JP2000509720A - 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｉ）(-)-(2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[(S)-1-エチル-2(S)-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンである抗真菌剤；ii）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；iii）希釈剤を含有する薬学的組成物。本発明の組成物は、非常に低い水溶性を有する抗真菌剤が、ヒトのような哺乳動物における増大したバイオアベイラビリティーを有することを可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物発明の背景 本発明は、新規なトリアゾール抗真菌化合物のための増大したまたは向上した バイオアベイラビリティーを有する組成物に関する。 国際特許公開番号WO95/17407（1995年６月29日公開）は、新規クラスのテトラ ヒドロフラン/トリアゾール抗真菌化合物を教示する。１つの特定の化合物、(2R -シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-5-(1H-1,2,4 -トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニ ル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[(S)-1-エチル-2(S)-ヒドロキシプロピル]-3H-1, 2,4-トリアゾール-3-オンは、水性懸濁液中で、日和見真菌類（例えば、Aspergi llis、Candida、Cryptococcus、および他の日和見真菌類）に対する強力な抗真 菌活性を有することが見い出された。しかし、粉末または顆粒のような非水溶性 組成物は、低減した抗真菌活性および／またはバイオアベイラビリティーを有す ることが見い出され、これはおそらくこの化合物の極度に低い水溶性のためであ る。この抗真菌化合物を、抗真菌性および／またはバイオアベイラビリティーが 増大するかまたは向上した薬学的組成物中に提供することが所望される。本発明の要旨 本発明は、以下を含む薬学的組成物に関する： ｉ）以下の抗真菌剤： ii）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；および iii）希釈剤。 上記薬学的組成物はまた、iv)崩壊剤、v)バインダー、vi)潤滑剤、グリデント （glident）および／または着色剤のような当業者に公知の他の任意の賦形剤を 含み得る。上記薬学的組成物はまた、カプセル（固体充填、半固体充填、または 液体充填のいずれか）、錠剤、構成用粉末（powder for constitution）、また は経口ゲルのような任意の適切な投薬形態に処方され得る。 別の実施態様では、本発明は、以下を含む薬学的組成物に関する： 約18〜50重量％の抗真菌剤； 約９〜50重量％の、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤； 約12〜60重量％の希釈剤（この希釈剤は微結晶セルロースである）； 約４〜10重量％の崩壊剤（この崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム （sodium croscarmellose）である）； 約３〜６重量％のバインダー（このバインダーはポリビニルピロリドン である）；および 約0.3〜1.5重量％の潤滑剤（この潤滑剤はステアリン酸マグネシウムで ある）；および 必要に応じて、約３〜８重量％のラウリル硫酸ナトリウム。 驚くべきことに、かつ予期せぬことに、とりわけ抗真菌剤を含む薬学的組成物 中に非イオン性界面活性剤を配合することは、抗真菌剤のバイオアベイラビリテ ィーを増大させ得ることが見出された（さもなくば、極端に低い水溶性を有する ）。 とりわけ、抗真菌剤を含む薬学的組成物中に非イオン性界面活性剤を配合する ことは、水性懸濁液に比較して抗真菌化合物のバイオアベイラビリティーを増大 させ得ることもまた見出された。 これらの結果は、本当に驚くべきことであり、かつ予期されぬことである。な ぜなら、公知の参考文献（例えば、Peter G．Welling，Pharmacokinetics，Proc esses and Mathematics，American Chemical Society，Washington DC，ACS Mon ograph 185，1986，page 57）は、溶液および懸濁液は、一般的に、カプセルま たは錠剤よりも十分なバイオアベイラビリティーを生じることを教示するからで ある。J.G．Nairn，Remington's Pharmaceutical Sciences，18th Edition，199 0，Mack Publishing Co.，Chapter 83，page 1519はまた、薬物がこれらの溶解 状態で吸収されるので、経口投薬形態の吸収速度は以下の順で減少することが頻 繁に見い出される：水溶液＞水性懸濁液＞カプセルまたは錠剤。 