JP2013542226A - 薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年11月1日に出願された米国仮特許出願第61/408,830号への優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、薬学的組成物に有用なキャリア系に関するものである。これらのキャリアは乳化剤を含む。さらなる実施形態において、これらのキャリアはポリマー性溶解助剤も含む。これらのキャリアは、抗微生物剤などの薬学的活性物質(pharmaceutical active)を送達するのに有用である。本発明は、抗微生物剤を含む薬学的組成物、薬学的組成物を作製するための方法および微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するための方法にも関する。
適切な薬学的キャリア系は一般に、薬学的活性物質の安全および有効な送達のための必要条件である。薬学的組成物全体、すなわち薬学的キャリア中で製剤化された薬学的薬剤活性物質は、上記活性物質の生物学的利用能と、薬物動態学および薬力学にも影響を及ぼす可能性がある。したがって、所望の薬学的活性物質を安全で有効な方法で送達するために、薬学的組成物を慎重に開発および製造することが重要である。
本発明は、薬学的組成物に有用なキャリア系に関するものである。本発明は、乳化剤を含む、およびさらなる実施形態において、ポリマー性溶解助剤も含む、薬学的キャリアに関するものである。本発明は、薬学的活性物質をさらに含む薬学的組成物にも関する。本発明は、薬学的組成物であって、上記薬学的活性物質が抗微生物剤である薬学的組成物にも関する。本発明は、薬学的キャリアおよび組成物を作製するための方法にも関する。
本発明は、薬学的組成物に有用なキャリア系に関するものである。本発明は、乳化剤を含む、およびさらなる実施形態において、ポリマー性溶解助剤も含む、薬学的組成物のためのキャリア系に関するものである。
「キャリア」または「キャリア系」という用語は、患者または被験体への投与のための薬学的活性成分を送達、含有、または「担持」するのに好適な、1つ以上の適合性物質を意味する。
本発明の組成物のキャリアは、以下の必須のおよび随意の構成要素を含む。本発明の組成物は、薬学的活性物質も含み、薬学的活性物質については下でさらに記載する。
さらなる実施形態における、本発明の組成物は乳化剤をさらに含む。有用な乳化剤は、ポリグリコール化(polyglycolized)グリセリド(ポリグリコール化(polyglycolysed)グリセリドとしても公知)を包含する。これらの材料は、一般に界面活性であり、その正確な組成に応じた一連の融点および親水性/親油性バランス範囲(HLB)を有する。これらの材料は、グリセロールなどの多価アルコールとさらに組み合わされることが多い。ポリグリコール化グリセリドは、脂肪酸のグリセリドおよびポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルの混合物である。これらの混合物において、上記脂肪酸は一般に飽和または不飽和のC8−C22、たとえばC8−C12またはC16−C20である。上記グリセリドは一般に、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドまたは任意の割合でのその混合物である。ポリグリコール化(polyglycolysed)グリセリドは、たとえばガッテフォッセによって商標ラブラフィル、ラブラゾール(Labrosol)、およびゲルシアで販売されている。ゲルシアポリグリコール化グリセリドは、その融点およびHLBで表されることが多い。たとえばゲルシア53/10は、融点53℃およびHLB 10を有する材料を指す。本明細書で有用なゲルシア材料は、ゲルシア44/14およびゲルシア50/13を包含する。本明細書で有用な他の乳化剤は、ビタミンE TPGS、ポロキサマー類(ploxamers)、およびレシチンを包含する。ビタミンE TPGSは、d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートとしても公知である。
ポロキサマー(Ploxamers)は、商標プルロニックによって公知であり、ポリオキシエチレン(ポリ(エチレンオキシド))の2本の親水性鎖が隣接したポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中心疎水性鎖からできている非イオン性トリブロックコポリマーである。
本発明の組成物は、ポリマー性溶解助剤を含む。このようなポリマー性溶解助剤は、1−エテニル−2−ピロリジノンのポリマー;ポリアミンN−オキシドポリマー;N−ビニルピロリドンおよびN−ビニルイミダゾールのコポリマー;ポリビニルオキサゾリドンおよびポリビニルイミダゾールまたはその混合物を包含する。特に有用なのは、1−エテニル−2−ピロリジノンのポリマー、とりわけそのホモポリマーである。一般にこのホモポリマーは、約2500から3,000,000の分子量範囲を有する。このホモポリマーはポリボニルピロリドン(polyvinylpyrollidone)、PVP、またはポビドンとして公知であり、他の実例は溶解助剤、崩壊剤、懸濁化剤、または結合剤として機能することができる。
本発明の組成物は、結合剤(binder)または結合剤(binding agent)をさらに含むことができる。結合剤の例は、セルロース;微晶質セルロース;微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシ−メチルセルロースナトリウムなどの低粘度水溶性セルロース誘導体;アルギン酸誘導体;ポリビニルピロリドン;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;ゼラチン;ならびにトラガカントゴムである。好ましい結合剤はHPMCである。好ましくは、結合剤は約1%から約10%を構成する。好ましくは、結合剤は上記組成物の約1重量%から約4重量%を構成する。
本発明の組成物は、pH調整剤をさらに含むことができる。pH調整剤の例は、一般に酸性材料または塩基性材料であり、それは、製剤またはその環境のpHを調整または調節するために使用できる。本明細書で有用なpH調整剤の非制限的な例は、アスパラギン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、メタンスルホン酸、酒石酸、およびその混合物を包含する。
本発明の組成物は、充填剤をさらに含むことができる。充填剤の例は、微晶質セルロース;グルコース;ラクトース;デキストロース;マンニトール;ソルビトール;スクロース;デンプン;ヒュームドシリカ;炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムなどの塩;ならびにプロピレングリコールなどのポリオールである。好ましくは、充填剤は、単独でまたは組み合わされて、上記組成物の0重量%から約50重量%の量で存在する。さらに好ましくは、これらは上記組成物の約5重量%から約20重量%で存在する。
