SK281818B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci fungicídne činidlo - Google Patents
Farmaceutický prostriedok obsahujúci fungicídne činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- SK281818B6 SK281818B6 SK1608-98A SK160898A SK281818B6 SK 281818 B6 SK281818 B6 SK 281818B6 SK 160898 A SK160898 A SK 160898A SK 281818 B6 SK281818 B6 SK 281818B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- nonionic surfactant
- composition
- compound
- Prior art date
Links
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 36
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 36
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 32
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 31
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 abstract description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 19
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 17
- -1 oral gel Substances 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000001532 anti-fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical class CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229920000034 Plastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 229950006462 lauromacrogol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Opísaný je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje antifungicídne činidlo, ktorým je (-)-(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5- (2,4-di-fluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) furán-3-yl)metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2- [(S)-1-etyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón, aspoň jedno neiónové povrchovo aktívne činidlo a riedidlo.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho fongicídne činidlo. Tento prostriedok má zvýšenú alebo zlepšenú biologickú dostupnosť novej triazolovej antifúngicídnej zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Medzinárodný patentový spis č. WO 95/17 407, publikovaný 29. júna 1995, opisuje novú skupinu tetrahydrofurán/triazolových antifungicídnych zlúčenín. O jednej zlúčenine, (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmety l)furán-3 -yl)metoxy]fenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu, bolo zistené, že má potenciálnu antifungicídnu aktivitu vo vodných suspenziách na oportunistické huby, ako je Aspergillus, Candída, Cryptococcus a na ďalšie oportunistické huby. Bolo však zistené, že nevodné prostriedky, ako sú prášky alebo granuly, znižujú antifungicídnu aktivitu a/alebo biologickú dostupnosť prevažne preto, že tieto zlúčeniny majú mimoriadne nízku rozpustnosť vo vode. Bolo by teda žiaduce získať túto antifungicídnu zlúčeninu vo farmaceutickom prostriedku, v ktorom by antifungicídna účinnosť a/alebo biologická dostupnosť bola zvýšená alebo zlepšená.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje:
i) fúngicídne činidlo, ktorým je zlúčenina vzorca
ii) aspoň jedno neiónové povrchovo aktívne činidlo a iii) riedidlo.
Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať prípadné excipiens, ako sú i v) dezintegračné činidlá, v) spojivá a vi) mazacie, klzné a/alebo farbiace činidlá známe odborníkom z oblasti techniky. Farmaceutický prostriedok sa môže tiež pripravovať v akejkoľvek inej vhodnej dávkovacej forme, ako sú kapsuly (plnené buď pevnou látkou, polotuhou látkou alebo kvapalinou), tabletky, prášky pre konštitúciu alebo orálne gély.
V inom vhodnom vyhotovení sa predložený vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje: 18 až 50 % hmotn. fungicídneho činidla, až 50 % hmotn. aspoň jedného neiónového povrchovo aktívneho činidla, až 60 % hmotn. riedidla, ktorým je mikrokryštalická celulóza, až 10 % hmotn. dezintegračného činidla, ktorým je sodná soľ kroskarmelózy, až 6 % hmotn. spojiva, ktorým je polyvinylpyrolidón, 0,3 až 1,5 % hmotn. mazacieho činidla, ktorým je stearát horečnatý, a prípadne až 8 % hmotn. laurylsulfátu sodného.
Prekvapivé a neočakávané bolo zistenie, že zahrnutie neiónového povrchovo aktívneho činidla do farmaceutického prostriedku obsahujúceho, okrem iného, antifungicídnu zlúčeninu, môže zvýšiť biologickú dostupnosť fungicíd nej zlúčeniny (ktorá má inak mimoriadne nízku rozpustnosť vo vode).
Bolo tiež zistené, že zahrnutie neiónového povrchovo aktívneho činidla do farmaceutického prostriedku obsahujúceho, okrem iného, antifungicídnu zlúčeninu, môže zvýšiť biologickú dostupnosť fúngicídnej zlúčeniny v porovnaní s vodnými suspenziami. Tieto výsledky sú skutočne prekvapivé a neočakávané, pretože sú známe odkazy, ako je Peter G. Welling: Pharmacokinetics, Processes and Mathematics, Američan Chemical Society, Washington DC, ACS monografia 185, 1986, strana 57, opisujúce, že roztoky a suspenzie všeobecne poskytujú uspokojivejšiu biologickú dostupnosť ako kapsuly alebo tabletky. J. G. Naim: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, 1990, Mack Publishing Co., kapitola 83, strana 1519, tiež opisuje, že s ohľadom na to, že liečivé látky sú absorbované vo svojom rozpustenom stave, často sa zisťuje, že rýchlosť absorpcie orálnych dávkovacích foriem sa znižuje v nasledovnom poradí: vodný roztok > vodná suspenzia > kapsula alebo tabletka.
Predložený vynález je výhodný v tom, že je schopný poskytovať antifungicídnu zlúčeninu vo farmaceutickom prostriedku, ktorý sa vhodne pripraví v nevodných alebo „suchých“ dávkovacích formách, ako sú kapsuly, tabletky alebo prášky, ktoré majú účinnú antifungicídnu aktivitu a/alebo biologickú dostupnosť.
