EA028054B1 - Фармацевтические композиции - Google Patents

Фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA028054B1
EA028054B1 EA201390646A EA201390646A EA028054B1 EA 028054 B1 EA028054 B1 EA 028054B1 EA 201390646 A EA201390646 A EA 201390646A EA 201390646 A EA201390646 A EA 201390646A EA 028054 B1 EA028054 B1 EA 028054B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
present
methyl
amino
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201390646A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390646A1 (ru
Inventor
Эрик С. Бьюрак
Данпин Ли
Дэвид С. Дресбэк
Original Assignee
Мелинта Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мелинта Терапьютикс, Инк. filed Critical Мелинта Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201390646A1 publication Critical patent/EA201390646A1/ru
Publication of EA028054B1 publication Critical patent/EA028054B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей противомикробный агент, фармацевтический носитель, эмульгатор и полимерное вещество, способствующее растворению, при этом указанный противомикробный агент представляет собой(S)-N-((3-(4'-((((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)амино)метил)-2-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-ил)метил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер, при этом указанный эмульгатор представляет собой гелюцир, и при этом указанное полимерное вещество, способствующее растворению, выбирают из группы, состоящей из полимеров 1-этенил-2-пирролидинона, полимеров полиамин N-оксида, сополимеров N-винилпирролидона и N-винилимидазола, поливинилоксазолидонов и поливинилимидазолов или их смесей, а также к применению указанной композиции для лечения, предотвращения или снижения риска микробной инфекции у пациента. Технический результат состоит в улучшении растворимости такого противомикробного агента, как (S)-N-((3-(4'-((((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)амино)метил)-2-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-ил)метил)ацетамид формулыили его фармацевтически приемлемых солей или таутомеров.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
В заявке на данное изобретение заявлен приоритет и испрашиваются преимущества относительно предварительной заявки США № 61/408830, поданной 1 ноября 2010 г., содержание которой включено здесь ссылкой во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к системам носителей, применимым для фармацевтических композиций. Эти носители включают в себя эмульгатор. В последующих вариантах осуществления данные носители включают в себя также полимерное вещество, способствующее растворению. Данные носители применимы для доставки активных фармацевтических веществ, таких как противомикробные агенты. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в себя противомикробный агент, способам получения фармацевтических композиций и к способам лечения, предупреждения или снижения риска микробных инфекций.
Предшествующий уровень техники
Подходящая система фармацевтического носителя обычно является необходимым условием для безопасной и эффективной доставки фармацевтического действующего вещества. Фармацевтическая композиция в целом, т.е. активное фармацевтическое лекарственное вещество в соединении с фармацевтическим носителем, способна влиять на биодоступность, а также фармакокинетику и фармакодинамику действующего вещества. Поэтому важно, чтобы фармацевтическая композиция была тщательно разработана и произведена для доставки желательного активного фармацевтического вещества безопасным и эффективным образом.
Доставка противомикробных агентов для лечения микробных инфекций может представлять особые проблемы. Для предоставления терапевтической эффективности обычно желательно, чтобы противомикробный агент вводили пациенту для достижения системных концентраций в кровотоке или целевых органах, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (т.е. М1С), и в течение достаточного периода времени, против конкретного микробного организма или организмов, являющихся мишенями. Следовательно, противомикробный агент, который в другом случае проявляет эффективный противомикробный профиль ίη νίίτο, может оказаться неэффективным или даже вредным в случае, если на его основе не составлена правильная рецептура для введения ίη νίνο.
Поэтому разработка и получение подходящих систем фармацевтического носителя и фармацевтических композиций для безопасной и эффективной доставки действующих веществ фармацевтических препаратов, в частности противомикробных агентов, являются важными и постоянными потребностями.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к системам носителей, применимым для фармацевтических композиций. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому носителю, содержащему эмульгатор, а в дальнейших вариантах осуществления содержащему также полимерное вещество, способствующее растворению. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей также активное фармацевтическое вещество. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, в которой указанное активное фармацевтическое вещество представляет собой противомикробный агент. Настоящее изобретение также относится к способам получения фармацевтических носителей и композиций.
В настоящем изобретении предоставлен способ лечения микробной инфекции у пациента, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения. В настоящем изобретении предоставлен способ предупреждения микробной инфекции у пациента, включающий в себя введение профилактически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения. В настоящем изобретении предоставлен способ снижения риска микробной инфекции у пациента, включающий в себя введение профилактически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.
В настоящем изобретении предоставлены композиции, применимые для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции у пациента.
В настоящем изобретении предоставлено применение противомикробного агента для получения фармацевтической композиции или лекарственного препарата, применимого для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции у пациента.
В настоящем изобретении предоставлен способ, композиция или применение, где данная композиция, по сравнению с контрольной композицией, обеспечивает по меньшей мере 5%-ное улучшение при растворении в двухстадийной системе тестирования растворения.
В настоящем изобретении предоставлен способ, композиция или применение, где данная композиция, по сравнению с контрольной композицией, обеспечивает по меньшей мере 5%-ное улучшение при растворении в двухстадийной системе тестирования растворения, в которой двухстадийная система тестирования включает в себя измерение растворения на первой стадии в искусственной желудочной среде с рН около 4 в течение до 30 мин с последующим определением растворения на второй стадии в искусственной желудочной среде с рН от около 5,4 до около 6,5 в течение примерно до 60 мин.
Следующие и другие аспекты и воплощения настоящего изобретения можно понять более полно со
- 1 028054 ссылкой на последующее подробное описание и формулу изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - схематично изображено двухстадийное тестирование растворимости лекарственного препарата в моделируемой желудочно-кишечной системе, описанное в разделе С примера тестирования растворимости в моделируемой желудочно-кишечной системе;
фиг. 2 - представлены полученные при помощи микроскопа фотографии агрегатов лекарственного препарата в присутствии хлорид-иона, относящиеся к исследованию на собаках ίη νίνο;
фиг. 3 - результаты 2-стадийного теста на растворимость, проведенного способом 1. Растворение КХ-лекарственного препарата изучали в буферном растворе при рН 4,0 в течение 0-30 мин, а затем после перенесения в буферный раствор с рН 5,4 в течение 30-90 мин;
фиг. 4 - результаты 2-стадийного теста на растворимость, проведенного способом 2. Растворение КХ-лекарственного препарата изучали в буферном растворе при рН 4,0 в течение 0-30 мин, а затем после перенесения в буферный раствор с рН 6,5 в течение 30-90 мин;
фиг. 5 - результаты 2-стадийного теста на растворимость, проведенного способом 3. Растворение КХ-лекарственного препарата изучали в буферном растворе при рН 4,0 в течение 0-30 мин, а затем после перенесения в буферный раствор с рН 6,5 в течение 30-90 мин. В обоих буферных растворах содержалось 0,9% №С1. 2-Стадийное растворение в присутствии 0,9% ЫаС1 использовали для моделирования эффекта общего иона;
фиг. 6 - результаты 2-стадийного теста на растворимость, проведенного способом 4. Растворение КХ-лекарственного препарата изучали в буферном растворе при рН 4, содержащем №С1. в течение 0-30 мин, а затем переносили в буферный раствор с рН 6,5, содержащий соль желчной кислоты, поверхностно-активное вещество и КС1, в течение 30-90 мин;
фиг. 7 - изображен РК профиль составов КХ-лекарственного препарата для собак породы бигль (η=3).
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к системам носителей, применимым для фармацевтических композиций. Настоящее изобретение относится к системе носителя для фармацевтической композиции, содержащей эмульгатор, а в дальнейших вариантах осуществления содержащей также полимерное вещество, способствующее растворению.
Определения
Термины носитель или система носителя означают одно или более совместимых веществ, которые подходят для доставки, содержания или транспортировки активного фармацевтического вещества для введения пациенту или субъекту.
Использованные в настоящем описании термины пациент или субъект означают человека или животное (в случае животного, обычно, млекопитающее, такое как домашнее млекопитающее, или животные, такие как домашняя птица и рыбы или другие морские или пресноводные существа, употребляемые в пищу), которые рассматривались бы как нуждающиеся в фармацевтических композициях настоящего изобретения или в способах лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
Использованный в настоящем описании термин эффективное количество относится к количеству фармацевтически активного соединения или комбинации соединений, например противомикробного агента или агентов, при введении отдельно или в комбинации, для лечения, предупреждения или снижения риска болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции. Данный термин также относится к количеству фармацевтической композиции, содержащей активное соединение или комбинацию соединений. Например, эффективное количество относится к такому количеству соединения, находящегося в препарате, который дают получающему пациенту или субъекту, которого достаточно для того, чтобы вызвать биологическую активность, например противоинфекционную активность, например, такую как противомикробная активность или антибактериальная активность.
Использованное в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый относится к таким активным соединениям, веществам, композициям, носителям и/или лекарственным формам, которые в рамках вынесенного медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений соразмерно приемлемому соотношению польза/риск.
Использованный в настоящем описании термин фармацевтически эффективное количество относится к количеству активного фармацевтического соединения, или комбинации соединений, например противомикробного агента или агентов, вводимого отдельно или в комбинации, для лечения, предупреждения или снижения риска болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции. Данный термин также относится к количеству фармацевтической композиции, содержащей активное соединение или комбинацию соединений. Например, фармацевтически эффективное количество относится к такому количеству активного фармацевтического соединения, находящегося в фармацевтической композиции или препарате настоящего изобретения, или в медицинском устройстве, содержащем композицию или препарат настоящего изобретения, который дают получающему пациенту или субъекту, которого достаточно для того, чтобы проявить биологическую активность, например активность против мик- 2 028054 робной инфекции.
Термин профилактически эффективное количество означает эффективное количество активного фармацевтического соединения или комбинации соединений, например противомикробного агента или агентов, при введении отдельно или в комбинации, для лечения, предупреждения или снижения риска болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции - другими словами, количество, для получения превентивного или профилактического эффекта. Данный термин также относится к количеству фармацевтической композиции, содержащей активное соединение или комбинацию соединений.
Использованный в настоящем описании термин лечение означает лечение уже имеющегося болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции у пациента или субъекта. Лечение может также включать ингибирование, т.е. остановку развития болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции, и ослабление или улучшение, т.е. вызывание регресса болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции.
Использованный в настоящем описании термин предупреждение означает полную или почти полную остановку возникновения болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции, у пациента или субъекта, особенно в случае, когда данный пациент или субъект предрасположен к этому или к риску контакта с болезненным состоянием или нарушением, например микробной инфекцией. Предупреждение может также включать ингибирование, т.е. задержку развития болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции, и ослабление или улучшение, т.е. вызывание регресса болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции, например, в случае, когда болезненное состояние или нарушение, например микробная инфекция, могут уже иметь место.
Использованный в настоящем описании термин снижение риска означает уменьшение вероятности или возможности возникновения болезненного состояния или нарушения, например микробной инфекции, у пациента или субъекта, особенно в случае, когда данный пациент или субъект предрасположен к этому, или имеет риск контакта с болезненным состоянием или нарушением, например микробной инфекцией.
Специалисту в данной области будет понятно, что определения лечения, предупреждения или снижения риска в некоторой степени совпадают.
Подразумевается, что использованный в настоящем описании термин таблетка включает в себя прессованные фармацевтические дозированные препараты всех форм и размеров вне зависимости от того, имеют ли они покрытие или нет.
Подразумевается, что использованный в настоящем описании термин капсула включает в себя фармацевтические лекарственные формы, заключенные в оболочку, например желатиновую оболочку, такую как мягкая желатиновая или твердая желатиновая капсула.
Описанные в настоящем описании химические соединения могут иметь асимметрические центры. Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрически замещенный атом, можно выделить в оптически активной или рацемической формах. В данной области хорошо известны способы получения оптически активных форм, например путем разделения рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных веществ. В описанных в настоящем описании химических соединениях может также существовать много геометрических изомеров олефинов, Ο=Ν двойных связей и так далее, и все подобные устойчивые изомеры включены в настоящее изобретение. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений настоящего изобретения описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомерных форм. Все хиральные, диастереомерные, рацемические и геометрические изомерные формы какой-либо структуры включены, если только не указана конкретная стереохимическая структура или изомерная форма. Все способы, использованные для получения соединений настоящего изобретения и промежуточных соединений, полученных для них, где это уместно, считаются частью настоящего изобретения. Все таутомеры представленных или описанных соединений также, где это уместно, считаются частью настоящего изобретения.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома цикла, то тогда этот заместитель может быть связан с любым атомом данного цикла. Если заместитель дан без указания атома, через который данный заместитель связан с остатком соединения приведенной формулы, тогда подобный заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Допустимы комбинации заместителей и/или переменные, то только в том случае, если подобные комбинации приводят к устойчивым соединениям.
Как использовано в настоящем описании, фармацевтически приемлемые соли относятся к производным активных фармацевтических соединений, в которых исходное соединение модифицируют, получая из него соли кислоты или основания. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, но не ограничиваются, солями минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины, щелочными или органическими солями кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и так далее. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, полученные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, подобные обычные нетоксичные соли включают в себя, но не ограничиваются, солями, полученными из неорганических и органических кислот, выбран- 3 028054 ных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, диугольной, угольной, лимонной, этилендиаминотетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликольарсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, надуксусной, янтарной, сульфамовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой и часто встречающимися аминокислотами, например глицином, аланином, фенилаланином, аргинином и так далее.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, содержащего основную или кислотную функциональную группу, стандартными химическими способами. Как правило, подобные соли можно получить, вводя во взаимодействие формы свободной кислоты или основания данных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси их обоих; обычно предпочитают неводные среды вроде эфира, этилацетата, этанола, изопропанола, или ацетонитрила. Перечень подходящих солей приведен в РеттдЮпА Рйагтасеийса1 Зсюпссь 18* еб. (Маск РиЪИкйшд Сотрапу, 1990) апб РеттдЮп: Тйе 8с1епсе апб Ртасбсе οί Рйаттасу, 20* Ебйюп. ВаШтоте, ΜΌ: Ырршсой ^бйатк & ХУйкиъ. 2000, которые включены в настоящее описание ссылкой во всей полноте. Например, соли могут включать в себя, но не ограничиваются, содержащими алифатический амин, гидроксиламин-содержащими и имин-содержащими гидрохлоридными и ацетатными солями соединений настоящего изобретения.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, например соли данных соединений, могут существовать либо в гидратированной или негидратированной (безводной) форме, либо в виде сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примеры гидратов включают в себя моногидраты, дигидраты и так далее. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты с этанолом, сольваты с ацетоном и так далее.
Соединения настоящего изобретения можно также получить в виде сложных эфиров, например фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональную группу карбоновой кислоты в соединении можно перевести в ее соответствующий сложный эфир, например метиловый, этиловый или другой сложный эфир. Кроме того, спиртовую группу в соединении можно перевести в ее соответствующий сложный эфир, например ацетатный, пропионатный или другой сложный эфир.
Соединения настоящего изобретения можно также получить в виде пролекарств, например фармацевтически приемлемых пролекарств. Поскольку известно, что пролекарства повышают многочисленные желательные качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, обрабатываемость и так далее), соединения настоящего изобретения можно доставлять в форме пролекарства. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя пролекарства на основе заявленных в настоящем изобретении соединений, способы их доставки и содержащие их композиции. Подразумевается, что пролекарства включают в себя любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное вещество настоящего изобретения ш νίνο при введении подобного лекарственного вещества млекопитающему субъекту. Пролекарства настоящего изобретения получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что данные модификации отщепляются, либо при помощи стандартных манипуляций, либо ш νίνο, с образованием исходного соединения. Пролекарства включают в себя соединения настоящего изобретения, в которых гидрокси, амино или тиоловая группа связаны с любой группой, которая, при введении данного пролекарства настоящего изобретения млекопитающему субъекту, отщепляется с образованием свободной гидрокси, амино или тиоловой группы соответственно. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются, ацетатными, формиатными и бензоатными производными спиртовых и аминных функциональных групп в соединениях настоящего изобретения.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура означают соединение, достаточно устойчивое, чтобы выдержать выделение и, в случае необходимости, очистку из реакционной смеси, и составление из него эффективного терапевтического агента.
В данном описании формы единственного числа включают в себя также множественное число, если в контексте ясно не указано иначе. Если не определено иначе, все использованные в настоящем описании технические и научные термины имеют такое же значение, как и обычно понимаемые специалистом в области, к которой относится данное изобретение. В случае противоречия регулирование осуществляется настоящим описанием.
Если не указано иначе, все процентные доли и соотношения являются массовыми.
На протяжении всего описания, если композицию описывают как имеющую, включающую в себя или содержащую конкретные компоненты, подразумевается, что данная композиция также состоит, по существу, или состоит из указанных компонентов. Аналогичным образом, в случае, когда способы или процессы описаны как имеющие, включающие в себя или содержащие конкретные стадии процесса,
- 4 028054 данные процессы также состоят, по существу, или состоят из указанных стадий процесса. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок осуществления определенных действий несущественен до тех пор, пока данное изобретение остается осуществимым. Более того, две или более стадий действий можно проводить одновременно.
2. Композиции настоящего изобретения.
Носители композиций настоящего изобретения включают в себя следующие основные и необязательные компоненты. Композиции настоящего изобретения включают в себя также активное фармацевтическое соединение, которое описано далее.
