CZ293586B6 - Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293586B6 CZ293586B6 CZ19983790A CZ379098A CZ293586B6 CZ 293586 B6 CZ293586 B6 CZ 293586B6 CZ 19983790 A CZ19983790 A CZ 19983790A CZ 379098 A CZ379098 A CZ 379098A CZ 293586 B6 CZ293586 B6 CZ 293586B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- nonionic surfactant
- antifungal agent
- antifungal
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 46
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 37
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 36
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 abstract 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 abstract 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 20
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 2
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229920000034 Plastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 229950006462 lauromacrogol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940053336 lauromacrogols Drugs 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek obsahuje i) protihoubové činidlo, kterým je sloučenina vzorce I, v němž R značí specifickou stereochemii na tomto zvláštním chirálním atomu uhlíku, ii) alespoň jedno neiontové povrchově aktivní činidlo, vybrané ze skupiny zahrnující blokový kopolymer ethylenoxidu s propylenoxidem, glykolový nebo glycerolový ester mastné kyseliny, polyoxyethylenový ester mastné kyseliny, polyoxyethylenový ether mastné kyseliny, polyvinylalkohol a sorbitanový ester, a iii) ředidlo vybrané ze skupiny zahrnující cukr, škrob a celulózu.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího protihoubové činidlo. Tento prostředek má zvýšenou nebo zlepšenou biologickou dostupnost nové triazolové protihoubové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentový spis č. WO 95/17 407, publikovaný 29. června 1995, popisuje novou skupinu tetrahydrofuran/triazolových protihoubových sloučenin. O jedné sloučenině, (2R-cis)4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl)methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3Hl,2,4-triazol-3-onu, bylo zjištěno, že má potenciální protihoubovou aktivitu ve vodných suspenzích na oportunistické houby, jako je Aspergillis, Candida, Cryptococcus a na další oportunistické houby. Bylo však zjištěno, že nevodné prostředky, jako jsou prášky nebo granule, snižují protihoubovou aktivitu a/nebo biologickou dostupnost převážně proto, že tyto sloučeniny mají mimořádně nízkou rozpustnost ve vodě. Bylo by tedy žádoucí získat tuto protihoubovou sloučeninu ve farmaceutickém prostředku, v němž by protihoubová účinnost a/nebo biologická dostupnost byla zvýšena nebo zlepšena.
Shora uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněny u farmaceutického prostředku s protihoubovými účinky podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo, který obsahuje
i) protihoubové činidlo, kterým je sloučenina vzorce I
v němž R značí specifickou stereochemii na tomto zvláštním chirálním atomu uhlíku, ii) alespoň jedno neiontové povrchově aktivní činidlo, vybrané ze skupiny zahrnující blokový kopolymer ethylenoxidu s propylenoxidem, glykolový nebo glycerolový ester mastné kyseliny, polyoxyethylenový ester mastné kyseliny, polyoxyethylenový ether mastné kyseliny, polyvinylalkohol a sorbitanový ester, a iii) ředidlo vybrané ze skupiny zahrnující cukr, škrob a celulózu.
-1 CZ 293586 B6
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu s výhodou jako neiontové povrchově aktivní činidlo obsahuje blokový kopolymer ethyloxidu s propylenoxidem.
Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu obsahuje farmaceutický prostředek jako neiontové povrchově aktivní činidlo blokový kopolymer ethylenoxidu s propylenoxidem, obecného vzorce II ch3
I
HO(CH2CH2O)3(CH2CHO)b(CH2CH?O)3H Cil), v němž a je číslo 10 až 110 a b je číslo 20 až 60.
Výhodněji farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo uvedeného obecného vzorce II, v němž a je číslo 12 až 80 a b je číslo 20 až 56.
Ještě výhodněji obsahuje farmaceutický prostředek podle vynálezu neiontové povrchově aktivní činidlo uvedeného obecného vzorce II, v němž a je číslo 80 a b je číslo 27.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo v množství 5 až 50 % hmotn., vztaženo na farmaceutický prostředek.
Výhodněji farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo v množství 5 až 25 % hmotn., vztaženo na farmaceutický prostředek.
Jako ředidlo obsahuje farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu s výhodou mikrokiystalickou celulózu.
Výhodné provedení farmaceutického prostředku podle vynálezu dále obsahuje iv) desintegrační činidlo.
Výhodně farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu jako desintegrační činidlo obsahuje sodnou sůl kroskarmelosy.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu s výhodou dále obsahuje v) vazebné činidlo.
Výhodně farmaceutický prostředek podle vynálezu jako vazebné činidlo obsahuje polyvinylpyrrolidon.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu s výhodou dále obsahuje vi) mazivo.
Jako mazivo obsahuje farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu výhodně stearan hořečnatý.
Výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu je v dávkové formě tobolky, tablety nebo prášku.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je s výhodou v dávkové formě tobolky obsahující 50 až 200 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutického prostředku.
