (düsük sübstitüye), sodyum karboksimetilselüloz, karboksimetilen, karboksimetilhidroksi- etilselüloz ve bunlarin karisimlanni içermektedir, ancak bununla sinirli degildir. Tercihen hidroksipropilmetilselüloz asetil süksinatitir. Mevcut bulusa konu formülasyonda istenilen çözünme profilin saglanabilmesi için Posakonazolün HPMC-AS”a orani 1:] ile 124 arasindadir.

Mevcut bulusun amaci, Posakonazol içeren eiiterik bir farmasötik bilesimin üretim yöntemi olup özelligi, asagidaki üretim basamaklarini içermesidir: i. Posakonazol etkin maddesinin bir çözücü içerisinde çözdürülmesi sonucunda bir çözeltinin elde edilmesi, ii. (i) basamaginda elde edilen çözeltiye çözünürlük arttirici ve geciktirilmis salim saglayan uygun bir polimer eklenerek disperse bir matriksin elde edilmesi, iii. en az bir tane yardimci maddenin yas granülasyonuyla granüllerinin elde edilmesi, iV. (ii) basamakta elde edilen disperse inatriksin üstten püskürtme yöntemi kullanilarak (iii) basamakta elde edilen granüllere püskürtülmesi ve böylelikle granüllerin Posakonazol içeren disperse matriks ile kaplanmasi, v. (iv) basainakta elde edilen granüllerin kurutulmasi ve elenmesi, vi. elenen granüllere en az bir tane yardimci madde ilave edilmesi ve kuru granülasyon yöntemi kullanilarak tablet halinde basilmasi.

Kuru granülasyon sonrasi basilan tabletlere opsiyonel olarak kaplama islemi uygulanabilir. Üstten püskürtme çözeltisi tek basina isleme alindiginda ekipmanin çeperlerine tutundugundan granülasyon isleminin bu sekilde geçeklesinesi mümkün olmamaktadir. Bu bulus ile yas granülasyon sonucu elde edilen granüllere üsten püskürtme çözeltisi spreylenir, böylece spreylenen çözeltinin granüllere tutunmasi saglanmis olur.

Bulusun bir diger amaci da, üstten püskürtme çözeltisinin içerdigi çözücünün spreyleme sirasinda ortamdan uzaklastirilmasidir. Ayrica, bu sekilde üretim ile granülün yüzey alani genislemis oldugundan çözünme hizina olumlu etkisi olmaktadir.

Burada bahsedilen “yas granülasyon” terimi ile nem tutucu dolgu maddesi, bir baglayici ve çözücü ile yas granünasyon islemini açiklanmaktadir.

Burada bahsedilen “yas granülasyon çözücü” isleminde kullanilan çözücü su veya organik çözücü veya bunlarin karisimindan seçilebilir.

Yas granülasyon terimi içersinde bahsedilen “nem tutucu dolgu maddesi” terimi ile modifiye nisastalar (patates nisastasi, bugday nisastasi, inisir nisastasi, pirinç nisastasi, önceden jelatinlestirilmis misir nisastasi dahil), laktoz, mannitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, selüloz ve selüloz türevleri arasindan biri veya karisimlari olabilir ama bununla sinirli degildir. Tercihen misir nisastasidir.

Yas granülasyon terimi içersinde bahsedilen “baglayici” terimi ile hidroksipropil metil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta (misir nisastasi ve önceden jelatinlestirilmis nisasta dahil), jelatin, sekerler (sukroz, glukoz, dekstroz, laktoz ve sorbitol dahil), balmumu, polietilen glikol, dogal ve sentetik zamklar (akasya, kitre, sodyum aljinat, selülozlar ve Veegum), ve polimetakrilatlar ve polivinilpirolidon (povidon) gibi sentetik polimerler, etilselüloz, hidroksietilselüloz, polietilen oksit, bunlarin karisimi ve benzerini içerir ancak bununla sinirli degildir. Tercihen hidroksipropil metil selüloz”dur.

Burada bahsedilen “kuru granülasyon” terimi ile etkin madde ve farmasötük olarak kabul edilebilir en az bir yardiinci madde içeren bir karisimin islatma ve kurutma olmadan granül haline getirilmesini açiklamaktadir. Mevcut bulusa konu formülasyonda "ön sikistirma" veya "silindirler arasi sikistirma" kuru granülasyon yöntemi kullanilmaktadir.