Spis WO 95/17 407, publikovaný 29. júna 1995, opisuje antifungicídne zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami, ich estery a étery alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Zvlášť výhodná zlúčenina uvedenej skupiny opísaná v príkladoch 24 a 32 v spise WO 95/17 407 je antifungicídna zlúčenina (-)-(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)fiirán-3 -yl)metoxy]fenyl]-l-piperazinyl)fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón (tu ďalej označovaná ako antifungicídna zlúčenina), vzorca CjyH^NsO.,, mol. hmotn. 700,8,11. 164 až 165 °C, [d]D25 -29° 3° (c = 1,0, CHC13), ktorej štruktúra je uvedená
Častice tejto fúngicídnej zlúčeniny s veľkosťou mikrometrov možno získať buď v konečnom stupni počas výroby antifúngicídnej zlúčeniny, alebo použitím konvenčnej mikronizujúcej techniky po konvenčných kryštalizačných postupoch.
Ak sa používajú spôsoby mikronizácie, antifungicídna zlúčenina sa môže mikronizovať na rozmedzí žiadaných veľkostí častíc konvenčnými spôsobmi, napríklad použitím guľového mlyna, ultrazvukovými prostriedkami alebo výhodne fluidnými mlynmi, napríklad fluidným mlynom s mlynskými kameňmi od firmy Plastomer Products, Newton, Pensylvánia 18940. Ak sa používa fluidný mlyn s
SK 281818 Β6 mlynskými kameňmi, požadovaná veľkosť častíc sa môže dosiahnuť zmenou rýchlosti privádzania fungicídnej zlúčeniny do mlyna.
Okolo 99 % mikronizovaných antifúngicídnych častíc má veľkosť najdlhšieho rozmeru 100 alebo menej pm, z ktorých 95 % má veľkosť 90 alebo menej pm. Výhodne okolo 99 % mikronizovaných častíc má veľkosť 50 alebo menej pm, z ktorých 95 % má veľkosť 40 alebo menej pm. Výhodnejšie 99 % mikronizovaných antifungicídnych častíc má veľkosť 10 alebo menej pm.
Antifungicídna zlúčenina sa v prostriedku používa v takých množstvách, ktoré sú účinné na reguláciu huby, o ktorú ide. Takéto množstvá môžu byť v rozsahu 2 až 85 % hmotn. z hmotnosti prostriedku, výhodnejšie 5 až 80 a najvýhodnejšie 18 až 50 % hmotn. Množstvo prostriedku v príslušnej dávkovej forme, napr. v kapsule, tabletke atď., môže byť v rozsahu od 10 do 500 miligramov (mg) fungicídnej zlúčeniny na dávkovú formu, výhodne od 50 do 200 mg. Napríklad dávková forma kapsuly môže obsahovať 50 alebo 100 mg fúngicídneho činidla. Dávková forma tabletky môže podobne obsahovať 50 mg, 100 mg alebo 200 mg fungicídnej zlúčeniny.
Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu môže byť formulovaný v akejkoľvek dávkovacej forme, ako sú kapsuly (plnené buď pevnou, polotuhou alebo kvapalnou látkou), tabletky, prášky pre konštitúciu alebo orálne gély.
Pri opise predložených farmaceutických prostriedkov sa pre zložky, ktoré sa môžu používať pri ich výrobe a pri spôsoboch testovania biologickej aktivity alebo biologickej dostupnosti, používajú nasledujúce pojmy.
Dávková forma - prostriedok obsahujúci antifúngicídnu zlúčeninu pripravenú v dodávacom systéme, t. j. kapsula, tabletka, orálny gél, prášok pre konštituovanie alebo suspenzia, spolu s neaktívnymi prísadami.
Kapsula - označuje špeciálnu nádobku alebo obal vyrobený z metylcelulózy, polyvinylalkoholov, denaturovaných želatín alebo škrobu na udržanie alebo kalibrovanie obsahu prostriedku obsahujúceho aktívnu antifimgicídnu zlúčeninu. Kapsuly z tvrdej želatíny sa typicky vyrábajú zo zmesí želatín z kostí alebo bravčových koží s relatívne vysokou pevnosťou gélu. Samotné kapsuly môžu obsahovať malé množstvá farbív, zakaľujúcich činidiel a ochranných činidiel.
Tabletka - označuje vylisovanú alebo tvarovanú pevnú dávkovú formu obsahujúcu účinnú zložku -antifúngicídnu zlúčeninu- s vhodnými riedidlami. Tabletka sa môže vyrábať lisovaním zmesí alebo granulovaných zmesí získaných granulovaním za mokra, granulovaním za sucha alebo zhutnením.
Orálne gély označujú antifúngicídnu liečivú látku dispergovanú alebo rozpustenú v hydrofilnej polotuhej matrici.
Prášky pre konštituovanie označujú práškové zmesi obsahujúce antifúngicídnu liečivú látku a vhodné riedidlá, ktoré môžu byť suspendované vo vode alebo v šťavách.
Povrchovo aktívne činidlo - označuje zlúčeninu, ktorá môže znížiť napätie v medzifáze dvoch nemiesiteľných fáz a to preto, že táto molekula obsahuje dve lokalizované oblasti, jednu hydrofilnej povahy a druhú hydrofóbnu.