-2CZ 293586 B6
Výhodnější je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu v dávkové formě tobolky obsahující 50 až 100 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutického prostředku.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je obdobně s výhodou v dávkové formě tablety obsahující 50 až 200 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutického prostředku.
V posledním případě je farmaceutický prostředek podle vynálezu s výhodou v dávkové formě tablety obsahující 50, 100 nebo 200 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutický prostředek.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje, vztaženo na farmaceutický prostředek,
i) 18 až 50 % hmotn. protihoubového činidla, kterým je sloučenina uvedeného vzorce I, ii) 9 až 50 % hmotn. alespoň jednoho neiontového povrchově aktivního činidla definovaného shora, iii) 12 až 60 % hmotn. ředidla, kterým je inikrokrystalická celulóza, iv) 4 až 10 % hmotn. desintegračního činidla, kterým je sodná sůl kroskarmelosy,
v) 3 až 6 % hmotn. vazebného činidla, kterým je polyvinylpyrrolidon a vi) 0,3 až 1 % hmotn. maziva, kterým je stearan hořečnatý.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu s výhodou dále obsahuje vii) 3 až 8 % hmotn. laurylsulfátu sodného.
Jak je z předchozího textu patrné, může farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahovat popřípadě excipienty, jako jsou iv) detergenční činidla, v) vazebná činidla a vi) mazací, kluzná a/nebo barvicí činidla, známá odborníkům v tomto oboru. Farmaceutický prostředek se může připravovat také v jakékoliv jiné vhodné dávkové formě, jako jsou tobolky, plněné buď tuhou nebo polotuhou látkou, nebo kapalinou, nebo tablety nebo prášky pro přípravu orálních gelů nebo jiných dávkových forem.
S překvapením bylo zjištěno, že přidáním neiontového povrchově aktivního činidla do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu lze zvýšit biologickou dostupnost protihoubové sloučeniny (která má jinak mimořádně nízkou rozpustnost ve vodě).
Bylo také zjištěno, že zahrnutí neiontového povrchově aktivního činidla do farmaceutického prostředku obsahujícího, mimo jiné, protihoubovou sloučeninu, může zvýšit biologickou dostupnost protihoubové sloučeniny při srovnání s vodnými suspenzemi. Tyto výsledky jsou opravdu překvapující a neočekávané, protože jsou známy odkazy, jako je Peter G. Welling: Pharmacokinetics, Processes and Mathematics, Američan Chemical Society, Washington DC, ACS monografie 185, 1986, strana 57, popisující, že roztoky a suspenze obecně poskytují uspokojivější biologickou dostupnost než tobolky nebo tablety. J. G. Naim: Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., kapitola 83, strana 1519, také popisuje, že vzhledem k tomu, že léčivé látky jsou absorbovány ve svém rozpuštěném stavu, často se zjišťuje, že rychlost absorpce orálních dávkových forem se snižuje v následujícím pořadí: vodný roztok > vodná suspenze > tobolka nebo tableta.
Předložený vynález je výhodný v tom, že je schopen poskytovat protihoubovou sloučeninu ve farmaceutickém prostředku, který se vhodně připraví v nevodných nebo „suchých“ dávkových
-3CZ 293586 B6 formách, jako jsou tobolky, tablety nebo prášky, které mají účinnou protihoubovou aktivitu a/nebo biologickou dostupnost.
Spis WO 95/17 407, publikovaný 29. června 1995, popisuje protihoubové sloučeniny obecného vzorce
v němž R1 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (se 3 až 8 atomy uhlíku) substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, jejich estery a ethery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště výhodná sloučenina shora uvedené skupiny popsaná v příkladech 24 a 32 spisu WO 95/17 407 je protihoubová sloučenina (-)-(2R-cis)-4-[4-[4-[4[[5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl)methoxy]fenyl]l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (zde dále označovaná jako protihoubová sloučenina), vzorce C37H42F2N8O4, mol. hmotn. 700,8, t.t. 164 až 165 °C, [a]o25 -29° ± 3° (c = 1,0, CHCI3), jejíž struktura je uvedena níže
Částice této protihoubové sloučeniny o velikosti mikrometrů lze získat buď v konečném stupni během výroby protihoubové sloučeniny nebo použitím konvenční mikronizující techniky po konvenčních krystalizačních postupech.
Jestliže se používají způsoby mikronizace, protihoubová sloučenina se může mikronizovat na rozmezí žádaných velikostí částic konvenčními způsoby, například použitím kulového mlýnu, ultrazvukovými prostředky nebo s výhodou fluidními mlýny, například fluidním mlýnem s mlýnskými kameny od firmy Plastomer Products, Newton, Pensylvánie 18940. Jestliže se používá fluidní mlýn s mlýnskými kmeny, žádaná velikost částic se může dosáhnout měněním rychlosti přivádění protihoubové sloučeniny do mlýna.