Подходящие компоненты носителей описаны, например, у Ейз. В.С.'.Во\уе с1 а1., НапйЬоок оГ РЬагтасеийса1 Ехс1р1еп1з, ЕШЬ Еййюп, РЬагтасеийеа1 Ргсзз (2006); ВеттДопз'з РЬагтасеийеа1 8с1спссз. 18* ей. (Маск РиЬйзЫпд Сотрапу, 1990); апй РеттДоп: ТЬе 8с1епсе апй Ргасйсе оГ РЬагтасу, 20* ЕЙ1йоп, ВаШтоге, ΜΌ: Ырршсой Аййатз & Айкшз, 2000, которые включены в настоящее описание ссылкой во всей полноте. Даже несмотря на то что для многих из данных компонентов носителя можно предоставить функциональную категорию, подобная функциональная категория не подразумевает ограничения функции или рамок данного компонента, поскольку специалист в данной области поймет, что какой-либо компонент может относиться к более чем одной функциональной категории и что содержание конкретного компонента и наличие других компонентов может оказывать влияние на функциональные свойства компонента.
(a) Эмульгатор.
Композиции настоящего изобретения в последующих вариантах осуществления также содержат эмульгатор. Применимый эмульгатор включает в себя полигликолизированные глицериды (известные также как полигликолизованные глицериды). Как правило, данные вещества являются поверхностноактивными и в зависимости от своего точного состава имеют интервал температуры плавления и интервалы гидрофильного/липофильного баланса (ГЛБ). Данные вещества часто дополнительно соединяют с многоатомным спиртом, таким как глицерин. Полигликолизированные глицериды представляют собой смеси глицеридов жирных кислот и сложных эфиров полиоксиэтиленов с жирными кислотами. В этих смесях жирные кислоты обычно представляют собой насыщенные или ненасыщенные С8-С22, например С8-С12 или С16-С20. Глицериды обычно представляют собой моноглицериды, диглицериды или триглицериды или их смеси в любых соотношениях. Полигликолизированные глицериды продает, например, компания СаПеГоззе под торговыми марками лабрафил, лаброзол и гелюцир. Полигликолизированные глицериды марки гелюцир часто указываются с температурой плавления и ГЛБ. Например, гелюцир 53/10 относится к веществу с температурой плавления 53°С и ГЛБ, равным 10. Применимые в настоящем изобретении вещества гелюцир включают в себя гелюцир 44/14 и гелюцир 50/13. Другие эмульгаторы, применимые в настоящем изобретении, включают в себя витамин Е ТРС8, полоксамеры и лецитин. Витамин Е ТРС8 известен также как й-а-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат.
Полоксамеры известны под торговыми марками РШгошсз, и они представляют собой неионные трехблочные сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилен(поли(пропиленоксида)) с двумя боковыми гидрофильными цепями полиоксиэтилен(поли(этиленоксида)).
Эмульгатор может составлять от около 0,1 до около 99,9% от композиций настоящего изобретения. В других вариантах осуществления эмульгатор может составлять от около 1 до около 20%, от около 1 до около 15% и от около 1 до около 10% от композиций настоящего изобретения.
(b) Полимерные вещества, способствующие растворению.
Композиции настоящего изобретения содержат полимерные вещества, способствующие растворению. Подобные полимерные вещества, способствующие растворению, включают в себя полимеры 1-этенил-2-пирролидинона, полимеры полиамин Ν-оксида, сополимеры Ν-винилпирролидона и Ν-винилимидазола, поливинилоксазолидоны и поливинилимидазолы или их смеси. Особенно применимы полимеры 1-этенил-2-пирролидинона, в особенности гомополимер. Как правило, данный гомополимер имеет молекулярную массу примерно от 2500 до 3000000. Такой гомополимер известен как поливинилпирролидон, ПВП, или повидон, и в других случаях способен выступать в качестве вещества, способствующего повышению растворимости, разрыхлителя, суспендирующего агента или связывающего вещества.
Полимерное вещество, способствующее растворению, может составлять от около 0,1 до около 99,9% от композиций настоящего изобретения. В других вариантах осуществления полимерное вещество, способствующее растворению, может составлять от около 1 до около 10%, от около 1 до около 5% и от около 1 до около 2,5% от композиций настоящего изобретения.
(c) Связывающее вещество.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать связывающее вещество или связывающий агент. Примерами связывающих веществ являются целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, водорастворимые производные целлюлозы низкой вязкости, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, производные альгиновой кислоты,
- 5 028054 поливинилпирролидон, алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, желатин и трагакант. Предпочтительным связывающим веществом является НРМС. Предпочтительно, связывающее вещество составляет от около 1 до около 10%. Предпочтительно, связывающее вещество составляет от около 1 до около 4% от массы композиции.
(б) Модификатор рН.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать модификатор рН. Примеры модификаторов рН обычно представляют собой кислые или основные вещества, которые можно применять для модификации или регулирования рН препарата или его окружающей среды. Неограничивающие примеры модификаторов рН, применимых в настоящем изобретении, включают в себя аспарагиновую кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, метансульфоновую кислоту, винную кислоту и их смеси.
(е). Наполнитель.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать наполнитель. Примеры наполнителей представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, глюкозу, лактозу, декстрозу, маннит, сорбит, сахарозу, крахмалы, высокодисперсный диоксид кремния, соли, такие как карбонат натрия и карбонат кальция, и полиолы, такие как пропиленгликоль. Предпочтительно, наполнители присутствуют в количестве от около 0 до около 50% от массы композиции, либо индивидуально, либо в комбинации. Более предпочтительно, они присутствуют в количестве от около 5 до около 20% от массы композиции.
(ί) Диспергирующий или увлажняющий агент.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать диспергирующий или увлажняющий агент. Примерами диспергирующих или увлажняющих агентов являются полимеры, такие как полиэтиленполипропилен, и поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия. Предпочтительно, диспергирующий или увлажняющий агент присутствует в количестве от около 0 до около 50 мас.%, либо индивидуально, либо в комбинации. Более предпочтительно, они присутствуют в количестве от около 5 до около 20% от массы композиции.
(д) Разрыхлитель.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать разрыхлитель. Примерами разрыхлителей являются модифицированные крахмалы или модифицированные полимеры целлюлозы, например гликолят крахмала натрия. Другие разрыхлители включают в себя агар-агар, альгиновую кислоту и ее натриевую соль, шипучие смеси (например, комбинация кислоты, такой как винная кислота или лимонная кислота, и основной соли, такой как гидрокарбонат натрия или калия, которая при контакте с водной окружающей средой взаимодействует, образуя пузырьки углекислого газа, которые помогают разделить на более мелкие части, или разрыхлить композицию), кроскармеллозу, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гликолят крахмала натрия, глины и ионообменные смолы. Предпочтительно, разрыхлитель присутствует в количестве от около 0 до около 50% от массы композиции, либо индивидуально, либо в комбинации. Более предпочтительно, разрыхлитель присутствует в количестве от около 5 до около 20% от массы композиции.
(й) Смазывающее вещество.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать смазывающее вещество. Как правило, смазывающее вещество выбирают из длинноцепочечной жирной кислоты или соли длинноцепочечной жирной кислоты. Примерами подходящих смазывающих веществ являются твердые смазывающие вещества, включающие в себя диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и ее магниевые соли и кальциевые соли, сульфат кальция, и жидкие смазывающие вещества, такие как полиэтиленгликоль, и растительные масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао. Предпочтительно, смазывающее вещество присутствует в количестве от около 0 до около 50% от массы композиции, либо индивидуально, либо в комбинации. Более предпочтительно, смазывающее вещество присутствует в количестве от около 5 до около 20% от массы композиции.
Дополнительные компоненты.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать один или более дополнительных компонентов, выбранных из большого разнообразия эксципиентов, известных в области фармацевтических препаратов. В соответствии с желательными свойствами таблетки или капсулы, можно выбрать любое число ингредиентов, индивидуальных или в комбинации, исходя из их известных применений при получении композиций настоящего изобретения. Подобные ингредиенты включают в себя, но не ограничены, водой, неводными растворителями (например, этанолом), покрытиями, капсульными оболочками, красителями, восками, желатином, вкусовыми добавками, консервантами (например, метилпарабеном, бензоатом натрия и бензоатом калия), антиоксидантами [например, бутилгидроксианизолом (ВНА), бутилгидрокситолуолом (ВНТ), и витамином Е и сложными эфирами витамина Е, такими как токоферолацетат], усилителями вкуса, подсластителями (например, аспартамом и сахарином), облегчающими прессование веществами, поверхностно-активными веществами и так далее.
- 6 028054
3. Активные фармацевтические вещества и противомикробные агенты настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат фармацевтический носитель и одно или более активных фармацевтических веществ. Можно использовать широкий ряд активных фармацевтических веществ в зависимости от желательного терапевтического класса и заболевания или состояния, подлежащего лечению, предупреждению, или риск которого желательно снизить. Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства на основе данных активных фармацевтических веществ рассматриваются как входящие в рамки данного изобретения.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения активное фармацевтическое вещество представляет собой противомикробный агент или соединение. В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно применять широкий ряд противомикробных агентов. Данные противомикробные агенты могут оказать свое терапевтическое действие за счет множества биохимических или биофизических механизмов. Подобные агенты, применимые в настоящем изобретении, могут включать в себя агенты, связывающиеся, или модулирующие, рибосомную РНК, например бактериальную рибосомную РНК. Подобные агенты, также применимые в настоящем изобретении, могут включать в себя агенты, связывающиеся, или модулирующие, большую рибосомную субчастицу, например, большую рибосомную субчастицу бактериального организма. Подобные агенты, также применимые в настоящем изобретении, могут включать в себя агенты, связывающиеся, или модулирующие, ДНКтопоизомеразы, например бактериальные ДНК-топоизомеразы. Подобные агенты, также применимые в настоящем изобретении, могут включать в себя агенты, связывающиеся, или модулирующие, бактериальную ДНК-гиразу, например бактериальную ДНК-гиразу, т.е. гиразу, являющуюся примером топоизомеразы. Подобные агенты, также применимые в настоящем изобретении, могут включать в себя агенты, связывающиеся, или модулирующие, бактериальную топоизомеразу IV.
Применимые противомикробные агенты включают в себя антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, противовирусные агенты и противопаразитарные агенты. Применимые химические классы соединения включают в себя соединения, выбранные из оксазолидинонов (например, линезолид, эперезолид, Ы-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин5-(§)-илметил]ацетамид и другие оксазолидиноны/ макролидов, кетолидов, стрептограмина Ак, стрептограмина Вк, хлорамфеникола и производных хлорамфеникола, фторфеникола и производных фторфеникола, гликопептидов, плевромутилинов, аминогликозидов, бета-лактамов и карбапенемов (включая карбапенемы с 7-ацилированной имидазо[5-1,Ь]тиазол-2-ильной группой, непосредственно связанной с карбапенемным фрагментом С-2 положения), цефалоспоринов, линкозамидов, хинолонов и фторхинолонов (например, производных пиридонкарбоновых кислот, гареноксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина и так далее), бензогетероциклических соединений, аминометилциклиновых соединений, далбаванцина, даптомицина, оритаванцина, телеванцина, и их смесей. Следует отметить, что в некоторых случаях соединения, применимые в изобретении, можно классифицировать более чем одним способом. Подразумевается, что описание или классификация какого-либо соединения или соединений не ограничивает данное соединение или соединения, но сделано для удобства.
Соединения, применимые в настоящем изобретении, могут включать в себя свои фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства. В данном изобретении предоставлены также способы синтеза любого из соединений настоящего изобретения. В данном изобретении предоставлены также фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество одного или более соединений настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. В данном изобретении предоставлены также способы получения данных соединений, носителей и фармацевтических композиций.
Оксазолидиноны.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно применять оксазолидиноны и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства. Линезолид, т.е. (Ы-[[(5§)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид), продаваемый под торговой маркой или патентованным названием Ζννοχ. является коммерчески продаваемым оксазолидиноном. См. патент США № 6559305 В1, выданный Вегдгеи, опубликованный 6 мая 2003 г., патент США № 5688792, выданный ВагЬусЬап е! а1., опубликованный 18 ноября 1997 г., и М.К. ВагЬусЬап е! а1., Оеуе1ортеп1 о£ Ыпегойй: Оха/оПйтопе §!гис!иге-АсЬуЬу КеНЬопкЬгрк Ьеайшд ΐο ЬтегоЬй, Апде\\\ СЬет. 1п1. Ей., 42, рр. 2010-2023 (2003). Прочие оксазолидиноны и другие соединения, применимые в данных способах, композициях и применениях настоящего изобретения, описаны в патенте США № 6969726 В2, полученном Ьои е! а1., выданном 29 ноября 2005 г., РСТ заявке № АО 2006/022794, КЬ-Х РЬагтасеийсак, 1пс., опубликованной 2 марта 2006 г., РСТ заявке № АО 2005/070904, КЬ-Х РЬагтасеи!гса1к, 1пс., опубликованной 4 августа 2005 г., РСТ заявке № АО 2005/061468, КгЬ-Х РЬагтасеиЬсаН, 1пс., опубликованной 7 июля 2005 г., РСТ заявке № АО 2005/019211, КгЬ-Х РЬагтасеиОсаМ 1пс., опубликованной 3 марта 2005 г., РСТ заявке № АО 2005/012271, КЬ-Х РЬагтасеиЬсаН, 1пс., опубликованной 10 февраля 2005 г., публикации патентной заявки США № И8 2005/0042317 А1, ΖΙμη е! а1., опубликованной 24 февраля 2005 г., публикации патентной заявки США № И8 2005/0153971 А1, СЬеп е! а1., опубликованной 14 июля 2005 г., патенте США № 5654435, полученном ВагЬасЬуп е! а1., выданном 5 августа 1997 г., и РСТ заявке № АО 2001/094342, Эопд А РЬагт. Со., Ь!й., опубликованной 13 декабря 2001 г., и РСТ
- 7 028054 заявке № ШО 01/081350, Аз1га7епеса АВ и Аз1га7епеса ИК Ышйеб, опубликованной 1 ноября 2001 г.
Неограничивающие примеры оксазолидинонов включают в себя оксазолидиноны, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
А Ρ ΗΝ г°
(55)-Ν-(3-{2-Фтор-4'- [ (3- фторпропиламино)метил]дифенил-4-ил}-2-оксо- оксазолидин-5-илметил)ацетамид
в ^С/=уу=\_°Ъ Ρ ΗΝ
(55)-Ν-[3-(2-Фтор-4'-{[(3- фторпропил)гидроксиамино]метил}дифенил-4- ил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]ацетамид
с Шмэ-р-А
Ν-[3-(2-Фтор-4'-{[(ЗН-[1,2,3]триазол-4- илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксо- оксазолидин-5-(5)-илметил]ацетамид
ϋ г
3-(2-Фтор-4'-{ [ (ЗН-[1,2,3]триазол-4- илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-5-(К)- [1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он
Е О А~\ /=\ Л-<? Ρ ΗΝ
Линезолид или (5)-Ν-[[3-[З-фтор-4-(4- морфолинил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид
или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. Примером соли могла бы стать моногидрохлоридная соль упомянутых выше оксазолидинонов А, В, С и Ώ.
В случае приведенного выше соединения С можно использовать следующее правило нумерации, в котором триазольный цикл связан с 4 положением остатка данного соединения и в котором остающийся атом углерода в положении 5 триазольного цикла является незамещенным, т.е. в котором он содержит атом водорода, представляющее собой следующее:
- 8 028054
Следует понимать, что триазольный цикл представляет собой 5-членный гетероароматический цикл и что положение двойной связи, показанное на большинстве изображений, является произвольным изображением одной из множества структур, которые можно изобразить, и используется для удобства и не означает ограничения. Фактически, для изображения 1,2,3-триазола можно нарисовать пять различных структур. Данные таутомерные структуры можно показать двунаправленными стрелками между каждой структурой, указывая, что представленные таким образом молекулы находятся в равновесии друг с другом. Например, для соединения С можно изобразить следующие таутомерные структуры:
Дальнейшее раскрытие применимых в настоящем изобретении оксазолидинонов и соединений, таких как оксазолидиноны С и О, приведено в патенте США № 6969726 В2, полученном Ьои е1 а1., выданном 29 ноября 2005 г., который цитирован выше. Соединение С известно также под своим химическим названием ^[[(58)-3-(2-фтор-4'-[[(1Н-1,2,3-триазол-4-илметил)амино]метил][1,Г-дифенил]-4-ил)-2-оксо5-оксазолидинил]метил]ацетамид и имеет регистрационный номер СА8 869884-78-6. Моногидрохлоридная соль соединения С также известна под своим химическим названием моногидрохлорид Ν-[[(5δ)-3-(2фтор-4'-[[(1Н-1,2,3-триазол-4-илметил)амино]метил][1,1'-дифенил]-4-ил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид и имеет регистрационный номер СА8 869884-77-5.