Neiónové povrchovo aktívne činidlo - označuje povrchovo aktívne činidlo, ktorému chýba čistý iónový náboj a ktoré nedisociuje vo väčšom rozsahu vo vodnom prostredí. Vlastnosti neiónových povrchovo aktívnych činidiel väčšinou závisia od pomerov hydrofilných a hydrofóbnych skupín v molekule. Hydrofilné skupiny obsahujú oxyetylénovú skupinu (-OCH2CH2-) a hydroxylovú skupinu. Menením počtu týchto skupín v hydrofóbnej molekule, ako je mastná kyselina, sa získavajú látky v rozmedzí od silno hydrofóbnych zlúčenín nemiesiteľných s vodou, ako je glyceryl-monostearát, k silno hydrofilným vo vode rozpustným zlúčeninám, ako sú makrogoly. Medzi tieto dva typy extrémov patria tie zlúčeniny, v ktorých podiel hydrofilných a hydrofóbnych skupín je najrovnomemejší, ako sú estery a étery makrogolu a deriváty sorbitánu. Vhodné neiónové povrchovo aktívne činidlá možno nájsť v Matrindale: The Extra Pharmacopoeia, 28. vydanie, 1982, The Pharmaceutical Press, Londýn, Veľká Británia, str. 370 až 379. Medzi tieto neiónové povrchovo aktívne činidlá patria blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, estery glykolu a glycerolu s mastnými kyselinami a ich deriváty, polyoxyetylénové estery mastných kyselín (estery makrogolu), polyoxyetylénové étery mastných kyselín a ich deriváty (étery makrogolu), polyvinylalkoholy a estery sorbitanu. Výhodným neiónovým povrchovo aktívnym činidlom je blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu.
Vhodné blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, genericky nazývané „poloxaméry“, zahŕňajú zlúčeniny nasledovného všeobecného vzorca
CH3
I
HO(CH2CH2O)a(CH2CHO)b(CH2CH2)a, v ktorom a znamená číslo v rozmedzí 10 až 110, výhodne 12 až 101, výhodnejšie 12 až 80, a b znamená číslo v rozmedzí 20 až 60, výhodnejšie 20 až 56 a tiež 20 až 27.
Najvýhodnejšie a znamená 80 a b znamená 27, inak známe ako povrchovo aktívne činidlo Pluronic(R)F687 (obchodná značka BASF Corporation, Mount Olive, New Jersey, USA). Toto povrchovo aktívne činidlo má priemernú molekulovú hmotnosť 8400, je pevné pri teplote 20 °C, má viskozitu (Brookfield) 1 Pa.s pri 77 °C. Medzi ďalšie vhodné blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu patrí Pluronic F87, známy tiež ako Poloxamer 237, v ktorom a znamená Číslo 64 a b znamená číslo 37, a Pluronic F127, známy tiež ako Poloxamer 407, v ktorom a znamená číslo 101 a b znamená číslo 56.
Medzi vhodné estery glykolu a glycerolu s mastnými kyselinami a ich deriváty patrí glycerylmonooleát a podobné, vo vode rozpustné deriváty. Medzi vhodné polyoxyetylénestery mastných kyselín (makrogolové estery) patrí polyoxyetylénový ricínový olej a deriváty hydrogenovaného ricínového oleja.
Medzi vhodné polyoxyetylénové étery mastných kyselín a ich deriváty (makrogolové étery) patrí Cetomacrogel 1000, Lauromacrology (rad lauryléterov makrogolov s rôznou dĺžkou reťazca), napr. Laureth 4, Laureth 9 a Lauromacrogol 400.
Medzi vhodné sorbitanové estery (estery jednej alebo viacerých hydroxylových skupín v sorbitanoch s mastnou kyselinou, ako je kyselina stearová, palmitová, olejová alebo taurová), patrí napr. Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80, Polysorbate 85, monolaurát sorbitanu, monooleát sorbitanu, monopalminát sorbitanu, monostearát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, trioleát sorbitanu a tristearát sorbitanu.
Množstvo neiónového povrchovo aktívneho činidla v prostriedku sa môže pohybovať v rozmedzí 5 až 50, výhodnejšie 5 až 25 % hmotn. z hmotnosti celého prostriedku. Predložený prostriedok môže prípadne obsahovať tiež aniónové povrchovo aktívne činidlo, napr. laurylsulfát sodný, ktorého množstvo z hmotnosti celého prostriedku je v rozmedzí 1 až 10, výhodnejšie 3 až 8 % hmotn.
Riedidlo - označuje látky, ktoré obvykle tvoria hlavnú časť prostriedku alebo dávkovej formy. Medzi vhodné riedidlá patria cukry, ako je laktóza, sacharóza, manitol a sorbitol, škroby odvodené od pšenice, kukurice, ryže a zemiakov, a celulózy, ako je mikrokryštalická celulóza. Množstvo riedidla v prostriedku môže byť v rozsahu 10 až 90, výhodne 25 až 75, výhodnejšie 30 až 60 a ešte výhodnejšie 12 až 60 % hmota, z hmotnosti celého prostriedku.