Kolem 99 % mikronizovaných protihoubových částic má velikost nej delšího rozměru 100 nebo méně pm, z nich 95 % má velikost 90 nebo méně pm. S výhodou kolem 99 % mikronizovaných částic má velikost 50 nebo méně pm, z nich 95 % má velikost 40 nebo méně pm. Výhodněji
-4CZ 293586 B6 % mikronizovaných protihoubových částic má velikost 20 nebo méně pm, z nich 95 % má velikost 10 nebo méně pm.
Protihoubová sloučenina se v prostředku používá v takových množstvích, která jsou účinná pro regulaci houby, o kterou se jedná. Taková množství mohou být v rozmezí od 2 do 85 % hmotn. z hmotnosti prostředku, výhodněji od 5 do 80 a nej výhodněji od 18 do 50 % hmotn. Množství prostředku v příslušné dávkové formě, např. tobolce, tabletě atd., může být v rozmezí od 10 do 500 miligramů (mg) protihoubová sloučeniny na dávkovou formu, s výhodou od 50 do 200 mg. Například dávková forma tobolky může obsahovat 50 nebo 100 mg protihoubového činidla. Dávková forma tablety může podobně obsahovat 50 mg, 100 mg nebo 200 protihoubové sloučeniny.
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být formulován v jakékoliv vhodné dávkové formě, jako jsou tobolky (plněné buď pevnou, polotuhou nebo kapalnou látkou), tablety, prášky pro konstituci nebo orální gely.
Při popisu předložených farmaceutických prostředků se pro složky, které se mohou používat při jejich výrobě a při způsobech testování biologické aktivity nebo biologické dostupnosti, používají následující pojmy.
Dávková forma - prostředek obsahující protihoubovou sloučeninu připravenou vdodávacím systému, tj. tableta, tobolka, orální gel, prášek pro konstituování nebo suspenze, spolu s neaktivními přísadami.
Tobolka - označuje speciální nádobku nebo obal vyrobený z methylcelulózy, polyvinylalkoholů, denaturovaných želatin nebo škrobu pro udržení nebo obsahování prostředků obsahujících aktivní protihoubovou sloučeninu. Tobolky z tvrdé želatiny se typicky vyrábějí ze směsí želatin z kostí nebo vepřových kůží s relativně vysokou pevností gelu. Tobolky samy mohou obsahovat malá množství barviv, zakalujících činidel, změkčujících činidel a ochranných činidel.
Tableta - označuje vylisovanou nebo tvarovanou pevnou dávkovou formu obsahující účinnou složku (protihoubovou sloučeninu) s vhodnými ředidly. Tableta se může vyrábět lisováním směsí nebo granulovaných směsí získaných granulováním za mokra, granulováním za sucha nebo zhutněním.
Orální gely označují protihoubovou léčivou látku dispergovanou nebo rozpuštěnou v hydrofilní polotuhé matrici.
Prášky pro konstituování označují práškované směsi obsahující protihoubovou léčivou látku a vhodná ředidla, která mohou být suspendována ve vodě nebo ve šťávách.
Povrchově aktivní činidlo - označuje sloučeninu, která může snížit napětí v mezifázi dvou nemísitelných fází a to proto, že tato molekula obsahuje dvě lokalizované oblasti, jednu hydrofilní povahy a druhou hydrofobní.
Neiontové povrchově aktivní činidlo - označuje povrchově aktivní činidlo, kterému chybí čistý iontový náboj a které nedisociuje ve větším rozsahu ve vodném prostředí. Vlastnosti neiontových povrchově aktivních činidel většinou závisí na poměrech hydrofilních a hydrofobních skupin v molekule. Hydrofilní skupiny obsahují oxyethylenovou skupinu (-OCH2CH2-) a hydroxylovou skupinu. Měněním počtu těchto skupin v hydrofobní molekule, jako je mastná kyselina, se získávají látky v rozmezí od silně hydrofobních sloučenin nemísitelných s vodou, jako je glycerylmonostearát, k silně hydrofilním ve vodě rozpustným sloučeninám, jako jsou makrogoly. Mezi tyto dva typy extrémů patří ty sloučeniny, v nichž podíl hydrofilních a hydrofobních skupin je nej rovnoměrnější, jako jsou estery a ethery makrogolu a deriváty sorbitanu. Vhodná neiontová povrchově aktivní činidla lze nalézt v Matrindale: The Extra Pharmacopoeia, 28. vydání, 1982,
-5CZ 293586 B6
The Pharmaceutical Press, Londýn, Velká Británie, str. 370 až 379. Mezi tato neiontová povrchově aktivní činidla patří blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, estery glykolu a glycerolu s mastnými kyselinami a jejich deriváty, polyoxyethylenové estery mastných kyselin (estery makrogelu), polyoxyethylenové ethery mastných kyselin a jejich deriváty (ethery makrogolu), polyvinylalkoholy a estery sorbitanu. Výhodným neiontovým povrchově aktivním činidlem je blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu.
