RU2207119C2 - Противогрибковый состав с повышенной биодоступностью - Google Patents
Противогрибковый состав с повышенной биодоступностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207119C2 RU2207119C2 RU98123611/14A RU98123611A RU2207119C2 RU 2207119 C2 RU2207119 C2 RU 2207119C2 RU 98123611/14 A RU98123611/14 A RU 98123611/14A RU 98123611 A RU98123611 A RU 98123611A RU 2207119 C2 RU2207119 C2 RU 2207119C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- composition
- antifungal
- dosage form
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title abstract description 39
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 26
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 19
- -1 1H-1,2,4-triazole -1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 2
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKLSFQAIYUHCL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)icosan-3-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C(O)(CO)CO DZKLSFQAIYUHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical class CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000034 Plastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950006462 lauromacrogol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940053336 lauromacrogols Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- RFJIYBACSXLSEQ-UHFFFAOYSA-N monostearoylglycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO RFJIYBACSXLSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему: 1) противогрибковый агент, которым является (-)-(2R-цис-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фуран-3-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-[(S)-гидроксипропил]-3Н-1,2,4-триазол-3-он, 2) по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество и 3) разбавитель. Состав придает противогрибковому соединению, обладающему низкой растворимостью в воде, повышенную биодоступность у млекопитающих, включая человека. 2 с. и 17 з.п.ф-лы, 16 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к составам, обеспечивающим повышенную или улучшенную биодоступность нового триазолсодержащего соединения с противогрибковыми свойствами.
В международной заявке 95/17407, опубликованной 29.06.95 г., сообщается о новом классе противогрибковых соединений, содержащих остатки тетрагидрофурана и триазола. Показано, что одно из специфических соединений, (2R-цис)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фуран-3-ил] метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-[(S)-1-этил-2 (S)-гидроксипропил]-3Н-1,2,4-триазол-3-он, в водных суспензиях проявляет высокую противогрибковую активность в отношении условно-патогенных грибов, таких, как Acpergillis, Candida, Cryptococcus и других условно-патогенных грибов. Однако было показано, что неводные составы, такие, как порошки или гранулы, имеют сниженную противогрибковую активность и/или биодоступность, по-видимому, из-за чрезвычайно низкой растворимости этого соединения в воде. Желательно создать фармацевтический состав с повышенной или улучшенной противогрибковой активностью и/или биодоступностью данного соединения.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание фармацевтического состава, включающего:
1) противогрибковый агент формулы
2) по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество и
3) разбавитель.
Настоящее изобретение направлено на создание фармацевтического состава, включающего:
1) противогрибковый агент формулы
2) по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество и
3) разбавитель.
Фармацевтический состав при желании может также содержать известные специалистам инертные наполнители, такие, как 4) дезинтегрирующие вещества, 5) связывающие вещества, 6) смазывающие вещества, вещества, придающие составу текучесть, и/или красители. Фармацевтический состав может быть также превращен в любую подходящую лекарственную форму, такую, как капсулы (или твердого, или полутвердого заполнения, или жидкого заполнения), таблетки, порошки и гели для перорального применения.
В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение направлено на создание фармацевтического состава, включающего:
примерно 18-50 вес.% противогрибкового агента;
примерно 9-50 вес. %, по меньшей мере, одного неионного поверхностно-активного вещества;
примерно 12-60 вес.% разбавителя, которым является микрокристаллическая целлюлоза;
примерно 4-10 вес. % дезинтегратора, которым является кроскармеллоза (Nа+форма);
примерно 3-6 вес. % связывающего вещества, которым является поливинилпирролидон;
примерно 0,3-1,5 вес.% смазывающего вещества, которым является стеарат магния, и
при необходимости примерно 3-8 вес.% лаурилсульфата натрия.
примерно 18-50 вес.% противогрибкового агента;
примерно 9-50 вес. %, по меньшей мере, одного неионного поверхностно-активного вещества;
примерно 12-60 вес.% разбавителя, которым является микрокристаллическая целлюлоза;
примерно 4-10 вес. % дезинтегратора, которым является кроскармеллоза (Nа+форма);
примерно 3-6 вес. % связывающего вещества, которым является поливинилпирролидон;
примерно 0,3-1,5 вес.% смазывающего вещества, которым является стеарат магния, и
при необходимости примерно 3-8 вес.% лаурилсульфата натрия.
Неожиданным и удивительным оказался тот факт, что введение неионного поверхностно-активного вещества в фармацевтический состав, включающий, в частности, противогрибковое соединение, может повысить биодоступность противогрибкового соединения, имеющего в иных условиях крайне низкую растворимость в воде.