Данные и другие оксазолидиноны относятся к соединению формулы (К’)т (*2)п
М—ι—А-В—Не»-СН2—К3 э
- 9 028054 нил, или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или пролекарству, где
А выбирают из группы, включающей в себя фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазиВ выбирают из группы, включающей в себя фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил,
Не!-СН2-К3 выбирают из группы, включающей в себя
М выбирают из группы, включающей в себя:
a) насыщенный, ненасыщенный или ароматический С3-14 карбоцикл и
b) насыщенный, ненасыщенный или ароматический 3-14-членный гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, в которой а) или Ь) необязательно замещен одной или более К5 группами,
М-Ь выбирают из группы, включающей в себя:
а) М-Х, Ь) М-Ь1, с) М-Ь1-Х, б) М-Х-Ь2, е) М-^-Х-Ь2, ί) М-Х-Р1-Х-Ь2, д) Μ-ΐλΧ-ΐΛΧ, Ь) М-Х-Х-, ΐ) М-Ь1-Х-Х, ф М-Х-Х-Ь2 и к) М-Ь^Х-Х-Ь2, в которой
Х, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) -0-, Ь) -ΝΚ4-, с) -N(0)-, б) -Ν(ΟΚ4)-, е) -8(Ο)ρ-, ί) -8Θ2-ΝΚ4-, д) -ΝΚ4-δϋ2-, Ь) -ΝΚ4-Ν=, ΐ) =Ν-ΝΚ4-, φ -Ο-Ν=, к) =Ν-Θ, 1) -Ν=, т) =Ν, η) -ΝΚ4-ΝΚ4-, ο) -ΝΚΑ(Ο)Ο-, ρ) -ΟΟΟίΝΙΑ-. ς) -ΝΚΑ(Ο)ΝΚ4-, г) -ΝΚ^ΝΚ^ΝΚ4-, и з)
II
Ρ^Ν^Ν^
Ρ4 ;
к1 выбирают из группы, включающей в себя а) С1-6алкил, Ь) С2-6алкенил и с) С2-6алкинил, в которых любой из а)-с) необязательно замещен одной или более К5 группами, и
Ь2 выбирают из группы, включающей в себя а) С1-6алкил, Ь) С2-6алкенил и с) С2-6алкинил, в которых любой из а)-с) необязательно замещен одной или более К5 группами, и
К1, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) Р, Ь) С1, с) Вг, б) I, е) -СР3-, ί) -0К4-, д) 0Ν, Ь) -ΝΟ2, ΐ) -ΝΚ4Κ4, )) -([0)1% к) -С(0)0К4,
1) -0С(0)К4, т) -С(0^К4К4, η) -ΝΊΑ(ίΟ)Ι% ο) -0С(0ЯК4К4, ρ) -ΝΊΑ(ίΟ)ΟΙ% φ -ΝΊΑ(ίΟ)ΝΊ%%
г) -С(8)К4, з) -С(8)0К4, ΐ) -0С(8)К4, и) -С(8)М%% ν) -ΝΊΑ(ί8)Ι% ^) -0С(8ЯК4К4, χ) -ΝΊΑ([8)ΟΙ% у) -М<'С (δ) ΝΚ4Κ4, ζ) -ΝΚΑ(ΝΚ4)ΝΚ4Κ4, аа) -δ(Ο)ρΚ4, ЬЬ) -δΟ2ΝΚ4Κ4 и сс) К4,
К2, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) Р, Ь) С1, с) Вг, б) I, е) -СР3, ί) -0К4, д) 0Ν, Ь) -ΝΟ2, ΐ) -Ν%% )) -С(0)К4, к) -С(0)0К4, 1) -0С(0)К4,
т) -С(0Ж4К4, η) -ΝΡ'ΟΟ)!1, о) -0С(0ЯК4К4, ρ) -Ж4С(0)0К4, ф -Ж4С(0ЯК4К4, г) -С(8)К4,
з) -С(8)0К4, ΐ) -0С(8)К4, и) -СлУКЩ ν) ^К4С(8)К4, ^) -0С(8Ж4К4, χ) -Ж4С(8)0К4,
у) ^К4С(8^К4К4, ζ) -МК'С^ИА’И'И1, аа) -8(0)^, ЬЬ) -80^4К4 и сс) К4,
К3 выбирают из группы, включающей в себя:
а) -0К4, Ь) -МК'И1, с) -С(0)К4, б) -С(0)0К4, е) -0С(0)К4, ί) -С(0Ж4К4, д) -Ж4С(0)К4, Ь) -0С(0^К4К4, ί) ^К4С(0)0К4, ф ^К4С(0^К4К4, к) -С(8)К4, 1) -С(8)0К4, т) -0С(8)К4, η) -С(8)Ж4К4, о) ^К4С(8)К4, ρ) -0С(8^К4К4, ц) -Ж4С(8)0К4, г) -ΝΊΑ([8)ΝΊ%% з) -Ж4С^К4ЯК4К4, ΐ) -8(0)^,
и) -80^К4К4 и ν) К4,
К4, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) Н, Ь) С1-6алкил, с) С2-6алкенил, б) С2-6алкинил, е) С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, ί) 3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу,
д) -С(0)-С1-6 алкил, Ь) -С(0)-С2-6алкенил, ΐ) -С(0)-С2-6алкинил, ф -С(0)-С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, к) -С(0)-3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, 1) -С(0)0-С1-6алкил, т) -С(0)0-С2-6алкенил, η) -С(0)0-С2-6алкинил, о) -С(0)0-С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, и р) -С(0)0-3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, где любой из Ь)-р) необязательно замещен одной или более группами К5;
- 10 028054
К5, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) Р, Ь) С1, с) Вг, б) I, е) =0, ί) =8, д) =ΝΚ6, Ь) =ΝΟΚ6, ί) =Ν-ΝΚ6Κ6, ]) -СР3, к) -ОК6, 1) -ΟΝ, т) -ΝΟ2,
η) -ΝΚ6Κ6, о) -С(О)К6, р) -С(О)ОК6, ц) -ОС(О)К6, г) -Ο(Ο)ΝΚ6Κ6, δ) -ΝΚ£(Ο)Κ6, ΐ) -О(. ΊΟΑΚΊΚ. и) -ΝΚ6Ο(Ο)ΟΚ6, ν) -ΝΚ6Ο(Ο)ΝΚ6Κ6, ^) -С(8)К6, х) -С(8)ОК6, у) -ОС(8)К6, ζ) -С х\К К , аа) -ΝΚ6Ο(8)Κ6, ЬЬ) -ΟΟ(8)ΝΚ6Κ6, сс) -ΝΚ6Ο(8)ΟΚ6, бб) -ΝΚ6Ο(8)ΝΚ6Κ6, ее) ΝΚ6Ο(ΝΚ6)ΝΚ6Κ6, ίί) -8(О)РК6, дд) -8Ο2ΝΚ6Κ6 и ЬЬ) К6,
К6, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) Н, Ь) С1-6алкил, с) С2-6алкенил, б) С2-6алкинил, е) С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, ί) 3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, д) -С(О)-С1-6 алкил, Ь) -С(О)-С2-6алкенил, ΐ) -С(О)-С2-6алкинил, )) -С(О)-С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, к) -С(О)-3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, 1) -С(О)О-С1-6алкил, т) -С(О)О-С1-6алкенил, η) -С(О)О-С2-6алкинил, о) -С(О)О-С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл и р) -С(О)О-3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, где любой из Ь)-р) необязательно замещен одной или более группами К7;
К7, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) Р, Ь) С1, с) Вг, б) I, е) =О, ί) =8, д) =ΝΚ8, Ь) =NΟК8, ί) =N-NК8К8, )) -СР3, к) -ОК8, 1) -ΟΝ, т) -ΝΟ2,
η) -ΝΚ8Κ8, о) -С(О)К8, р) -С(О)ОК8, ц) -ОС(О)К8, г) -Ο(Ο)ΝΚ8Κ8, δ) -ΝΚ8Ο(Ο)Κ8, ΐ) -ΟΟ(Ο)ΝΚ8Κ8, и) -ΝΚ8Ο(Ο)ΟΚ8, ν) -ΝΚ8Ο(Ο)ΝΚ8Κ8, ^) -С(8)К8, х) -С(8)ОК8, у) -ОС(8)К8, ζ) -Ο(8)ΝΚ8Κ8, аа) -ΝΚ8Ο(8)Κ8,
ЬЬ) -ΟΟ(8)ΝΚ8Κ8, сс) -ΝΚ8Ο(8)ΟΚ8, бб) -ΝκΌίδΙΝΚκ8, ее) -ΝΚΟνΚΙΝΚκ8, ίί) -8(О)рК8, дд) -8Ο2ΝΚ К , ЬЬ) С1-6алкил, ΐΐ) С2-6 алкенил, | |) С2-6алкинил, кк) С3-14 насыщенный, ненасыщенный, или ароматический карбоцикл и 11) 3-14-членный насыщенный, ненасыщенный, или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, где любой из ЬЬ)-11) необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы,
Р, С1, Вг, I, -СР3, -ОК8, -8К8, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ΝΚ8Κ8, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -ОС(О)К8 включающей в себя К8
-Ο(Ο)ΝΚ8Κ8, -ΝΚ8Ο(Ο)Κ8, -ΟΟ(Ο)ΝΚ8Κ8, -ΝΚ8Ο(Ο)ΟΚ8,
ΝΚ8Ο(Ο)ΝΚ8Κ8, -С(8)К8, -С(8)ОК8, -ОС(8)К8,
-Ο(8)ΝΚ8Κ8, -ΝΚ8Ο(8)Κ8, -ΟΟ(8)ΝΚ8Κ8, -ΝΚ8Ο(8)ΟΚ8, -νκ8ο(8)νκ8κ8, -νκ8ο(νκ8)νκ8κ8, -8Ο2ΝΚ8Κ8 и -8(О)рК8,
К8, при каждом появлении, независимо выбирают из группы, включающей в себя:
а) Н, Ь) С1-6алкил, с) С2-6алкенил, б) С2-6алкинил, е) С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, ί) 3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, д) -С(О)-С1-6 алкил, Ь) -С(О)-С2-6алкенил, ΐ) -С(О)-С2-6алкинил, )) С(О)-С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, к) -С(О)-3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, 1) С(О)О-С1-6алкил, т) С(О)О-С2-6алкенил, η) -С(О)О-С2-6алкинил, о) С(О)О-С3-14 насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, и р) -С(О)О-3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, где любой из Ь)-р) необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, включающей в себя Р, С1, Вг, I, -СР3, -ОН, -ОСН3, -8Н, -8СН3, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -ΝΗΟΗ3, -Ν(ΟΗ3)2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -Ο(Ο)ΝΗ2, -ΝΗΟ(Ο)ΟΗ3, -8Ο2ΝΗ2, -8Ο2ΝΗΟΗ3, -8Ο2Ν(ΟΗ3)2 и -8(О)рСН3, т, при каждом появлении, независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4, η, при каждом появлении, независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4 и р, при каждом появлении, независимо равно 0, 1 или 2.
Конкретные варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой А, В, Ρ, М, К1, К2, К3, т и η определены выше.
Другие варианты осуществления включают в себя соединения формулы
- 11 028054 или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой А, В, Ь, М, К1, К2, К3, т и η определены выше.
Конкретные соединения включают в себя соединения, в которых А выбирают из группы, включающей в себя фенил и пиридил, В выбирают из группы, включающей в себя фенил и пиридил, т равно 0, 1 или 2, и η равно 0, 1 или 2.
В других вариантах осуществления А-В представляет собой
где А, К2 и η определены выше.
В конкретных вариантах осуществления А-В представляет собой
где А такой, как описано выше.
В различных вариантах осуществления А-В представляет собой где В такой, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой -ΝΗΟ(Ο)Κ4. Конкретные соединения согласно данным вариантам осуществления включают в себя соединения, в которых К4 представляет собой -СН3. В других вариантах осуществления К3 представляет собой
Конкретные варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой А, В, Ь, М, К , К , т и η определены, как описано выше.
Другие варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой А, Ь, М, К1, К3 и т определены, как описано выше.
Еще одни варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой А, Е, М и К1 и т определены, как описано выше.
Некоторые варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой Е, М и К3 определены, как описано выше.
Конкретные соединения согласно данным вариантам осуществления включают в себя соединения, в которых К3 представляет собой -ΝΙ 1С(О)СН3.
Другие варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
- 12 028054
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой А, Б, М, Е1, Е3 и т определены, как описано выше.
Еще одни варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой А, Б, М, Е1 и т определены, как описано выше.
Еще одни варианты осуществления данного изобретения включают в себя соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, в которой Б, М, и Е3 определены, как описано выше. Конкретные соединения согласно данным вариантам осуществления включают в себя соединения, в которых Е3 представляет собой -XI 1С(О)СН3.
В некоторых вариантах осуществления М-Б представляет собой М-Б1, а Б1 представляет собой С16алкил. В конкретных вариантах осуществления М-Б1 представляет собой М-СН2-.
В других вариантах осуществления М-Б представляет собой М-Б1-Х-Б2, а X представляет собой ΝΕ4-. В конкретных соединениях согласно данным вариантам осуществления X является -ΝΗ-, -Х(О)-и Ν(ΟΕ4)-, где Е4 представляет собой Н или С1-6алкил. Другие соединения включают в себя соединения, в которых X представляет собой —ΜΙ
СН3.
В определенных соединениях согласно данным вариантам осуществления Б1 представляет собой С16алкил, и Б2 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления Б1 представляет собой -СН2-, и Б2 представляет собой -СН2-. Конкретные примеры соединений согласно данным вариантам осуществления включают в себя соединения, в которых М-Б представляет собой М-СН2-ХН-СН2- или μ-οη2-ν-οη2СН3 .
В еще одних вариантах осуществления М-Б представляет собой М-8-Б1-ХЕ4-Б2, где Б1 представляет собой С1-6алкил, и Б2 представляет собой С1-6алкил. В конкретных соединениях согласно данным вариантам осуществления М-Б представляет собой М-8-СН2СН2-ХН-СН2-.
В конкретных вариантах осуществления, М выбирают из группы, включающей в себя:
а) фенил, Ь) пиридил, с) пиразинил, ά) пиримидинил, е) пиридазинил, ί) оксиранил, д) азиридинил,
Ь) фуранил, ΐ) тиофенил, Э пирролил, к) оксазолил, 1) изооксазолил, т) имидазолил, η) пиразолил, о) изотиазолил, р) тиазолил, ς) триазолил, г) тетразолил, §) индолил, ί) пуринил, и) бензофуранил, ν) бензоксазолил, \\ ) бензизоксазолил, х) хинолинил, у) изохинолинил, ζ) хиноксалинил, аа) хиназолинил, ЬЬ) циннолинил, сс) циклопропил, άά) циклобутил, ее) циклопентил, ίί) циклогексил, дд) циклогептил, ЬЬ) оксетанил, ΐΐ) тетрагидрофуранил, ||) тетрагидропиранил, кк) азетидинил, 11) пирролидинил, тт) пиперидинил, ηη) тиетанил, оо) тетрагидротиофенил, рр) тетрагидротиопиранил, ςς) пиперазинил, гг) хинуклидинил, §§) 1-азабицикло[2.2.1]гептанил, ίί) морфолинил, ии) тиоморфолинил, νν) тиооксоморфолинил, \у\\ ) тиодиоксоморфолинил и хх) бензотиофенил, в которых любой из а)-хх) необязательно замещен одной или более Е5 группами. В конкретных вариантах осуществления М представляет собой 4-изоксазолил, [1,2,3]-триазол-1-ил, 3Н-[1,2,3]-триазол-4ил, 1Н-тетразол-5-ил, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.
В предпочтительных вариантах осуществления А представляет собой фенил, замещенный фенил, пиридил или замещенный пиридил.
В определенных обстоятельствах, когда А представляет собой пиридил-4-ил, замещенный М-Б по 2-му положению, М-Б не является (имидазол-1-ил)метилом или (морфолин-4-ил)метилом.
В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой фенил или замещенный фенил. Более предпочтительно, В представляет собой замещенный фенил. Предпочтительные заместители включают в себя галогены и, в частности, фтор. В определенных обстоятельствах, когда В представляет собой незамещенный фенил, М-Б выбирают из группы, включающей в себя М-Х, М-Б1-Х, М-Б1-Х-Б2, М-Х-Б1-Х-Б2, М-Х-Х, М-Б1-Х-Х, М-Х-Х-Б2 и М-Б1-Х-Х-Б2. В определенных обстоятельствах, когда В
- 13 028054 представляет собой пиридин-2-ил, замещенный А по 5-му положению, М-Ь выбирают из группы, включающей в себя М-Х, М-Ь1-Х, М-М-Х-Ь2, М-Ь1-Х-Ь2-Х, М-Х-Х, М-Х-Х-Ь2 и М-М-Х-Х-Ь2.
Хинолоны и фторхинолоны.
Применимые в настоящем изобретении производные хинолонов, такие как производные пиридонкарбоновой кислоты, описаны, включая их синтез, препараты и применение, в патенте США № 6156903, полученном Υαζαΐχί е1 а1., выданном 5 декабря 2000 г., и в его списке замеченных опечаток от 11 декабря 2001 г., патенте США № 6133284, полученном Υαζαΐχί е1 а1., выданном 17 октября 2000 г., патенте США № 5998436, полученном Υαζαΐχί е1 а1., выданном 7 декабря 1999 г., и его списке замеченных опечаток от 23 января 2001 г. и 17 декабря 2002 г., заявке РСТ № АО 2006/042034, АЪЪой ЬаЪогаЩпез, опубликованной 20 апреля 2006 г., заявке РСТ № АО 2006/015194, АЪЪой ЬаЪогаЩпез, опубликованной 9 февраля 2006 г., заявке РСТ № АО 01/34595, Аакипада РЬагшасеийса1 Со., Ыб., опубликованной 17 мая 2001 г., и заявке РСТ № АО 97/11068, Аакипада РЬагшасеийса1 Со., Ыб., опубликованной 27 марта 1997 г.
Производные пиридонкарбоновой кислоты согласно способам, композициям и применениям настоящего изобретения включают в себя соединения, соответствующие следующей структуре.