Dezintegračné činidlá - označujú materiály pridávané k prostriedku, aby napomohli rozpadu činidla (dezintegrácii) a uvoľnili liečivé zložky. Medzi vhodné dezintegračné činidlá patria škroby, modifikované škroby „rozpustné v studenej vode“, ako je sodná soľ karboxymetylškrobu, prírodné a syntetické gumy, ako je guma, guma karaya, guar, tragant a agar, celulózové deriváty, ako je metylcelulóza a sodná soľ karboxymetylcelulózy a zosieťované mikrokryštalické celulózy, ako je sodná soľ kroskarmelózy, algináty, ako je kyselina alginová a alginát sodný, hlinky, ako sú bentonity, a šumivé zmesi. Množstvo dezintegračného činidla v prostriedku je v rozmedzí 2 až 15 % hmota., výhodnejšie 4 až 10 % hmota, z hmotnosti prostriedku.
Spojivá - označujú látky, ktoré viažu alebo „lepia“ prášky dohromady a vytvorením granúl spôsobujú, že majú kohezlvnu pevnosť už dostupnú v riedidle alebo napučiavacom činidle. Medzi vhodné spojivá patria cukry, ako je sacharóza, škroby odvodené od pšenice, kukurice, ryže a zemiakov, prírodnej živice, ako je akácia, želatína a tragant, deriváty morskej riasy, ako je kyselina alginová, alginát sodný a alginát vápenatoamónny, celulózové materiály, ako je metylcelulóza, a sodná soľ karboxymetylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylpyrolidón a anorganické látky, ako je kremičitan hlinito-horečnatý. Množstvo spojiva v prostriedku môže byť v rozmedzí 2 až 20, výhodnejšie 3 až 10, ešte výhodnejšie 3 až 6 % hmota, z hmotnosti prostriedku.
Mazacie činidlá - znamenajú látku pridávanú k dávkovej forme, aby umožnila, že tabletka, granuly atď., potom, ako sa vylisujú, sa uvoľnia z formy alebo lisovadla znížením trenia alebo oteru. Medzi vhodné mazacie činidlá patria stearáty kovov, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý alebo stearát draselný, kyselina stearová, vosky s vysokou teplotou tavenia a mazacie činidlá, ktoré sú rozpustné vo vode, ako je chlorid sodný, benzoát sodný, octan sodný, oleát sodný, polyetylénglykoly a ďleucín. Mazacie činidlá sa obvykle pridávajú v poslednom stupni pred lisovaním, pretože musia byť prítomné na povrchu granúl a medzi nimi a časťou tabletovacieho lisu. Množstvo mazacieho činidla v prostriedku je v rozmedzí 0,2 až 5, výhodne 0,5 až 2, výhodnejšie 0,3 až 1,5 % hmota, z hmotnosti prostriedku.
Klzné činidlá - materiály, ktoré zabraňujú spekaniu a zlepšujú tokové vlastnosti granulácie, takže sa ľahko a rovnomerne sypú. Medzi vhodné klzné činidlá patrí oxid kremičitý a talok. Množstvo klzného činidla v prostriedku je v rozmedzí 0,1 až 5, výhodne 0,5 až 2 % hmota, z hmotnosti prostriedku.
Farbiace činidlá - excipiens, ktoré dodávajú prostriedku alebo dávkovej forme zafarbenie. Medzi tieto excipiens patria potravinárske farbivá a potravinárske farbivá absorbované na vhodnom absorbente, ako je hlinka alebo oxid hlinitý. Množstvo farbiaceho činidla sa môže meniť v rozmedzí 0,1 až 5, výhodne 0,5 až 1 % hmota, z hmotnosti prostriedku.
Biologická dostupnosť - sa týka rýchlosti a rozsahu, pri ktorých sa zložka alebo terapeutická časť účinnej liečivej látky absorbuje v systémovom obehu z podávanej dávkovej formy v porovnaní so štandardom alebo kontrolou.
Hodnoty Cnlax označujú maximálnu koncentráciu fungicídnej zlúčeniny nameranej (t. j. „maximum“) v plazmovom sére.
Hodnoty AUC (0 až 72 h) sa týkajú plochy pod krivkou závislosti koncentrácie plazma/sérum od času pre antifungicídnu látku za uvedený čas.
Známe sú konvenčné spôsoby výroby tabliet. Tieto spôsoby zahŕňajú suché spôsoby, ako je priame lisovanie a lisovanie granulovaných produktov zhutnením alebo mokré spôsoby alebo iné špeciálne postupy.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrábať zmiešaním alebo granulovaním fungicídnej zlúčeniny s neiónovým povrchovo aktívnym Činidlom obsahujúcim polyetylénoxid a polypropylénoxid spolu s príslušným množstvom riedidla, pripadne dezintegračného činidla, mazacieho činidla, spojiva, klzného činidla a/alebo farbiaceho činidla. Uvedený prostriedok sa potom môže použiť na naplnenie kapsúl. Z tohto prostriedku sa môžu tiež lisovať tabletky.