Mevcut bulusta Ön sikistirma kuru granülasyon yöntemi ile anlatilmak istenilen yöntem kullanildiginda asagidaki basamaklari içerir: a) posakonazol ve çözünürlük arttirici-geciktirilmis salim saglayan bir polimer içeren disperse matriks ile üstten püskürtme yöntemiyle kaplanan granüllerin kurutulmasi ve elenniesi ve sonrasinda kaydirici (lubrikant ) gibi en az bir tane farmasötik yardimci madde ile karistirilip dozaj ayari yapilmadan büyük tabletler halinde basilmasi ve b) Olusan büyük tabletlerin ögütülmesi yada kirma islemiyle uygun partikül büyüklügüne getirilniesi, kaydirici (lubrikant ) gibi en az bir tane yardimci madde ile karistirilmasi ve dozaj ayari yapilarak tablet halinde basilmasidir.

Silindirler arasi sikistirma kuru granülasyon yöntemi ile anlatilmak istenilen yöntem asagidaki basamaklari içerir: a) posakonazol ve çözünürlük arttirici-geciktirilmis salim saglayan bir polimer içeren disperse matriks ile üstten püskürtme yöntemiyle kaplanan granüllerin kurutulmasi ve elenmesinden sonra kaydirici gibi en az bir farmasötik yardimci madde ile birlikte bir kompaktör içerisine alinmasi (beslenmesi), b) kompaktör içerisinde posakonazol içeren granüller ve yardimci maddeler birbirlerine büyük parçalar halinde yapisir, olusan büyük parçalar kompaktör içerisindeki parçalayicilar tarafindan parçalanmasi ve elek yardimiyla istenilen partikül büyüklügüne getirilmesi ve c) partikül büyüklügü ayarlanmis granüller kaydirici (lubrikant ) gibi en az bir tane yardimci madde ilave edilmesi, karistirilmasi ve tablet halinde basilmasidir.

Mevcut bulusa konu formülasyonda farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde olarak dolgu maddesi (seyreltici), dagitici, glidant, baglayici, kaydirici(lubrikant) veya bunlarin karisimlarinda seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Burada açiklanan, dolgu maddesi, mannitol, laktoz, mikrokristalin selüloz, kalsiyum karbonat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnzeyum oksit, maltodekstrin, maltoz, sodyum klorür, nisasta veya modifiye nisasta (patates nisastasi, bugday nisastasi, misir nisastasi, pirinç nisastasi, Önceden jelatinlestirilmis misir nisastasi dahil), seker, sukroz, sorbitolden en az biri veya bunlarin karisimlari seklinde olabilir ancak bununla sinirli degildir. Burada "dolgu maddesi" ve "seyreltici" terimleri birbirleriyle degistirilebilir sekilde kullanilmistir.

Bulus konusu formülasyona uygun dagitici, kroskarinelloz sodyum, nisasta, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, polivinilpirolidon, krospovidon, aljinik asit, sodyum al jinat, kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat arasindan en az birini veya bunlarin karisimini içerebilir ve bununla sinirli degildir.

Bulus konusu formülasyona uygun glidant, bilesimin akiskanligini iyilestirmek için kullanilmakta olup kolloidal silikon dioksit, alüminyum silikat, magnezyum silikat, tozlasmis selüloz, talk, tribazik kalsiyum fosfattan en az birini veya bunlarin karisimini içermektedir ancak bununla sinirli degildir.

Bulus konusu formülasyona uygun tablet basilabilirligine yardimci baglayici, hidroksipropil metil selüloz, düsük substitute hidroksiprOpil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta (misir nisastasi ve önceden jelatinlestirilmis nisasta dahil), jelatin, sekerler (sukroz, glukoz, dekstroz, laktoz ve sorbitol dahil), balmumu, polietilen glikol, dogal ve sentetik zamklar (akasya, kitre, sodyum aljinat, selülozlar ve Veegum), ve polimetakrilatlar ve poliVinilpirolidon (povidon) gibi sentetik polimerler, etilselüloz, hidroksietilselüloz, polietilen oksitten en az birini veya bunlarin karisimini içermesidir. Tercihen düsük substitute hidroksipropil selüloz”dur.

Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, kaydirici (lubrikant), sodyum oleat, sodyum stearat, stearik asit, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, polietilen glikol, hidrojene kastor yagi, gliseril behenat, sodyum benzoat, talktan en az biri veya bunlarin karisimlari seklinde olabilir ancak bununla sinirli degildir.