Показано также, что введение неионного поверхностно-активного вещества в фармацевтический состав, включающий, в частности, противогрибковое соединение, может повысить биодоступность противогрибкового соединения по сравнению с водными суспензиями. Эти результаты действительно являются удивительными и неожиданными, поскольку в известных публикациях, таких, как Peter G. Welling. "Фармакокинетика, процессы и математика", издание Американского химического общества, Вашингтон, округ Колумбия, серия "Монографии Американского химического общества", 185, 57 (1986), сообщается, что растворы и суспензии обычно обеспечивают лучшую биодоступность, чем капсулы или таблетки. В публикации J.G. Naim. "Ремингтоновские фармацевтические науки", издание 18-е, 1990, изд. Мак Паблишинг Ко., глава 83, стр. 1519, также сообщается, что, поскольку лекарства абсорбируются в растворенном состоянии, принято считать, что скорость абсорбции пероральных лекарственных форм снижается в следующем ряду: водный раствор>водная суспензия>капсула или таблетка.
Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно способно обеспечить противогрибковое соединение в фармацевтическом составе, который легко может быть превращен в неводные или "сухие" лекарственные формы, такие, как капсулы, таблетки или порошки, обладающие эффективной противогрибковой активностью и/или биодоступностью.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
В международной заявке 95/17407, опубликованной 29.06.95 г., сообщается о противогрибковых соединениях формулы
где R1 означает линейную или разветвленную алкильную группу с 3-8 атомами углерода в алкильной части, замещенную одной или двумя гидроксигруппами,
их простых и сложных эфирах или их фармацевтически приемлемых солях.
В международной заявке 95/17407, опубликованной 29.06.95 г., сообщается о противогрибковых соединениях формулы
где R1 означает линейную или разветвленную алкильную группу с 3-8 атомами углерода в алкильной части, замещенную одной или двумя гидроксигруппами,
их простых и сложных эфирах или их фармацевтически приемлемых солях.
Наиболее предпочтительным соединением в упомянутой выше группе, приведенным в примерах 24 и 32 международной заявки 95/17407, является обладающий противогрибковой активностью (-)-(2R-цис)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фуран-3-ил] метокси] фенил]-1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-[(S)-1-этил-2(S)-гидроксипропил] -3H-1,2,4-триазол-3-он, именуемый в дальнейшем противогрибковым соединением; брутто-формула C37H42F2N8О4, молекулярная масса 700.8, т.пл. 164-165oС, [α] -29±3o (с 1,0, хлороформ), структура описывается приведенной ниже формулой
Микрочастицы противогрибкового соединения могут быть получены или на последней стадии его получения, или после обычной процедуры кристаллизации с использованием известных способов микроизмельчения.
Микрочастицы противогрибкового соединения могут быть получены или на последней стадии его получения, или после обычной процедуры кристаллизации с использованием известных способов микроизмельчения.
При использовании техники микроизмельчения противогрибковое соединение может быть превращено в микрочастицы желаемого размера обычными способами, например с помощью шаровой мельницы, или ультразвуковыми методами, или предпочтительно с помощью дисковых дробилок, использующих энергию воды, таких, как дробилка фирмы Пластомер Продактс, Ньютон, штат Пенсильвания, 18940. Используя дисковую дробилку, можно получать частицы нужного размера путем изменения скорости загрузки противогрибкового соединения в дробилку.
Примерно 99% микроизмельченных частиц противогрибкового соединения по своему размеру меньше или равны 100 мкм, из них 95% меньше или равны 90 мкм. Предпочтительно, если 99% микроизмельченных частиц меньше или равны 50 мкм, из них 95% меньше или равны 40 мкм. Более предпочтительно, если 99% микроизмельченных частиц меньше или равны 20 мкм, из них 95% меньше или равны 10 мкм.
Противогрибковое соединение используют в составе в количествах, которые эффективно контролируют рост целевого гриба. Такие количества могут изменяться от примерно 2 до примерно 85 вес.% от всего состава, более предпочтительно от 5 до примерно 80 вес.%, наиболее предпочтительно от примерно 18 до примерно 50 вес.%. Количество состава в каждой из лекарственных форм, например в капсуле, таблетке и т.п., может изменяться от примерно 10 мг до примерно 500 мг противогрибкового соединения на лекарственную форму, предпочтительно от примерно 50 мг до примерно 200 мг. Например, лекарственная форма в виде капсулы может содержать от примерно 50 мг до примерно 100 мг противогрибкового соединения. Подобным образом лекарственная форма в виде таблетки может содержать примерно 50 мг, примерно 100 мг или примерно 200 мг противогрибкового соединения.