Nasledujúce príklady opisujú prostriedky podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú antifiingicídnu zlúčeninu, ale nemali by byť interpretované ako obmedzujúce rozsah nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Prostriedok v kapsulách
| zložka | mg/kaps. | % hmota. |
| antifiingicídna zlúčenina | 100 | 19 |
| povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 50 | 9,5 |
| mikrokryštalická celulóza | 300 | 56,9 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 25 | 4,7 |
| polyvinylpyrolidón | 25 | |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 25 | 4,7 |
| stearát horečnatý | 2,5 | 0,5 |
| 527,5 | 100,0 |
Príklad 2
Prostriedok v kapsulách
| zložka | mg/kaps. | % hmota. |
| antifungicídna zlúčenina | 100 | 25 |
| povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 100 | 25 |
| mikrokryštalická celulóza | 136 | 34 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 20 | 5 |
| polyvinylpyrolidón | 20 | 5 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 20 | 5 |
| stearát horečnatý | 4 | 1 |
| 400 | 100,0 |
Výroba kapsúl v príkladoch 1 až 2, 4 až 5, 10ažl2al5
Antifungicídna zlúčenina, Pluronic F68, mikrokryštalická celulóza ako riedidlo, sodná soľ kroskarmelózy a) ako dezinegračné činidlo a prípadne laurylsulfát sodný sa miešajú 5 až 10 minút vo vhodnom mixéri, ako je to v príkladoch 10 až 12. Polyvinylpyrolidónové spojivo sa rozpustí vo vode a uvedená zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrolidónu. Granulovaná zmes sa vysuší v sušiarni pri 45 až 50 °C cez noc alebo sa suší v sušičke s fluidným lôžkom, pokým obsah vlhkosti neklesne pod 2 % hmota. Granuly sa preosejú sitom s veľkosťou otvorov 0,841 mm a rozomleté granuly sa miešajú 5 minút. Časť rozomletých granúl sa odoberie, zmieša sa so stearátom horečnatým ako mazadlom, preoseje sa a potom sa zmes preosiatych granúl zmieša so zvyškom rozomletých granúl. Pridá sa časť b)
SK 281818 Β6 sodnej soli kroskarmelózy a zmes sa mieša 5 až 10 minút. Granuly sa naplnia do kapsúl vhodnej veľkosti a potrebnej hmotnosti.
Príklad 3
Prostriedok vo vodnej suspenzii
Vyrobí sa suspenzia, ktorá obsahuje 59,8 g Činidla Pluronic F68 v 4 ml destilovanej vody. K tomuto roztoku sa pridá 200 mg fiingicídnej zlúčeniny a zmes sa mieša tak, aby sa získala homogénna suspenzia.
Porovnávací príklad
Kapsuly zložka mg/kaps. % hmotn.
| antiíúngicídna zlúčenina | 100 | 28,6 |
| lamylsulfít sodný ako povrch, akt čin. | 22,5 | 6,4 |
| mikrokryštalická celulóza | 178,0 | 50,9 |
| sodná soľ glykolátového škrobu | 45,0 | 12,8 |
| stearát horečnatý | 4,5 | 1,3 |
350 100,0
Výroba kapsúl v porovnávacom príklade
Antiíúngicídna zlúčenina, laurylsulfät sodný (povrchovo aktívne činidlo), mikrokryštalická celulóza a sodná soľ glykolátového škrobu sa miešajú 10 minút v miesiči. Pridá sa stearát horečnatý a zmes sa mieša 5 minút. Granuly sa naplnia do kapsúl vhodnej veľkosti a potrebnej hmotnosti.
Testovanie biologickej dostupnosti
Psom sa podáva 200 mg dávka fúngicídnej zlúčeniny v dvoch kapsuliach alebo v suspenzii. Vo zvolených časoch sa odoberú vzorky séra a analyzujú sa HPLC s UF detekciou na kvapalinovom chromatografe pri vysokom tlaku spojenom s ultrafialovým detektorom. V uvedenej tabuľke sú hodnoty Cnaj a AUC (0 až 72 h) indikátory biologickej dostupnosti antiíungicídnych zlúčenín. Čím väčšia je hodnota AUC, tým väčšie je celkové množstvo antifúngicfdnej zlúčeniny, ktorá sa nahromadila v plazme séra počas 72 hodín.
| indikátor biologic. dostupnosti | kapsuly príklad 1 | kapsuly príklad 2 | suspenzia príklad 3 | kapsuly porov. príklad |
| C™ | 2,3 | 1,8 | 1,8 | 0,95 |
| AUC(0-72 h)g/h/ml | 92,5 | 69,4 | 59,3 | 29,72 |
Uvedené výsledky ukazujú, že kapsuly z príkladov 1 a 2 majú zvýšenú biologickú dostupnosť oproti vodnej suspenzii z príkladu 3 a zvlášť oproti kapsuliam z porovnávacieho príkladu.