Производное пиридонкарбоновой кислоты 1
где К1 представляет собой атом водорода или защитную группу для карбоксила, К2 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкильную группу, или замещенную или незамещенную аминогруппу, К3 представляет собой атом водорода или атом галогена, К4 представляет собой атом водорода или атом галогена, К4 представляет собой атом галогена или необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу, К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или необязательно защищенную аминогруппу, Х, Υ и Ζ могут быть одинаковыми или различными и, соответственно, представляют собой атом азота, СН или СК7 (где К7 представляет собой низшую алкильную группу, атом галогена, или цианогруппу), при условии, что по меньшей мере один из Х, Υ и Ζ представляет собой атом азота, а А представляет собой атом азота, или СК8 (где К8 представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу), и при условии, что когда К1 представляет собой атом водорода, К2 представляет собой аминогруппу, К3 и К4 представляют собой атом фтора, К6 представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом азота, Υ представляет собой СК7 (где К7 представляет собой атом фтора), Ζ представляет собой СН, а А представляет собой СК8 (где К8 представляет собой атом хлора), то К5 не является 3-гидроксиазетидин-1-ильной группой, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
Как описано в предыдущем абзаце, в случае, когда К1 является защитной группой для карбоксила, она может представлять собой любой остаток карбоксилатного сложного эфира, который легко отщепляется, образуя соответствующую свободную карбоксильную группу. Иллюстративные защитные группы для карбоксила включают в себя защитные группы, которые можно снять путем гидролиза, каталитического восстановления и других обработок в мягких условиях, такие как низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа; низшие алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, гексенильная группа и гептенильная группа; аралкильные группы, такие как бензильная группа; и арильные группы, такие как фенильная группа и нафтильная группа; и группы, которые можно легко удалить в организме, такие как низшие алканоилокси низшие алкильные группы, такие как ацетоксиметильная группа и пивалоилоксиметильная группа; низшие алкоксикарбонилокси низшая алкильная группа, такая как метоксикарбонилоксиметильная группа и 1-этоксикарбонилоксиэтильная группа; низшая алкоксиметильная группа, такая как метоксиметильная группа; лактонильная группа, такая как фталидильная; ди-низший алкиламино низшая алкильная группа, такая как 1-диметиламиноэтильная группа, и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа.
Следует отметить, что заместители К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, А, I1, I2, 43, А, Х, Υ, Ζ, е, £ и д определены в настоящем описании для удобства в отношении химической структуры в случае производных пиридонкарбоновой кислоты, например производное пиридонкарбоновой кислоты 1, и не относится
- 14 028054 к другим заместителям в случае других соединений настоящего изобретения.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению производного пиридонкарбоновой кислоты структуры производного пиридонкарбоновой кислоты 1, в котором представляет собой СК8, где К8 представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции, или применению производного пиридонкарбоновой кислоты структуры производного пиридонкарбоновой кислоты 1, в котором К5 является группой, представленной следующей формулой (а) или (Ь):
(а)
(Ь)
в которых А представляет собой атом кислорода, атом серы, или ЫК9 (где К9 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу), е представляет собой число от 3 до 5, £ представляет собой число от 1 до 3, д представляет собой число от 0 до 2, I1, I2 и I3, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, амино низшую алкильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу’ низшую алкоксигруппу или атом галогена.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению производного пиридонкарбоновой кислоты структуры производного пиридонкарбоновой кислоты 1, в котором К5 является группой, представленной формулой (а)
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению производного пиридонкарбоновой кислоты структуры производного пиридонкарбоновой кислоты 1, в котором е в формуле (а) равно 3 или 4
В других вариантах осуществления изобретение относится к способу, композиции, или применению производного пиридонкарбоновой кислоты структуры производного пиридонкарбоновой кислоты 1, в котором К1 представляет собой атом водорода, К2 представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, или ди-низшую алкиламиногруппу, К3 представляет собой атом галогена, К4 представляет собой атом галогена, К6 представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом азота, Υ и Ζ являются СН или СК7 (где К7 представляет собой низшую алкильную группу, или атом галогена), а представляет собой СК8 (где К8 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу).
В других вариантах осуществления изобретение относится к способу, композиции, или применению производного пиридонкарбоновой кислоты структуры производного пиридонкарбоновой кислоты 1, в котором К2 представляет собой аминогруппу, К3 представляет собой атом фтора, К4 представляет собой атом фтора, Υ представляет собой СР, Ζ представляет собой СН, представляет собой СК8 (где К8 представляет собой атом хлора, атом брома или метильную группу), а е в формуле (а) равно 3:
- 15 028054
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанная пиридонкарбоновая кислота имеет следующую структуру:
или ее фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство. Данная описанная выше пиридонкарбоновая кислота, известная также под публично раскрытыми кодовыми названиями АВТ-492 и АО 3034, а также под химическим названием 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6фтор-1,4-дигидро-7-(3 -гидрокси-1 -азетидинил)-4-оксо-3 -хинолинкарбоновая кислота или 1 -(6-амино-3,5 дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Эта форма карбоновой кислоты данного соединения соответствует регистрационному номеру САЗ 189279-58-1. Кроме того, в цитированном выше АО 2006/042034 описана соль данного соединения с Ό-глюцитом [1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль) Ό-глюцита] и тригидрат соли данного соединения с Ό-глюцитом [тригидрат (соли) 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата Ό-глюцита]. Соль Ό-глюцита и тригидрат соли Ό-глюцита соответствуют регистрационным номерам САЗ 352458-37-8 и 883105-02-0 соответственно. Όглюцит соответствует регистрационному номеру САЗ 6284-40-8. В АО 2006/042034 описана также кристаллическая форма соли Ό-глюцита, характеризуемая при измерении примерно при 25°С при Си-Κα излучении, порошковой рентгенограммой, показанной на фиг. 1 АО 2006/042034, и кристаллическая форма тригидрата соли Ό-глюцита, характеризуемая, при измерении примерно при 25°С при Си-Κα излучении, порошковой рентгенограммой, показанной на фиг. 2 АО 2006/042034. Данные соли Ό-глюцита применимы в настоящем изобретении. Кроме того, см. А.К. На1дЬ! е! а1., Зуп!Ьез13 о£ Ше Οιιίпо1опе АВТ-492: Сгуз!а1117а!1опз £ог Орбта1 Ргосеззшд, Огдашс Ргоеезз КезеагсЬ & Оеуе1ортеп! (2006), 10(4), 751-756.
Другие хинолоновые соединения, применимые в настоящем изобретении, включают в себя фторхинолоны, такие как гареноксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать гареноксацин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Гареноксацин также известен как моногидрат метансульфоната 1-циклопропил-8-(дифторметокси)-7-(1К)-(1-метил-2,3-дигидро1Н-5-изоинолил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты и под публично раскрытыми кодовыми названиями Т-3811 и ВМ 284756. См. М. ТакаЬа!а е! а1., 1п Убго апб 1п УАо Апбт1сгоЫа1 АсбуШез о£ Т-3811МЕ, а Шуе! Оез-Т(6)-Ршпо1опе, Апбт1сгоЫа1 Адеп!з апб СбетоШегару, уо1. 43, по. 5, р. 10771084 (1999); патент США № 6025370, полученный Тобо е! а1., выданный 15 февраля 2000 г., и патент США № 5935952, полученный Тобо е! а1., выданный 10 августа 1999 г., и его список замеченных опечаток от 5 декабря 2000 г.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать гатифлоксацин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Гатифлоксацин продают под торговой маркой или патентованным названием Тециш. См. патент США № 6589955 В2, полученный КадЬауап е! а1., выданный 8 июля 2003 г., патент США № 5880283, полученный Ма!зито!о е! а1., выданный 9 марта 1999 г., и патент США № 4980470, полученный Мази/а\уа е! а1., выданный 25 декабря 1990 г. и его список замеченных опечаток от 11 августа 1992 г.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать гемифлоксацин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Гемифлоксацин продают под торговой маркой или патентованным названием Тасбуе. См. патент США № 680337 6 В1, полученный Арре1Ьаит е! а1., выданный 12 октября 2004 г., патент США № 6723734 В2, полученный Шт е!
- 16 028054 а1., выданный 20 апреля 2004 г., патент США № 6455540 В1, полученный Сйгоп е1 а1., выданный 24 сентября 2002 г., патент США № 6340689 В1, полученный Όυϋοΐδ е1 а1., выданный 22 января 2002 г., и его список замеченных опечаток от 18 июня 2002 г., патент США № 6331550 В1, полученный Сйгоп е1 а1., выданный 18 декабря 2001 г., патент США № 6262071 В1, полученный СгаЬЬ е1 а1., выданный 17 июля 2001 г., патент США № 5962468, полученный Нопд е1 а1., выданный 5 октября 1999 г., и его список замеченных опечаток от 9 мая 2000 г., патент США № 5776944, полученный Нопд е1 а1., выданный 7 июля 1998 г., и патент США № 5633262, полученный Нопд е1 а1., выданный 27 мая 1997 г.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать левофлоксацин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства.
Левофлоксацин продают под торговой маркой или патентованным названием Ьеуадшп. См. патент США № 6053407, полученный Науакама е1 а1., выданный 1 октября 1991 г., и его список замеченных опечаток от 27 сентября 1994 г.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать моксифлоксацин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Моксифлоксацин продают под торговой маркой или патентованным названием Ауе1ох. См. патент США № 5849752, полученный ОгипепЬегд е1 а1., выданный 15 декабря 1998 г., патент США № 5607942, полученный Ре1ег§еп е1 а1., выданный 4 марта 1997 г., и патент США № 4990517, полученный Ре1ег§еп е1 а1., выданный 5 февраля 1991 г., его список замеченных опечаток от 25 апреля 1995 г.
Бензогетероциклические соединения.
Бензогетероциклические соединения, применимые в настоящем изобретении, включая их синтез, препараты и применение, описаны в патенте США № 6753333 В2, полученном Бе Зои/а е1 а1., выданном 22 июня 2004 г., патенте США № 6750224 В1, полученном Ра1е1 е1 а1., выданном 15 июня 2004 г., и его списке замеченных опечаток от 2 ноября 2004 г., патенте США № 6664267 В1, полученном Бе Зонга е1 а1., выданном 16 декабря 2003 г., патенте США № 6608078 В2, полученном Бе Зонга е1 а1., выданном 19 августа 2003 г., патенте США № 6514986 В2, полученном Бе Зонга е1 а1., выданном 4 февраля 2003 г., патенте США № 4552879, полученном ЬЫкама е1 а1., выданном 12 ноября 1985 г., и патенте США № 4399134, полученном ЬЫкама е1 а1., выданном 16 августа 1983 г.
Бензогетероциклические соединения способов, композиций и применений настоящего изобретения включают в себя соединения, соответствующие следующей структуре (бензогетероциклическое соединение I).
Бензогетероциклическое соединение I
где К1 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, К2 представляет собой атом водорода или атом галогена, К3 представляет собой 1-пирролидинильную группу, которая может быть замещена гидроксиметильной группой, 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильную группу, или группу формулы
в которой К4 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, фенил-низшую алкильную группу, низшую алканоилоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алканоильной группой, оксогруппу или карбамоильную группу, Ζ представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу, а т равно 1 или 2, и п представляет собой целое число, равное 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
Следует отметить, что заместители К1, К2, К3, К4, Ζ, т и п определены в настоящем описании для удобства в отношении химической структуры бензогетероциклических соединений, например, бензогетероциклического соединения (I), и не относятся к другим заместителям для других соединений настоящего изобретения.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором п равно 2.
- 17 028054
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором η равно 1.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К3 представляет собой группу формулы
в которой К4 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, фенил-низшую алкильную группу, низшую алканоилоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алканоильной группой, оксогруппу или карбамоильную группу, Ζ представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу, а т равно 1 или 2 и η равно 1.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К3 представляет собой 1-пирролидинильную группу, которая может быть замещена гидроксиметильной группой, или 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильную группу.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К4 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или низшую алканоилоксигруппу, а положение, с которым связана группа формулы
в которой К4 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, фенил-низшую алкильную группу, низшую алканоилоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алканоильной группой, оксогруппу или карбамоильную группу, Ζ представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу, а т равно 1 или 2, и η равно 1, является 8-положением.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К4 представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, фенилнизшую алкильную группу, аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алканоильной группой, оксогруппу, карбамоильную группу, а положение, с которым связана группа формулы
в которой К4 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, фенил-низшую алкильную группу, низшую алканоилоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алканоильной группой, оксогруппу или карбамоильную группу, Ζ представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу, а т равно 1 или 2, и η равно 1, является 8-положением.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К2 представляет собой атом галогена.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К2 представляет собой атом водорода.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К2 представляет собой атом фтора, а положение, с которым связан атом фтора, является 9-положением.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического со- 18 028054 единения I, в котором К2 представляет собой атом хлора, а положение, с которым связан атом фтора, является 9-положением.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К1 представляет собой низшую алкильную группу.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К1 представляет собой метильную группу.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К2 представляет собой атом фтора, связанный с 9-положением, а К1 представляет собой метильную группу.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К1 представляет собой метильную группу, К2 представляет собой атом фтора, связанный с 9-положением, а положение, с которым связана группа, представленная К3, представляет собой
8- положение.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором положение, с которым связана К3, представляет собой 9-положение.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К1 представляет собой метильную группу, К2 представляет собой атом фтора, связанный с 8-положением.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бензогетероциклического соединения, имеющего структуру бензогетероциклического соединения I, в котором К1 представляет собой метильную группу, К2 представляет собой атом хлора, связанный с 8-положением.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанное бензогетероциклическое соединение представляет собой
9- фтор-8-(4-гидрокси-1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[Ц]хинолизин-2карбоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанное бензогетероциклическое соединение представляет собой §-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо[Ц]хинолизин-2карбоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
Упомянутое выше соединение известно также под химическим названием надифлоксацин.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанное бензогетероциклическое соединение представляет собой соль §-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо[Ц]хинолизин-2карбоновой кислоты с аргинином.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанное бензогетероциклическое соединение представляет собой определенный полиморф или кристаллическую форму соли §-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1ил)-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо[Ц]хинолизин-2-карбоновой кислоты с аргинином.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанное бензогетероциклическое соединение представляет собой соль §-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо[Ц]хинолизин-2карбоновой кислоты с аргинином, имеющую следующие данные рентгеноструктурного анализа: (2θ): 10,16, 11,78, 12,52, 16,00, 18,94, 19,66, 20,36, 21,28, 21,92, 22,52, 24,74, 25,28, 30,74.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанное бензогетероциклическое соединение представляет собой соль §-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо[Ц]хинолизин-2карбоновой кислоты с аргинином, имеющую следующие данные рентгеноструктурного анализа: (2θ): 18,28, 18,8, 19,9, 20,12, 20,62, 21,10, 21,44, 21,88, 22,6, 23,02.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в котором указанное бензогетероциклическое соединение представляет собой соль §-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо[Ц]хинолизин-2карбоновой кислоты с аргинином, имеющую следующие данные рентгеноструктурного анализа: (2θ): 14,02±0,2, 14,02±0,2, 19,28±0,2, 22,12±0,2, 22,96±0,2, 23,46±0,2, 28,36±0,2.
- 19 028054
Что касается конкретных полиморфных или кристаллических форм бензогетероциклических соединений, примерами которых являются соли аргинина, публично раскрытое кодовое название для подобного соединения представляет собой ШСК 771.
Бета-лактамы.
Применимые в настоящем изобретении бета-лактамы, например карбапенемы, примерами которых являются карбапенемы с 7-ацилированной имидазо[5-1,Ъ]тиазол-2-ильной группой, непосредственно связанной с карбапенемным фрагментом по С-2 положению, описаны, включая их синтез, препараты и применение, у М. Кига/апо е! а1., 1п νΐΐΓο ЛсЩШез οί МЕ1036 (СР5609), а ΝουόΙ РагапЫга1 СагЪарепет, Лдатз!; Ме1ЫсШт-К.е8181ап1; 81арИу1ососс1, АпБтюгоЫа1 АцепТ апб СБетоЫегару, νοΐ. 48, по. 8, р. 28312837 (АициА 2004); в патентной публикации США № И8 2004/0038967 А1, Капо е! а1., опубликованной 26 февраля 2004 г., заявке РСТ № ЖЭ 2004/055027, Мещ 8е1ка КашИа. БЫ., опубликованной 1 июля 2004 г., заявке РСТ № ЖЭ 02/042312, Мещ 8е1ка ΚαίδΜ, БЫ., опубликованной 30 мая 2002 г.
Бета-лактамные соединения способов, композиций и применений настоящего изобретения включают в себя соединения, соответствующие следующей структуре (бета-лактам I).