Vhodné blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, genericky nazývané „poloxamery“, zahrnují sloučeniny následujícího obecného vzorce
CH,
I
HO(CH2CH2O)a(CH2CHO)b(CH2CH2O)aH , v němž a znamená číslo v rozmezí od 10 do 110, s výhodou 12 až 101, výhodněji 12 až 80, a b znamená číslo v rozmezí od 20 do 60, výhodněji od 20 do 56 a také od 20 do 27. Nejvýhodněji a znamená 80 a b znamená 27, jinak známé jako povrchově aktivní činidlo Pluronic®F68, obchodní značka BASF Corporation, Mount Olivě, New Jersey, USA. Povrchově aktivní činidlo Pluronic®F68 je známo také jako Poloxamer 188. Toto povrchově aktivní činidlo má průměrnou molekulovou hmotnost 8400, je pevné za teploty 20 °C, má viskozitu (Brookfield) 1 Pa.s při 77 °C. Mezi další vhodné blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu patří Pluronic F87, znám také jako Poloxamer 237, v němž a znamená číslo 64 a b znamená číslo 37, a Pluronic F127, známý také jako Poloxamer 407, v němž a znamená číslo 101 a b znamená číslo 56.
Mezi vhodné estery glykolu a glycerolu s mastnými kyselinami a jejich deriváty patří glycerylmonooleát a podobně, ve vodě rozpustné deriváty.
Mezi vhodné polyoxyethylenester mastných kyselin (makrogolové estery) patří polyoxyethylenový ricinový olej a deriváty hydrogenovaného ricinového oleje.
Mezi vhodné polyoxyethylenové etheiy mastných kyselin a jejich deriváty (makrogolové ethery) patří Cetomacrogel 1000, Lauromacrogoly (řady lauryletherů makrogolů s různou délkou řetězce), např. Laureth 4, Laureth 9 a Lauromacrogol 400.
Mezi vhodné sorbitanové esteiy (estery jedné nebo více hydroxylových skupin v sorbitanech s mastnou kyselinou, jako je kyselina stearová, palmitová, olejová nebo taurová) patří např. Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80, Polysorbate 85, monolaurát sorbitanu, monooleát sorbitanu, monopalmitát sorbitanu, monostearát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, trioleát sorbitanu a tristearát sorbitanu.
Množství neiontového povrchově aktivního činidla v prostředku se může pohybovat v rozmezí od 5 do 50, výhodněji od 5 do 25 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
Předložený prostředek může popřípadě obsahovat také aniontové povrchově aktivní činidlo, např. laurylsulfát sodný, jehož množství z hmotnosti celého prostředku je v rozmezí od 1 do 10, výhodněji od 3 do 8 % hmotn.
Ředidlo - označuje látky, které obvykle tvoří hlavní část prostředku nebo dávkové formy. Mezi vhodná ředidla patří cukry, jako je laktosa, sacharóza, mannitol a sorbitol, škroby odvozené od pšenice, kukuřice, rýže a brambor, a celulózy, jako je mikrokrystalická celulóza. Množství ředidla v prostředku může být v rozsahu od 10 do 90, s výhodou od 25 do 75, výhodněji od 30 do 60 a ještě výhodněji od 12 do 60 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
-6CZ 293586 B6
Dezintegrační činidla - označují materiály přidávané k prostředku, aby napomohly rozpadu činidla (dezintegraci) a uvolnily léčivé složky. Mezi vhodná dezintegrační činidla patří škroby, modifikované škroby „rozpustné ve studené vodě“, jako je sodná sůl karboxymethylškrobu, přírodní a syntetické gumy, jako je karubová guma, guma karaya, guar, tragant a agar, celulózové deriváty, jako je methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalické celulózy a zesíťované mikrokrystalické celulózy, jako je sodná sůl kroskarmelosy, algináty, jako je kyselina alginová a alginát sodný, hlinky, jako jsou bentonity, a šumivé směsi. Množství dezintegračního činidla v prostředku bude v rozmezí od 2 do 15 % hmotn., výhodněji od 4 do 10 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
Vazebná činidla - označují látky, které váží nebo „lepí“ prášky dohromady a vytvořením granulí způsobují, že jsou kohezivní, takže v prostředku slouží jako „adheziva“. Vazebná činidla přidávají kohezivní pevnost již dostupnou v ředidle nebo bobtnacím činidle. Mezi vhodná vazebná činidla patří cukry, jako je sacharóza, škroby odvozené od pšenice, kukuřice, rýže a brambor, přírodní pryskyřice, jako je akacia, želatina a tragant, deriváty mořské řasy, jako je kyselina alginová, alginát sodný a alginát vápenatoamonný, celulózové materiály, jako je methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon a anorganické látky, jako je křemičitan hlinitohořečnatý. Množství vazebného činidla v prostředku může být v rozmezí od 2 do 20, výhodněji od 3 do 10, ještě výhodněji od 3 do 6% hmotn. z hmotnosti prostředku.