Mevcut bulusun bir uygulamasinda, Posakonazol içeren enterik bir farmasötik bilesiinin üretim yöntemi olup özelligi, asagidaki üretim basamaklarini içermesidir: i. Posakonazol etkin inaddesinin bir çözücü içerisinde çözdürülmesi sonucunda bir çözeltinin elde edilmesi, ii. (i) basamaginda elde edilen çözeltiye çözünürlük arttirici ve geciktirilmis salim saglayan uygun bir polimer eklenerek disperse bir matriksin elde edilmesi, iii. en bir tane yardimci inaddenin yas granülasyonuyla granüllerinin elde edilmesi, iv. (ii) basamakta elde edilen disperse inatriksin üstten püskürtme yöntemi kullanilarak (iii) basainakta elde edilen granüllere püskürtülmesi ve böylelikle granüllerin Posakonazol içeren disperse matriks ile kaplanmasi, V. (iv) basamakta elde edilen granüllerin kurutulmasi ve elenmesi, vi. elenen granüllere kaydirici (lubrikant ) gibi en az bir farinasötik yardimci madde ile karistirilip dozaj ayari yapilmadan büyük tabletler halinde basilmasi, vii. Olusan büyük tabletler ögütülür yada kirilarak uygun partikül büyüklügüne getirilmesi, kaydirici (lubrikant) gibi en az bir tane yardimci madde ilave edilerek karistirilmasi ve dozaj ayari yapilarak tablet halinde basilmasidir.

Mevcut bulusun bir uygulamasinda, Posakonazol içeren enterik bir farmasötik bilesimin üretim yöntemi olup özelligi, asagidaki üretim basamaklarini içermesidir: i. Posakonazol etkin maddesinin bir çözücü içerisinde çözdürülmesi sonucunda bir çözeltinin elde edilmesi, ii. (i) basamaginda elde edilen çözeltiye çözünürlük arttirici ve geciktirilmis salim saglayan uygun bir polimer eklenerek disperse bir matriksin elde edilmesi, iii. en bir tane yardimci inaddenin yas granülasyonuyla granüllerinin elde edilmesi, iv. (ii) basamakta elde edilen disperse matriksin üstten püskürtme yöntemi kullanilarak (iii) basainakta elde edilen granüllere püskürtülmesi ve böylelikle granüllerin Posakonazol içeren disperse matriks ile kaplanmasi, v. (iv) basamakta elde edilen granüllerin kurutulmasi ve elenmesi, vi . Elenen granüllerin kaydirici gibi en az bir farmasötik yardimci madde ile birlikte bir kompaktör içerisine alinmasi, granülasyon islemine tabii tutulmasi ve elde edilen granüllerin uygun partikül büyüklügüne getirilmesi, Vii. partikül büyüklügü ayarlanmis granüllere kaydirici (lubrikant ) gibi en az bir tane yardimci madde ilave edilmesi, karistirilmasi ve tablet halinde basilmasidir.

Mevcut bulus asagidaki örnek araciligiyla ile daha ayrintili bir sekilde tarif edilecektir. Örnek, bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, yukarida detaylari verilen tarifnamenin isigi altinda düsünülmelidir.

Hammadde Adi Birim Formül Posakonazol 100,00 HPMC AS 400,00 Misir Nisastasi 200,00 Laktoz Spray Dried 100,00 Prosolv SMCC 50 58,00 Acdisol 10,00 Aerosil 200 5,00 Magnezyum stearat 5,00 Diklorometan 2 ml Tablet agirligi 900 mg Bu formül yukarida belirtilen üretim metotlari kullanilarak üretilmistir. Elde edileii eiiterik tablet FDA onayli çözünme ortami ve sartlarinda ilk olarak 2 saat asit ortaminda ve sonrasinda 60 dakika olup sonuçlari asagidaki Tablo l°de karsilastirilmistir.