Бета-лактам I
одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода; атом галогена; низший алкил, необязательно замещенный атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино, низшим алкилтио, низшим алкокси, низшим циклоалкилом, Ν,Ν-ди-низшим алкиламино или Ν-карбамоил низший алкил-Н^-ди-низшим алкиламмонио; низший циклоалкил; низший алкилкарбонил, в котором алкильный фрагмент низшего алкилкарбонила необязательно замещен атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино, низшим алкилтио, низшим алкокси, низшим циклоалкилом, Ν,Ν-ди-низшим алкиламино или Ν-карбамоил низший алкил-К,К-ди-низшим алкиламмонио; карбамоил; арил, необязательно замещенный амино, который необязательно замещен одной или двумя низшими алкильными группами; низший алкилтио, в котором алкильный фрагмент низшего алкилтио необязательно замещен амино, гидроксилом, азидом, атомом галогена, циано, карбамоилом, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; морфолинил; низший алкилсульфонил; или формил; п представляет собой целое число от 0 до 4, а Ну представляет собой четырех-семичленную моноциклическую или девяти- или десятичленную бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, при этом данная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, представленная Ну, необязательно замещена атомом галогена, циано; низшим алкилом, в котором один или более атомов водорода в низшей алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена; гидроксилом, карбамоилом, карбоксилметилзамещенным карбамоилом, амино, Ν,Ν-ди-низшим алкиламино, арилом, необязательно замещенным амино, моноциклической или бициклической гетероциклический группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно замещенной аминосульфонилом или карбоксилом; карбоксилом; имино; низшим алкоксикарбонилом; низшим алкилкарбонилом; аминосульфониламино; амино низшим алкилтио; низшим алкилсульфонилом; (Ν,Ν-ди низший алкиламино)сульфониламино; Ν'-(Ν,Ν^π низший алкиламино)сульфонил-№-низшим алкиламино; галогензамещенным низшим алкилкарбонилом; Ν-аминосульфонилпиперидинилом; и циано; низшим алкилтио, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино и арила; низшим алкилсульфонилом, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино, 1-иминоэтиламино, и арила; гидроксилом; низшим алкокси; гидроксиаминофенилзамещенным низшим алкокси; галогензамещенным низшим алкокси; аминофенилзамещенным низшим алкокси; формилом, низшим алкилкарбонилом; арилкарбонилом; карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом; Ν-низшим алкилкарбамоилом; Ν,Ν-ди-низшим алкиламинокарбонилом; амино; Ν-низшим алкиламино; Ν,Ν-ди-низшим алкиламино; формиламино; низшим алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (Ν-низший алкиламино)сульфониламино-; (Ν,Ν-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арилом; или моноциклической или бициклической гетероциклический группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно замещенной аминосульфонилом или карбоксилом, или его фармацевтически
- 20 028054 приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
Следует отметить, что заместители К1, К2, К3, Ну и η определены в настоящем описании для удобства в отношении химической структуры для бета-лактамов или карбапенемов, например, бета-лактама I или бета-лактама II, и не относятся к другим заместителям других соединений настоящего изобретения.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I, в котором К1 представляет собой атом водорода или метил, каждый из К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода; атом галогена; низший алкил, необязательно замещенный атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; низший алкилкарбонил, в котором алкильный фрагмент низшего алкилкарбонила необязательно замещен атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино, или низшим алкилтио; карбамоил; арил; или низший алкилтио, в котором алкильный фрагмент низшего алкилтио необязательно замещен атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио, η представляет собой целое число от 0 до 4, а Ну представляет собой четырех-семичленную моноциклическую или девяти- или десятичленную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, при этом насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, представленная Ну, необязательно замещена атомом галогена; циано; низший алкил, в котором один или более атомов водорода в низшей алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино, арила и моноциклической или бициклической гетероциклической группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низший алкилтио, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино, и арила; низший алкилсульфонил, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино и арила; гидроксил; низший алкокси; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; Ν-низший алкилкарбонил; Ν,Ν-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; Ν-низший алкиламино; Ν,Ν-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (Ν-низший алкиламино)сульфониламино; (Ν,Ν-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил; или моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама, имеющего структуру бета-лактама I, в котором К1 представляет собой атом водорода или метил, каждый из К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный низший алкил, низший циклоалкил, низший алкилкарбонил, карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный низший алкилтио, морфолинил, низший алкилсульфонил, или формил, η представляет собой целое число от 0 до 2, а Ну представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного пиридиний-ила, необязательно замещенного тетрагидропиридинила, необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного пиримидинила, необязательно замещенного тиенила, необязательно замещенного хинолинила, необязательно замещенного хинолиний-ила, необязательно замещенного изохинолинила, необязательно замещенного дигидроизохинолинила, необязательно замещенного пиперазинила, необязательно замещенного пиперидинила, необязательно замещенного индолила, необязательно замещенного тиоморфолинила, необязательно замещенного имидазолила и необязательно замещенного пирролидинила.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама, имеющего структуру бета-лактама I, в котором К1 представляет собой атом водорода или метил, каждый из К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкилкарбонил, карбамоил, арил или необязательно замещенный низший алкилтио, η представляет собой целое число от 0 до 4, а Ну представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного пиридиний-ила, необязательно замещенного тетрагидропиридинила, необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного пиримидинила, необязательно замещенного тиенила, необязательно замещенного хинолинила, необязательно замещенного хинолиний-ила и необязательно замещенного пирролидинила.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к бета-лактамным соединениям способов, композиций или применений настоящего изобретения, которые включают в себя соединения, соответствующие следующей структуре (бета-лактам II).
- 21 028054
одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода; атом галогена; низший алкил, необязательно замещенный атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино, низшим алкилтио, низшим алкокси, низшим циклоалкилом, Ν,Ν-ди-низшим алкиламино или Ν-карбамоил низший алкил-ЮД-ди-низшим алкиламмонио; низший циклоалкил; низший алкилкарбонил, в котором алкильный фрагмент низшего алкилкарбонила необязательно замещен атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино, низшим алкилтио, низшим алкокси, низшим циклоалкилом, Ν,Ν-ди-низшим алкиламино или Ν-карбамоил низший алкил-Ы/Ы-ди-низшим алкиламмонио; карбамоил; арил, необязательно замещенный амино, который необязательно замещен одной или двумя низшими алкильными группами; низший алкилтио, в котором алкильный фрагмент низшего алкилтио необязательно замещен амино, гидроксилом, азидом, атомом галогена, циано, карбамоилом, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино, или низшим алкилтио; морфолинил; низший алкилсульфонил; или формил; п представляет собой целое число от 0 до 4, а Ну представляет собой четырех-семичленную моноциклическую, или 9- или 10-членную бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, при этом данная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, представленная Ну, необязательно замещена атомом галогена; циано; низшим алкилом, в котором один или более атомов водорода в низшей алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена; гидроксилом; карбамоилом; карбоксилметилзамещенным карбамоилом; амино; Ν,Ν-ди-низшим алкиламино; арилом; необязательно замещенным амино; моноциклической или бициклической гетероциклический группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно замещенной аминосульфонилом или карбоксилом; карбоксилом; имино; низшим алкоксикарбонилом; низшим алкилкарбонилом; аминосульфониламино; амино низшим алкилтио; низшим алкилсульфонилом; (Ν,Ν-ди низший алкиламино)сульфониламино; Ν'(Ν,Ν-ди-низший алкиламино)сульфонил-№-низшим алкиламино; галогензамещенным низшим алкилкарбонилом; Ν-аминосульфонилпиперидинилом; и циано; низшим алкилтио, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино и арила; низшим алкилсульфонилом, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино, 1-иминоэтиламино и арила; гидроксилом; низшим алкокси; гидроксиаминофенилзамещенным низшим алкокси; галогензамещенным низшим алкокси; аминофенилзамещенным низшим алкокси; формилом; низшим алкилкарбонилом; арилкарбонилом; карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом; Ν-низшим алкилкарбамоилом; Ν,Ν-ди-низшим алкиламинокарбонилом; амино; Ν-низшим алкиламино; Ν,Ν-ди-низшим алкиламино; формиламино; низшим алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (Ν-низший алкиламино)сульфониламино-; (Ν,Ν-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арилом; или моноциклической или бициклической гетероциклический группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно замещенной аминосульфонилом иликарбоксилом, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама II, в которой К1 представляет собой атом водорода или метил, каждый из К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, необязательно замещенный атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; низший алкилкарбонил, в котором алкильный фрагмент низшего алкилкарбонила необязательно замещен атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; карбамоил; арил; или низший алкилтио, в котором алкильный фрагмент низшего алкилтио необязательно замещен атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; п представляет собой целое число от 0 до 4, а Ну представляет собой четырех-семичленную моноциклическую, или девяти- или десятичленную бициклическую насыщенную или
- 22 028054 ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, при этом данная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, представленная Ну, необязательно замещена атомом галогена; циано; низшим алкилом, в котором один или более атомов водорода в низшей алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино, арила, и моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшим алкилтио, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино и арила; низшим алкилсульфонилом, в котором один или более атомов водорода в алкильной группе необязательно замещены группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, карбамоила, амино и арила; гидроксилом; низшим алкокси; формилом; низшим алкилкарбонилом; арилкарбонилом; карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом; Ν-низшим алкилкарбамоилом; Ν,Ν-ди-низшим алкиламинокарбонилом; амино; Ν-низшим алкиламино; Ν,Ν-ди-низшим алкиламино; формиламино; низшим алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (Ν-низший алкиламино)сульфониламино; (Ν,Ν-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арилом; или моноциклической или бициклической гетероциклический группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которых заместитель в низшей алкильной и низшей алкилкарбонильной группах, необязательно представленных К2 и К3, представляет собой гидроксил, низший алкокси, Ν,Ν-ди-низший алкиламино или Ν-карбамоил низший алкил-Ы^-динизший алкиламмонио, заместитель в арильной группе, необязательно представленной К2 и К3, представляет собой Ν,Ν-ди-низший алкиламино, заместитель в низшей алкилтиогруппе, необязательно представленной К2 и К3, представляет собой амино, гидроксил или азид, а заместитель в насыщенном или ненасыщенном гетероциклическом кольце, представленном Ну, представляет собой низший алкил, необязательно замещенный карбоксиметилзамещенным карбамоилом, карбамоилом, фенилом, аминофенилом, Ν,Ν-ди-низшим алкиламино, амино, гидроксилом, морфолинилом, пирролидинилом, карбоксилом, имино, амино низшим алкилтио, низшим алкоксикарбонилом, низшим алкилкарбонилом, аминосульфониламино, пиперидинилом, низшим алкилсульфонилом, (Ν,Ν-ди-низший алкиламино)сульфониламино, N'-(N,N-ди-низший алкиламино)сульфонил-№-низшим алкиламино, галогензамещенным низшим алкилкарбонилом, Ν-аминосульфонилпиперидинилом или циано; карбамоил; пиридинил; Ν-аминосульфонилпирролидинил; 2-карбоксипирролидинил; фенил, гидроксил; низший алкокси; гидроксиаминофенилзамещенный низший алкокси; галогензамещенный низший алкокси; аминофенилзамещенный низший алкокси; амино; карбоксил; низший алкилтио, необязательно замещенный амино; амино низший алкилтио; амино низший алкилсульфонил; или 1-иминоэтиламино низший алкилсульфонил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой атом водорода или метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой пиридиний-ил, содержащий карбамоилметил в 1-положении.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой η равно 0.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой метил, а К2 и К3 представляют собой атом водорода.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой пиридиний-ил, который необязательно содержит карбамоил низший алкил, карбоксил низший алкил, или аминосульфониламино низший алкил в 1-положении, и амино низший алкилтио в положении, отличном от 1положения.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой пиридиний-3-ил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой 1карбамоилметилпиридиний-3 -ил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой 1-карбамоилметилпиридиний-3-ил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой
- 23 028054 метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой 1 -карбамоилметил- 5-фенилпиридиний-3 -ил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой (2З)-пирролидин2-ил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой 1 -карбоксиметилпиридиний-3 -ил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению бета-лактама структуры бета-лактама I или бета-лактама II, в которой К1 представляет собой метил, К2 и К3 представляют собой атом водорода, η равно 0, а Ну представляет собой 1 -(2-аминосульфониламиноэтил)пиридиний-3 -ил.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, в которых указанный бета-лактам или карбапенем соответствует следующей структуре:
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или пролекарству. Данный упомянутый выше бета-лактам или карбапенем известен также под публично раскрытыми кодовыми названиями МЕ1036 и СР5609.
Аминометилциклиновые соединения.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать аминометилциклиновые соединения, такие как 7-метиламино-9-(2,2-диметилпропил)аминометилциклин и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Данное соединение, 7-метиламино9-(2,2-диметилпропил)аминометилциклин, известно также под публично раскрытыми кодовыми названиями РТК 0796 и βΑυ 73-6944. См. патент США № 6846939 В2, полученный Νβ1δοη βΐ а1., выданный 25 января 2005 г., патентную заявку США № ИЗ 2005/0070510 А1, Бгарег βΐ а1., опубликованную 31 марта 2005 г., патентную заявку США № ИЗ 2005/0026876 А1, Νβ1δοη βΐ а1., опубликованную 3 февраля 2005 г., патентную заявку США № ИЗ 2005/0026875 А1, Νβ1δοη βΐ а1., опубликованную 3 февраля 2005 г., патентную заявку США № ИЗ 2004/00242548 А1, Бгарег βΐ а1., опубликованную 2 декабря 2004 г., патентную заявку США № ИЗ 2004/0214801 А1, Νβ1δοη βΐ а1., опубликованную 28 октября 2004 г., патентную заявку США № ИЗ 2004/0214800 А1, Εβνγ βΐ а1., опубликованную 28 октября 2004 г., патентную заявку США № ИЗ 2004/0092490 А1, ΟΓπρβΓ βΐ а1., опубликованную 13 мая 2004 г., патентную заявку США № ИЗ 2004/0063674 А1, Εβνγ βΐ а1., опубликованную 1 апреля 2004 г., патентную заявку США № ИЗ 2003/0166585 А1, Ι/ΓπρβΓ βΐ а1., опубликованную 4 сентября 2003 г., патентную заявку США № ИЗ 2003/0125348 А1, Νβ1δοη βΐ а1., опубликованную 3 июля 2003 г., заявку РСТ № ЖЭ 2005/009944, Рага&к Рка^тасβиΐ^са1δ, Ые., опубликованную 3 февраля 2005 г., заявку РСТ № ЖЭ 2004/091513, Ри^к Рка^тасβиΐ^са1δ, Ые., опубликованную 28 октября 2004 г., заявку РСТ № ЖЭ 2004/064728, Рагагёк Рка^тасβиΐ^са1δ, Шс., опубликованную 5 августа 2004 г., заявку РСТ № ЖЭ 2004/038001, Рагагёк Ркагтасβиΐ^са1δ, Ыс., опубликованную 6 мая 2004 г., заявку РСТ № ЖЭ 2004/038000, Рагагёк Рка^тасβиΐ^са1δ, Ыс., опубликованную 6 мая 2004 г., заявку РСТ № ЖЭ 03/075857, Рагагёк Рка^тасβиΐ^са1δ, Ыс., опубликованную 18 сентября 2003 г., заявку РСТ № ЖЭ 03/005971, Рагагёк Рка^тасβиΐ^са1δ, Ыс., опубликованную 23 января 2003 г., заявку РСТ № ЖЭ 02/072031, Рагагёк Рка^тасβиΐ^са1δ, Ыс., опубликованную 19 сентября 2002 г., и РСТ заявку № ЖЭ 02/04406, доверенными лицами Тийз Υ'οΝβ^β и Рага&к опубликованную 17 января 2002 г.
Далбаванцин.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать далбаванцин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Далбаванцин, который представляет собой полусинтетический гликопептид, известен также под публично раскрытыми кодовыми названиями УЕК-001 и В1397. См. О.СаЫтш βΐ а1., 'Ίη-νίΐΓο тд Ει-νίνο Аηΐ^Ьасΐβ^^а1 ΑίΊίνίΐν ο£ ΒI 397, а Νβ\ν Зβт^-Зуηΐкβΐ^с ίι1\Όορβρΐίάβ ΑηΐίΕίοΐώ, I. Αηΐίηιίί'ΓοΚ Скβтοΐкβ^ару, 44, рр. 179-192 (1999); патентную заявку США № ИЗ 2005/0090433 А1, ^ЬтЫ βΐ а1., опубликованную 28 апреля 2005 г., патентную заявку США № ИЗ 2005/0004050 А1, Зΐοдη^β^ βΐ а1., опубликованную 6 января 2005 г., патентную заявку США № ИЗ 2004/0224908 А1, Саνа1β^^ βΐ а1., опубликованную 11 ноября 2004 г., патентную заявку США № ИЗ 2004/0220122 А1, Саνа1β^^ βΐ а1., опубликованную 4 ноября 2004 г., патентную заявку США
- 24 028054 № υδ 2004/0198715 А1, Сауа1еп е! а1., опубликованную 7 ноября 2004 г.
Даптомицин.
В способах, композициях и применениях изобретения можно использовать даптомицин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Даптомицин продают под торговой маркой или патентованным названием СиЫсш. См. патент США № 6852689 В2, полученный О1екоп, 1г. е! а1., выданный 8 февраля 2005 г., патент США № 6468967 В1, полученный О1екоп, 1г. е! а1., выданный 22 октября 2002 г., и патент США № 5912226, полученный Вакег е! а1., выданный 15 июня 1999 г., и заявку РСТ № АО 00/18419, СиЫк! РЬагтасеи!1са1к, 1пс., опубликованную 6 апреля 2000 г.
Оритаванцин.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать оритаванцин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Оритаванцин, представляющий собой гликопептид, известен также под публично раскрытыми кодовым названием ЬУ333328. См. К.С.Мегаег е! а1., РЬагтасойупапис Еуа1иа!юп оГ а Ыете 01усорерййе, ЬУ333328, апй 1п νίΙΐΌ Асйуйу адатк! δ!арЬу1οсοссик аигеик апй Еп!егососсик Гаесшт, Ап!1т1сгоЫа1 Адеп!к апй СЬето!Ьегару, уо1. 41, по. 6, рр. 1307-1312 (1ипе 1997); патент США № 5998581, полученный Вегд1ипй е! а1., выданный 7 декабря 1999 г., и его список замеченных опечаток от 14 ноября 2000 г., патент США № 5994297, полученный №сак е! а1., выданный 30 ноября 1999 г., патент США № 5977062, полученный Соорег е! а1., выданный 2 ноября 1999 г., патент США № 5952466, полученный Вегд1ипй е! а1., выданный 14 сентября 1999 г., патент США № 5939382, полученный Вегд1ипй е! а1., выданный 17 августа 1999 г., патент США № 5843889, полученный Соорег е! а1., выданный 1 декабря 1998 г., и его список замеченных опечаток от 28 марта 2000 г., патент США № 5840684, полученный Соорег е! а1., выданный 24 ноября 1998 г., РСТ заявку № АО 00/66144, ЕЬ Ы11у апй Сотрапу, опубликованную 9 ноября 2000 г., РСТ заявку № АО 99/10006, ЕЬ Ы11у апй Сотрапу, опубликованную 4 марта 1999 г., РСТ заявку № АО 98/22121, ЕЬ Ы11у апй Сотрапу, опубликованную 28 мая 1998 г., РСТ заявку № АО 98/21952, ЕЬ Ы11у апй Сотрапу, опубликованную 28 мая 1998 г., и РСТ заявку № АО 96/30401, ЕЬ Ы11у апй Сотрапу, опубликованную 3 октября 1996 г.