本発明の組成物は、分散剤または湿潤剤をさらに含むことができる。分散剤または湿潤剤の例は、ポリエチレン−ポリプロピレンなどのポリマー、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性物質である。好ましくは、上記分散剤または湿潤剤は、単独でまたは組み合わされて、0重量%から約50重量%の量で存在する。さらに好ましくは、これらは上記組成物の約5重量%から約20重量%で存在する。
本発明の組成物は、崩壊剤をさらに含むことができる。崩壊剤の例は、加工デンプンまたは変性セルロースポリマー、たとえばデンプングリコール酸ナトリウムである。他の崩壊剤は、寒天;アルギン酸およびそのナトリウム塩;発泡性混合物(水性環境に接触すると、反応して、上記組成物の分解または崩壊を助ける二酸化炭素の泡を生成する、たとえば酒石酸もしくはクエン酸などの酸と重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどの塩基性塩との組み合わせ);クロスカルメロース;クロスポビドン;カルボキシメチルデンプンナトリウム;デンプングリコール酸ナトリウム;粘土;およびイオン交換樹脂を包含する。好ましくは、上記崩壊剤は、単独でまたは組み合わされて、上記組成物の0重量%から約50重量%の量で存在する。さらに好ましくは、上記崩壊剤は上記組成物の約5重量%から約20重量%で存在する。
本発明の組成物は、滑沢剤をさらに含むことができる。一般に、滑沢剤は長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸の塩から選択される。好適な滑沢剤としては、シリカ;タルク;ステアリン酸およびそのマグネシウム塩およびカルシウム塩;硫酸カルシウムを含む固体滑沢剤;ならびにポリエチレングリコールなどの液体滑沢剤;ならびにラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂などの植物油が例示される。好ましくは、滑沢剤は、単独でまたは組み合わされて、上記組成物の0重量%から約50重量%の量で存在する。さらに好ましくは、これは組成物の約5重量%から約20重量%で存在する。
本発明の組成物は、薬学的製剤分野で公知の多種多様の賦形剤から選択される1つ以上の追加の構成要素をさらに含むことができる。上記錠剤またはカプセル剤の所望の特性に従って、本発明の組成物の調製におけるその公知の使用に基づいて、単独でまたは組み合わされて、任意の数の成分を選択することができる。このような成分は、これに限定されるわけではないが、水;非水性溶媒(たとえばエタノール);コーティング;カプセルシェル;着色剤;ワックス、ゼラチン;香味剤;保存剤(たとえばメチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および安息香酸カリウム);酸化防止剤[たとえばブチルヒドロキシアニソール(「BHA」)、ブチルヒドロキシトルエン(「BHT」)、ならびにビタミンEおよび酢酸トコフェロールなどのビタミンEエステル];風味相乗剤;甘味料(たとえばアスパルテームおよびサッカリン);圧縮助剤;界面活性物質などを包含する。
本発明の薬学的組成物は、薬学的キャリアおよび1つ以上の薬学的活性物質を含む。広範囲の薬学的活性物質は、所望の治療クラスならびに処置される、防止される、またはリスクの低減が所望される疾患または状態に応じて使用することができる。これらの薬学的活性物質の薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の範囲内であるように想定される。
オキサゾリジノンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。リネゾリド、すなわち商標または商品名ザイボックスで販売されている、(N−[[(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド)は、市販のオキサゾリジノンである。2003年5月6日に発行されたBergrenへの米国特許第6,559,305 B1;1997年11月18日に発行されたBarbachynらへの米国特許第5,688,792;およびM.R.Barbychanら、“Development of Linezolid:Oxazolidinone Structure−Activity Relationships Leading to Linezolid”,Angew.Chem.Int.Ed.,42,pp.2010−2023(2003)を参照。本発明の方法、組成物、および使用において有用な他のオキサゾリジノンおよび他の化合物は、2005年11月29日に発行されたLouらへの米国特許第6,969,726 B2;2006年3月2日に公開されたRib−X Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2006/022794;2005年8月4日に公開されたRib−X Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2005/070904;2005年7月7日に公開されたRib−X Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2005/061468;2005年3月3日に公開されたRib−X Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2005/019211;2005年2月10日に公開されたRib−X Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2005/012271;2005年2月10日に公開されたRib−X Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2005/012270;2005年2月24日に公開されたZhouらへの米国特許出願公開第US 2005/0043317 A1;2005年7月14日に公開されたChenらへの米国特許出願公開第US 2005/0153971 A1;1997年8月5日に発行されたBarbachynらへの米国特許第5,654,435、ならびに2001年12月13日に公開されたDong A Pharm.Co.,Ltd.へのPCT出願第WO 2001/094342、ならびに2001年11月1日に公開されたAstraZeneca ABおよびAstraZeneca UK LimitedへのPCT出願第WO 01/081350に記載されている。
Aは:
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群より選択され;