Tablo: 1. Deneme üretimlerine ait çözünme hizi sonuçlari Zaman (dakika) D2

Claims

ISTEMLER

l.Posakoiiazol içeren enterik bir farrnasötik bilesimin üretim yöntemi olup özelligi, asagidaki üretim basamaklarini içermesidir: i. Posakonazol etkin maddesinin bir çözücü içerisinde çözdürülmesi sonucunda bir çözeltinin elde edilmesi, ii. (i) basamaginda elde edilen çözeltiye çözünürlük arttirici ve geciktirilmis salim saglayan uygun bir polimer eklenerek disperse bir matriksin elde edilmesi, iii. en bir tane yardimci maddenin yas granülasyonuyla granüllerinin elde edilmesi, iv. (ii) basamakta elde edilen disperse matriksin üstten püskürtme yöntemi kullanilarak (iii) basamakta elde edilen granüllere püskürtülmesi ve böylelikle granüllerin Posakonazol içeren disperse matriks ile kaplanmasi, V. (iv) basamakta elde edilen granüllerin kurutulmasi ve elenmesi, vi. elenen granüllere en az bir tane yardimci madde ilave edilmesi ve kuru granülasyon yöntemi kullanilarak tablet halinde basilmasi.
2. Istem l,e göre farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin dolgu maddesi, dagitici, glidant, baglayici ve kaydirici (lubrikant ) veya bunlarin karisimindan seçilmesidir.
3. Istem 1”e göre belirtilen çözücünün metanol, metanol, isopropanol, aseton, diklorometan, dimetilsülfoksit ve bunlarin karisimindan seçilen bir organik çözücü olmasidir.
4. Istem 3,6 göre belirtilen çözücü diklorometandir.
5.Istem l”e göre belirtilen polimer hidroksipropilmetilselüloz asetil süksinat, hidroksipropilmetilselüloz, polivinilpirolidon, krospovidon, hidroksietilselüloz, hidroksipropil- selüloz, L-hidroksipropilselüloz (düsük sübstitüye), sodyum karboksimetilselüloz, karboksi- metilen, karboksimetilhidroksietilselüloz ve bunlarin karisimlarindan seçilmis olmasidir.
6. Istem Sie göre belirtilen polimer hidroksipropilmetilselüloz asetil süksinattir.
7. Istem 1°e göre Posakonazolün HPMC-AS,a oraninin 1:1 ile 1:4 arasinda olmasidir.
8. Istem lse göre yas granülasyonun nem tutucu dolgu maddesi, bir baglayici ve su veya organik çözücü veya bunlarin karisimindan olusan islem olmasidir.
9. Istem 8'e göre nem tutucu dolgu maddesinin modifiye nisastalar (patates nisastasi, bugday nisastasi, misir nisastasi, pirinç nisastasi, önceden jelatinlestirilmis misir nisastasi dahil), laktoz, mannitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, selüloz ve selüloz türevleri arasindan biri veya karisimlari olmasidir.
10. Istem 9,a göre nem tutucu dolgu maddesi misir nisastasidir.
11. Istem 8'e göre baglayici hidroksipropil metil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta (misir nisastasi ve önceden jelatinlestirilmis nisasta dahil), jelatin, sekerler (sukroz, glukoz, dekstroz, laktoz ve sorbitol dahil), balmumu, polietilen glikol, dogal ve sentetik zamklar (akasya, kitre, sodyum aljinat, selülozlar ve Veegum), ve polimetakrilatlar ve polivinilpirolidon (povidon) gibi sentetik polimerler, etilselüloz, hidroksietilselüloz, polietilen oksit, bunlarin karisimi ve benzerini içermesidir.
12. Istem 11'e göre baglayici hidroksipropil metil selüloz`dur.
13. Istem 8”e göre yas granülasyon isleminde kullanilan çözücünün su veya organik çözücü veya bunlarin karisimindan seçilmis olmasidir
14. Istem 2,ye göre dolgu maddesinin mannitol, laktoz, mikrokristalin selüloz, kalsiyum karbonat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnzeyum oksit, maltodekstrin, maltoz, sodyum klorür, nisasta veya modifiye nisasta (patates nisastasi, bugday nisastasi, misir nisastasi, pirinç nisastasi, önceden jelatinlestirilmis misir nisastasi dahil), seker, sukroz, sorbitolden en az biri veya bunlarin karisimi olmasidir.
15. Istem 21ye göre dagiticinin kroskarmelloz sodyum, nisasta, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, polivinilpirolidon, krospovidon, aljinik asit, sodyum aljinat, kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat arasindan en az biri veya bunlarin karisimi olmasidir.
16. Istem 2,ye göre glidantin kolloidal silikon dioksit, alüminyum silikat, magnezyum silikat, tozlasmis selüloz, talk, tribazik kalsiyum fosfattan en az biri veya bunlarin karisimi olmasidir.
17. Istein 2sye göre tablet basilabilirligine yardimci baglayici, hidroksipropil metil selüloz, düsük substitute hidroksipropil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta (misir nisastasi ve önceden j elatinlestirilmis nisasta dahil), jelatin, sekerler (sukroz, glukoz, dekstroz, laktoz ve sorbitol dahil), balmumu, polietilen glikol, dogal ve sentetik zamklar (akasya, kitre, sodyum aljinat, selülozlar ve Veegum), ve polimetakrilatlar ve polivinilpirolidon (povidon) gibi sentetik polimerler, etilselüloz, hidroksietilselüloz, polietilen oksit arasindan en az biri veya bunlarin karisimi olmasidir. Tercihen düsük substitute hidroksipropil selüloz,dur.
18. Istem 2°ye göre lubrikantin, sodyum oleat, sodyum stearat, stearik asit, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, polietilen glikol, hidrojene kastor yagi, gliseril behenat, sodyum benzoat, talk arasindan en az biri veya bunlarin karisimi olmasidir.
19. Istem l'ye göre kuru granülasyon sonrasi basilan tabletlere opsiyonel olarak kaplama islemi uygulanmasidir.