Телеванцин.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать телеванцин и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Телеванцин, который представляет собой пептидогликан, можно получить последовательным восстановительным аминированием ванкомицина, и взаимодействием с аминометилфосфоновой кислотой. Телеванцин можно также получить восстановительным алкилированием ванкомицина Ы-децил-К-флуоренилметилоксикарбонил-2аминоацетальдегида при помощи цианобогидрида и трифторуксусной кислоты, и модификацией положения резорцина путем аминометилирования по Манниху. Кроме того, телеванцин можно также получить из ванкомицина или его аналогов путем последовательной реакции с защищенным аминоальдегидом, амином, а затем аминоалкилфосфоновой кислотой в присутствии формальдегида. См. патент США № 6887976 В2, полученный ЬеайЬе!!ег е! а1., выданный 3 мая 2005 г., патент США № 6878686 В2, полученный Мащиекк е! а1., выданный 12 апреля 2005 г., патент США № 6872804 В2, полученный Ми, выданный 29 марта 2005 г., патент США № 6872701 В2, полученный ЬеайЬе!!ег е! а1., выданный 29 марта 2005 г., патент США № 6858584 В2, полученный 1ий1се е! а1., выданный 22 февраля 2005 г., патент США № 6831150 В2, полученный Ьшке11 е! а1., выданный 14 декабря 2004 г., патент США № 6828299 В2, полученный Уапд е! а1., выданный 7 декабря 2004 г., патент США № 6770621 В2, полученный Ьшке11 е! а1., выданный 3 августа 2004 г., патент США № 6635618 В2, полученный ЬеайЬе!!ег е! а1., выданный 21 октября 2003 г., патент США № 6620781 В2, полученный Ьшке11 е! а1., выданный 16 сентября 2003 г., патент США № 6518242 В1, полученный СЬеп е! а1., выданный 11 февраля 2003 г., и патент США № 6455669 В1, полученный ЬЮсе е! а1., выданный 24 сентября 2002 г., и РСТ заявку АО 03/029270, ТЬегауапсе, 1пс., опубликованную 10 апреля 2003 г.
ЭК-507к.
В способах, композициях и применениях настоящего изобретения можно использовать ОК-507к и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. ОК-507к можно описать как фторхинолон. ЭК-507к также известен под химическим названием моногидрат моногидрохлорида (-)-7-[(78)-7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-фтор-1-[(1К,28)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-8метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. См. О1аш а! а1., 1п νίΙΐΌ апй 1п V^νο Ап!1т1сгоЫа1 АсЙуЫек оГ ОК-507к, а Ыоуе1 Р1иогодшпо1опе, АпЬт1сгоЬ1а1 Адеп!к апй СЬето!Ьегару, ^1. 47, по. 12, радек 3750-3759 (2003); японский патент № Ж 2004244380 А2, полученный Оанс1й 8е1уаки Со., Ь!й., Япония, 2 сентября 2004 г., РСТ заявку № АО 2004/058261, ПалсЫ РЬагтасеиЬса1 Со., Ь!й., Япония, опубликованную 15 июля 2004 г., патентную заявку РСТ № АО 2003/076248, Оанс1й РЬагтасеиЬса1 Со., Ь!й., Япония, опубликованную 18 сентября 2003 г., японский патент № 1К 2003096075 А2, полученный Оапс1й 8е1уаки Со., Ь!й., Япония, 3 апреля 2003 г., японский патент № Ж 2002255962 А2, полученный Оапс1й 8е1уаки Со., Ь!й., Япония, 11 сентября 2002 г., японский патент № Ж 2002201191 А2, полученный Оапс1й 8е1уаки Со., Ь!й., Япония, 16 июля 2002 г., РСТ заявку № АО 2001/072738, Оапс1й РЬагтасеийса1 Со., Ь!й., Япония, опубликованную 4 октября 2001 г., патент США № 6900225 В2, полученный Такетига
- 25 028054 е1 а1., выданный 31 мая 2005 г., патентную заявку США № 2004/142957 А1, Такетига е1 а1., опубликованную 22 июля 2004 г., патентную заявку США № 2003/187008 А1, Такетига е1 а1., опубликованную 2 октября 2003 г., РСТ заявку № АО 2001/058876, 1)апс1и РЬагтасеиЬса1 Со., Ш., Япония, опубликованную 16 августа 2001 г., и патентную заявку США № 2003/119848 А1, Такетига е1 а1., опубликованную 26 июня 2003 г.
1Ж-507к можно представить следующей формулой:
Данное соединение можно также получить в виде кристаллов, проявляющих характеристические пики в области углов дифракции (2θ), составляющих 6,9, 10,5, 14,4, 23,1, 26,9 и 27,9(°), при исследовании методом порошковой рентгеновской дифракции.
В настоящем изобретении можно получить и применить безводную свободную кислоту упомянутого выше соединения, а также другие соли, сложные эфиры, и пролекарства, и также гидраты данных соединений. Кроме того в настоящем изобретении можно получить и применять другие кристаллические формы упомянутых выше соединений.
Доза фармацевтически активного вещества и способ введения фармацевтической композиции будет зависеть от предполагаемого пациента или субъекта и микроорганизмов-мишеней, например, бактериального организма-мишени.
Как дополнительно описано далее, часто предпочтительно измельчить фармацевтически активное вещество до малого и одинакового размера частиц, обычно в микронном диапазоне, т.е. микронизация. Измельчение можно осуществить при помощи стандартных методик, известных специалисту в данной области. Применимые пределы размеров частиц фармацевтически активного вещества обычно составляют от около 0,25 до около 100 мкм, предпочтительно от около 0,5 до около 50 мкм и еще более предпочтительно от около 1 до около 10 мкм.
4. Способы получения фармацевтических носителей и композиций фармацевтических веществ.
Применимые носители и композиции для перорального введения можно получить любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики, которые описаны, например, у Ебз. К.С. КоАе, е! а1., НапбЪоок о£ РЬагтасеиЬса1 Е\с1р1еп1з, ΗίΙΐΙι ЕсЬпоп, РЬагтасеиЬса1 Ргезз (2006); КеттдЮпз'з РЬагтасеиЬса1 Збепсез, 181Ь еб. (Маск РиЪЬзЬтд Сотрапу, 1990); КеттдЮп: ТЬе Збепсе апб РгасЬсе о£ РЬагтасу, 201Ь ЕбЬюп, Ва1Ьтоге, МЭ: НрртсоП АПЬатз & АПктз, 2000, апб к. ЬасЬтап, Н.А. Ь1еЪегтап, 1.Ь. Катд (1986). ТЬе ТЬеогу апб РгасЬсе о£ 1пбиз1па1 РЬагтасу (3гб Еб.). Ьеа & РеЫдег, РЬПабе1рЫа, которые включены в настоящее описание ссылкой во всей полноте.
Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы (например, мягкие и твердые и желатиновые капсулы, и твердые крахмальные капсулы), порошков для приготовления раствора, пастилок, таблеток для рассасывания и других форм, каждая из которых содержит заранее определенное количество лекарственного вещества.
Пероральные композиции можно составить в виде разовой лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Разовая лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз для субъекта, подлежащего лечению, при этом каждая единица содержит определенное заранее количество лекарственного вещества, рассчитанное для оказания требуемого терапевтического воздействия, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация разовых лекарственных форм данного изобретения определяется и непосредственно зависит от индивидуальных характеристик активного соединения и терапевтического воздействия, которого нужно достигнуть, и ограничений, присущих области составления лекарственного препарата из подобного активного соединения для лечения индивидуумов.
Таблетки.
Таблетки в настоящем изобретении изготавливают с использованием любой методики стандартного смешивания и производства. Таблетки можно получать либо способом влажного гранулирования, либо непосредственным сухим прессованием. Как правило, таблетки содержат внутригранулярный компонент, включающий в себя фармацевтически активное вещество, где данные гранулы затем соединяют с дополнительными эксципиентами, т.е. внегранулярными компонентами, получая готовые таблетки. На данные таблетки в дальнейшем можно нанести покрытие.
- 26 028054
Мягкие желатиновые капсулы.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно также инкапсулировать в мягкую желатиновую оболочку. Необязательно, данная мягкая желатиновая оболочка, по существу, является прозрачной, чтобы повысить эстетическое качество капсулы. Мягкие желатиновые оболочки содержат следующие необходимые, а также необязательные компоненты.
Желатин представляет собой необходимый компонент мягких желатиновых оболочек настоящего изобретения. Исходное желатиновое вещество, используемое при производстве мягких капсул, получают частичным гидролизом коллагенового вещества, такого как кожа, белые соединительные ткани или кости животных. Желатиновое вещество можно классифицировать как желатин типа А, который получается в результате кислотной обработки свиной кожи, и имеет изоэлектрическую точку в интервале от рН 7 до рН 9, и желатин типа В, который получается в результате щелочной обработки костей и кожи животных (свиней), и имеет изоэлектрическую точку в интервале от рН 4,7 до рН 5,2. Для получения желатина с заданной вязкостью и характеристиками прочности по Блуму для производства капсул, можно использовать смеси желатинов типа А и типа В. Желатин, подходящий для производства капсул, коммерчески доступен от З1дта Сйетюа1 Сотрапу, З! Ьош8, Мо. В отношении общего описания капсул из желатина и на основе желатина, см. КетшдЮпк'к Рйагтасеийса1 Заспссь 16'1' еб., Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп, Ра. (1980), раде 1245 апб радек 1576-1582; и патент США № 4935243, полученный Вогкап е! а1., выданный 19 июня 1990 г.; при этом две данные ссылки включены в настоящее описание ссылкой во всей своей полноте.
Мягкая желатиновая оболочка капсул согласно настоящему изобретению, полученная первоначально, содержит от около 20 до около 60% желатина, более предпочтительно от около 25 до около 50% желатина и наиболее предпочтительно от около 40 до около 50% желатина. Желатин может относиться к типу А, типу В, или их смеси при величинах прочности по Блуму, изменяющихся в интервале от около 60 до около 300.
Следующим необходимым компонентом мягких желатиновых оболочек настоящего изобретения является пластификатор. Для получения мягкой желатиновой оболочки вводят один или более пластификаторов. Полученный в результате мягкий желатин обладает требуемыми характеристиками пластичности для применения в качестве инкапсулирующего агента. Применимые пластификаторы настоящего изобретения включают в себя глицерин, сорбитан, сорбит или аналогичные низкомолекулярные полиолы и их смеси.
Оболочка согласно настоящему изобретению, полученная первоначально, содержит от около 10 до около 35% пластификатора, более предпочтительно от около 10 до около 25% пластификатора и наиболее предпочтительно от около 10 до около 20% пластификатора. Предпочтительным пластификатором, применимым в настоящем изобретении, является глицерин.
Мягкие желатиновые капсулы согласно настоящему изобретению также содержат воду в качестве необходимого компонента. Без ограничения теорией, предполагается, что вода способствует быстрому растворению или разрыву мягкой желатиновой оболочки при контакте с желудочно-кишечными жидкостями, находящимися в организме.
Оболочка согласно настоящему изобретению, полученная первоначально, содержит от около 15 до около 50% воды, более предпочтительно от около 25 до около 40% воды и наиболее предпочтительно от около 30 до около 40% воды.
Другие необязательные компоненты, которые можно включать в мягкие желатиновые оболочки, включают в себя красители, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, эссенции и прочие эстетически приятные компоненты.
Солюбилизированные фармацевтические композиции настоящего изобретения можно инкапсулировать внутрь любой стандартной мягкой желатиновой оболочки, которая способна в значительной степени заключать в себя данную композицию в течение приемлемого промежутка времени. Мягкие желатиновые оболочки согласно настоящему изобретению можно изготовить, соединяя соответствующие количества желатина, воды, пластификатора и любые необязательные компоненты в подходящем сосуде, и встряхивая и/или перемешивая при нагревании примерно до 65°С до получения однородного раствора. После этого данный препарат мягкой желатиновой оболочки можно использовать для инкапсулирования необходимого количества солюбилизированной наполняющей композиции при помощи стандартной методологии инкапсулирования, получая цельные, герметично закрытые, мягкие желатиновые капсулы. Данным желатиновым капсулам придают желательную форму и размер для того, чтобы их можно было легко проглотить. Мягкие желатиновые капсулы согласно настоящему изобретению имеют подходящий размер для легкого проглатывания и обычно содержат от около 100 до около 2000 мг композиции фармацевтически активного вещества. Мягкие желатиновые капсулы и способы инкапсулирования описаны у Р.К. ХУйкйъоп е! а1.,
- 27 028054
Зойдек: МапиРасШппд
СопзИегайопз, Оги§з апб Ле РЬагтасеийса1 Зтепсез, 41 (ЗресяаНгеб Эгид ОеНуегу Зузктз), Р. Тук, Еб. (Магсе1 Оеккег, 1пс., Νενν Уогк, 1990) рр. 409-449; Р. 8. Нот е! а1.,
Сарзикз, Зой Епсус1ореб1а оГРЬагтасеийса1 ТесНпокду, νοί. 2,1. З^агЬпск апб I. С.
Воу1ап, ебз. (Магсе! Оеккег, 1пс., Νε\ν Уогк, 1990) рр. 269-284; М. 3. Ра1е1 е1 ак,
Абуапсез ΐη 8оЙ§е1 РогтикПоп ТесНпокду, МапиГасТиппд СЬетк!, νοί. 60, по. 7, рр.
26-28 (1и1у 1989); М. 3. Ра1е1 е! а1., 8ой§е1 ТесЬпокду, МапиГасШппд СЬетк!, νοί. 60, по. 8, рр. 47-49 (АицизХ 1989); К. Р. Лтегзоп, ЗоЙ£е1 (Зой Ое1айп Сарзик) ирбак,
Οηΐβ ϋενείορηιεηΐ апб 1пбиз1па1 РЬагтасу (1пкгрЬех '86 СопРегепсе), νοί. 12, по. 8 & 9, рр. 1 133-1144 (1986); апб АУ. К. ЕЬеЛ, Зой Е1азйс Оекйп Сарзикз: А итцие йозаде
Рогт, РЬагтасеибса1 ТесЬпо1о§у, νοί. 1, по. 5, рр. 44-50 (1977); ·
Данные ссылки включены в настоящее описание ссылкой во всей ее полноте.
Полученная мягкая желатиновая капсула растворима в воде и в желудочно-кишечных жидкостях. При проглатывании данной капсулы желатиновая оболочка быстро растворяется или разрушается в желудочно-кишечном тракте, вводя, таким образом, фармацевтически активное вещество в физиологическую систему.
Твердые капсулы.
В еще одном варианте осуществления разовая лекарственная форма представляет собой твердую капсулу (т.е. твердую крахмальную или желатиновую капсулу), например крахмальную капсулу, такую как СарШ от Сар§иде1 (Сгееетоос! 8.С.). Данную капсулу можно заполнить фармацевтическими композициями настоящего изобретения.
5. Способы лечения, предупреждения или снижения риска микробных инфекций.
В настоящем изобретении также предоставлен способ лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции у пациента или субъекта. Данные способы включают в себя введение фармацевтически или профилактически эффективного количества фармацевтически активных ингредиентов настоящего изобретения в качестве фармацевтической композиции или препарата из носителей согласно настоящему изобретению пациенту или субъекту в соответствующей дозе.
Специалист в данной области может выбрать соответствующую дозировку фармацевтически активного ингредиента. При осуществлении способов настоящего изобретения на практике желательно, чтобы концентрация данного соединения в крови и/или тканях пациента или субъекта находилась на подходящем уровне в течение достаточного интервала времени. Как упоминалось выше, для оказания терапевтической эффективности обычно желательно, чтобы противомикробный агент вводился пациенту для достижения системных концентраций в кровотоке или органах-мишенях, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (т.е. М1С), и в течение достаточного времени против конкретного микробного организма или организмов, являющихся мишенями.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения применимы для лечения, предупреждения или снижения риска нарушения, такого как микробная инфекция, у пациента или субъекта, например человека, млекопитающего, не являющегося человеком, или другого животного. Это включает в себя стадию или стадии введения фармацевтически эффективного или профилактически эффективного количества композиции настоящего изобретения. Микробные инфекции или воздействия включают в себя, помимо прочего, микробные инфекции или воздействия, выбранные из группы, включающей в себя кожную инфекцию, пневмонию (как внутрибольничную, так и внебольничную пневмонию), поствирусную пневмонию, абдоминальную инфекцию, инфекцию мочевых путей, бактериемию, септицемию, эндокардит, инфекцию вентрикулоатриального шунта, инфекцию, обусловленную катетеризацией сосудов, менингит, профилактику хирургической инфекции, перитонеальную инфекцию, костную инфекцию, суставную инфекцию, инфекцию, вызванную метициллин-резистентными золотистыми стафилококками, инфекцию, вызванную ванкомицин-резистентными энтерококками, инфекцию, вызванную линезолидрезистентными организмами, и туберкулез.