Bは:
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群より選択され;
Het−CH2−R3は:
Mは:
a)飽和、不飽和、または芳香族C3〜14炭素環、ならびにb)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、または芳香族3〜14員複素環からなる群より選択され、
ここでa)またはb)は、1つ以上のR5基によって必要に応じて置換され;
M−Lは:
a)M−X、b)M−L1、c)M−L1−X、d)M−X−L2、e)M−L1−X−L2、f)M−X−L1−X−L2、g)M−L1−X−L2−X、h)M−X−X−、i)M−L1−X−X−、j)M−X−X−L2、およびk)M−L1−X−X−L2からなる群より選択され、
ここで
Xは、各出現において:
L1は:
a)C1〜6アルキル、b)C2〜6アルケニル、およびc)C2〜6アルキニルからなる群より選択され、
ここでa)−c)のいずれも1つ以上のR5基によって必要に応じて置換され;ならびに
L2は:
a)C1〜6アルキル、b)C2〜6アルケニル、およびc)C2〜6アルキニルからなる群より選択され、
ここでa)−c)のいずれも1つ以上のR5基によって必要に応じて置換され;
R1は、各出現において:
R2は、各出現において:
R3は:
R4は、各出現において:
a)H、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、f)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、g)−C(O)−C1〜6アルキル、h)−C(O)−C2〜6アルケニル、i)−C(O)−C2〜6アルキニル、j)−C(O)−C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、k)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む−C(O)3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、l)−C(O)O−C1〜6アルキル、m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、o)−C(O)O−C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ならびにp)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環からなる群より独立して選択され、
ここでb)〜p)のいずれも1つ以上のR5基によって必要に応じて置換され;
R5は、各出現において:
R6は、各出現において:
a)H、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、f)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、g)−C(O)−C1〜6アルキル、h)−C(O)−C2〜6アルケニル、i)−C(O)−C2〜6アルキニル、j)−C(O)C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、k)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む−C(O)3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、l)−C(O)O−C1〜6アルキル、m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、o)−C(O)O−C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、およびp)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環からなる群より独立して選択され、
ここでb)〜p)のいずれも1つ以上のR7基によって必要に応じて置換され;
R7は、各出現において:
ここでhh)〜ll)のいずれも、
R8は、各出現において:
a)H、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、f)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、g)−C(O)−C1〜6アルキル、h)−C(O)−C2〜6アルケニル、i)−C(O)−C2〜6アルキニル、j)−C(O)−C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、k)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む−C(O)−3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、l)−C(O)O−C1〜6アルキル、m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、o)−C(O)O−C3〜14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、およびp)窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環からなる群より独立して選択され、
ここでb)〜p)のいずれも、F、Cl、Br、I、−CF3、−OH、−OCH3、−SH、−SCH3、−CN、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)NH2、−NHC(O)CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、および−S(O)pCH3からなる群より選択される1つ以上の部分によって必要に応じて置換され;
mは、各出現において、独立して0、1、2、3、または4であり;
nは、各出現において、独立して0、1、2、3、または4であり;ならびに
pは、各出現において、独立して0、1、または2である。
これらの実施形態によるある化合物において、L1はC1〜6アルキルであり、L2はC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、L1は−CH2−であり、L2は−CH2−である。これらの実施形態による特定の化合物の例は、M−LがM−CH2−NH−CH2−または