本発明は、有効な抗真菌活性および／またはバイオアベイラビリティーを有す る非水溶液投薬形態または「乾燥」投薬形態（例えば、カプセル、錠剤または粉 末）に簡便に処方され得る薬学的組成物中に抗真菌化合物を提供し得る利点を有 する。実施形態の詳細な説明 １９９５年６月２９日発行のＷＯ９５／１７４０７は、以下の式を有する抗真 菌性化合物を開示している。 上記式において、Ｒ¹は、１または２のヒドロキシ部分により置換された直鎖ま たは分岐鎖（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル基、そのエステルおよびエーテル、またはそ の薬学的に受容可能な塩である。ＷＯ９５／１７４０７の実施例２４および３２ に教示されている上記基のうち特に好適な化合物は、抗真菌性化合物、(-)-(2R- cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-5-(1H-1,2,4- トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニ ル]フェニル]-2,-4-ジヒドロ-2-[(S)-1-エチル-2(S)-ヒドロキシプロピル]-3H-1 ,2,4-トリアゾール-3-オン（以下、抗真菌性化合物と呼ぶ）、式：Ｃ₃₇Ｈ₄₂Ｆ₂ Ｈ₈Ｏ₄、分子量:７００．８、ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃、[ａ]Ｄ²⁵−２９℃± ３℃（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ₃）である。その構造を以下に示す： 抗真菌性化合物のミクロンサイズの粒子は、抗真菌性化合物の生成の間の最終 工程か従来の結晶化工程後における従来のミクロン化技術の使用かのいずれかに よって得られ得る。 ミクロン化技術が用いられる場合、抗真菌性化合物は、従来の技術、例えば、 ボールミル、超音波手段、または好適にはPlastomer Products，Newton，Pennsy lvania 18940から得られるトロスト流体エネルギーミルなどの流体エネルギー摩 擦ミルを用いることにより、所望の粒子サイズ範囲にミクロン化され得る。流体 エネルギー摩擦ミルを用いる場合、所望の粒子サイズは、ミルへの抗真菌性化合 物（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ）の供給速度を変化させることにより得られ得る。 ミクロン化された抗真菌粒子の約９９％は、長さ１００ミクロン以下であり、 その９５％は９０ミクロン以下である。好適には、ミクロン化された粒子の約９ ９％が５０ミクロン以下であり、その約９５％が４０ミクロン以下である。より 好適には、ミクロン化された粒子の９９％が２０ミクロン以下であり、その９ ５％が１０ミクロン以下である。 抗真菌性化合物は、組成物中に、目的の菌類を制御するに十分な量で用いられ る。このような量は、組成物の約２重量％〜約８５重量％の範囲であり、より好 適には５重量％〜約８０重量％であり、最も好適には約１８重量％〜約５０重量 ％であり得る。特定の投与形態、例えばカプセル、錠剤などにおける組成物の量 は、投与形態当たり約１０〜約５００ミリグラム（ｍｇ）、好適には約５０〜約 ２００ｍｇの範囲の抗真菌性化合物であり得る。例えば、カプセルという投与形 態は、約５０または約１００ｍｇの抗真菌剤を有し得る。同様に、錠剤という投 与形態は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇの抗真菌性化合物を 有し得る。 本発明の薬学組成物は、カプセル（固体充填、半固体充填、または液体充填の いずれも）、錠剤、構成用粉末、または経口投与用ゲルなどの適切な投与形態に 処方され得る。 以下の用語は、本発明の薬学組成物、処方物に用いられ得る成分、および生物 活性またはバイオアベイラビリティーの評価方法を説明するために用いられる。 投与形態−送達システムに処方される抗真菌性化合物を含む組成物、すなわち 錠剤、カプセル、経口投与用ゲル、構成用粉末、または不活性成分と関連した懸 濁物。 カプセル−活性抗真菌性化合物を含む組成物を保持または収容する、メチルセ ルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたは澱粉により形成さ れる特定の容器または封入体を意味する。ハードシェルカプセルは、典型的には 、比較的高いゲル強度骨とポークスキンゼラチンとの混合物により形成される。 カプセル自体が少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み得る。 錠剤−活性成分（抗真菌性化合物）を適切な希釈剤と共に含む圧縮または成形 された固体投与形態を意味する。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化または充填に よって得られた混合物または顆粒を圧縮することにより調製され得る。 経口ゲルとは、親水性半固体マトリクスに分散または溶解する抗菌薬剤を指す 。 構成用粉末とは、水またはジュースに懸濁され得る抗菌薬剤および適切な希釈 剤を含む粉末混合物を指す。 界面活性剤とは、２つの非相溶性の相間の界面張力を減少させ得る（これは、 １つは事実上親水性であり、他は疎水性である、２つの局在する領域を含む分子 に起因する）化合物を指す。 非イオン性界面活性剤とは、正味のイオン電荷を欠失し、水性媒体中で測定可 能な程度に解離しない界面活性剤を指す。