В связи со способами настоящего изобретения можно рассматривать фармакогеномику (т.е. исследование взаимосвязи между генотипом индивидуума и исследование реакции индивидуума на чужеродное соединение или лекарственное средство). Различия в метаболизме терапевтических средств может привести к серьезной токсичности или терапевтической неудаче при изменении взаимосвязи между дозой и концентрацией фармакологически активного препарата в крови. Таким образом, терапевт или врачклиницист может рассмотреть применение знаний, полученных при соответствующих исследованиях фармакогеномики, для определения того, вводить ли лекарственный препарат, а также выбор дозировки и/или терапевтического режима лечения данным лекарственным препаратом.
Как правило, эффективное количество дозы фармацевтически активного ингредиента будет находиться в интервале от около 0,1 до около 100 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 1,0 до около 50 мг/кг массы тела. Кроме того, вводимое количество, по-видимому, будет зависеть от таких пе- 28 028054 ременных параметров, как заболевание или состояние, которое предполагают лечить, предупреждать или снижать риск, общего состояния здоровья, относительной биологической эффективности исходного соединения, полученного из гидросульфатной соли, препарата, наличия и типов эксципиентов в данном препарате, и способа введения. Кроме того, понятно, что вводимую первоначальную дозу можно увеличить сверх упомянутого выше верхнего предела, чтобы быстро достигнуть необходимой концентрации в крови или концентрации в тканях, или первоначальная доза может быть меньше оптимальной.
6. Примеры.
Композиции таблеток получают с использованием стандартных методов смешивания. Можно использовать способы как влажного, так и сухого гранулирования. Применимые в настоящем изобретении таблетки могут содержать как внутригранулярные, так и внегранулярные компоненты, а некоторые из тех же компонентов можно использовать и во внутригранулярной, и во внегранулярной частях таблетки. Таблетки могут быть дополнительно покрыты восками, желатином, шеллаком и другими подходящими веществами и могут иметь отпечаток или быть полированными. Все компоненты в следующих таблетках приведены на массовой основе мг, если не указано иначе.
Таблица 1
Примеры таблеток 1-5
Таблетка 1 Таблетка 2 Таблетка 3 Таблетка 4 Таблетка 5
Активное лекарственное средство1 541, 6 541, 6 541, 6 541, 6 541, 6
Эмульгатор 70, 002 70, 003 115, 002 75, 003 85, 002
Гидрокси- пропиметил- целлюлоза 45, 00 45, 00 - 45, 00 -
Гликолят крахмала натрия 45, 00 45, 00 45, 00 45, 00 45, 00
Маннит 54,40 54,40 54,40 54,40 54,40
Микро- кристалли- ческая целлюлоза 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00
Высоко- дисперсный диоксид кремния 8,00 8, 00 8,00 8, 00 8,00
Стеарат магния 4,00 4, 00 4,00 4,00 4,00
1 Моногидрохлоридная соль К-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(3)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 50/13.
3 Гелюцир 44/14.
Упомянутые выше таблетки применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
- 29 028054
Примеры таблеток 6-10
Таблица 2
Таблетка 6 Таблетка 7 Таблетка 8 Таблетка 9 Таблетка 10
Активное лекарствен- ное средство1 541, 6 541, 6 541, 6 541, 6 541, 6
Эмульгатор 70, 002 70, 003 80, 002 65,003 110, 003
Гидроксипропил - метил- целлюлоза 35, 00 35, 00 - 45, 00 -
Гликолят крахмала натрия 35, 00 35, 00 35, 00 45, 00 50, 00
Маннит 54,40 54,40 54,40 54,40 54,40
Микро- кристал- лическая целлюлоза 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00
Высоко- дисперсный диоксид кремния 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Стеарат магния 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00
1 Моногидрохлоридная соль Ш[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(З)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 50/13.
3 Гелюцир 44/14.
Упомянутые выше таблетки применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
Таблица 3
Примеры таблеток 11-15
Таблетка 11 Таблетка 12 Таблетка 13 Таблетка 14 Таблетка 15
Активное лекарственное средство1 541, 6 541, 6 541,1 541, 6 541,1
Эмульгатор 80, 002 80, 003 120, 002 85, 003 90, 002
Гидрокси- пропилметил- целлюлоза 40, 00 40, 00 - 40, 00 -
Гликолят крахмала натрия 40, 00 40, 00 40, 00 40, 00 40, 00
Маннит 54,40 54,40 54,40 54,40 54,40
- 30 028054
амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(8)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 50/13.
3 Гелюцир 44/14.
Упомянутые выше таблетки применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
Таблица 4
Примеры таблеток 16-20
Таблетка 16 Таблетка 17 Таблетка 18 Таблетка 19 Таблетка 20
Активное лекарственное средство1 541, 6 541,6 541,1 541, 6 541,1
Эмульгатор 60, 002 60,ОО3 75, 002 75, 003 120,003
Гидрокси- пропилметил- целлюлоза 40, 00 40, 00 - 40, 00 -
Гликолят крахмала натрия 40, 00 40, 00 40, 00 40, 00 40, 00
Маннит 54,40 54,40 54,40 54,40 54,40
Микро- кристалли- ческая целлюлоза 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00
Высоко- дисперсный диоксид кремния 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Стеарат магния 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00
1 Моногидрохлоридная соль N-[3-(2-фтор-4'-{[3Н-[1’2’3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(8)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 50/13.
3 Гелюцир 44/14.
Упомянутые выше таблетки применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
Капсулы.
Композиции капсул получают с использованием стандартных методов смешивания. Можно применять способы как влажного, так и сухого гранулирования для получения компонента гранулирования, который затем помещают в желатиновую капсулу, такую как мягкая желатиновая капсула, или твердая желатиновая капсула из двух частей, или крахмальная капсула. Все компоненты приведены на массовой основе мг на капсулу.
- 31 028054
Примеры капсул 1-5
Таблица 5
Капсула 1 Капсула 2 Капсула 3 Капсула 4 Капсула 5
Активное лекарственное средство1 324,93 324,93 324,93 324,93 324,93
Эмульгатор 65,002 3 125, 002 65, 002 65,002 65, 002
Повидон - - 25, 00 20, 00 55, 00
Гидроксипропил- метилцеллюлоза 31,00 - - 15, 00 -
Гликолят крахмала натрия 30, 00 25, 00 30, 00 30, 00 30, 00
Маннит 78, 00 66, 00 78,00 78,00 63, 00
Микрокристаллическая целлюлоза 58,57 46, 57 64,57 64,57 49, 57
Высокодисперсный диоксид кремния 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Стеарат магния 4,50 4,50 4,50 4,50 4,50
1 Моногидрохлоридная соль П-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(8)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 44/14.
Упомянутые выше капсулы применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
Таблица 6
Примеры капсул 6-10
Капсула 6 Капсула 7 Капсула 8 Капсула 9 Капсула 10
Активное лекарственное средство1 324,93 324,93 324,93 324,93 324,93
Эмульгатор 55, 002 55, 002 115,002 55,002 55,002
Повидон 30, 00 - - 35, 00 15, 00
Гидроксипропил- метилцеллюлоза - 36, 00 - - 20,00
Гликолят крахмала натрия 35, 00 35, 00 35, 00 30,00 30,00
Маннит 78,00 78,00 66, 00 78,00 78,00
Микрокристаллическая целлюлоза 64,57 58,57 46, 57 64,57 64,57
Высокодисперсный диоксид кремния 8,00 8,00 8,00 8,00 8, 00
Стеарат магния 4,50 4,50 4,50 4,50 4,50
1 Моногидрохлоридная соль П-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(5)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 44/14.
3 Гелюцир 50/13.
Упомянутые выше капсулы применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
- 32 028054
Примеры капсул 11-15
Таблица 7
Капсула 11 Капсула 12 Капсула 13 Капсула 14 Капсула 15
Активное лекарственное средство1 324,93 324,93 324,93 324,93 324,93
Эмульгатор 60, 002 120, 002 60, ОО2 60, 002 60, 002
Повидон - - 30, 00 15, 00 60, 00
Гидроксипропил- метилцеллюлоза 36, 00 - - 15, 00 -
Гликолят крахмала натрия 30, 00 30, 00 30, 00 30, 00 30, 00
Маннит 78,00 66, 00 78,00 78,00 63, 00
Микро- кристаллическая целлюлоза 58,57 46, 57 64,57 64,57 49, 57
Высоко- дисперсный диоксид кремния 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Стеарат магния 4,50 4,50 4,50 4,50 4,50
1 Моногидрохлоридная соль N-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]Ίриазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(8)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 44/14.
Упомянутые выше капсулы применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
Таблица 8
Примеры капсул 16-20
Капсула 16 Капсула 17 Капсула 18 Капсула 19 Капсула 20
Активное лекарственное средство1 324,93 324,93 324,93 324,93 324,93
Эмульгатор 60, ОО2 60,003 120, 003 60,ОО3 60,003
Повидон 30, 00 - - 30, 00 15, 00
Гидроксипропил- метилцеллюлоза - 36, 00 - - 15, 00
Гликолят крахмала натрия 30, 00 30, 00 30,00 30, 00 30, 00
Маннит 78,00 78,00 66, 00 78,00 78,00
Микрокристаллическая целлюлоза 64,57 58,57 46,57 64,57 64,57
Высокодисперсный диоксид кремния 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Стеарат магния 4,50 4,50 4,50 4,50 4,50
1 Моногидрохлоридная соль N-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]Ίриазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(8)-илметил]ацетамида.
2 Гелюцир 44/14.
3 Гелюцир 50/13.
Упомянутые выше капсулы применимы для введения пациенту или субъекту для лечения, предупреждения или снижения риска микробной инфекции.
Мягкие желатиновые капсулы.
Мягкие желатиновые капсулы сначала получают из следующих ингредиентов.
- 33 028054
Ингредиент Массовый %
Желатин 47,00
Глицерин 15, 00
Вода 05 100
Упомянутые выше ингредиенты соединяют в подходящем сосуде и нагревают при перемешивании примерно при 65°С до образования однородного раствора. При помощи стандартного метода инкапсулирования полученный раствор применяют для получения мягких желатиновых капсул, содержащих приблизительно 600 мг композиций капсул с 1 по 20, описанных выше. Полученные мягкие желатиновые капсулы применимы для перорального введения.
Твердые желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы получают из любого коммерчески доступного источника. Капсулы заполняют вручную или машиной для наполнения капсул приблизительно 600 мг композиций капсул с 1 по 20, описанных выше. Полученные твердые желатиновые капсулы применимы для перорального введения.
Таблица 9
Пример 1 композиции твердого перорального препарата
Твердый пероральный препарат
Активное лекарственное средство1 162,51
Фумаровая кислота 75, 00
Винная кислота 75, 00
Гликолят крахмала натрия 0-25,00
Полидекстроза 25, 00
Гелюцир 44/14 25-50,00
Циклодекстрин (кавитрон гидроксипропил-β- циклодекстрин) 0-125,00
Маннит 50-100
Очищенная вода2
Коллоидный диоксид кремния 4,00
Стеарат магния 3,50
Кишечно-растворимое пленочное покрытие 0-100
1 Моногидрохлоридная соль У-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(8)-илметил]ацетамида. Следует отметить, что 162,5 мг эквивалентно 150 мг свободного основания.
2 Очищенную воду используют в качестве гранулирующего агента и удаляют во время процесса осушки.
Описанные выше ингредиенты соединяют с использованием стандартных методов влажного гранулирования, получая таблетки, на которые затем необязательно наносят кишечно-растворимое покрытие. Полученные композиции подходят для перорального введения.
Пример - тест на растворимость в моделированной желудочно-кишечной системе.
А. Разработать простой в использовании способ 2-стадийного растворения моделирования желудочно-кишечных систем.
Эффект общего иона исследовали с использованием растворения и микроскопических методов. Микроскопический метод проводили при суспендировании лекарственного препарата в воде, в буферных растворах с рН 1,2, рН 4 и рН 6,5, в присутствии и в отсутствие хлорида натрия. Растворение лекарственного препарата и его гранулирование исследовали при помощи трех различных 2-стадийных методов растворения, включающих в себя следующее. Способ № 1: простые 2-стадийные буферы при рН 4 в течение 0-30 мини при рН 6,5 в течение 30-90 мин. Способ № 2: простые 2-стадийные буферы в присутствии хлорид-иона на обеих стадиях. Способ № 3: простой буфер при рН 4 в присутствии хлорид-иона в течение 0-30 мин, и буфер с солями желчных кислот и поверхностно-активными веществами при рН 6,5 в течение 30-90 мин. Две стадии представляют собой условия наполненного желудка и кишечника соответственно.
- 34 028054
Данные микроскопии указывают на то, что в присутствии хлорид-иона лекарственный препарат образует агрегаты. Неожиданно оказалось, что альтернативная нехлоридная соль (чистое лекарственное вещество) флоккулирует с образованием агрегатов большего размера. Таким образом, были исследованы способы растворения, в которых рассматриваются как эффект общего иона, так и желудочно-кишечные условия. Результаты свидетельствуют о том, что простой буферный раствор в присутствии хлорид-иона был наиболее селективной растворяющей средой. В случае аналогичных препаратов, скорости растворения имели следующий порядок: 2-стадийный буферный раствор в отсутствие хлорида натрия > 2стадийный буферный раствор с солями желчных кислот и поверхностно-активными веществами > простой буферный раствор с хлоридом натрия. Применение простой буферной системы с хлоридом натрия позволило проходящим скрининг препаратам достигнуть максимального супернасыщения при сниженном эффекте общего иона. С другой стороны, простая буферная система с хлоридом натрия не обеспечивает достаточной эффективности для проведения различия лекарственного препарата при низком Ккр хлорида.
2-Стадийное растворение с использованием простого буфера с хлоридом натрия представляет собой простой в употреблении суррогат стандартной 2-стадийной системы растворения с солями желчных кислот и поверхностно-активными веществами. Растворение в такой среде дает возможность изучать супернасыщение и эффекты общего иона для препаратов лекарственных веществ с высокой концентрацией гидрохлоридных солей при растворимости в воде в суб-микрограммовых количествах.
B. Подход препарата к достижению супернасыщения.
Исследовать подход препарата для преодоления слабой растворимости в воде, эффекта общего иона, и получение супернасыщения для лекарственного препарата с суб-микрограммовой растворимостью.
Лекарственное вещество гранулировали с различными смесями эксципиентов. Лекарственные вещества и грануляты исследовали с использованием способов 2-стадийного растворения при рН 4 в течение от 0 до 30 мин и при рН 6,5 в течение от 30 до 90 мин в присутствии и в отсутствие хлорида натрия.
Данные по растворению, проведенному в системе, представляющей желудочно-кишечный тракт, указывают на то, что модификатор рН с относительно низкой растворимостью повышает растворимость в большей степени, чем модификатор рН с более высокой растворимостью. Эти данный также свидетельствуют о том, что некоторые поверхностно-активные вещества и полимеры, выбранные для данного препарата, дополнительно повышали супернасыщение и уменьшали эффект общего иона от хлорида. Применение в препарате обычных водорастворимых эксципиентов облегчает растворение в дополнение к обрабатываемости. Даже несмотря на то что альтернативная нехлоридная соль значительно повышала растворимость в кислой среде, растворение чистой нехлоридной соли аналогично растворению хлоридной соли. Микроскопическое исследование показало, что нехлоридная соль образовывала агрегаты в присутствии хлорид-иона. Однако при составлении препарата с выбранными эксципиентами при растворении показано преимущество нехлоридной соли.
Растворимость и биодоступность основного лекарственного средства с низкой растворимостью можно повысить за счет использования некоторых выбранных агентов, изменяющих рН, поверхностноактивных веществ и полимеров. Кроме того, при составлении препарата с оптимизированными эксципиентами, повысить растворимость могут также другие соли. Выбор способа растворения, обращенного и к желудочно-кишечной системе, и к эффекту общего иона является решающим для выбора препаратов для максимального воздействия.
C. Исследование тестирования 2-стадийного растворения лекарственного препарата в моделированной желудочно-кишечной системе.
Разработать простой способ 2-стадийного растворения для проведения скрининга препаратов, направленного на достижение супернасыщения.
Исследовать влияние хлорида натрия на растворимость гидрохлоридной соли нерастворимого в воде лекарственного препарата.
Провести различие препаратов в условиях рН заполненного ЖКТ.
Исследовать ίη-νίνο-ίη-νίίΓΟ корреляцию системы растворения.
В традиционных системах 2-ступенчатого растворения используют соли желчных кислот и поверхностно-активное вещество, применение которых требует затрат времени и иногда не является достаточно селективным для скрининга препарата.
Цель состоит в разработке простого в употреблении способа 2-ступенчатого растворения, в котором моделируют значения рН желудочно-кишечного тракта и эффект общего иона без использования соли желчных кислот и поверхностно-активного вещества.
Известно, что гидрохлоридная соль нерастворимого в воде соединения дает эффект общего иона. Таким образом, хлорид натрия добавляют в буфер растворения для моделирования эффекта общего иона.
- 35 028054
Гидрохлоридная соль нерастворимого в воде лекарственного вещества выбирали в качестве модельного соединения, имеющего следующие биофармацевтические свойства:
рКа=6,8 и 9,4;
1од Р=0,74;
собственная растворимость = 0,01 мг/мл при рН 6,8; растворимость соли в воде:
2,6, 0,2 и 0,06 мг/мл при рН 4, 5,4 и 6,5 соответственно; проницаемость культуры клеток Сасо-2 = 0,5х10-6 см/с; пероральная биодоступность для обезьян = 15% при 20 мг кг дозу; положительный пищевой эффект (х4).