Mazací činidla - znamenají látku přidávanou k dávkové formě, aby umožnila, že tableta, granule atd., po tom, co se vylisují, se uvolní z formy nebo lisovadla snížením tření nebo otěru. Mezi vhodná mazací činidla patří stearáty kovů, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý nebo stearát draselný, kyselina stearová, vosky s vysokou teplotou tání a mazací činidla, která jsou rozpustná ve vodě, jako je chlorid sodný, benzoát, sodný, octan sodný, oleát sodný, polyethylenglykoly ad'1-leucin. Mazací činidla se obvykle přidávají v posledním stupni před lisováním, protože musí být přítomna na površích granulí a mezi nimi a částí tabletovacího lisu. Množství mazacího činidla v prostředku je v rozmezí od 0,2 do 5, s výhodou od 0,5 do 2, výhodněji od 0,3 do 1,5 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
Kluzná činidla - materiály, které zabraňují spékání a zlepšující tokové vlastnosti granulací, takže se hladce a stejnoměrně sypou. Mezi vhodná kluzná činidla v prostředku je v rozmezí od 0,1 do 5, s výhodou od 0,5 do 2 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
Barvicí činidla - excipiens, která dodávají prostředku nebo dávkové formě zabarvení. Mezi tato excipiens patří barviva určená pro jídlo a barviva určená pro jídlo adsorbovaná na vhodném adsorbentu, jako je hlinka nebo oxid hlinitý. Množství barvicího činidla se může měnit v rozmezí od 0,1 do 5, s výhodou od 0,1 do 1 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
Biologická dostupnost - týká se rychlosti a rozsahu, při nichž se složka nebo terapeutická část účinné léčivé látky absorbuje v systémovém oběhu z podávané dávkové formy při srovnání se standardem nebo kontrolou.
Hodnoty Cmax označují maximální koncentraci protihoubové sloučeniny změřené (tj. „maximum“) v plazmovém seru.
Hodnoty AUC (0 až 72 h) se týkají plochy pod křivkou závislosti koncentrace plazma/serum na čase pro protihoubovou látku po uvedenou dobu.
Jsou známy konvenční způsoby výroby tablet. Tyto způsoby zahrnují suché způsoby, jako je přímé lisování a lisování granulovaných produktů zhutněním, nebo mokré způsoby nebo jiné specielní postupy.
-7CZ 293586 B6
Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět smícháním nebo granulováním protihoubové sloučeniny s neiontovým povrchově aktivním činidlem obsahujícím polyethylenoxid a polypropylenoxid spolu s příslušnými množstvími ředidla, popřípadě dezintegračního činidla, mazadla, vazebného činidla, kluzného činidla a/nebo barvicího činidla. Shora uvedený prostředek se pak může použít pro naplnění tobolek. Tento prostředek může být také vylisován na tablety.
Následující příklady popisují prostředky podle předloženého vynálezu, které obsahují protihoubovou sloučeninu, ale neměly by být interpretovány jako omezující rozsah nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prostředek v tobolkách
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 300 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 25 | 4,7 |
| polyvinylpyrrolidon | 25 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 25 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 2,5 | 0,5 |
| 527,5 | 100,0 | |
| Příklad 2 | ||
| Prostředek v tobolkách | ||
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100 | 25 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100 | 25 |
| mikrokrystalická celulóza | 136 | 34 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 20 | 5 |
| polyvinylpyrrolidon | 20 | 5 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 20 | 5 |
| stearát hořečnatý | 4 | 1 |
| 400 | 100,0 |
Výroba tobolek v příkladech 1 až 2,4 až 5,10 až 12 a 15
Protihoubová sloučenina, Pluronic F68, mikrokrystalická celulóza jako ředidlo, sodná sůl kroskarmelosy a) jako dezintegrační činidlo a popřípadě laurylsulfát sodný se míchají 5 až 10 minut ve vhodném mixeru jako v příkladech 10 až 12. Polyvinylpyrrolidonové vazebné činidlo se rozpustí ve vodě a shora uvedená směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu. Granulovaná směs se vysuší v sušárně při 45 až 50 °C přes noc nebo se suší v sušičce s fluidním ložem, dokud obsah vlhkosti neklesne pod 2 % hmotn. Granule se nechají projít sítem o velikosti ok 0,841 mm a rozemleté granule se míchají 5 minut. Část rozemletých granulí se odebere, smíchá se se stearátem hořečnatým jako mazadlem, proseje se a potom se směs prosetých granulí smíchá se zbytkem rozemletých granulí. Přidá se část b) sodné soli kroskarmelosy a směs se míchá 5 až 10 minut. Granule se naplní do tobolek vhodné velikosti v potřebné hmotnosti.