a)フェニル、b)ピリジル、c)ピラジニル、d)ピリミジニル、e)ピリダジニル、f)オキシラニル、g)アジリジニル、h)フラニル、i)チオフェニル、j)ピロリル、k)オキサゾリル、l)イソオキサゾリル、m)イミダゾリル、n)ピラゾリル、o)イソチアゾリル、p)チアゾリル、q)トリアゾリル、r)テトラゾリル、s)インドリル、t)プリニル、u)ベンゾフラニル、v)ベンゾオキサゾリル、w)ベンズイソオキサゾリル、x)キノリニル、y)イソキノリニル、z)キノキサリニル、aa)キナゾリニル、bb)シンノリニル、cc)シクロプロピル、dd)シクロブチル、ee)シクロペンチル、ff)シクロヘキシル、gg)シクロヘプチル、hh)オキセタニル、ii)テトラヒドロフラニル、jj)テトラヒドロピラニル、kk)アゼチジニル、ll)ピロリジニル、mm)ピペリジニル、nn)チエタニル、oo)テトラヒドロチオフェニル、pp)テトラヒドロチオピラニル、qq)ピペラジニル、rr)キヌクリジニル、ss)1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(hyeptanyl)、tt)モルホリニル、uu)チオモルホリニル、vv)チオオキソモルホリニル、ww)チオジオキソモルホリニル、およびxx)ベンゾチオフェニルからなる群より選択され、
ここでa)〜xx)のいずれも1つ以上のR5基によって必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Mは、4−イソオキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イル、またはピロリジン−1−イルである。
本明細書で有用なピリドンカルボン酸誘導体などのキノロン誘導体は、その合成、製剤化および使用を含めて、2000年12月5日に発行されたYazakiらへの米国特許第6,156,903および2001年12月11日のその訂正証明書;2000年10月17日に発行されたYazakiらへの米国特許第6,133,284;1999年12月7日に発行されたYazakiらへの米国特許第5,998,436ならびに2001年1月23日および2002年12月17日のその訂正証明書;2006年4月20日に公開されたAbbott LaboratoriesへのPCT出願第WO 2006/042034、2006年2月9日に公開されたAbbott LaboratoriesへのPCT出願第WO 2006/015194;2001年5月17日に公開されたWakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.へのPCT出願第WO 01/34595;ならびに1997年3月27日に公開されたWakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.へのPCT出願第WO 97/11068に記載されている。
ピリドンカルボン酸誘導体1
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する。
本明細書で有用なベンゾ複素環式化合物は、その合成、製剤化および使用を含めて、2004年6月22日に発行されたDe Souzaらへの米国特許第6,753,333 B2;2004年6月15日に発行されたPatelらへの米国特許第6,750,224 B1および2004年11月2日のその訂正証明書;2003年12月16日に発行されたde Souzaらへの米国特許第6,664,267 B1;2003年8月19日に発行されたDe Souzaらへの米国特許第6,608,078 B2;2003年2月4日に発行されたDe Souzaらへの米国特許第6,514,986 B2;1985年11月12日に発行されたIshikawaらへの米国特許第4,552,879;および1983年8月16日に発行されたIshikawaらへの米国特許第4,399,134に記載されている。
ベンゾ複素環式化合物I
本明細書で有用なベータ−ラクタム、たとえばカルバペネムは、その例がC−2位のカルバペネム部分に直接結合した7−アシル化イミダゾ[5−1,b]チアゾール−2−イル基を持つカルバペネムであり、その合成、製剤化および使用を含めて、M.Kurazanoら、“In Vitro Activities of ME1036(CP5609),a Novel Parenteral Carbapenem,Against Methicillin−Resistant Staphylococci”,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,vol.48,no.8,pp.2831−2837(2004年8月);2004年2月26日に公開されたKanoらへの米国特許出願公開第US 2004/0038967 A1;2004年7月1日に公開されたMeiji Seika Kaisha,Ltd.へのPCT出願第WO 2004/055027;および2002年5月30日に公開されたMeiji Seika Kaisha,Ltd.へのPCT出願第WO 02/042312に記載されている。
ベータ−ラクタムI
ベータ−ラクタムII
7−メチルアミノ−9−(2,2−ジメチル−プロピル)アミノメチルサイクリンなどのアミノメチルサイクリン化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用で使用することができる。上記化合物7−メチルアミノ−9−(2,2−ジメチル−プロピル)アミノメチルサイクリンは、公に開示されたコード名PTK0796およびBAY73−6944によっても公知である。2005年1月25日に発行されたNelsonらへの米国特許第6,846,939 B2;2005年3月31日に公開されたDraperらへの 米国特許出願第US 2005/0070510 A1;2005年2月3日に公開されたNelsonらへの米国特許出願第US 2005/0026876 A1;2005年2月3日に公開されたNelsonらへの米国特許出願第US 2005/0026875 A1;2004年12月2日に公開されたDraperらへの米国特許出願第US 2004/0242548 A1;2004年10月28日に公開されたNelsonらへの米国特許出願第US 2004/0214801 A1;2004年10月28日に公開されたLevyらへの米国特許出願第US 2004/0214800 A1;2004年5月13日に公開されたDraperらへの米国特許出願第US 2004/0092490 A1;2004年4月1日に公開されたLevyらへの米国特許出願第US 2004/0063674 A1;2003年9月4日に公開されたDraperらへの米国特許出願第US 2003/0166585 A1;2003年7月3日に公開されたNelsonらへの米国特許出願第US 2003/0125348 A1;2005年2月3日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2005/009944;2004年10月28日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2004/091513;2004年8月5日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2004/064728;2004年5月6日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2004/038001;2004年5月6日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 2004/038000;2003年9月18日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 03/075857;2003年1月23日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 03/005971;2002年9月19日に公開されたParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 02/072031;ならびに2002年1月17日に公開されたTufts CollegeのTrusteesおよびParatek Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 02/04406を参照。
ダルババンシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。半合成グリコペプチドであるダルババンシンは、公に開示されたコード名VER−001およびBI397によっても公知である。G.Candianiら、“In−Vitro and In−Vivo Antibacterial Activity of BI 397,a New Semi−Synthetic Glycopeptide Antibiotic”,J.Antimicrob.Chemotherapy,44,pp.179−192(1999);2005年4月28日に公開されたColomboらへの米国特許出願第US 2005/0090433 A1;2005年1月6日に公開されたStogniewらへの米国特許出願第US 2005/0004050 A1;2004年11月11に公開されたCavaleriらへの米国特許出願第US 2004/0224908 A1;2004年11月4日に公開されたCavaleriらへの米国特許出願第US 2004/0220122 A1;2004年10月7日に公開されたCavaleriらへの米国特許出願第US 2004/0198715 A1を参照。
ダプトマイシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ダプトマイシンは、商標または商品名キュビシンで販売されている。2005年2月8日に発行されたOleson,Jr.らへの米国特許第6,852,689 B2;2002年10月22日に発行されたOleson,Jr.らへの米国特許第6,468,967 B1;および1999年6月15日に発行されたBakerらへの米国特許第5,912,226;ならびに2000年4月6日に公開されたCubist Pharmaceuticals,Inc.へのPCT出願第WO 00/18419を参照。
オリタバンシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。グリコペプチドであるオリタバンシンは、公に開示されたコード名LY333328によっても公知である。R.C.Mercierら、“Pharmacodynamic Evaluation of a New Glycopeptide,LY333328,およびIn Vitro Activity against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecium”,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,vol.41,no.6,pp.1307−1312(1997年6月);1999年12月7日に発行されたBerglundらへの米国特許第5,998,581および2000年11月14日のその訂正証明書;1999年11月30日に発行されたNicasらへの米国特許第5,994,297;1999年11月2日に発行されたCooperらへの米国特許第5,977,062;1999年9月14日に発行されたBerglundらへの米国特許第5,952,466;1999年8月17日に発行されたBerglundらへの米国特許第5,939,382;1998年12月1日に発行されたCooperらへの米国特許第5,843,889および2000年3月28日のその訂正証明書;1998年11月24日に発行されたCooperらへの米国特許第5,840,684;2000年11月9日に公開されたEli Lilly and CompanyへのPCT出願第WO 00/66144;1999年3月4日に公開されたEli Lilly and Companyへの PCT出願第WO 99/10006;1998年5月28日に公開されたEli Lilly and CompanyへのPCT出願第WO 98/22121;1998年5月28日に公開されたEli Lilly and CompanyへのPCT出願第WO 98/21952;ならびに1996年10月3日に公開されたEli Lilly and CompanyへのPCT出願第WO 96/30401を参照。
テラバンシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ペプチドグリカンであるテラバンシンは、バンコマイシンの連続還元アミノ化およびアミノメチルホスホン酸(aminomehtylphosphonic acid)との反応によって調製することができる。テラバンシンは、N−デシル−N−フルオレニル−メチルオキシカルボニル−2−アミノアセトアルデヒドによる、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を介したバンコマイシンの還元的アルキル化ならびにマンニッヒアミノメチル化を介したレゾルシノール位の改変によって調製することもできる。テラバンシンは、バンコマイシンまたはその類似体から、ホルムアルデヒドの存在下での、保護アミノ−アルデヒド、アミンおよび次に、アミノアルキルホスホン酸との連続反応によって調製することもできる。2005年5月3日に発行されたLeadbetterらへの米国特許第6,887,976 B2;2005年4月12日に発行されたMarquessらへの米国特許第6,878,686 B2;2005年3月29日に発行されたMuへの米国特許第6,872,804 B2;2005年3月29日に発行されたLeadbetterらへの米国特許第6,872,701 B2;2005年2月22日に発行されたJudiceらへの米国特許第6,858,584 B2;2004年12月14日に発行されたLinsellへの米国特許第6,831,150 B2;2004年12月7日に発行されたYangらへの米国特許第6,828,299 B2;2004年8月3日に発行されたLinsellらへの米国特許6,770,621 B2;2003年10月21日に発行されたLeadbetterらへの米国特許第6,635,618 B2;2003年9月16日に発行された Linsellらへの米国特許第6,620,781 B2;2003年2月11日に発行されたChenらへの米国特許第6,518,242 B1;および2002年9月24日に発行されたJudiceらへの米国特許第6,455,669 B1;ならびに2003年4月10日に公開されたTheravance,Inc.へのPCT出願第WO 03/029270を参照。
化合物DK−507kならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。DK−507kは、フルオロキノロンとして記載することができる。DK−507kは、化学名(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸一塩酸塩一水和物によっても公知である。Otaniら、In Vitro and In Vivo antibacterial Activities of DK−507k,a Novel Fluoroquinolone,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.47,no.12,pages 3750−3759(2003);2004年9月2日のDaiichi Seiyaku Co.,Ltd.,Japanへの日本特許第JP 2004244380 A2;2004年7月15日に公開されたDaiichi Pharmaceutical Co.,Ltd.,JapanへのPCT出願第WO 2004/058261;2003年9月18日に公開されたDaiichi Pharmaceutical Co.,Ltd.,JapanへのPCT特許出願第WO 2003/076248;2003年4月3日のDaiichi Seiyaku Co.,Ltd.,Japanへの日本特許第JP 2003096075 A2;2002年9月11日のDaiichi Seiyaku Co.,Ltd.,Japanへの日本特許第JP 2002255962 A2;2002年7月16日のDaiichi Seiyaku Co.,Ltd.,Japanへの日本特許第JP 2002201191 A2;2001年10月4日に公開されたDaiichi Pharmaceutical Co.,Ltd.,JapanへのPCT出願第WO 2001/072738;2005年5月31日に発行されたTakemuraらへの米国特許第6,900,225 B2;2004年7月22日に公開されたTakemuraらへの米国特許出願第2004/142957 A1;2003年10月2日に公開されたTakemuraへの米国特許出願第2003/187008 A1;2001年8月16日に公開されたDaiichi Pharmaceutical Co.,Ltd.,JapanへのPCT出願第WO 2001/058876;および2003年6月26日に公開されたTakemuraらへの米国特許出願第2003/119848 A1を参照。
経口投与のための有用なキャリアおよび組成物は、たとえば参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、R.C.Roweら編、Handbook of Pharmaceutical Excipient,Fifth Edition,Pharmaceutical Press(2006),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Baltimore,MD:Lippincott Williams & Wilkins,2000,およびL.Lachman,H.A.Lieberman,J.L.Kanig(1986).The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(3rd Ed.).Lea & Febiger,Philadelphiaに記載されている、薬学的分野において周知の方法のいずれによっても調製することができる。
本明細書の錠剤は、標準の混合技法および製造技法のいずれをも使用して作製される。上記錠剤は、湿式造粒または直接乾式圧縮のどちらかを介して作製することができる。一般に上記錠剤は、上記薬学的活性物質を含む顆粒内構成要素を有し、ここでこれらの顆粒は、追加の賦形剤、すなわち完成錠剤を形成するための顆粒外構成要素とさらに組み合わされる。上記錠剤をさらにコーティングすることができる。
本発明の薬学的組成物は、軟ゼラチンシェルにカプセル封入することもできる。必要に応じて、上記軟ゼラチンシェルは、カプセルの美観上の品質を向上させるために本質的に透明である。上記軟ゼラチンシェルは、以下の必須のならびに随意の構成要素を含む。
また別の実施形態において、上記単位投与剤型は、硬カプセル(すなわちデンプンまたはゼラチン硬カプセル)、たとえばCapsulgel(Greenwood,S.C.)からのCapillなどのデンプンカプセルである。上記カプセルには本発明の薬学的組成物を充填することができる。
本発明は、患者または被験体の微生物感染症を処置する、防止する、または患者または被験体の微生物感染症のリスクを低減するための方法も提供する。これらの方法は、薬学的または予防的有効量の本発明の薬学的活性物質を、薬学的組成物または製剤として本発明のキャリアから患者または被験体に適切な投薬量で投与する工程を含む。
錠剤
錠剤組成物は標準の混合技法を使用して作製する。湿式造粒法および乾式造粒法の両方を使用できる。本明細書で有用な錠剤は、顆粒内ならびに顆粒外構成要素の両方を有することができ、同じ構成要素のいくつかは、上記錠剤(table)の顆粒内部および顆粒外部の両方で使用することができる。上記錠剤は、ワックス、ゼラチン、シェラック、および他の好適な材料によってさらにコーティングすることができ、刻印または研磨することができる。以下の表中のすべての構成要素は、別途示さない限り、すべてmgの重量基準によるものである。
2ゲルシア50/13
3ゲルシア44/14。
2ゲルシア50/13
3ゲルシア44/14。
2ゲルシア50/13
3ゲルシア44/14。
2ゲルシア50/13
3ゲルシア44/14。
カプセル剤組成物は標準の混合技法を使用して作製する。湿式造粒法および乾式造粒法の両方を使用して顆粒構成要素を作製することができ、その顆粒構成要素を次に軟ゼラチンカプセルまたは2ピース型の硬ゼラチンカプセルもしくはデンプンカプセルなどのゼラチンカプセル中に充填する。すべての構成要素は、カプセル当たりmgの重量基準によるものである。
2ゲルシア44/14。
2ゲルシア44/14
3ゲルシア50/13。
2ゲルシア44/14。
2ゲルシア44/14
3ゲルシア50/13。
軟ゼラチンカプセル剤
軟ゼラチン混合物を以下の成分から最初に調製する。
硬ゼラチンカプセル剤
硬ゼラチンカプセルを任意の市販元から購入する。上記カプセルに手動でまたはカプセル充填機によって、およそ600mgの上のカプセル剤1から20の組成物を充填する。生じたゼラチンカプセル剤は経口投与に好適である。
2精製水は造粒剤として使用し、乾燥工程中に除去する。
A.消化器系をシミュレートする、使いやすい2ステップ溶解方法を開発すること
溶解方法および顕微鏡法を用いて共通イオン効果を検査した。上記顕微鏡法は、水、塩化ナトリウムありまたはなしのpH1.2、pH4およびpH6.5の緩衝液に薬剤を懸濁させて行った。上記薬剤およびその顆粒の溶解を、以下を伴う3つの異なる2ステップ溶解方法を用いて試験した:方法#1:pH4にて0〜30分間およびpH6.5にて30〜90分間の、単純2ステップ緩衝液。方法#2:両方のステップで塩素イオンが存在する、単純2ステップ緩衝液。方法#3:pH4にて塩素イオンが存在する、0〜30分間の単純緩衝液;ならびにpH6.5にて胆汁酸塩および界面活性物質を有する、30〜90分間の緩衝液。上記2ステップは、摂食後の胃および腸の状態をそれぞれ表している。
溶解度がマイクログラム未満の薬剤について、不十分な水溶解度、共通イオン効果を克服して過飽和を得るための製剤化手法を調査する。
過飽和の提供を目的とした製剤をスクリーニングするための単純2ステップ溶解方法を開発すること
非水溶性薬剤の塩酸塩の溶解に対する塩化ナトリウムの効果について調べること
摂食後GI pH条件下で製剤を識別すること
溶解系のインビボ・インビトロ相関を試験すること。
・pKa=6.8および9.4;
・logP=0.7;
・固有の溶解度=pH6.8にて0.01mg/ml;
・塩の水溶解度:pH4、5.4、および6.5にてそれぞれ2.6、0.2、および0.06mg/ml
・Caco−2透過性=0.5×10−6cm/秒;
・サル経口生物学的利用能=20mg/kg用量にて15%
・正の食物効果(4×)。
BC=緩衝容量。
バルク薬剤粉末を賦形剤ありおよびなしで湿式造粒した。顆粒を乾燥させて、#18メッシュふるいで分粒した。
顕微鏡検査は、水、塩化ナトリウムありおよびなしのpH1.2、4および6.5緩衝液に薬剤を懸濁させて行った。
4つの溶解媒体を検査した。これらの検査結果を図3−7に折れ線グラフ形式で示す。バルク薬剤粉末を賦形剤ありおよびなしで湿式造粒した。顆粒を乾燥させて、No.18メッシュふるいで分粒した。上記薬剤およびその顆粒の溶解を、4つの異なる2ステップ溶解方法を用いて試験した。方法1:2ステップ溶解検査であり、第1の溶解ステップは0〜30分間にわたってpH4.0の緩衝液を要し、第2の溶解ステップは30〜90分間にわたってpH5.4の緩衝液を要する(右下パネル)。方法2:2ステップ溶解検査であり、第1の溶解ステップは0〜30分間にわたってpH4.0の緩衝液を要し、第2の溶解ステップは30〜90分間にわたってpH6.5の緩衝液を要する(右上パネル)。方法3:方法2の2ステップ溶解検査であるが、両方のステップの緩衝液が塩素イオンを含む。方法4:方法2の2ステップ溶解検査であるが、ここでは第1の溶解ステップは0〜30分間にわたって塩素イオンありのpH4.0の緩衝液を要し;第2の溶解ステップは30〜90分間にわたって塩素イオン、胆汁酸塩および界面活性物質ありのpH6.5の緩衝液を要する。上記2ステップは、摂食後の胃および腸の状態をそれぞれ表している。腸pH(文献)は、(表10に示すような)Dressman,Pharmaceutical Research,23(1):165−176(2006)に公開された条件を示している。これらの4つの方法は、下の表11に挙げられている。
図5は、表11(上を参照)に記載した方法3に従って実行した2ステップ溶解検査の結果を示す。RX−薬剤の溶解の検査をpH4.0の緩衝液中で0から30分間、この後にpH6.5の緩衝液に移して30から90分間行った。どちらの緩衝液も0.9%NaClを有した。0.9%NaClによる2ステップ溶解を使用して、共通イオン効果をシミュレートした。方法3はより識別的であり、共通イオン効果のために製剤Aの放出を50%低速化した。これに対して、ゲルシアおよび結晶化遅延剤による製剤Cの溶解は著しく上昇したが、ゲルシアおよび結合剤に加えて酸性化剤を含有する製剤Aよりもなお低かった。
インビボイヌ試験
インビボイヌ試験をビーグル犬で行った(体重=12kg、n=3)。上記イヌに空腹条件下で150mgを経口投薬した。一連の血漿試料を採取、抽出して、LC/MS/MSによって分析した。CmaxおよびAUCを概算して、種々の製剤からの全体の曝露を評価した。水および0.1N HCl中のRX−薬剤(N−[3−(2−フルオロ−4’−{[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−(S)−イルメチル]−アセトアミド)の偏光顕微鏡法を行った。上記顕微鏡法は、水、塩化ナトリウムありまたはなしのpH1.2、pH4.0およびpH6.5の緩衝液に薬剤を懸濁させて行った。調製のおよそ30分後に写真を撮影した。上記顕微鏡法によって、塩素イオンの存在下で上記薬剤が凝集体を形成することが示された(左パネル)。図2は、塩素イオンの存在下での薬剤凝集体の顕微鏡画像を示す。
参照による組み入れ
訂正証明書を包含する特許文書、特許出願文書、科学論文、政府報告書、ウェブサイト、および本明細書で言及する他の参考文献それぞれの開示全体は、すべての目的のために参照によりその全体が組み入れられている。
均等物
本発明は、その精神や必須の特徴から逸脱することなく、他の具体的な形で具現化することができる。したがって上述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であるとみなすべきである。このため本発明の範囲は、上述の記載によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、該特許請求の範囲の同等の意味および範囲に属する変更はすべて、本発明の範囲内であることが意図される。
Claims (30)
- 乳化剤を含む薬学的キャリア。
- ポリマー性溶解助剤をさらに含む、請求項1に記載の薬学的キャリア。
- 請求項1または2のいずれかに記載の薬学的キャリアを含む薬学的組成物。
- 前記乳化剤がポリグリコール化グリセリドである、請求項1から3のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 前記乳化剤がラブラフィル、ラブラゾール(Labrosol)、およびゲルシアからなる群より選択される、請求項1から4のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 前記乳化剤がゲルシア50/13、ゲルシア44/14、およびその混合物からなる群より選択される、請求項1から5のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 前記ポリマー性溶解助剤が1−エテニル−2−ピロリジノンのポリマー;ポリアミンN−オキシドポリマー;N−ビニルピロリドンおよびN−ビニルイミダゾールのコポリマー;ポリビニルオキサゾリドンおよびポリビニルイミダゾールまたはその混合物からなる群より選択される、請求項1から6のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 前記ポリマー性溶解助剤が1−エテニル−2−ピロリジノンのポリマーである、請求項1から7のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 前記ポリマー性溶解助剤がポリビニルピロリドンである、請求項1から8のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 結合剤、充填剤、分散剤もしくは湿潤剤、崩壊剤、または滑沢剤をさらに含む、請求項1から9のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 水、非水性溶媒、コーティング、カプセルシェル、着色剤、香味剤、保存剤、酸化防止剤、風味相乗剤、圧縮助剤、および界面活性物質からなる群より選択される1つ以上の構成要素をさらに含む、請求項1から10のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
- 錠剤の形態の、請求項3から11のいずれかに記載の薬学的組成物。
- カプセル剤の形態の、請求項3から11のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的活性物質が抗微生物剤である、請求項3から13のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記抗微生物剤がオキサゾリジノン(たとえばリネゾリド、エペレゾリド、N−[3−(2−フルオロ−4’−{[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−(S)−イルメチル]−アセトアミド、および他のオキサゾリジノン)、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミンA、ストレプトグラミンB、クロラムフェニコールおよびクロラムフェニコール誘導体、フロルフェニコール(fluorfenicol)およびフロルフェニコール誘導体、グリコペプチド、プロイロムチリン、アミノグリコシド、ベータ−ラクタムおよびカルバペネム(C−2位のカルバペネム部分に直接結合した7−アシル化イミダゾ[5−1,b]チアゾール−2−イル基を持つカルバペネムを含む)、セファロスポリン、リンコサミド、キノロンおよびフルオロキノロン(ピリドンカルボン酸誘導体、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンを含む) ベンゾ複素環式化合物、アミノメチルサイクリン化合物、ダルババンシン、ダプトマイシン、オリタバンシンおよびテラバンシン、または薬学的に許容され得るその塩、エステル、もしくはプロドラッグ、またはその混合物からなる群より選択される、請求項3から14のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記抗微生物剤がオキサゾリジノンである、請求項3から15のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 抗生物質化合物が
- 薬学的有効量の請求項3から17のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症を処置する方法。
- 予防的有効量の請求項3から17のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症を防止する方法。
- 予防的有効量の請求項3から17のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症のリスクを低減する方法。
- 請求項3から17のいずれかに記載の、患者の微生物感染症を処置するための薬学的組成物。
- 請求項3から17のいずれかに記載の、患者の微生物感染症を防止するための薬学的組成物。
- 請求項3から17のいずれかに記載の、患者の微生物感染症のリスクを低減するための薬学的組成物。
- 患者の微生物感染症を処置するための、請求項3から17のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用であって、薬学的有効量の該薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、抗生物質化合物の使用。
- 患者の微生物感染症を防止するための、請求項3から17のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用であって、予防的有効量の該薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、抗生物質化合物の使用。
- 患者の微生物感染症のリスクを低減するための、請求項3から17のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用であって、予防的有効量の該薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、抗生物質化合物の使用。
- 前記患者が哺乳動物または家畜動物である、請求項18から26のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 前記患者がヒトである、請求項18から27のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 前記組成物が、対照組成物と比較して、2ステップ溶解検査系において少なくとも5%の溶解の改善を提供する、請求項1から28のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 前記2ステップ溶解系が、第1のステップにおいて約pH4のシミュレートされた胃環境にて最大30分間溶解を測定することと、続いて第2のステップにおいてpH約5.4から約6.5のシミュレートされた胃環境にて最大約60分間溶解を測定することとを含む、請求項29に記載の方法、組成物、または使用。
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