非イオン性界面活性剤の特性は、主に 、分子内の親水性および疎水性基の割合に依存する。親水性基は、オキシエチレ ン基（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−）およびヒドロキシ基を含む。脂肪酸などの疎水性分子 におけるこれらの基の数を変化させることによって、グリセリルモノステアテー トなどの疎水性が強く水に不溶性の化合物からマクロゴール（macrogol）などの 親水性が強く水溶性の化合物にわたる物質が得られる。これらの２つの極端なタ イプの間には、親水性および疎水性基の割合が、より均等にバランスがとれてい るものがある。例えば、マクロゴールエステル類およびエーテル類、ならびにソ ルビタン誘導体である。適切な非イオン性界面活性剤は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ 、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２８版、１９８２年、Ｔｈ ｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ Ｂ ｒｉｔａｉｎ、３７０から３７９頁において見いだされ得る。このような非イオ ン性界面活性剤には、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコ ポリマー、脂肪酸のグリコールおよびグリセリルエステル類、ポリビニルアルコ ール類、ならびにその誘導体、脂肪酸のポリオキシエチレンエステル類（マクロ ゴールエステル類）、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類およびその誘導体 （マクロゴールエーテル類）、ポリビニルアルコール類、ならびにソルビタンエ ステル類が含まれる。好ましくは、非イオン性界面活性剤は、エチレンオキシド およびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである。 一般に「ポロキサマー」と呼ばれるエチレンオキシドおよびプロピレンオキシ ドの適切なブロックコポリマーは、以下の化学構造式で示されるものを含む。 ここで、ａは、約１０から約１１０、好ましくは約１２から１０１、より好まし くは約１２から８０までの整数である。 ｂは、約２０から約６０、より好ましくは約２０から約５６、さらに約２０か ら２７までの整数である。最も好ましくは、ａは８０であり、ｂは２７である、 これは、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ も公知である。この界面活性剤は、平均分子量８４００で、２０℃で固体であり 、７７℃で１０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド(Brookfield)）を有する 。エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの他の適切なブロックコポリマー には、ポロキサマー２３７（ここで、ａは６４およびｂは３７である）としても 公知のＰｌｕｒｏｎｉｃＦ８７、ならびにポロキサマー４０７（ここで、ａは１ ０１およびｂは５６である）としても公知のＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７が含まれ る。 適切な脂肪酸のグリコールおよびグリセリルエステル類、ならびにその誘導体 としては、グリセリルモノオレエートおよび同様の水溶性誘導体が挙げられる。 適切な脂肪酸のポリオキシエチレンエステル類（マクロゴールエステル類）と しては、ポリオキシエチレンひまし油および水素化ひまし油誘導体が挙げられる 。 適切な脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類およびその誘導体（マクロゴー ルエーテル類）としては、Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｅｌ１０００、ラウロマクロゴ ール類（一連の異なる鎖長を有するマクロゴールのラウリルエーテル類）、例え ば、Ｌａｕｒｅｔｈ４、Ｌａｕｒｅｔｈ９およびラウロマクロゴール４００が挙 げられる。 適切なソルビタンエステル類（ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ま たはラウリン酸などの脂肪酸を有するソルビンタン内の１つまたはそれ以上のヒ ドロキシル基のエステル類）としては、例えば、ポリソルベート２０，ポリソル ベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、 ポリソルベート８５、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、 ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキ オレエート（Sesquioleate）、ソルビタントリオレエート、およびソルビタント リステアレートが挙げられる。 組成物中の非イオン性界面活性剤の量は、組成物全体の約５重量％から約５０ 重量％、より好ましくは約５重量％から約２５重量％の範囲であり得る。 オプションとして、本組成物は、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオ ン性界面活性剤をさらに有していてもよく、その量は、組成物全体の約１〜約１ ０重量％の範囲、より好ましくは約３〜約８重量％であり得る。 希釈剤−組成物または投与形態の主要部分を通常構成する物質を指す。適切な 希釈剤は、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールなどの糖類；小麦、 コーンライス(corn rice)およびジャガイモ由来の澱粉類；ならびに微結晶セル ロースなどのセルロース類を含む。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１ ０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜 約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。 崩壊剤(disintegrant)−組成物の分解および医薬の放出を助けるために組成物 に添加される材料を指す。適切な崩壊剤は、澱粉類；カルボキシメチルナトリウ ムスターチなどの「冷水溶解性」変性澱粉類；イナゴマメ、カラヤ、グアール、 トラガカントおよび寒天などの天然および合成ゴム(gum)；メチルセルロースお よびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；クロスカ ルメロースナトリウム(sodium croscarmellose)などの微結晶セルロースおよび 架橋化微結晶セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギ ン酸塩；ベントナイトなどの粘土；および発泡性混合物(effervescentmixture) を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましく は約４〜約１０重量％の範囲であり得る。 結合剤−粉剤を互いに結合あるいは「接着」して顆粒を形成することにより凝 集性(cohesive)にすることにより、処方物中において「接着剤」として機能する 物質を指す。結合剤は、希釈剤またはバルク化剤に既に得られている凝集力を増 す。適切な結合剤は、ショ糖などの糖類；小麦、コーンライスおよびジャガイモ 由来の澱粉類；アカシヤ、ゼラチン、およびトラガカントなどの天然ゴム；アル ギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸カルシウムアンモニウム(amm onium calcium alginate)などの海草の誘導体；メチルセルロースおよびカルボ キシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースな どのセルロース性材料(cellulosic material)；ポリビニルビロリドン；および マグネシウムアルミニウムシリケートなどの無機物を含む。組成物中の結合剤の 量は、組成物の約２％〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さ らにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。 潤滑剤−投与形態に添加される物質であって、圧縮された後の錠剤、顆粒など を、摩擦の減少または摩耗により金型または鋳型から離型することを可能にする 物質を指す。適切な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ ウム、またはステアリン酸カリウムなどの金属ステアレート；ステアリン酸；高 融点ワックス；および塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、 オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびd'l-ロイシンなどの水 溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は顆粒の表面上および顆粒間および錠剤の部分に存在 しなければならないため、通常は圧縮前の最後の工程に添加される。組成物中の 潤滑剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約 ２重量％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。 グライデント(glident)−固化を防ぎ、粒化物の流動特性を改善することによ り、流動を滑らかかつ均一にする材料。適切なグライデントは、二酸化ケイ素お よびタルクを含む。組成物中のグライデントの量は、全組成物の約０．１重量％ 〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。 着色剤-組成物または投与形態に色を与える賦形剤。そのような賦形剤は、食 品級の色素および粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着され た食品級の色素を含む。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、 好ましくは約０．１〜約１重量％の範囲であり得る。 バイオアベイラビリティー−基準あるいはコントロールに比較した、活性薬物 成分または治療部分が投薬された投与形態から全身循環に吸収される割合および 程度を指す。 Ｃ_max値は、血漿血清(plasma serum)中で測定された抗真菌化合物の最大濃度 （すなわち「ピーク」）を指す。 AUC（0〜72時間）値は、指定された時間にわたる抗真菌剤についての血漿／血 清濃度−時間曲線の下の領域を指す。 従来の錠剤調製方法は公知である。そのような方法は、圧密により生成された 粒子の直接的な圧縮および圧縮などの乾式法、または湿式法、または他の特別な 手順を含む。 本発明の組成物は、抗真菌化合物を、必要な量の希釈剤とともに、あるいは、 崩壊剤、潤滑剤、結合剤、グライダ（gllder）および／または着色剤とともに、 界面活性剤を含有する非イオン性ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオ キシドと混ぜるまたは粒状化することによって調製され得る。その後、上記組成 物は、カプセルを充填するために用いられ得る。あるいは、組成物は、圧縮によ り錠剤にされ得る。 以下の実施例は、抗真菌性化合物を含有する本発明の組成物を示すが、これら の実施例は、請求の範囲の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例１．カプセル中の組成物 成分 mg ／カプセル 重量％ベース 抗真菌性化合物 100 19 Pluronic F68界面活性剤 50 9.5 微結晶セルロース 300 56.9 (a)クロスカルメロースナトリウム 25 4.7 ポリビニルピロリドン 25 4.7 (b)クロスカルメロースナトリウム 25 4.7 ステアリン酸マグネシウム 2.5 0.5 527.5 100 実施例１〜２、４〜５、10〜12および15におけるカプセルの調製 抗真菌性化合物であるPluronic F68、微結晶セルロース希釈剤、(a)クロスカ ルメロースナトリウム崩壊剤、およびオプションとして、実施例10〜12のように 、ラウリル硫酸ナトリウムを、適切なミキサで５〜10分間混ぜる。ポリビニルピ ロリドン結合剤を水に溶解し、ポリビニルピロリドンの溶液で上記混合物を粒状 化する。粒状化された混合物をトレー式オーブン（tray oven）で45〜50℃の温 度で一晩乾燥させるか、または、水分含有量が2%未満になるまで流動床で乾燥さ せる。顆粒を20メッシュスクリーンに通過させ、粉砕された顆粒を５分間混ぜる 。粉砕された顆粒の一部分を取り出し、ステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合 し、スクリーニングし、次いで、スクリーニングされた顆粒を粉砕された顆粒の 残りと混合する。(b)クロスカルメロースナトリウムを添加し、５〜10分間混ぜ る。適切な大きさのカプセルに顆粒を充填し、必要な充填重量にする。実施例３．水性懸濁液中の組成物 4mLの蒸留水に59.8mgのPluronic F68を含有する懸濁液を調製する。上記溶液 に抗真菌性化合物を200mg添加して混ぜ、均質な懸濁液を得る。 比較例におけるカプセルの調製 抗真菌性化合物、ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）、微結晶セルロース およびグリコール酸ナトリウムデンプンをブレンダーで10分間混ぜる。ステアリ ン酸マグネシウムを添加して、５分間混ぜる。適切な大きさのカプセルに顆粒を 充填し、必要な充填重量にする。バイオアベイラビリティに関する試験 イヌに、200mgの用量の抗真菌性化合物を、２カプセルまたは懸濁液で投与す る。選択された時間に血清のサンプルを収集し、紫外線検出器を備えた高圧力液 体クロマトグラフを用いて、HPLC/UV検出手順により分析する。以下の表におい て、C_maxおよびAUC（０〜72時間）値は、抗真菌性化合物のバイオアベイラビリ ティの指標である。AUC値が大きいほど、72時間の間に血漿血清に蓄積された抗 真菌性化合物の総量が多い。 上記結果は、実施例１および２のカプセルが、実施例３の水性懸濁液、特に比 較例のカプセルよりも、高いバイオアベイラビリティを示すことを示す。 実施例５．カプセル状組成物 成分 ｍｇ／カプセル 重量％ベース 抗真菌性化合物 １００．００ ２２．２ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 ５０．００ １１．１ 微結晶性セルロース ２４５．２５ ５４．５ （ａ）クロスカーメローズナトリウム １５．００ ３．３ ポリビニルピロリドン ２２．５０ ５．０ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム １５．００ ３．３ ステアリン酸マグネシウム ２．２５ ０．５ ４５０．００ １００実施例６．錠剤状組成物 成分 ｍｇ／錠剤 重量％ベース 抗真菌性化合物 １００．００ ２２．２ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 ５０．００ １１．１ 微結晶性セルロース ２４５．２５ ５４．５ （ａ）クロスカーメローズナトリウム １５．００ ３．３ ポリビニルピロリドン ２２．５０ ５．０ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム １５．００ ３．３ ステアリン酸マグネシウム ２．２５ ０．５ ４５０．００ １００実施例７．錠剤状組成物 成分 ｍｇ／錠剤 重量％ベース 抗真菌性化合物 １００．０ １９ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 ５０．０ ９．５ 微結晶性セルロース ３００．０ ５６．９ （ａ）クロスカーメローズナトリウム ２５．０ ４．７ ポリビニルピロリドン ２５．０ ４．７ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム ２５．０ ４．７ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ０．５ ５２７．５ １００実施例８．錠剤状組成物 成分 ｍｇ／錠剤 重量％ベース 抗真菌性化合物 ２００．０ １９ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 １００．０ ９．５ 微結晶性セルロース ６００．０ ５６．９ （ａ）クロスカーメローズナトリウム ５０．０ ４．７ ポリビニルピロリドン ５０．０ ４．７ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム ５０．０ ４．７ ステアリン酸マグネシウム ５．０ ０．５ １０２５．０ １００ 実施例６〜９および１３〜１４の錠剤の調製 抗真菌性化合物、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８、微結晶性セルロース希釈剤、（ａ ）クロスカーメローズナトリウム崩壊剤、および必要に応じて実施例１３および １４の場合のようにラウリル硫酸ナトリウムを、適切なミキサー内で５〜１０分 間ブレンドする。ポリビニルピロリドンバインダーを水で溶解して、上記のブレ ンドをポリビニルピロリドン溶液と共に顆粒状にする。顆粒粒状ブレンドを４５ ℃〜５０℃の温度で一夜トレイオーブン内で乾燥させるか、または水分含有量が ２％より少なくなるまで流動床で乾燥させる。顆粒を２０メッシュのスクリーン に通し、粉状にされた顆粒を５分間混合する。粉状顆粒の一部を取り、ステアリ ン酸マグネシウム潤滑剤と混合し、スクリーニングし、次にスクリーニングされ た顆粒を粉状顆粒の残りと混合する。（ｂ）クロスカーメローズナトリウムを添 加して５〜１０分間混合する。顆粒を圧縮して必要な重さの錠剤にする。実施例１０．カプセル状組成物 成分 ｍｇ／カプセル 重量％ベース 抗真菌性化合物 ２００．００ ４４．４４ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 １００．００ ２２．２３ ラウリル硫酸ナトリウム ３０．００ ６．６７ 微結晶性セルロース ６５．２６ １４．５０ （ａ）クロスカーメローズナトリウム １５．００ ３．３３ ポリビニルピロリドン ２２．５０ ５．００ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム １５．００ ３．３３ ステアリン酸マグネシウム ２．２４ ０．５０ ４５０．００ １００実施例１１．カプセル状組成物 成分 ｍｇ／カプセル 重量％ベース 抗真菌性化合物 １００．００ ４４．４４ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 ５０．００ ２２．２３ ラウリル硫酸ナトリウム １５．００ ６．６７ 微結晶性セルロース ３２．６３ １４．５０ （ａ）クロスカーメローズナトリウム ７．５０ ３．３３ ポリビニルピロリドン １１．２５ ５．００ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム ７．５０ ３．３３ ステアリン酸マグネシウム １．１２ ０．５０ ２２５．００ １００実施例１２．カプセル状組成物 成分 ｍｇ／カプセル 重量％ベース 抗真菌性化合物 １００．００ ２６．６７ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 ５０．００ １３．３３ ラウリル硫酸ナトリウム １５．００ ４．００ 微結晶性セルロース １６４．３８ ４３．８４ （ａ）クロスカーメローズナトリウム １２．５０ ３．３３ ポリビニルピロリドン １８．７５ ５．００ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム １２．５０ ３．３３ ステアリン酸マグネシウム １．８７ ０．５０ ３７５．００ １００ 実施例１４．錠剤状組成物 成分 ｍｇ／錠剤 重量％ベース 抗真菌性化合物 ２００．００ ２２．２２ ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８界面活性剤 １００．００ １１．１１ ラウリル硫酸ナトリウム ３０．００ ６．６７ 微結晶性セルロース ４３０．５０ ４７．８４ （ａ）クロスカーメローズナトリウム ３０．００ ３．３３ ポリビニルピロリドン ４５．００ ５．００ （ｂ）クロスカーメローズナトリウム ３０．００ ３．３３ ステアリン酸マグネシウム ４．５０ ０．５０ ４５０．００ １００ 実施例１６〜２３．カプセル状組成物．ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ８７がＰｌｕｒｏｎ ｉｃＦ６８に置き換わった以外は、実施例１〜２、４〜５および１０〜１２と実 質的に同じ手順が用いられる。 実施例２４〜２９．錠剤状組成物．ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７がＰｌｕｒｏｎｉ ｃＦ６８に置き換わった以外は、実施例６〜９および１３〜１４と実質的に同じ 手順が用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 リー，ピン アイ. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19087, ラドナー，パイン ツリー ロード 312

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下を含む薬学的組成物： ｉ）以下の抗真菌剤： ii）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；および iii）希釈剤。 ２．前記非イオン性界面活性剤が、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの ブロックコポリマーである、請求項１に記載の薬学的組成物。 ３．前記非イオン性界面活性剤が、以下の化学構造式により表されるエチレンオ キシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである、請求項１または２ のいずれかに記載の薬学的組成物： ここで、 ａは、約10〜約110の範囲の整数であり、そして ｂは、約20〜約60の範囲の整数である。 ４．前記非イオン性界面活性剤において、 ａが、約12〜80の範囲の整数であり、そして ｂが、約20〜約56の範囲の整数である、 請求項３に記載の薬学的組成物。 ５．前記非イオン性界面活性剤において、ａが80であり、そしてｂが27である、 請求項３に記載の薬学的組成物。 ６．前記組成物中の前記非イオン性界面活性剤の量が約５重量％〜約50重量％の 範囲である、請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。 ７．前記組成物中の前記非イオン性界面活性剤の量が、約５重量％〜約25重量％ の範囲である、請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組成物。 ８．前記希釈剤が微結晶セルロースである、請求項１〜７のいずれかに記載の薬 学的組成物。 ９．(iv)崩壊剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。 １０．前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose ）である、請求項９に記載の薬学的組成物。 １１．(v)バインダーをさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の薬学的 組成物。 １２．前記バインダーがポリビニルピロリドンである、請求項１１に記載の薬学 的組成物。 １３．(vi)潤滑剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の薬学的組成 物。 １４．前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３に記載の薬学 的組成物。 １５．カプセル投薬形態、錠剤投薬形態、または構成用粉末（powder for const itution）投薬形態にある、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。 １６．約50mg〜約200mgの抗真菌剤を有するカプセル投薬形態にある、請求項１ 〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。 １７．約50mgまたは約100mgの抗真菌剤を有するカプセル投薬形態にある、請求 項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。 １８．約50mg〜約200mgの抗真菌剤を有する錠剤投薬形態にある、請求項１〜１ ４のいずれかに記載の薬学的組成物。 １９．約50mg、約100mg、または約200mgの抗真菌剤を有する錠剤投薬形態にある 、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。 ２０．以下を含む薬学的組成物： 約18〜50重量％の、以下の式の抗真菌剤： 約９〜50重量％の、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤； 約12〜60重量％の希釈剤であって、該希釈剤が微結晶セルロースである、希釈 剤； 約４〜10重量％の崩壊剤であって、該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム である、崩壊剤； 約３〜６重量％のバインダーであって、該バインダーがポリビニルピロリドン である、バインダー； 約0.3〜1.5重量％の潤滑剤であって、該潤滑剤がステアリン酸マグネシウムで ある、潤滑剤。 ２１．約３〜８重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項２０に記 載の薬学的組成物。