-8CZ 293586 B6
Příklad 3
Prostředek ve vodné suspenzi
Vyrobí se suspenze, která obsahuje 59,8 g činidla Pluronic F68 ve 4 ml destilované vody. K tomuto roztoku se přidá 200 mg protihoubové sloučeniny a směs se míchá tak, aby se získala homogenní suspenze.
Srovnávací příklad
Tobolky
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100 | 28,6 |
| laurylsulfát sodný jako povrch, akt. čin. | 22,5 | 6,4 |
| mikrokrystalická celulóza | 178,0 | 50,9 |
| sodná sůl glykolátového škrobu | 45,0 | 12,8 |
| stearát hořečnatý | 4,5 | 1,3 |
| 350 | 100,0 |
Výroba tobolek ve srovnávacím příkladu
Protihoubová sloučenina, laurylsulfát sodný (povrchově aktivní činidlo), mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolátového škrobu se míchají 10 minut v mísiči. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá 5 minut. Granule se naplní do tobolek vhodné velikosti v potřebné hmotnosti.
Testování biologické dostupnosti
Psům se podává dávka 200 mg protihoubové sloučeniny ve dvou tobolkách nebo v suspenzi. Ve zvolených dobách se odeberou vzorky sera a analyzují se HPLC s UF detekcí na kapalinovém chromatografu při vysokém tlaku spojeném s ultrafialovým detektorem. V níže uvedené tabulce jsou hodnoty Cmax a AUC (0 až 72 h) indikátory biologické dostupnosti protihoubových sloučenin. Čím větší je hodnota AUC, tím větší je celkové množství protihoubové sloučeniny, které se nahromadilo v plazmě sera během 72 hodin.
| indikátor biologické dostupnosti | tobolky příklad 1 | tobolky příklad 2 | suspenze příklad 3 | tobolky srovnávací příklad |
| c ^max | 2,3 | 1,8 | 1,8 | 0,95 |
| AUC (0-72 h) | 92,5 | 69,4 | 59,3 | 29,72 |
| pg/h/ml |
Shora uvedené výsledky ukazují, že tobolky z příkladů 1 a 2 vykazují zvýšenou biologickou dostupnost proti vodné suspenzi z příkladu 3 a zvláště proti tobolkám ze srovnávacího příkladu.
-9CZ 293586 B6
Příklad 4
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 50,00 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 25,00 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 150,00 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 4,7 |
| polyvinylpyrrolidon | 12,50 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 1,25 | 0,5 |
| 263,75 | 100,0 |
| Příklad 5 Prostředek ve formě tobolek | ||
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 22,2 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 11,1 |
| mikrokiystalická celulóza | 245,25 | 54,5 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,3 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,3 |
| stearát hořečnatý | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100,0 | |
| Příklad 6 | ||
| Prostředek ve formě tablet | ||
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 22,2 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 11,1 |
| mikrokrystalická celulóza | 245,25 | 54,5 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,3 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,3 |
| stearát hořečnatý | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100,0 |
-10CZ 293586 B6
Příklad 7
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,0 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,0 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 300,0 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 25,0 | 4,7 |
| polyvinylpyrrolidon | 25,0 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 25,0 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 2,5 | 0,5 |
| 527,5 | 100,0 |
Příklad 8
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,0 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,0 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 600,0 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 50,0 | 4,7 |
| polyvinylpyrrolidon | 50,0 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 50,0 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 5,0 | 0,5 |
| 1025,5 | 100,0 |
Příklad 9
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,0 | 22,2 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,0 | 11,1 |
| mikrokrystalická celulóza | 490,5 | 54,5 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 30,0 | 3,3 |
| polyvinylpyrrolidon | 45,0 | 5,0 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 30,0 | 3,3 |
| stearát hořečnatý | 4,5 | 0,5 |
| 900,00 | 100,0 |
Výroba tablet v příkladech 6 až 9 a 13 až 14
Protihoubová sloučenina, Pluronic F68, mikrokrystalická celulóza jako ředidlo, sodná sůl kroskarmelosy a) jako dezintegrační činidlo a popřípadě laurylsulfát sodný se míchají 5 až 10 minut ve vhodném mixeru jako v příkladech 10 až 12. Polyvinylpyrrolidonové vazebné činidlo se rozpustí ve vodě a shora uvedená směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu. Granulovaná směs se vysuší v sušárně při 45 až 50 °C přes noc nebo se suší v sušičce s fluidním ložem, dokud obsah vlhkosti neklesne pod 2 % hmotn. Granule se nechají projít sítem o velikosti ok 0,841 mm a rozemleté granule se míchají 5 minut. Část rozemletých granulí. Přidá se část b) sodné soli
-11 CZ 293586 B6 kroskarmelosy a směs se míchá 5 až 10 minut. Granule se vylisují na tablety o potřebné hmotnosti.