Príklad 4
Prostriedok vo forme kapsúl
| zložka | mg/kapsulu | % hmotn. |
| antiíúngicídna zlúčenina | 50,00 | 19 |
| povrchovo aktívne činidlo Plu- | 25,00 | 9,5 |
| ronic F68 | ||
| mikrokryštalická celulóza | 150,00 | 56,9 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 12,50 | 4,7 |
| polyvinylpyrolidón | 12,50 | 4,7 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 12,50 | 4,7 |
| stearát horečnatý | 1,25 | 0,5 |
| 263,75 | 100,0 |
Príklad 5
Prostriedok vo forme kapsúl
| zložka | mg/kapsulu | % hmotn. |
| antiíúngicídna zlúčenina | 100,00 | 22,2 |
| povrchovo aktívne činidlo Plu- | 50,00 | 11,1 |
| ronic F68 | ||
| mikrokryštalická celulóza | 245,25 | 54,5 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,3 |
| polyvinylpyrolidón | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,3 |
| stearát horečnatý | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100,0 | |
| Príklad 6 | ||
| Prostriedok vo forme tabletiek | ||
| zložka | mg/tabletka | % hmotn. |
| antiíúngicídna zlúčenina | 100,00 | 22,2 |
| povrchovo aktívne činidlo | 5θ 00 | 11 1 |
| Pluronic F68 | ||
| mikrokryštalická celulóza | 245,25 | 54,5 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,3 |
| polyvinylpyrolidón | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,3 |
| stearát horečnatý | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100,0 | |
| Príklad 7 | ||
| Prostriedok vo forme tabletiek | ||
| zložka | mg/tabletka | % hmotn. |
| antiíúngicídna zlúčenina | 100,00 | 19 |
| povrchovo aktívne činidlo | 50 00 | O s |
| Pluronic F68 | ||
| mikrokryštalická celulóza | 300,00 | 56,9 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 25,00 | 4,7 |
| polyvinylpyrolidón | 25,00 | 4,7 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 25,00 | 4,7 |
| stearát horečnatý | 2,50 | 0,5 |
| 527,00 | 100,0 | |
| Príklad 8 | ||
| Prostriedok vo forme tabletiek | ||
| zložka | mg/tabletka | % hmotn. |
| antiíúngicídna zlúčenina | 200,00 | 19 |
| povrchovo aktívne činidlo | inn oo | Q_5 |
| Pluronic F68 | 7,J | |
| mikrokryštalická celulóza | 600,00 | 56,9 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 50,00 | 4,7 |
| polyvinylpyrolidón | 50,00 | 4,7 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 50,00 | 4,7 |
| stearát horečnatý | 5,00 | 0,5 |
| 1055,00 | 100,0 | |
| Príklad 9 | ||
| Prostriedok vo forme tabletiek | ||
| zložka | mg/tabletka | % hmotn. |
| antiíúngicídna zlúčenina | 200,00 | 22,2 |
| povrchovo aktívne činidlo | 100,00 | 11 1 |
| Pluronic F68 | ||
| mikrokryštalická celulóza | 490,50 | 54,5 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 30,00 | 3,3 |
| polyvinylpyrolidón | 45,00 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 30,00 | 3,3 |
| stearát horečnatý | 4,50 | 0,5 |
| 900,00 | 100,0 |
SK 281818 Β6
Výroba tabletiek v príkladoch 6 až 9 a 13 až 17
Antifungicídna zlúčenina, Pluronic F68, mikrokryštalická celulóza ako riedidlo, sodná soľ kroskarmelózy a) ako dezinegračné činidlo a prípadne laurylsulfát sodný sa miešajú 5 až 10 minút vo vhodnom mixéri ako je to v príkladoch 10 až 12. Polyvinylpyrolidónové spojivo sa rozpustí vo vode a uvedená zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrolidónu. Granulovaná zmes sa vysuší v sušiarni pri 45 až 50 °C cez noc alebo sa suší v sušičke s fluidným lôžkom, pokým obsah vlhkosti neklesne pod 2 % hmotn. Granuly sa preosejú sitom s veľkosťou otvorov 0,841 mm a rozomleté granuly sa miešajú 5 minút. Časť rozomletých granúl sa odoberie, zmieša sa so stearátom horečnatým ako mazadlom, preoseje sa a potom sa zmes preosiatych granúl zmieša so zvyškom rozomletých granúl. Pridá sa časť b) sodnej soli kroskarmelózy a zmes sa mieša 5 až 10 minút. Granuly sa vylisujú ako tabletky s potrebnou hmotnosťou.
Príklad 10
Prostriedok vo forme kapsúl
| zložka | mg/kapsulu | % hmotn. |
| antifungicídna zlúčenina | 200,00 | 44,44 |
| povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 100,00 | 22,23 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokryštalická celulóza | 65,26 | 14,50 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrolidón | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,33 |
| stearát horečnatý | 2,24 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 | |
| Príkladll Prostriedok vo forme kapsúl | ||
| zložka | mg/kapsulu | % hmotn. |
| antifungicídna zlúčenina povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 100,00 50,00 | 44,44 22,23 |
| laurylsulfát sodný | 15,00 | 6,67 |
| mikrokryštalická celulóza | 32,63 | 14,50 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 7,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrolidón | 11,25 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 7,50 | 3,33 |
| stearát horečnatý | 1,12 | 0,50 |
| 225,00 | 100,0 | |
| Príklad 12 Prostriedok vo forme kapsúl | ||
| zložka | mg/kapsulu | % hmotn. |
| antifungicídna zlúčenina | 100,00 | 26,67 |
| povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 13,33 |
| laurylsulfát sodný | 15,00 | 4,00 |
| mikrokryštalická celulóza | 164,38 | 43,84 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 12,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrolidón | 18,75 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 12,50 | 3,33 |
| stearát horečnatý | 1,87 | 0,50 |
| 375,00 | 100,0 |
Príklad 13
Prostriedok vo forme tabletiek
| zložka | mg/tabletku | % hmotn. |
| antifungicídna zlúčenina povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 100,00 50,00 | 22,22 11,11 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokryštalická celulóza | 215,25 | 47,84 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrolidón | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 15,00 | 3,33 |
| stearát horečnatý | 2,25 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 | |
| Príklad 14 Prostriedok vo forme tabletiek | ||
| zložka | mg/tabletku | % hmotn. |
| antifungicídna zlúčenina | 200,00 | 22,22 |
| povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 100,00 | 11,11 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokryštalická celulóza | 430,50 | 47,84 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 30,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrolidón | 45,00 | 5,0 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 30,00 | 3,33 |
| stearát horečnatý | 4,50 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 | |
| Príklad 15 Prostriedok vo forme kapsúl | ||
| zložka | mg/kapsulu | % hmotn. |
| antifungicídna zlúčenina povrchovo aktívne činidlo Pluronic F68 | 100,00 50,00 | 26,67 13,33 |
| mikrokryštalická celulóza | 179,38 | 47,84 |
| a) sodná soľ kroskarmelózy | 12,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrolidón | 18,75 | 5,00 |
| b) sodná soľ kroskarmelózy | 12,50 | 3,33 |
| stearát horečnatý | 1,87 | 0,50 |
| 375,00 | 100,0 |
Príklady 16 až 23
Prostriedok vo forme kapsúl
Použije sa v podstate rovnaký postup ako v príkladoch 1 až 2,4 až 5 a 10 až 12 s tým, že sa činidlom Pluronic F87 nahradí Pluronic F68.
Príklady 24 až 29
Prostriedok vo forme tabletiek
Použije sa v podstate rovnaký postup ako v príkladoch 6 až 9, a 13 až 14 s tým, že sa činidlom Pluronic F87 nahradí Pluronic F68.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahujei) fungicídne činidlo, ktorým je zlúčenina vzorcaSK 281818 Β6 ii) aspoň jedno neiónové povrchovo aktívne činidlo a iii) riedidlo.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že neiónovým povrchovo aktívnym činidlom je blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že neiónovým povrchovo aktívnym činidlom je blokový kopolymér etylénoxidu propylénoxidu vzorca ch3IHO(CH2CH2O)a(CH2CHO)b(CH2CH2)a, v ktorom a znamená číslo v rozmedzí 10 až 110 a b znamená číslo v rozmedzí 20 až 60.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, v y značujúci sa tým, že pre neiónové povrchovo aktívne činidlo a znamená číslo v rozmedzí od 12 do 80 a b znamená číslo v rozmedzí od 20 do 56.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že pre neiónové povrchovo aktívne činidlo a znamená číslo 80 a b znamená číslo 27.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že množstvo neiónového povrchovo aktívneho činidla v prostriedku je v rozmedzí 5 až 80 % hmotn.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž6, vyznačujúci sa tým, že množstvo neiónového povrchovo aktívneho činidla v prostriedku je v rozmedzí 18 až 50 % hmotn.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že ako riedidlo sa používa mikrokryštalická celulóza.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje dezintegračné činidlo.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ako dezintegračné činidlo sa používa sodná soľ kroskarmelózy.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje spojivo.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ako spojivo sa používa polyvinylpyrolidón.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje mazacie činidlo.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že ako mazacie činidlo sa používa stearát horečnatý.
- 15. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 14, vyznačujúci sa tým, že je v dávkovej forme kapsuly, tabletky alebo prášku na konštituovanie.
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 14, vyznačujúci sa tým, že je v dávkovej forme kapsuly, ktorá obsahuje 50 až 200 mg fungicídneho činidla.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 14, vyznačujúci sa tým, že je v dávkovej forme kapsuly, ktorá obsahuje 50 alebo 100 mg fungicídneho činidla.
- 18. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 14, vyznačujúci sa tým, že je v dávkovej forme tabletky, ktorá obsahuje 50 až 200 mg fungicídneho činidla.
- 19. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 14, vyznačujúci sa tým, že je v dávkovej forme tabletky, ktorá obsahuje 50,100 alebo 200 mg antifimgicídneho činidla.
- 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 18 až 50 % hmotn. fungicídneho činidla vzorca9 až 50 % hmotn. aspoň jedného neiónového povrchovo aktívneho činidla,12 až 60 % hmotn. riedidla, ktorým je mikrokryštalická celulóza,4 až 10 % hmotn. dezintegračného činidla, ktorým je sodná soľ kroskarmelózy,3 až 6 % hmotn. spojiva, ktorým je polyvinylpyrolidón,0,3 až 1,5 % hmotn. mazacieho činidla, ktorým je stearát horečnatý, a prípadne 3 až 8 % hmotn. laurylsulfátu sodného.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65532996A | 1996-05-24 | 1996-05-24 | |
| PCT/US1997/019388 WO1998007429A2 (en) | 1996-05-24 | 1997-05-21 | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK160898A3 SK160898A3 (en) | 1999-05-07 |
| SK281818B6 true SK281818B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=24628452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1608-98A SK281818B6 (sk) | 1996-05-24 | 1997-05-21 | Farmaceutický prostriedok obsahujúci fungicídne činidlo |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0914127B1 (sk) |
| JP (1) | JP3366648B2 (sk) |
| KR (1) | KR100307427B1 (sk) |
| CN (1) | CN1121860C (sk) |
| AR (1) | AR007250A1 (sk) |
| AT (1) | ATE213632T1 (sk) |
| AU (1) | AU719109B2 (sk) |
| BR (1) | BR9711167A (sk) |
| CA (1) | CA2255663C (sk) |
| CO (1) | CO4840511A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ293586B6 (sk) |
| DE (1) | DE69710729T2 (sk) |
| ES (1) | ES2169440T3 (sk) |
| HK (1) | HK1017855A1 (sk) |
| HU (1) | HU221371B1 (sk) |
| ID (1) | ID16956A (sk) |
| IL (1) | IL126979A (sk) |
| MY (1) | MY118988A (sk) |
| NO (1) | NO316997B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ332699A (sk) |
| PE (1) | PE68898A1 (sk) |
| PL (1) | PL188401B1 (sk) |
| RU (1) | RU2207119C2 (sk) |
| SK (1) | SK281818B6 (sk) |
| TR (1) | TR199802424T2 (sk) |
| TW (1) | TW504390B (sk) |
| WO (1) | WO1998007429A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA974428B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| ES2290562T3 (es) * | 2001-01-26 | 2008-02-16 | Schering Corporation | Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. |
| WO2004066981A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| SG10201508982TA (en) * | 2010-11-01 | 2015-12-30 | Melinta Therapeutics Inc | Pharmaceutical compositions |
| RU2450807C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированный фармацевтический состав с противогрибковым действием |
| CN103845292A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 泊沙康唑微丸及其制备方法 |
| US9763934B2 (en) * | 2014-03-05 | 2017-09-19 | Professional Compounding Centers Of America | Synergistic effect of poloxamer-based composition and itraconazole on fungus and yeast |
| TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| CO4520281A1 (es) * | 1993-12-21 | 1997-10-15 | Schering Corp | Antifungicos de tetrahidrofurano |
-
1997
- 1997-05-21 EP EP97949341A patent/EP0914127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 WO PCT/US1997/019388 patent/WO1998007429A2/en active IP Right Grant
- 1997-05-21 CO CO97027673A patent/CO4840511A1/es unknown
- 1997-05-21 AU AU59399/98A patent/AU719109B2/en not_active Ceased
- 1997-05-21 TR TR1998/02424T patent/TR199802424T2/xx unknown
- 1997-05-21 NZ NZ332699A patent/NZ332699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 DE DE69710729T patent/DE69710729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 IL IL12697997A patent/IL126979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CN CN97196513A patent/CN1121860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 PE PE1997000400A patent/PE68898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-21 ID IDP971708A patent/ID16956A/id unknown
- 1997-05-21 ZA ZA9704428A patent/ZA974428B/xx unknown
- 1997-05-21 HU HU9904265A patent/HU221371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CZ CZ19983790A patent/CZ293586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 BR BR9711167A patent/BR9711167A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 TW TW086106780A patent/TW504390B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 AT AT97949341T patent/ATE213632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 RU RU98123611/14A patent/RU2207119C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 ES ES97949341T patent/ES2169440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 PL PL97330480A patent/PL188401B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 SK SK1608-98A patent/SK281818B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 JP JP50544798A patent/JP3366648B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 KR KR1019980709501A patent/KR100307427B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CA CA002255663A patent/CA2255663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 MY MYPI97002234A patent/MY118988A/en unknown
- 1997-05-22 AR ARP970102173A patent/AR007250A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985447A patent/NO316997B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-13 HK HK99103016A patent/HK1017855A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834472A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US5846971A (en) | Oral antifungal composition | |
| CA2258683C (en) | Oral composition comprising a triazole antifungal compound | |
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| SK287252B6 (sk) | Farmaceutický prípravok s obsahom benzamidového derivátu | |
| SK284972B6 (sk) | Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca deriváty benzofuránu | |
| SK281818B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci fungicídne činidlo | |
| EP0954288B1 (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| US20030104050A1 (en) | Process for preparing quick dissolving, high loading ribavirin compositions | |
| CA1334934C (en) | Antibacterial composition for oral administration | |
| WO2023111187A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag | |
| KR20080045110A (ko) | 튜불린 억제제 인디불린의 경구용 고체 약제학적 제형 | |
| CN1282247A (zh) | 稳定化药用组合物 | |
| MXPA98009611A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| EP2153822A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| WO2010101485A2 (en) | A pharmaceutical composition containing celecoxib and a process of the manufacture thereof | |
| WO2008035172A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing desmopressin | |
| US7314641B1 (en) | High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer | |
| MXPA99012045A (en) | Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140521 |