Фармацевтический состав по данному изобретению может быть превращен в соответствующую лекарственную форму, такую, как капсулы (или твердого, или полутвердого наполнения, или жидкого наполнения), таблетки, порошки или гели для перорального применения.
Для описания фармацевтических составов по данному изобретению, ингредиентов, которые могут применяться при изготовлении лекарственных форм, и методов оценки биоактивности или биодоступности используются следующие термины.
Лекарственная форма - состав, содержащий противогрибковое соединение, введенное в систему доставки, т.е. в таблетку, капсулу, пероральный гель, порошок для системного применения или суспензию, в ассоциации с неактивными ингредиентами.
Капсула - специальный контейнер или оболочка, сделанная из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов, денатурированного желатина или крахмала, для удержания или помещения составов, содержащих активное противогрибковое соединение. Капсулы с твердой оболочкой обычно изготавливают из желатиновых смесей с довольно высокой гелеобразующей способностью, полученных из костей и свиной кожи. Капсула сама по себе может содержать небольшие количества красителей, светопоглощающих агентов, пластификаторов и консервантов.
Таблетка - спрессованная или сплавленная твердая лекарственная форма, содержащая активный ингредиент (противогрибковое соединение) и соответствующие разбавители. Таблетка может быть изготовлена прессованием смесей или гранулятов, полученных влажной грануляцией, сухой грануляцией или сжатием.
Пероральный гель означает диспергированное в гидрофильном полутвердом растворе противогрибковое соединение.
Порошки для системного применения означают порошкообразные смеси, содержащие противогрибковое соединения и соответствующие разбавители, которые могут быть суспендированы в воде или соках.
Поверхностно-активное вещество означает соединение, которое благодаря наличию в нем двух локализованных областей, одна из которых по своей природе является гидрофильной, а другая - гидрофобной, способно уменьшить межфазовое натяжение между двумя несмешивающимися фазами.
Неионное поверхностно-активное вещество означает поверхностно-активное вещество, которое в водных средах не имеет отрицательного заряда и не диссоциирует. Свойства неионных поверхностно-активных веществ в значительной степени зависят от соотношения гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле. Гидрофильные группы включают оксиэтиленовую группу (-ОСН2СН2) и гидроксигруппу. Путем изменения числа этих групп в гидрофобной молекуле, такой, как жирная кислота, получают вещества в диапазоне от высокогидрофобных и водо-нерастворимых соединений, таких, как моностеароилглицерин, до высокогидрофильных и водорастворимых соединений, таких, как макроголы. Между этими двумя крайними типами соединений находятся те, в которых соотношение гидрофильных и гидрофобных групп сбалансировано, такие, как простые и сложные эфиры макрогола и производные сорбитана. Соответствующие неионные поверхностно-активные вещества можно найти в руководстве МАРТИНДЭЙЛ, Дополнительная фармакопея, издание 28-е, 1982 г., изд. Фармасьютикл Пресс, Лондон, Великобритания, стр. 370-379. Такие неионные поверхностно-активные вещества включают блочные сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, гликолевые и глицериновые эфиры жирных кислот и их производные, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот (макроголовые сложные эфиры), простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов и их производные (макроголовые простые эфиры), поливиниловые спирты и сложные эфиры сорбитана. Предпочтительным неионным поверхностно-активным веществом является блочный сополимер окиси этилена и окиси пропилена.
Подходящие блочные сополимеры окиси этилена и окиси пропилена имеют общее название Полоксамеры и включают полимеры, имеющие следующую химическую структуру:
в которой а означает число, изменяющееся от примерно 10 до примерно 110, предпочтительно от примерно 12 до примерно 101, более предпочтительно от примерно 12 до 80, и б означает число, изменяющееся от примерно 20 до примерно 60, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 56, а также от примерно 20 до 27. Наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом является полимер, в котором а означает 80 и б означает 27, известный под названием Плюроник®F68 (торговая марка фирмы БАСФ Корпорэйшн, Моунт-Олив, штат Нью-Джерси, США). Поверхностно-активное вещество Плюроник®F68 известно также под названием Полоксамер 188. Это поверхностно-активное вещество с молекулярной массой 8400 является твердым при 20oС и имеет вязкость (по Брукфилду) 1000 сП при 77oС. Другими подходящими блочными сополимерами окиси этилена и окиси пропилена являются Плюроник®F87, известный как Полоксамер 237, в котором а равно 64 и б равно 37, Плюроник®F127, известный как Полоксамер 407, в котором а равно 101 и б равно 56.
в которой а означает число, изменяющееся от примерно 10 до примерно 110, предпочтительно от примерно 12 до примерно 101, более предпочтительно от примерно 12 до 80, и б означает число, изменяющееся от примерно 20 до примерно 60, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 56, а также от примерно 20 до 27. Наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом является полимер, в котором а означает 80 и б означает 27, известный под названием Плюроник®F68 (торговая марка фирмы БАСФ Корпорэйшн, Моунт-Олив, штат Нью-Джерси, США). Поверхностно-активное вещество Плюроник®F68 известно также под названием Полоксамер 188. Это поверхностно-активное вещество с молекулярной массой 8400 является твердым при 20oС и имеет вязкость (по Брукфилду) 1000 сП при 77oС. Другими подходящими блочными сополимерами окиси этилена и окиси пропилена являются Плюроник®F87, известный как Полоксамер 237, в котором а равно 64 и б равно 37, Плюроник®F127, известный как Полоксамер 407, в котором а равно 101 и б равно 56.
Подходящие гликолевые и глицериновые сложные эфиры жирных кислот и их производных включают моноолеоилглицерин и подобные водорастворимые производные.
Подходящие сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот (макроголовые сложные эфиры) включают производные полиоксиэтилена и касторового масла, а также гидрогенизированного касторового масла.
Подходящие простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов и их производные (макроголовые простые эфиры) включают Цетомакрогол 1000, Лауромакроголы (ряд простых лауриловых эфиров макроголов с различной длиной цепи), например Лаурет 4, Лаурет 9 и Лауромакрогол 400.
Подходящие сложные эфиры сорбитанов (сложные эфиры по одной или более гидроксильным группам сорбитанов с жирными кислотами, такими, как стеариновая, пальмитиновая, олеиновая или лауриновая кислота) включают, например, Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60, Полисорбат 65, Полисорбат 80, Полисорбат 85, Сорбитан-монолаурат, Сорбитан-моноолеат, Сорбитан-монопальмитат, Сорбитан-моностеарат, Сорбитан-сесквиолеат, Сорбитан-триолеат и Сорбитан-тристеарат.
Количество неионного поверхностно-активного вещества может изменяться от примерно 5 до примерно 50 вес.% от общего состава, предпочтительнее от примерно 5 до примерно 25 вес.%.
При необходимости данный состав может также содержать анионное поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия, количество которого может изменяться от примерно 1 до примерно 10 вес.% от общего состава, предпочтительнее от примерно 3 до примерно 8 вес.%.
Разбавитель означает вещество, которое обычно составляет основную часть композиции или лекарственной формы. Подходящие разбавители включают сахара, такие, как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, полученные из муки, зерен риса и картофеля; целлюлозы, такие, как микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя в композиции может изменяться от примерно 10 до примерно 90 вес.% от общего состава, предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, более предпочтительно от примерно 30 до примерно 60 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 12 до примерно 60 вес.%.
Дезинтеграторы означают вещества, добавляемые к составу для облегчения разделения его на части (измельчения) и высвобождения медикаментов. Подходящие дезинтеграторы включают крахмалы; "растворимые в холодной воде" модифицированные крахмалы, такие, как карбоксиметилкрахмал (Na+-форма); природные и синтетические смолы и камеди, такие, как плоды рожкового дерева, карайя, гуар, трагакант и агар; производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза (Na+-форма); микрокристаллические целлюлозы и разветвленные (поперечно-связанные) микрокристаллические целлюлозы, такие, как кроскармеллоза (Na+-форма); альгинаты, такие, как альгиновая кислота и альгинат натрия; глины, такие, как бентониты, и шипучие смеси. Количество дезинтегратора в составе может изменяться от примерно 2 до примерно 15 вес.% от всего состава, предпочтительнее от примерно 4 до примерно 10 вес.%.
Связующие материалы означают вещества, которые соединяют или "склеивают" порошки и способствуют когезии образующихся гранул, являясь таким образом "адгезивом" при получении лекарственной формы. Связующие вещества увеличивают силу сцепления, имеющуюся в разбавителе или наполнителе. Подходящие связующие вещества включают сахара, такие, как сахароза; крахмалы, полученные из муки, зерен риса и картофеля; природные смолы, такие, как гуммиарабик, желатин и трагакант; производные, полученные из морских водорослей, такие, как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат аммония-кальция; производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (Na+-форма) и гидроксипропилметилцеллюлоза; поливинилпирролидон; неорганические соли, такие, как силикат магния-алюминия. Количество связующего вещества в составе может изменяться от примерно 2 до примерно 20 вес.% от всего состава, более предпочтительно от примерно 3 до примерно 10 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 3 до примерно 6 вес.%.
Смазывающее вещество означает вещество, которое при добавлении в лекарственную форму способствует высвобождению таблеток, гранул и т.п. из пресс-формы или матрицы после прессования путем снижения силы трения и истираемости. Подходящие смазывающие вещества включают соли стеариновой кислоты с металлами, такие, как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия; стеариновую кислоту; высокоплавкие воски и водорастворимые смазывающие вещества, такие, как хлористый натрий, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и DL-лейцин. Смазывающие вещества добавляют обычно на самом последнем этапе перед прессованием, поскольку они должны находиться на поверхности гранул и в пространстве между ними и частями таблеточного пресса. Количество смазывающего вещества в составе может изменяться от примерно 0,2 до примерно 5 вес.% от всего состава, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2 вес.%, более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 1,5 вес.%.
Вещества, придающие составу текучесть, - это вещества, которые предотвращают слипание и улучшают текучесть смеси при грануляции таким образом, чтобы гранулят был однородным. Подходящие вещества для придания составу текучести включают двуокись кремния и тальк. Количество этих веществ в составе может изменяться от примерно 0,1 до примерно 5 вес.% от всего состава, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2 вес.%.
Красители - это наполнители, которые обеспечивают окраску состава или лекарственной формы. Такие наполнители могут включать пищевые красители, а также пищевые красители на подходящем адсорбенте, таком, как глина или оксид алюминия. Количество красителя может изменяться от примерно 0,1 до примерно 1%.
Биодоступность означает скорость и степень попадания в большой круг кровообращения активного ингредиента или лечебного компонента введенной лекарственной формы по сравнению со стандартом или контролем.
Значения Кмакс относятся к максимальным концентрациям противогрибкового соединения ("пик"), определенным в сыворотке плазмы крови.
Значения ППК (0-72 ч) относятся к площади под кривой зависимости концентрации противогрибкового соединения в плазме/сыворотке от времени в течение обозначенного периода.
Известны общепринятые методы изготовления таблеток. Они включают сухие методы, такие, как прямое прессование и прессование гранулята, производимое путем сжатия, или влажные способы, или другие специальные процедуры.
Составы по данному изобретению могут быть получены смешением или грануляцией противогрибкового соединения с неионным поверхностно-активным агентом, содержащим полиэтиленоксид и полипропиленоксид, наряду с необходимым количеством разбавителя и при необходимости - дезинтегратора, смазывающего вещества, связующего вещества, вещества, придающего составу текучесть, и/или красителя. Вышеупомянутый состав затем может использоваться для заполнения капсул. В качестве альтернативы состав может быть спрессован в таблетку.
Следующие примеры описывают составы по настоящему изобретению, но не ограничивают область его применения.
Пример 1. Состав в капсулах (см. табл. 1).
Пример 2. Состав в капсулах (см. табл. 2).
Получение капсул в примерах 1, 2, 4, 5, 10-12 и 15
Смешивали противогрибковое соединение, Плюроник F68, разбавитель в виде микрокристаллической целлюлозы, дезинтегратор в виде (а) кроскармеллозы (Na+-форма) и при необходимости лаурилсульфат натрия, как в примерах 10-12, в соответствующем миксере в течение 5-10 мин. Растворяли связующее вещество в виде поливинилпирролидона в воде и гранулировали вышеупомянутую смесь с раствором поливинилпирролидона. Сушили гранулированную смесь в люлечной печи при 45-50oС в течение ночи или в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги менее 2%. Просеивали гранулы через сито 20 мкм и перемешивали измельченные гранулы в течение 5 мин. Отбирали часть измельченных гранул, смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, просеивали и затем смешивали просеянные гранулы с оставшимися измельченными гранулами. Добавляли (б) кроскармеллозу (Na+-форма) и перемешивали в течение 5-10 мин. Капсулы соответствующего размера наполняли гранулами до заданного веса.
Смешивали противогрибковое соединение, Плюроник F68, разбавитель в виде микрокристаллической целлюлозы, дезинтегратор в виде (а) кроскармеллозы (Na+-форма) и при необходимости лаурилсульфат натрия, как в примерах 10-12, в соответствующем миксере в течение 5-10 мин. Растворяли связующее вещество в виде поливинилпирролидона в воде и гранулировали вышеупомянутую смесь с раствором поливинилпирролидона. Сушили гранулированную смесь в люлечной печи при 45-50oС в течение ночи или в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги менее 2%. Просеивали гранулы через сито 20 мкм и перемешивали измельченные гранулы в течение 5 мин. Отбирали часть измельченных гранул, смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, просеивали и затем смешивали просеянные гранулы с оставшимися измельченными гранулами. Добавляли (б) кроскармеллозу (Na+-форма) и перемешивали в течение 5-10 мин. Капсулы соответствующего размера наполняли гранулами до заданного веса.
Пример 3. Состав в водной суспензии.
Готовили суспензию, содержащую 59,8 мг Плюроника F68 в 4 мл дистиллированной воды. К суспензии добавляли 200 мг противогрибкового соединения и перемешивали, получая гомогенную суспензию.
Сравнительный пример. Капсулы (см. табл. 3).
Получение капсул в сравнительном примере
Смешивали противогрибковое соединение, лаурилсульфат магния в качестве поверхностно-активного соединения, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированный гликолевой кислотой крахмал (Na+-форма) в смесителе в течение 10 мин. Добавляли стеарат магния и перемешивали в течение 5 мин. Капсулы соответствующего размера заполняли до заданного веса.
Смешивали противогрибковое соединение, лаурилсульфат магния в качестве поверхностно-активного соединения, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированный гликолевой кислотой крахмал (Na+-форма) в смесителе в течение 10 мин. Добавляли стеарат магния и перемешивали в течение 5 мин. Капсулы соответствующего размера заполняли до заданного веса.
Определение биодоступности
Собакам вводили 200 мг противогрибкового соединения в виде двух капсул или в суспензии. Образцы сыворотки собирали в определенные сроки и анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при детектировании ультрафиолетовым светом (ВЭЖХ/УФ). В приведенной ниже таблице значения Кмакс и ППК (0-72 ч) являются показателями биодоступности противогрибкового соединения. Чем выше значение ППК, тем большее общее количество противогрибкового соединения аккумулируется в плазменной сыворотке в течение 72 часов (далее см. табл. 4).
Собакам вводили 200 мг противогрибкового соединения в виде двух капсул или в суспензии. Образцы сыворотки собирали в определенные сроки и анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при детектировании ультрафиолетовым светом (ВЭЖХ/УФ). В приведенной ниже таблице значения Кмакс и ППК (0-72 ч) являются показателями биодоступности противогрибкового соединения. Чем выше значение ППК, тем большее общее количество противогрибкового соединения аккумулируется в плазменной сыворотке в течение 72 часов (далее см. табл. 4).
Результаты, приведенные выше, показывают, что капсулы в примерах 1 и 2 обладают повышенной биодоступностью при сопоставлении с водными суспензиями в примере 3 и особенно при сопоставлении с капсулами в сравнительном примере.
Пример 4. Состав в капсулах (см. табл. 5).
Пример 5. Состав в капсулах (см. табл. 6).
Пример 6. Состав в таблетках (см. табл. 7).
Пример 7. Состав в таблетках (см. табл. 8).
Пример 8. Состав в таблетках (см. табл. 9).
Пример 9. Состав в таблетках (см. табл. 10).
Приготовление таблеток в примерах 6-9 и 13-14
Смешивали противогрибковое соединение, Плюроник F68, разбавитель в виде микрокристаллической целлюлозы, дезинтегратор в виде (а) кроскармеллозы (Na+-форма) и при необходимости лаурилсульфат натрия, как в примерах 13-14, в соответствующем миксере в течение 5-10 мин. Растворяли связующее вещество в виде поливинилпирролидона в воде и гранулировали вышеупомянутую смесь с раствором поливинилпирролидона. Сушили гранулированную смесь в люлечной печи при 45-50oС в течение ночи или в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги менее 2%. Просеивали гранулы через сито 20 мкм и перемешивали измельченные гранулы в течение 5 мин. Отбирали часть измельченных гранул, смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, просеивали и затем смешивали просеянные гранулы с оставшимися измельченными гранулами. Добавляли (б) кроскармеллозу (Na+-форма) и перемешивали смесь в течение 5-10 мин. Прессовали гранулы в таблетки с заданным весом.
Смешивали противогрибковое соединение, Плюроник F68, разбавитель в виде микрокристаллической целлюлозы, дезинтегратор в виде (а) кроскармеллозы (Na+-форма) и при необходимости лаурилсульфат натрия, как в примерах 13-14, в соответствующем миксере в течение 5-10 мин. Растворяли связующее вещество в виде поливинилпирролидона в воде и гранулировали вышеупомянутую смесь с раствором поливинилпирролидона. Сушили гранулированную смесь в люлечной печи при 45-50oС в течение ночи или в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги менее 2%. Просеивали гранулы через сито 20 мкм и перемешивали измельченные гранулы в течение 5 мин. Отбирали часть измельченных гранул, смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, просеивали и затем смешивали просеянные гранулы с оставшимися измельченными гранулами. Добавляли (б) кроскармеллозу (Na+-форма) и перемешивали смесь в течение 5-10 мин. Прессовали гранулы в таблетки с заданным весом.
Пример 10. Состав в капсулах (см. табл. 11).
Пример 11. Состав в капсулах (см. табл. 12).
Пример 12. Состав в капсулах (см. табл. 13).
Пример 13. Состав в таблетках (см. табл. 14).
Пример 14. Состав в таблетках (см. табл. 15).
Пример 15. Состав в капсулах (см. табл. 16).
Примеры 16-23. Состав в капсулах.
Получали, как описано в примерах 1, 2, 4, 5 и 10-12, заменяя Плюроник F68 на Плюроник F87.
Примеры 24-29. Состав в таблетках.
Получали, как описано в примерах 6-9 и 13-14, заменяя Плюроник F68 на Плюроник F127.
Claims (19)
1. Фармацевтический состав, включающий а) противогрибковый агент формулы
б) разбавитель, отличающийся тем, что дополнительно содержит в) по меньшей мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество в количестве примерно 9,5 - 25 вес.%.
б) разбавитель, отличающийся тем, что дополнительно содержит в) по меньшей мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество в количестве примерно 9,5 - 25 вес.%.
2. Фармацевтический состав по п.1, где неионогенное поверхностно-активное вещество является сополимером окиси этилена и окиси пропилена.
3. Фармацевтический состав по п.1 или 2, где неионогенное поверхностно-активное вещество, являющееся сополимером окиси этилена и окиси пропилена, представлено следующей химической структурой:
в которой а означает число примерно 10 - 110;
б означает число примерно 20 - 60.
в которой а означает число примерно 10 - 110;
б означает число примерно 20 - 60.
4. Фармацевтический состав по п.3, где для неионогенного поверхностно-активного вещества а означает число примерно 12 - 80, б означает число примерно 20 - 56.
5. Фармацевтический состав по п.3, где для неионогенного поверхностно-активного вещества а означает 80, б означает 27.
6. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, где разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза.
7. Фармацевтический состав по любому из пп.1-6, включающий дополнительно г) дезинтегратор.
8. Фармацевтический состав по п.7, где дезинтегратором является кроскармеллоза (Na+-форма).
9. Фармацевтический состав по любому из пп.1-8, включающий дополнительно д) связующее вещество.
10. Фармацевтический состав по п.9, где связующим веществом является поливинилпирролидон.
11. Фармацевтический состав по любому из пп.1-10, включающий дополнительно е) смазывающее вещество.
12. Фармацевтический состав по п.11, где смазывающим веществом является стеарат магния.
13. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде капсулы, таблетки или порошка для системного применения.
14. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде капсулы, содержащей примерно 50-200 мг противогрибкового агента.
15. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде капсулы, содержащей примерно 50-100 мг противогрибкового агента.
16. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде таблетки, содержащей примерно 50-200 мг противогрибкового агента.
17. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде таблетки, содержащей примерно 50, 100 мг или 200 мг противогрибкового агента.
18. Фармацевтический состав, включающий примерно 18-50 вес.% противогрибкового агента формулы
примерно 9,5-25 вес. %, по меньшей мере, одного неионогенного поверхностно-активного вещества, примерно 12-60 вес.% разбавителя, которым служит микрокристаллическая целлюлоза, примерно 4-10 вес.% дезинтегратора, которым служит кроскармеллоза (Na+-форма), примерно 3-6 вес.% связующего вещества, которым служит поливинилпирролидон, примерно 0,3-1,5 вес.% смазывающего вещества, которым служит стеарат магния.
примерно 9,5-25 вес. %, по меньшей мере, одного неионогенного поверхностно-активного вещества, примерно 12-60 вес.% разбавителя, которым служит микрокристаллическая целлюлоза, примерно 4-10 вес.% дезинтегратора, которым служит кроскармеллоза (Na+-форма), примерно 3-6 вес.% связующего вещества, которым служит поливинилпирролидон, примерно 0,3-1,5 вес.% смазывающего вещества, которым служит стеарат магния.
19. Фармацевтический состав по п.18, включающий при необходимости примерно 3-8 вес.% лаурилсульфата натрия.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65532996A | 1996-05-24 | 1996-05-24 | |
| US08/655,329 | 1996-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98123611A RU98123611A (ru) | 2000-11-27 |
| RU2207119C2 true RU2207119C2 (ru) | 2003-06-27 |
Family
ID=24628452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98123611/14A RU2207119C2 (ru) | 1996-05-24 | 1997-05-21 | Противогрибковый состав с повышенной биодоступностью |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0914127B1 (ru) |
| JP (1) | JP3366648B2 (ru) |
| KR (1) | KR100307427B1 (ru) |
| CN (1) | CN1121860C (ru) |
| AR (1) | AR007250A1 (ru) |
| AT (1) | ATE213632T1 (ru) |
| AU (1) | AU719109B2 (ru) |
| BR (1) | BR9711167A (ru) |
| CA (1) | CA2255663C (ru) |
| CO (1) | CO4840511A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ293586B6 (ru) |
| DE (1) | DE69710729T2 (ru) |
| ES (1) | ES2169440T3 (ru) |
| HK (1) | HK1017855A1 (ru) |
| HU (1) | HU221371B1 (ru) |
| ID (1) | ID16956A (ru) |
| IL (1) | IL126979A (ru) |
| MY (1) | MY118988A (ru) |
| NO (1) | NO316997B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ332699A (ru) |
| PE (1) | PE68898A1 (ru) |
| PL (1) | PL188401B1 (ru) |
| RU (1) | RU2207119C2 (ru) |
| SK (1) | SK281818B6 (ru) |
| TR (1) | TR199802424T2 (ru) |
| TW (1) | TW504390B (ru) |
| WO (1) | WO1998007429A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA974428B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2450807C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированный фармацевтический состав с противогрибковым действием |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| ATE329579T1 (de) | 1999-11-12 | 2006-07-15 | Abbott Lab | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| KR100596257B1 (ko) * | 2001-01-26 | 2006-07-03 | 쉐링 코포레이션 | 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물, 및 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제와 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물 및 조합물 |
| US20050163839A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-07-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN103379917B (zh) | 2010-11-01 | 2016-10-12 | 梅琳塔治疗公司 | 药物组合物 |
| CN103845292A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 泊沙康唑微丸及其制备方法 |
| US9763934B2 (en) * | 2014-03-05 | 2017-09-19 | Professional Compounding Centers Of America | Synergistic effect of poloxamer-based composition and itraconazole on fungus and yeast |
| TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| DK0736030T3 (da) * | 1993-12-21 | 2001-10-29 | Schering Corp | Fungicide tetrahydrofuraner |
-
1997
- 1997-05-21 SK SK1608-98A patent/SK281818B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 TR TR1998/02424T patent/TR199802424T2/xx unknown
- 1997-05-21 ID IDP971708A patent/ID16956A/id unknown
- 1997-05-21 WO PCT/US1997/019388 patent/WO1998007429A2/en active IP Right Grant
- 1997-05-21 AT AT97949341T patent/ATE213632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 TW TW086106780A patent/TW504390B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 PL PL97330480A patent/PL188401B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 DE DE69710729T patent/DE69710729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 PE PE1997000400A patent/PE68898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-21 ZA ZA9704428A patent/ZA974428B/xx unknown
- 1997-05-21 ES ES97949341T patent/ES2169440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 IL IL12697997A patent/IL126979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CZ CZ19983790A patent/CZ293586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 HU HU9904265A patent/HU221371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 AU AU59399/98A patent/AU719109B2/en not_active Ceased
- 1997-05-21 RU RU98123611/14A patent/RU2207119C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 EP EP97949341A patent/EP0914127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 BR BR9711167A patent/BR9711167A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CN CN97196513A patent/CN1121860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 KR KR1019980709501A patent/KR100307427B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 JP JP50544798A patent/JP3366648B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 CO CO97027673A patent/CO4840511A1/es unknown
- 1997-05-21 NZ NZ332699A patent/NZ332699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CA CA002255663A patent/CA2255663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 MY MYPI97002234A patent/MY118988A/en unknown
- 1997-05-22 AR ARP970102173A patent/AR007250A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985447A patent/NO316997B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-13 HK HK99103016A patent/HK1017855A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2450807C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированный фармацевтический состав с противогрибковым действием |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834472A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US5846971A (en) | Oral antifungal composition | |
| CA2258683C (en) | Oral composition comprising a triazole antifungal compound | |
| KR101457967B1 (ko) | 약제학적 고체 제형 | |
| US6368622B2 (en) | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption | |
| RU2351316C2 (ru) | Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона | |
| RU2207119C2 (ru) | Противогрибковый состав с повышенной биодоступностью | |
| SK284972B6 (sk) | Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca deriváty benzofuránu | |
| SK65599A3 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20090123543A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0326103B1 (en) | Pharmaceutical composition for 4-aroylimidazol-2-ones | |
| EP2153822A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| CN1282246A (zh) | 速溶性药用组合物 | |
| MXPA98009611A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US20060141044A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on diclofenac derivate | |
| MXPA99012045A (en) | Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140522 |