Příklad 10
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,00 | 44,44 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,00 | 22,23 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 65,26 | 14,50 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 2,24 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 |
Příklad 11
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 44,44 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 22,23 |
| laurylsulfát sodný | 15,00 | 6,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 32,63 | 14,50 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 7,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 11,25 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 7,50 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 1,12 | 0,50 |
| 225,00 | 100,0 |
Příklad 12
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 26,67 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 13,33 |
| laurylsulfát sodný | 15,00 | 4,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 164,38 | 43,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 18,75 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 1,87 | 0,50 |
| 375,00 | 100,0 |
- 12CZ 293586 B6
Příklad 13
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 22,22 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 11,11 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokiystalická celulóza | 215,25 | 47,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 2,25 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 |
Příklad 14
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,00 | 22,22 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,00 | 11,11 |
| lauiylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 430,50 | 47,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 30,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 45,00 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 30,00 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 4,50 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 |
Příklad 15
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 26,67 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 13,33 |
| mikrokrystalická celulóza | 179,38 | 47,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 18,75 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 1,87 | 0,50 |
| 375,00 | 100,0 |
Příklady 16 až 23
Prostředek ve formě tobolek
Použije se v podstatě stejný postup jako v příkladech 1 až 2, 4 až 5 a 10 až 12 s tím, že se činidlem Pluronic F87 nahradí Pluronic F68.
-13CZ 293586 B6
Příklady 24 až 29
Prostředek ve formě tablet
Použije se v podstatě stejný postup jako v příkladech 6 až 9 a 13 až 14 stím, že se činidlem
Pluronic F127 nahradí Pluronic F68.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo, vyznačující se tím, že obsahujei) protihoubové činidlo, kterým je sloučenina vzorce I v němž R značí specifickou stereochemii na tomto zvláštním chirálním atomu uhlíku, ii) alespoň jedno neiontové povrchově aktivní činidlo, vybrané ze skupiny zahrnující blokový kopolymer ethylenoxidu s propylenoxidem, glykolový nebo glycerolový ester mastné kyseliny, polyoxyethylenový ester mastné kyseliny, polyoxyethylenový ether mastné kyseliny, polyvinylalkohol a sorbitanový ester, a iii) ředidlo vybrané ze skupiny zahrnující cukr, škrob a celulózu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tí m, že jako neiontové povrchově aktivní činidlo obsahuje blokový kopolymer ethyloxidu s propylenoxidem.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že jako neiontové povrchově aktivní činidlo obsahuje blokový kopolymer ethylenoxidu s propylenoxidem, obecného vzorce IICH3IHO(CH2CH2O)a(CH2CHO)h(CH1CH,O)3H C11) , v němž a je číslo 10 až 110 a b je číslo 20 až 60.- 14CZ 293586 B6
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo uvedeného obecného vzorce II, v němž a je číslo 12 až 80 a b je číslo 20 až 56.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo uvedeného obecného vzorce Π, v němž a je číslo 80 a b je číslo 27.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo v množství 5 až 50 % hmotn., vztaženo na farmaceutický prostředek.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároků laž6, vyznačující se tím, že obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo v množství 5 až 25 % hmotn., vztaženo na farmaceutický prostředek.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároků laž7, vyznačující se tím, že jako ředidla obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje iv) desintegrační činidlo.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako desintegrační činidlo obsahuje sodnou sůl kroskarmelosy.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 10, vyznačující se t í m , že dále obsahuje v) vazebné činidlo.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako vazebné činidlo obsahuje polyvinylpyrrolidon.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje vi) mazivo.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m , že jako mazivo obsahuje stearan hořečnatý.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je v dávkové formě tobolky, tablety nebo prášku.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je v dávkové formě tobolky obsahující 50 až 200 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutického prostředku.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je v dávkové formě tobolky obsahující 50 až 100 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutického prostředku.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 14, vyznačující se t í m , že je v dávkové formě tablety obsahující 50 až 200 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutického prostředku.-15CZ 293586 B6
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že je v dávkové formě tablety obsahující 50, 100 nebo 200 mg protihoubového činidla, vztaženo na 1 g farmaceutického prostředku.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na farmaceutický prostředek,i) 18 až 50 % hmotn. protihoubového činidla, kterým je sloučenina uvedeného vzorce I, ii) 9 až 50 % hmotn. alespoň jednoho neiontového povrchově aktivního činidla definovaného v nároku 1, iii) 12 až 60 % hmotn. ředidla, kterým je mikrokrystalická celulóza, iv) 4 až 10 % hmotn. desintegračního činidla, kterým je sodná sůl kroskarmelosy,v) 3 až 6 % hmotn. vazebného činidla, kterým je polyvinylpyrrolidon a vi) 0,3 až 1 % hmotn. maziva, kterým je stearan hořečnatý.
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se t i m , že dále obsahuje vii) 3 až 8 % hmotn. laurylsulfátu sodného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65532996A | 1996-05-24 | 1996-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ379098A3 CZ379098A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ293586B6 true CZ293586B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=24628452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983790A CZ293586B6 (cs) | 1996-05-24 | 1997-05-21 | Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0914127B1 (cs) |
| JP (1) | JP3366648B2 (cs) |
| KR (1) | KR100307427B1 (cs) |
| CN (1) | CN1121860C (cs) |
| AR (1) | AR007250A1 (cs) |
| AT (1) | ATE213632T1 (cs) |
| AU (1) | AU719109B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711167A (cs) |
| CA (1) | CA2255663C (cs) |
| CO (1) | CO4840511A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293586B6 (cs) |
| DE (1) | DE69710729T2 (cs) |
| ES (1) | ES2169440T3 (cs) |
| HK (1) | HK1017855A1 (cs) |
| HU (1) | HU221371B1 (cs) |
| ID (1) | ID16956A (cs) |
| IL (1) | IL126979A (cs) |
| MY (1) | MY118988A (cs) |
| NO (1) | NO316997B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332699A (cs) |
| PE (1) | PE68898A1 (cs) |
| PL (1) | PL188401B1 (cs) |
| RU (1) | RU2207119C2 (cs) |
| SK (1) | SK281818B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802424T2 (cs) |
| TW (1) | TW504390B (cs) |
| WO (1) | WO1998007429A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA974428B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| ES2290562T3 (es) * | 2001-01-26 | 2008-02-16 | Schering Corporation | Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. |
| WO2004066981A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| SG10201508982TA (en) * | 2010-11-01 | 2015-12-30 | Melinta Therapeutics Inc | Pharmaceutical compositions |
| RU2450807C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированный фармацевтический состав с противогрибковым действием |
| CN103845292A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 泊沙康唑微丸及其制备方法 |
| US9763934B2 (en) * | 2014-03-05 | 2017-09-19 | Professional Compounding Centers Of America | Synergistic effect of poloxamer-based composition and itraconazole on fungus and yeast |
| TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| CO4520281A1 (es) * | 1993-12-21 | 1997-10-15 | Schering Corp | Antifungicos de tetrahidrofurano |
-
1997
- 1997-05-21 EP EP97949341A patent/EP0914127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 WO PCT/US1997/019388 patent/WO1998007429A2/en active IP Right Grant
- 1997-05-21 CO CO97027673A patent/CO4840511A1/es unknown
- 1997-05-21 AU AU59399/98A patent/AU719109B2/en not_active Ceased
- 1997-05-21 TR TR1998/02424T patent/TR199802424T2/xx unknown
- 1997-05-21 NZ NZ332699A patent/NZ332699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 DE DE69710729T patent/DE69710729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 IL IL12697997A patent/IL126979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CN CN97196513A patent/CN1121860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 PE PE1997000400A patent/PE68898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-21 ID IDP971708A patent/ID16956A/id unknown
- 1997-05-21 ZA ZA9704428A patent/ZA974428B/xx unknown
- 1997-05-21 HU HU9904265A patent/HU221371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CZ CZ19983790A patent/CZ293586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 BR BR9711167A patent/BR9711167A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 TW TW086106780A patent/TW504390B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 AT AT97949341T patent/ATE213632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 RU RU98123611/14A patent/RU2207119C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 ES ES97949341T patent/ES2169440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 PL PL97330480A patent/PL188401B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 SK SK1608-98A patent/SK281818B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 JP JP50544798A patent/JP3366648B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 KR KR1019980709501A patent/KR100307427B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CA CA002255663A patent/CA2255663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 MY MYPI97002234A patent/MY118988A/en unknown
- 1997-05-22 AR ARP970102173A patent/AR007250A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985447A patent/NO316997B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-13 HK HK99103016A patent/HK1017855A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834472A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US5846971A (en) | Oral antifungal composition | |
| CA2258683C (en) | Oral composition comprising a triazole antifungal compound | |
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| EP1847257B1 (en) | Solid preparation comprising enteric solid dispersion | |
| JP2014139230A (ja) | 好ましくはポサコナゾールおよびｈｐｍｃａｓを含む固体分散物中の経口用薬学的組成物 | |
| CZ293586B6 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo | |
| SK284972B6 (sk) | Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca deriváty benzofuránu | |
| EP0954288B1 (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| US20030104050A1 (en) | Process for preparing quick dissolving, high loading ribavirin compositions | |
| AU2014345629B2 (en) | Mesoporous dosage forms for poorly soluble drugs | |
| CN108186581B (zh) | 一种伏立康唑制剂及其制备方法 | |
| CA1334934C (en) | Antibacterial composition for oral administration | |
| EP1266654A1 (en) | Stabilised amlodipine maleate formulations | |
| MXPA98009611A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US20030027848A1 (en) | Stabilized formulations | |
| EP2153822A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| US7314641B1 (en) | High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer | |
| WO2008035172A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing desmopressin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140521 |