Таблица 10 рН желудочно-кишечной системы и рН растворяющей среды
рН желудка рН кишечника
Голодание рН 1,7 БЕ: 7-18 мМ/рН рН 6,2 БЕ: 5,6 мМ/рН
Питание рН 4 (сред.): от 6,4 (собст.) до 2,7 (3,5ч) БЕ: 14-28 мМ/рН рН 5,4 в течение 4 ч БЕ: 18-30 мМ/рН
Источник: ^^еδδтаη: Рйагтасеийса1 Кебеагсй, р. 165-176, νοί. 23. Νο. 1. .1аи. 2006.
БЕ - буферная емкость.
Получение препарата.
Нерасфасованную массу порошков лекарственного средства гранулировали влажным способом в присутствии и в отсутствие эксципиентов. Гранулы сушили и просеивали через сито № 18 меш.
Наблюдения в поляризационный микроскоп.
Микроскопический тест проводили с лекарственным препаратом, суспендированным в воде, буферных растворах с рН 1,2, 4 и 6,5 в присутствии и в отсутствие хлорида натрия.
Т ест на растворимость.
Исследовали четыре среды растворения. Результаты данных тестов показаны в формате линейных графиков на фиг. 3-7. Массу порошков лекарственного средства гранулировали в присутствии и в отсутствие эксципиентов. Гранулы сушили и просеивали через сито № 18 меш. Растворение лекарственного препарата и его гранулятов исследовали с использованием четырех различных способов 2-ступенчатого растворения.
Способ 1: 2-стадийный тест на растворимость, в котором на первой стадии растворения используют буфер с рН 4,0 в течение 0-30 мин, а на второй стадии растворения используют буфер с рН 5,4 в течение 30-90 мин (нижняя вставка справа).
Способ 2: 2-стадийный тест на растворимость, в котором на первой стадии растворения используют буфер с рН 4,0 в течение 0-30 мин, а на второй стадии растворения используют буфер с рН 6,5 в течение 30-90 мин (верхняя вставка справа).
Способ 3: 2-стадийный тест на растворимость по способу 2, но буферные растворы на обеих стадиях содержат хлорид-ион.
Способ 4: 2-стадийный тест на растворимость по способу 2, но при этом на первой стадии растворения используют буфер с рН 4,0 с хлорид-ионом в течение 0-30 мин, а на второй стадии растворения используют буфер с рН 6,5 с хлорид-ионом, солями желчных кислот и поверхностно-активными веществами в течение 30-90 мин. Две данные стадии представляют собой условия наполненного желудка и кишечника соответственно. рН кишечника (литература) указан по опубликованным условиям у Пгеббтащ Рйагтасеийса1 Кебеагсй, 23(1): 165-176 (2006) (как показано в табл. 10). Данные четыре способы перечислены в табл. 11.
- 36 028054
Таблица 11
Четыре тестированных способа 2-ступенчатого растворения (результаты представлены на фиг. 3-7).
№ 0-30 минут 30-90 минут
1 Ацетатный буфер с рН 4 (100 мМ) рН 5,4 (добавить фосфатный буфер с рН 6,4, 50 мМ)
2 Ацетатный буфер с рН 4 (100 мМ) рН 6,5 (добавить фосфатный буфер с рН 7,0, 50 мМ)
3 Ацетатный буфер с рН 4 (100 мМ) + 0,9% ИаС1 рН 6,5 + 0,9% ИаС1 (добавить фосфатный буфер с рН 7,0, (50 мМ)
4 Ацетатный буфер с рН 4 (100 мМ) + 0,9% ИаС1 рН 6,5 + КС1 + таурохолат и лецитин (добавить фосфатный буфер, 50 мМ с хлоридом калия, таурохолатом и лецитином)
Результаты данного исследования представлены на фиг. 3-7. На фиг. 3 показаны результаты теста на 2-стадийное растворение по способу 1, описанному в табл. 11 (см. выше). Растворение КХ-лекарственного препарата тестировали в буферном растворе при рН 4,0 в течение 0-30 мин, а затем после переноса в буферный раствор при рН 5,4 в течение 30-90 мин. При двух данных условиях препараты (А-С) не различались, за исключением лекарственного вещества (не показано).
На фиг. 4 показаны результаты теста на 2-стадийное растворение по способу 2, описанному в табл. 11 (см. выше). Растворение КХ-лекарственного препарата тестировали в буферном растворе при рН 4,0 в течение 0-30 мин, а затем после переноса в буферный раствор при рН 6,5 в течение 30-90 мин. Процент растворения для препаратов А и В с подкислителем достигал значения, в 6-8 раз превышающего контрольное значение. Но при данном растворении не обращались к эффекту общего иона, и в нем не различают препарат в присутствии и в отсутствие полимерного диспергатора.
На фиг. 5 показаны результаты теста на 2-стадийное растворение по способу 3, описанному в табл. 11 (см. выше). Растворение КХ-лекарственного препарата тестировали в буферном растворе при рН 4,0 в течение 0-30 мин, а затем после переноса в буферный раствор при рН 6,5 в течение 30-90 мин. В обоих буферах содержалось 0,9% №С1. Двухстадийное растворение с добавкой 0,9% №С1 использовали для моделирования эффекта общего иона. Способ 3 более избирателен и в нем высвобождение препарата А замедлялось на 50% вследствие эффекта общего иона. С другой стороны, растворение препарата С с гелюциром и замедлителем кристаллизации значительно увеличивалось, но все же в меньшей степени, чем в случае препарата А, который содержал подкислитель, помимо гелюцира и связывающего вещества.
На фиг. 6 показаны результаты теста на 2-стадийное растворение, осуществленное способом 4, который описан в табл. 11 (см. выше). Растворение КХ-лекарственного препарата тестировали в буферном растворе при рН 4,0, содержащем КаС1, в течение 0-30 мин, а затем после переноса в буферный раствор при рН 6,5, содержащий соль желчной кислоты и КС1, в течение 30-90 мин. Способ 4 показал результаты такого же порядка, что и наблюдавшийся для способа 3 (фиг. 5, в отсутствие солей желчных кислот и поверхностно-активных вещества).
На фиг. 7 изображен РК профиль составов КХ-препаратов при испытаниях на собаках породы бигль (η=3). Формула А предоставляет большее воздействие, чем препарат С, что согласуется со способом растворение С (описано в спецификации). В таблице приведены значения Смакс, Тмакс, Т1/2 и АИС.
2-Стадийное растворение с использованием простого буферного раствора с хлоридом натрия представляет собой простую в употреблении модель стандартной системы 2-стадийного растворения с солями желчных кислот и поверхностно-активными веществами. Растворение в такой среде позволяет исследовать супернасыщение и эффекты общего иона для препаратов лекарственных средств с высокой концентрацией гидрохлоридной соли, имеющих микрограммовую растворимость в воде. Действие модельного соединения на модель на собаках согласуется с результатом растворения. С другой стороны, в случае простой буферной системы без хлорид-иона нет различия в препаратах лекарственного средства с низким хлоридным Кзр. Растворение с солью желчной кислоты и поверхностно-активным веществом не дает достаточной селективности для определения порядка препаратов.
Результаты исследования также указывают на то, что включение полимера и поверхностноактивного вещества в препараты эффективно увеличивает растворение и степень супернасыщения модельного соединения, основной соли, в средах с двойным рН. Включение модификатора рН помимо полимера и поверхностно-активного вещества дополнительно повышает растворение/супернасыщение и ΐηνΐνο действие данного соединения.
- 37 028054
Исследование на собаках ш угуо.
Исследование на собаках т у1уо проводили на собаках породы бигль (масса=12 кг, п=3). Собакам давали перорально 150 мг в условиях голодания. Отбирали серии образцов плазмы крови, экстрагировали и анализировали методом ЖХ/МС/МС. Определяли Смакс и ЛИС для оценки общего действия различных препаратов. Проводили исследование методом микроскопии в поляризованном свете КХ-препарата №[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}дифенил-4-ил)-2-оксооксазолидин-5-(З)илметил]ацетамида в воде и 0,1н. НС1. Метод микроскопического исследования проводили с использованием лекарственного препарата, суспендированного в воде, буферных растворах с рН 1,2, рН 4,0 и рН 6,5, в присутствии или в отсутствие хлорида натрия. Фотографии делали приблизительно через 30 мин после приготовления. Данные микроскопии свидетельствуют о том, что лекарственный препарат образовывал агрегаты в присутствии хлорид-иона (вставка слева). На фиг. 2 показаны микроскопические изображения агрегатов лекарственного препарата в присутствии хлорид-иона.
Включение в виде ссылки.
Полное раскрытие каждого из патентных документов, включая списки замеченных опечаток, документов патентных заявок, научных статей, правительственных сообщений, вебсайтов и других ссылок, на которые ссылались в настоящем описании, включено ссылкой со всей ее полноте для любых целей.
Эквиваленты.
Изобретение можно осуществить в других конкретных формах, не выходя из его духа или существенных характеристик. Следовательно, изложенные выше варианты осуществления нужно рассматривать во всех аспектах как иллюстративные, а не ограничивающие описанное здесь изобретение. Таким образом, рамки данного изобретения указаны прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и подразумевается, в них включены все изменения, попадающие в пределы значения и интервала эквивалентности пунктов формулы изобретения.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая противомикробный агент, фармацевтический носитель, эмульгатор и полимерное вещество, способствующее растворению, при этом указанный противомикробный агент представляет собой (3)-Ν-((3 -(4'-(((( 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)амино)метил)-2-фтор-[1,1 '-дифенил] -4-ил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер, при этом указанный эмульгатор представляет собой гелюцир, и при этом указанное полимерное вещество, способствующее растворению, выбирают из группы, состоящей из полимеров 1-этенил-2-пирролидинона, полимеров полиамин Ν-оксида, сополимеров Ν-винилпирролидона и Ν-винилимидазола, поливинилоксазолидонов и поливинилимидазолов или их смесей.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное полимерное вещество, способствующее растворению, представляет собой полимер 1-этенил-2-пирролидинона.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой указанное полимерное вещество, способствующее растворению, представляет собой поливинилпирролидон.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой гелюцир выбирают из группы, состоящей из гелюцира 50/13, гелюцира 44/14 и их смесей.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая связывающее вещество, наполнитель, диспергирующий или увлажняющий агент, разрыхлитель или смазывающее вещество.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из воды, неводного растворителя, покрытия, капсульной оболочки, красителя, вкусовой добавки, консерванта, антиоксиданта, усилителя вкуса, облегчающего прессование вещества и поверхностно-активного вещества.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6 в форме таблетки.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6 в форме капсулы.
  9. 9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-8 для лечения, предотвращения или снижения риска микробной инфекции у пациента, включающее введение фармацевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции указанному пациенту.
EA201390646A 2010-11-01 2011-11-01 Фармацевтические композиции EA028054B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40883010P 2010-11-01 2010-11-01
US61/408,830 2010-11-01
PCT/US2011/058743 WO2012061360A2 (en) 2010-11-01 2011-11-01 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390646A1 EA201390646A1 (ru) 2014-01-30
EA028054B1 true EA028054B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=46025057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390646A EA028054B1 (ru) 2010-11-01 2011-11-01 Фармацевтические композиции

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9409896B2 (ru)
EP (1) EP2635307B1 (ru)
JP (1) JP5902188B2 (ru)
KR (1) KR20140022773A (ru)
CN (1) CN103379917B (ru)
AU (1) AU2011323594C1 (ru)
BR (1) BR112013010714A2 (ru)
CA (1) CA2816077C (ru)
EA (1) EA028054B1 (ru)
ES (1) ES2824898T3 (ru)
HU (1) HUE051133T2 (ru)
IL (1) IL225952A0 (ru)
MX (1) MX359366B (ru)
NZ (1) NZ609964A (ru)
PT (1) PT2635307T (ru)
SG (2) SG10201508982TA (ru)
UA (1) UA114469C2 (ru)
WO (1) WO2012061360A2 (ru)
ZA (1) ZA201303177B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012005993A (es) 2009-11-23 2012-11-23 Cubist Pharm Inc Composiciones de lipopeptido y metodos relacionados.
US20140088164A1 (en) 2010-11-24 2014-03-27 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions
WO2013182070A1 (zh) * 2012-06-08 2013-12-12 四川贝力克生物技术有限责任公司 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物
RU2019118984A (ru) 2014-01-10 2019-08-06 Анаптисбайо, Инк. Антитела, направленные против интерлейкина-33 (il-33)
WO2021133279A1 (en) * 2019-12-26 2021-07-01 Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. A solid oral pharmaceutical gemifloxacin mesylate composition with improved release pattern and disintegration mechanism

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2331458A (en) * 1997-11-21 1999-05-26 Gursharan Singh Moonga Solvent compositions for gelatin capsules
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2004060345A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible pharmaceutical compositions
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
KR20060085686A (ko) * 2003-10-10 2006-07-27 라이프사이클 파마 에이/에스 피브레이트를 포함하는 고형 제제
WO2006133397A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
WO2010046933A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of taste-masked linezolid

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0914127B1 (en) 1996-05-24 2002-02-27 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
CN1207895A (zh) 1997-08-12 1999-02-17 陕西省西安制药厂 一种克拉霉素胶囊
JP2001520984A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 水難溶性薬剤の固態溶剤及び固体分散体
KR19990080453A (ko) 1998-04-17 1999-11-05 성재갑 비가역성 hiv 프로테아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
US6696426B2 (en) * 2000-08-22 2004-02-24 Pharmacia Corporation Preservative free ophthalmic oxazolidinone antibiotic drug delivery systems
US20020119196A1 (en) 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
RU2330642C2 (ru) * 2001-07-06 2008-08-10 Лайфсайкл Фарма А/С Регулируемая агломерация
EP1646617A2 (en) 2003-06-03 2006-04-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and methods of making and using the same
PL1656370T3 (pl) 2003-06-03 2013-03-29 Melinta Subsidiary Corp Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
US8968781B2 (en) * 2005-04-29 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
JP2009528382A (ja) * 2006-03-01 2009-08-06 トリストラータ・インコーポレイテッド タール応答性皮膚疾患の局所治療のための組成物及び方法
US20070208069A1 (en) 2006-03-06 2007-09-06 Wyeth Pharmaceutical formulations of an anhydrous crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol
EA200870379A1 (ru) * 2006-03-27 2009-04-28 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением на основе системы высвобождения, включающей кислоторастворимый полимер и ph-зависимый полимер
WO2008085913A1 (en) 2007-01-04 2008-07-17 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating, preventing, or reducing the risk of opthalmic, otic, and nasal infections
US20090061009A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Joseph Schwarz Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2331458A (en) * 1997-11-21 1999-05-26 Gursharan Singh Moonga Solvent compositions for gelatin capsules
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2004060345A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible pharmaceutical compositions
KR20060085686A (ko) * 2003-10-10 2006-07-27 라이프사이클 파마 에이/에스 피브레이트를 포함하는 고형 제제
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
WO2006133397A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
WO2010046933A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of taste-masked linezolid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PARK J. et al. Physical properties of Gelucire-based solid dispersions containing lacidipine and release profiles. J. Kor. Pharm. Sci. Feb. 2010, Vol. 40, No. l, pages 9-14, see page 10 and table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2635307A2 (en) 2013-09-11
MX2013004711A (es) 2013-08-29
MX359366B (es) 2018-09-26
AU2011323594B2 (en) 2016-12-22
ZA201303177B (en) 2018-12-19
CN103379917B (zh) 2016-10-12
KR20140022773A (ko) 2014-02-25
EA201390646A1 (ru) 2014-01-30
AU2011323594A1 (en) 2013-05-23
CA2816077C (en) 2021-08-10
CN103379917A (zh) 2013-10-30
UA114469C2 (uk) 2017-06-26
CA2816077A1 (en) 2012-05-10
ES2824898T3 (es) 2021-05-13
AU2011323594C1 (en) 2017-06-01
BR112013010714A2 (pt) 2024-01-16
NZ609964A (en) 2015-08-28
EP2635307A4 (en) 2014-11-05
SG10201508982TA (en) 2015-12-30
IL225952A0 (en) 2013-07-31
JP5902188B2 (ja) 2016-04-13
HUE051133T2 (hu) 2021-03-01
EP2635307B1 (en) 2020-07-29
SG190117A1 (en) 2013-06-28
PT2635307T (pt) 2020-11-03
US20140094463A1 (en) 2014-04-03
JP2013542226A (ja) 2013-11-21
WO2012061360A2 (en) 2012-05-10
US9409896B2 (en) 2016-08-09
WO2012061360A3 (en) 2012-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016364976B2 (en) Solid dispersions comprising a sGC stimulator
KR101797776B1 (ko) 고형 제제
WO2013179307A2 (en) Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
EA028054B1 (ru) Фармацевтические композиции
EP2540294B1 (en) Sustained-release solid preparation for oral use
CA2904032C (en) Formulations of organic compounds
JP2019196401A (ja) 抗生物質を用いて過体重および肥満の患者における感染を治療するための組成物
JP2013542226A5 (ru)
KR102640532B1 (ko) 신규한 테비페넴 피복실 속방형 및 변형 방출형 경구 투여형
KR102190173B1 (ko) Ｎｓａｉｄ 투여 및 관련 조성물, 방법 및 시스템
US20160008328A1 (en) Stable Pharmaceutical Package Comprising Azilsartan Medoxomil
US20070238720A1 (en) Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures
WO2011080570A2 (en) Extended release pharmaceutical composition comprising linezolid and process for preparing the same
US20070238719A1 (en) Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures
WO2011086577A2 (en) Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2020092894A1 (en) Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
TW200940527A (en) Solid forms of 1-ethyl-3-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-7-(pyrimidin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)urea
WO2014126541A1 (en) Pharmaceutical compositions used in treating bacterial infections
JP2017081950A (ja) 薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU