ES2824898T3 - Composiciones farmacéuticas - Google Patents

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Eric Burak
Danping Li
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende un agente antimicrobiano y un portador farmacéutico que comprende un emulsionante y un adyuvante de disolución polimérica, en el que dicho agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** (S)-N-((3-(2-fluoro-4'-(((3-fluoropropil)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida, **(Ver fórmula)** (S)-N-((3-(2-fluoro-4'-(((3-fluoropropil)(hidroxi)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5- il)metil)acetamida, **(Ver fórmula)** (S)-N-((3-(4'-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5- il)metil)acetamida, **(Ver fórmula)** (R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(4'-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- il)oxazolidín-2-ona, **(Ver fórmula)** (S)-N-((3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida, y **(Ver fórmula)** (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxiacetyl)piperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida (eperezolida), o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el emulsionante es un glicérido poliglicolizado, y en el que el adyuvante de disolución polimérica se selecciona del grupo que consiste en polímeros de 1- etenil-2-pirrolidinona, polímeros de N-óxido de poliamina, copolímeros de N-vinilpirrolidona y N-vinilimidazol, poliviniloxazolidonas, polivinilimidazolas y mezclas de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a sistemas portadores que resultan útiles para composiciones farmacéuticas. Dichos portadores comprenden un emulsionante. En realizaciones adicionales, dichos portadores comprenden además un adyuvante de disolución polimérica. Dichos portadores resultan útiles para administrar activos farmacéuticos, tales como agentes antimicrobianos. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente antimicrobiano, a métodos para preparar composiciones farmacéuticas y a métodos para tratar, prevenir o reducir el riesgo de infecciones microbianas.
Antecedentes
Un sistema de portadores farmacéuticos apropiado es generalmente un requisito para la administración segura y eficaz de un activo farmacéutico. La composición farmacéutica entera, es decir, el activo del medicamento farmacéutico formulado en un portador farmacéutico, puede afectar a la biodisponibilidad y también a la farmacocinética y farmacodinámica del activo. Por lo tanto, resulta importante que una composición farmacéutica se desarrolle y fabrique cuidadosamente para administrar el activo farmacéutico deseado de una manera segura y eficaz.
La administración de agentes antimicrobianos para el tratamiento de infecciones microbianas puede presentar retos especiales. Para proporcionar eficacia terapéutica, generalmente se desea que el agente antimicrobiano se administre en el paciente para conseguir concentraciones sistémicas en el torrente sanguíneo u órganos diana superiores a una concentración inhibidora mínima (es decir, la CIM) y durante un tiempo suficiente contra el organismo u organismos microbianos particulares que son la diana. En consecuencia, un agente antimicrobiano que de otro modo muestre un perfil antimicrobiano eficaz in vitro puede resultar ineficaz, o incluso dañino, a menos que se formule correctamente para la administración in vivo.
Por lo tanto, el desarrollo y preparación de sistemas de portadores farmacéuticos y composiciones farmacéuticos adecuados para la administración segura y eficaz de activos de medicamento farmacéutico, en particular de agentes antimicrobianos, son necesidades importantes y permanentes. La presente invención se considerará que satisface ésta y otras necesidades.
El documento n° US 2009/061009 da a conocer sistemas de administración de fármaco inyectables que comprenden nanopartículas de un polímero biodegradable con fármaco antibacteriano incorporado. El documento n° WO 03/004001 da a conocer la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa. El documento n° US 2003/077297 da a conocer formulaciones y sistemas farmacéuticos para la administración de agentes activos. El documento n° US 2007/208069 da a conocer formulaciones farmacéuticas de una forma cristalina anhidra de un modulador de receptores de estrógenos.
Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente antimicrobiano y un portador farmacéutico que comprende un emulsionante y un adyuvante de disolución polimérica, en el que dicho agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000002_0001
(S)-N-((3-(2-fluoro-4'-(((3-fluoropropil)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida,
Figure imgf000002_0002
(S)-N-((3-(2-fluoro-4'-(((3-fluoropropil)(hidroxi)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida,
Figure imgf000003_0001
(S)-N-((3-(4'-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida,
Figure imgf000003_0002
(R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(4'-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)oxazolidín-2-ona,
Figure imgf000003_0003
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida, y
Figure imgf000003_0004
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazín-1-il)fenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida (eperezolida), o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en el que el emulsionante es un glicérido poliglicolizado, y
en el que el adyuvante de disolución polimérica se selecciona del grupo que consiste en polímeros de 1-etenil-2-pirrolidinona, polímeros de N-óxido de poliamina, copolímeros de N-vinilpirrolidona y N-vinilimidazol, poliviniloxazolidonas, polivinilimidazolas y mezclas de los mismos. La presente invención se refiere además a métodos de preparación de portadores y composiciones farmacéuticas.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica de la presente invención para la utilización en un método de tratamiento de una infección microbiana en un paciente, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente activa de una composición farmacéutica de la presente invención. La presente invención proporciona una composición farmacéutica de la presente invención para la utilización en un método de prevención de una infección microbiana en un paciente, que comprende administrar una cantidad profilácticamente activa de una composición farmacéutica de la presente invención. La presente invención proporciona una composición farmacéutica de la presente invención para la utilización en un método de reducción del riesgo de una infección microbiana en un paciente, que comprende administrar una cantidad profilácticamente activa de una composición farmacéutica de la presente invención.
La presente invención proporciona composiciones útiles para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana en un paciente.
La presente invención proporciona una composición para la utilización en la que la composición, en comparación con una composición de control, proporciona una mejora de por lo menos 5% de la disolución en un sistema de ensayo de disolución en dos etapas.
La presente invención proporciona una composición para la utilización en la que la composición, en comparación con una composición de control, proporciona una mejora de por lo menos 5% de la disolución en un ensayo de disolución en dos etapas, en el que el sistema de disolución en dos etapas comprende medir la disolución en una primera etapa en un medio gástrico simulado de pH aproximado de 4 durante hasta 30 minutos, seguido de la medición de la disolución en una segunda etapa en un medio gástrico simulado de pH aproximado de 6,5 durante hasta aproximadamente 60 minutos. Lo anterior y otros aspectos y realizaciones de la presente invención podrán entenderse más completamente en referencia a la descripción detallada y reivindicaciones, a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1. La figura 1 ilustra un esquema del ensayo de disolución en dos etapas de un fármaco en un sistema gastrointestinal simulado tal como se indica en la Sección C del Ejemplo de ensayo de disolución en un sistema gastrointestinal simulado.
Fig. 2. La figura 2 ilustra imágenes de microscopía de agregados de fármaco en presencia de ion cloro relacionados con un estudio in vivo con perros.
Fig. 3. La figura 3 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas realizado siguiendo el Método 1. La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 5,4 durante 30 a 90 minutos.
Fig. 4. La figura 4 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas realizado siguiendo el Método 2. La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 6,5 durante 30 a 90 minutos.
Fig. 5. La figura 5 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas realizado siguiendo el Método 3. La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 6,5 durante 30 a 90 minutos. Ambos tampones presentaban NaCl al 0,9%. La disolución en dos etapas con NaCl al 0,9% se utilizó para simular el efecto del ion común.
Fig. 6. La figura 6 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas realizado siguiendo el Método 4. La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4 que contenía NaCl durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 6,5 que contenía sales biliares, surfactante y KCl durante 30 a 90 minutos.
Fig. 7. La figura 7 ilustra el perfil FC de formulaciones de medicamento sujeto a prescripción médica en perros Beagel (n=3).
Descripción detallada
La presente exposición se refiere a sistemas portadores que resultan útiles para composiciones farmacéuticas. La presente exposición se refiere a un sistema de portadores para una composición farmacéutica que comprende un emulsionante y, en realizaciones adicionales, que comprende además un adyuvante de disolución polimérica.
1. Definiciones
Los términos “portador” o “sistema de portadores” se refieren a una o más sustancias compatibles que resultan adecuadas para la administración, que contienen, o que “portan” un ingrediente activo farmacéutico para la administración en un paciente o sujeto.
Los términos “paciente” o “sujeto”, tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a un ser humano o animal (en el caso de un animal, más típicamente un mamífero, tal como un mamífero domesticado, o animales tales como aves de corral y peces, y otros animales marinos o animales alimentarios fluviales) que se considera que requieren composiciones farmacéuticas de la presente invención o los métodos de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de infección microbiana.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto activo farmacéutico, o una combinación de compuestos, por ejemplo un agente o agentes antimicrobianos, al administrarlos solos o en combinación, para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un estado o condición de enfermedad, por ejemplo una infección microbiana. La expresión se refiere además a una cantidad de una composición farmacéutica que contiene un compuesto activo o combinación de compuestos. Por ejemplo, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad del compuesto presente en una formulación administrada en un paciente o sujeto receptor suficiente para inducir actividad biológica, por ejemplo actividad antiinfecciosa, tal como, p.ej., actividad antimicrobiana o actividad antibacteriana.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos activos, materiales, composiciones, portadores y/o formas de dosis que resultan, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, en la medida de una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “cantidad farmacéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto activo farmacéutico, o una combinación de compuestos, por ejemplo un agente o agentes antimicrobianos, al administrarlos solos o en combinación, para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un estado o condición de enfermedad, por ejemplo una infección microbiana. La expresión se refiere además a una cantidad de una composición farmacéutica que contiene un compuesto activo o combinación de compuestos. Por ejemplo, una cantidad farmacéuticamente activa se refiere a una cantidad del activo farmacéutico presente en una composición o formulación farmacéutica de la presente invención o sobre un dispositivo médico que contiene una composición o formulación de la presente invención administrada en un paciente o sujeto receptor suficiente para inducir actividad biológica, por ejemplo actividad contra una infección microbiana.
La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto activo farmacéutico, o una combinación de compuestos, por ejemplo un agente o agentes antimicrobianos, al administrarlos solos o en combinación, para prevenir o reducir el riesgo de un estado o condición de enfermedad, por ejemplo una infección microbiana; en otras palabras, una cantidad para proporcionar un efecto preventivo o profiláctico. La expresión se refiere además a una cantidad de una composición farmacéutica que contiene un compuesto activo o combinación de compuestos.
El término “tratar”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a curar un estado o condición de enfermedad ya presente, p.ej., una infección microbiana en un paciente o sujeto. El tratamiento puede incluir además la inhibición, es decir, la detención del desarrollo de un estado o condición de enfermedad, p.ej., una infección microbiana, y el alivio o la mejora, es decir, causar la regresión del estado o condición de enfermedad, p.ej., una infección microbiana.
El término “prevenir”, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a detener completamente o prácticamente por completo un estado o condición de enfermedad, p.ej., una infección microbiana, en un paciente o sujeto, especialmente en el caso de que el paciente o sujeto esté predispuesto al mismo o en riesgo de contraer un estado o condición de enfermedad, p.ej., una infección microbiana. La prevención puede incluir además la inhibición, es decir, la detención del desarrollo de un estado o condición de enfermedad, p.ej., una infección microbiana, y el alivio o la mejora, es decir, causar la regresión del estado o condición de enfermedad, p.ej., una infección microbiana, por ejemplo en el caso de que el estado o condición de enfermedad, p.ej., una infección microbiana, ya pueda encontrarse presente.
El término “reducir el riesgo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a reducir la probabilidad de que un estado de enfermedad o condición, p.ej., una infección microbiana, ocurra en un paciente o sujeto, especialmente en el caso de que el paciente o sujeto esté predispuesto al mismo o de que esté en riesgo de contraer un estado de enfermedad o condición, p.ej., una infección microbiana.
El experto ordinario en la materia apreciará que existe cierto solapamiento en las definiciones de “tratar”, “prevenir” y “reducir el riesgo de”.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “tableta” pretende comprender formulaciones de dosis farmacéutica comprimidas de todas las formas y tamaños, recubiertas o no recubiertas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “cápsula” pretende comprender formas de dosis farmacéutica encerradas en una cápsula, p.ej., una cápsula de gelatina, tal como una cápsula de gelatina blanda o gelatina dura.
Los compuestos químicos indicados en la presente memoria pueden presentar centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocida de la técnica la preparación de formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materias primas ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N; y similares también pueden encontrarse presentes en los compuestos indicados en la presente memoria, y la totalidad de dichos isómeros estables se encuentran contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o en forma de formas isoméricas separadas. Todas las formas isoméricas quirales, diastereoméricas, racémicas y geométricas de una estructura están destinadas, a menos que la estereoquímica o forma isomérica específica se indique específicamente. Todos los procedimientos utilizados para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios preparados en la misma se consideran, en caso apropiado, parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o indicados también se consideran, en caso apropiado, parte de la presente invención.
En el caso de que se muestre un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. En el caso de que se indique un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, dicho sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo en dicho sustituyente. Son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables, aunque únicamente en el caso de que dichas combinaciones resulten en compuestos estables.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos farmacéuticos activos, en los que el compuesto parental se modifica mediante la preparación de sales de ácido o base del mismo. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales minerales o de ácido orgánico de residuos básicos, tales como aminas; sales de álcali u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, entre dichas sales no tóxicas convencionales se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionadas de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano-sulfónico, acético, ascórbico, benceno-sulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano-disulfónico, etano-sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolil-arsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril-sulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, tolueno-sulfónico y los ácidos de amina comunes, p.ej., glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto parental que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de las formas libres de ácido o base de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, resultan preferentes medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. Por ejemplo, entre las sales pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellas, las sales hidrocloruro y acetato de los compuestos de la presente invención que contienen amina alifática, que contienen hidroxilamina y que contienen imina.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o no hidratada (la forma anhidra) o en forma de solvatos con otras moléculas de solvente. Entre los ejemplos no limitativos de hidratos se incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Entre los ejemplos no limitativos de solvatos se incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse en forma de ésteres, por ejemplo ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo de función ácido carboxílico en un compuesto puede convertirse en su éster correspondiente, p.ej., un metilo, etilo u otro éster. Además, un grupo alcohol en un compuesto puede convertirse en su éster correspondiente, p.ej., un acetato, propionato u otro éster.
Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse en forma de profármacos, por ejemplo profármacos farmacéuticamente aceptables. Debido a que es conocido que los profármacos potencian numerosas cualidades deseables de los farmacéuticos (p.ej., solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de profármaco. De esta manera, la presente invención está destinada a cubrir profármacos de los compuestos actualmente reivindicados, los métodos de administración de los mismos y composiciones que los contienen. El término “profármacos” pretende incluir cualesquiera portadores unidos covalentemente que liberen un fárma
en un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan mediante modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de manera que las modificaciones se cortan, en manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto parental. Entre los profármacos se incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo se une a cualquier grupo que, en el caso de que el profármaco de la presente invención se administre en un sujeto humano, se escinda formando un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los derivados acetato, formato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. Las expresiones “compuesto estable” y “estructura estable” pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento, y según resulte apropiado, la purificación a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
En la especificación, las formas singulares incluyen además el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados entendidos comúnmente por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente especificación.
Todos los porcentajes y proporciones utilizados en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, son en peso.
En toda la descripción, en donde se indican que las composiciones presentan, incluyen o comprenden componentes específicos, se encuentra contemplado que las composiciones también consistan esencialmente, o consistan en, los componentes indicados. De manera similar, en donde se indica que los métodos o procedimientos incluyen o comprenden etapas específicas de procedimiento, los procedimientos también consisten esencialmente, o consisten en, las etapas de procesamiento indicadas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para llevar a cabo determinadas acciones es irrelevante, con la condición de que la invención siga siendo operable. Además, pueden llevarse a cabo simultáneamente dos o más etapas o acciones.
2. Composiciones de la presente invención
Los portadores de las composiciones de la presente invención comprenden los componentes esenciales y opcionales siguientes. Las composiciones de la presente invención comprenden además un activo farmacéutico, que se describe adicionalmente después.
Se describen componentes portadores adecuados en, p.ej., Eds. R. C. Rowe, et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta edición, Pharmaceutical Press, 2006; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990; y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. Aunque puede proporcionarse una categoría funcional para muchos de dichos componentes portadores, dicha categoría funcional no pretende limitar la función o alcance del componente, ya que un experto ordinario en la materia reconocerá que un componente puede pertenecer a más de una categoría funcional y que el nivel de un componente específico y la presencia de otros componentes puede afectar a las propiedades funcionales de un componente.
a. Emulsionante
Las composiciones de la presente invención en realizaciones adicionales comprenden además un emulsionante. Entre los emulsionantes útiles se incluyen glicéridos poliglicolizados (también conocidos como glicéridos poliglicolizados). Estos materiales son generalmente activos en superficie y, dependiendo de su composición exacta, presentan un abanico de puntos de fusión e intervalos de equilibrio hidrofílico/lipofílico (EHL). Dichos materiales con frecuencia se combinan además con un alcohol polihídrico, tal como glicerol. Los glicéridos poliglicolizados son mezclas de glicéridos de ácidos grasos y de ésteres de polioxietileno con ácidos grasos. En dichas mezclas, los ácidos grasos son generalmente C8-C22 saturados o insaturados, por ejemplo C8-C12 o C16-C20. Los glicéridos son generalmente monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos o mezclas de los mismos en cualesquiera proporciones. Los glicéridos poliglicolizados son comercializados por, p.ej., Gattefosse bajo los nombres comerciales Labrafilo, Labrosol y Gelucire. Los glicéridos poliglicolizados Gelucira con frecuencia se designan con el punto de fusión y el EHL. Por ejemplo, Gelucire 53/10 se refiere a un material con un punto de fusión de 53°C y un EHL de 10. Entre los materiales Gelucire útiles en la presente memoria se incluyen Gelucire 44/14 y Gelucire 50/13. Entre otros emulsionantes útiles en la presente memoria se incluyen la vitamina E TPGS, poloxámeros y lecitina. La vitamina E TPGC también se conoce como succinato de d-a tocoferil polietilenglicol-1000.
Los poloxámeros se conocen por el nombre comercial Pluronics y son copolímeros tribloque no iónicos compuestos de una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno (óxido de poli(propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrofílicas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)).
El emulsionante puede comprender entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 99,9% de las composiciones de la presente invención. En otras realizaciones, el emulsionante puede comprender entre aproximadamente 1% y aproximadamente 20%, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15%, y entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% de las composiciones de la presente invención.
b. Adyuvante de disolución polimérica
Las composiciones de la presente invención comprenden un adyuvante de disolución polimérica. Entre dichos adyuvantes de disolución polimérica se incluyen los polímeros de 1 -etenil-2-pirrolidinona, polímeros de N-óxido de poliamina, copolímeros de N-vinilpirrolidona y N-vinilimidazol, poliviniloxazolidonas, polivinilimidazolas y mezclas de los mismos. Resultan particularmente útiles los polímeros de 1-etenil-2-pirrolidinona, especialmente el homopolímero. Generalmente, dicho homopolímero presenta un intervalo de peso molecular de entre aproximadamente 2500 y 3.000.000. Dicho homopolímero es conocido como polivinilpirrolidona, PVP, o povidona, y en otros casos puede funcionar como un adyuvante de disolución, un desintegrante, un agente de suspensión o un ligante.
El adyuvante de disolución polimérica puede comprender entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 99,9% de las composiciones de la presente invención. En otras realizaciones, el adyuvante de disolución polimérica puede comprender entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10%, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 5%, y entre aproximadamente 1% y aproximadamente 2,5% de las composiciones de la presente invención.
c. Ligante
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un ligante o agente ligante. Son ejemplos de ligantes: celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa soluble en agua de baja viscosidad, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, derivados de ácido algínico, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio y aluminio; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata, gelatina y tragacanto. Un ligante preferente es HPMC. Preferentemente, el agente ligante comprende entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10%. Preferentemente, el ligante comprende entre aproximadamente 1 y
d. Modificador del pH
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un modificador del pH. Los ejemplos de modificadores del pH son materiales generalmente ácidos o básicos que pueden utilizarse para modificar o ajustar el pH de la formulación o su medio. Entre los ejemplos no limitativos de modificadores del pH se incluyen ácido aspártico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico y mezclas de los mismos.
e. Agente de carga
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un agente de carga. Son ejemplos de agentes de carga: celulosa microcristalina, glucosa, lactosa, dextrosa, manitol, sorbitol, sacarosa, almidones, sílice ahumado, sales, tales como carbonato sódico y carbonato cálcico y polioles, tales como propilenglicol. Preferentemente, los agentes de carga se encuentran presentes en una cantidad de entre 0% y aproximadamente 50% en peso de la composición, solos o en combinación. Más preferentemente, se encuentran presentes en una cantidad de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20% del peso de la composición.
f. Agente dispersante o humectante
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un agente dispersante o humectante. Son ejemplos de agentes dispersantes o humectantes, polímeros tales como polietileno-polipropileno, y surfactantes, tales como laurilsulfato sódico. Preferentemente, el agente dispersante o humectante se encuentra presente en una cantidad de entre 0% y aproximadamente 50%, solo o en combinación. Más preferentemente, se encuentran presentes en una cantidad de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20% del peso de la composición.
g. Desintegrante
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un desintegrante. Son ejemplos de desintegrantes, los almidones modificados o polímeros de celulosa modificados, p.ej., glicolato de almidón sódico. Entre otros desintegrantes se incluyen agar, ácido algínico y sal sódica del mismo; mezclas efervescentes (p.ej., la combinación de un ácido, tal como ácido tartárico o ácido cítrico y una sal básica, tal como bicarbonato sódico o potásico, que, tras el contacto con un medio acuoso, reaccionan para producir burbujas de dióxido de carbono que ayudan a romper o desintegrar la composición), croscarmelosa, crospovidona, carboximetil-almidón sódico, glicolato de almidón sódico, arcillas y resinas de intercambio iónico. Preferentemente, el desintegrante se encuentra presente en una cantidad de entre 0% y aproximadamente 50% en peso de la composición, solo o en combinación. Más preferentemente, se encuentra presente en una cantidad de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20% del peso de la composición.
h. Lubricante
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un lubricante. Generalmente, el lubricante se selecciona de entre un ácido graso de cadena larga o una sal de un ácido graso de cadena larga. Los lubricantes adecuados se ejemplifican mediante lubricantes sólidos, incluyendo sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato cálcico y lubricantes líquidos, tales como polietilenglicol y aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma. Preferentemente, el lubricante se encuentra presente en una cantidad de entre 0% y aproximadamente 50% en peso de la composición, solo o en combinación. Más preferentemente, se encuentra presente en una cantidad de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20% del peso de la composición.
i. Componentes adicionales
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además uno o más componentes adicionales seleccionados de una amplia diversidad de excipientes conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Según las propiedades deseadas de la tableta o cápsula, puede seleccionarse cualesquiera ingredientes, solos o en combinación, basándose en sus usos conocidos, en la preparación de las composiciones de la presente invención. Entre dichos ingredientes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, agua, solventes no acuosos (p.ej., etanol), recubrimientos, cubiertas de cápsula, colorantes, ceras, gelatina, saborizantes, conservantes (p.ej., metilparabeno, benzoato sódico y benzoato potásico), antioxidantes [p.ej., hidroxianisol butilado (“BHA”), hidroxitolueno butilado (“BHT”) y vitamina E y ésteres de vitamina E, tales como acetato de tocoferol), potenciadores del sabor, edulcorantes (p.ej., aspartamo y sacarina), adyuvantes de compresión, surfactantes, etc.
3. Activos farmacéuticos y agentes antimicrobianos de la presente invención
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un portador farmacéutico y uno o más activos farmacéuticos. Puede utilizarse un amplio abanico de activos farmacéuticos dependiendo de la clase terapéutica y enfermedad o condición que debe tratarse, prevenirse o de la que se desea reducir el riesgo. Las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de dichos activos farmacéuticos se encuentran contemplados como comprendidos dentro del alcance de la invención.
En una realización de la presente invención, el activo farmacéutico es un agente antimicrobiano o compuesto. Puede utilizarse un amplio abanico de agentes antimicrobianos en los métodos, composiciones y usos de la presente invención. Dichos agentes antimicrobianos pueden proporcionar su efecto terapéutico mediante una diversidad de mecanismos bioquímicos o biofísicos. Entre dichos agentes útiles en la presente invención pueden incluirse los que se unen o modulan el ARN ribosómico, por ejemplo el ARN ribosómico bacteriano. Entre dichos agentes también útiles en la presente invención pueden incluirse los que se unen o modulan la subunidad ribosómica grande, por ejemplo la subunidad ribosómica grande de un organismo bacteriano. Entre dichos agentes útiles en la presente invención en la presente pueden incluirse los que se unen o modulan las ADN topoisomerasas, por ejemplo las ADN topoisomerasas bacterianas. Entre dichos agentes también útiles en la presente invención pueden incluirse los que se unen o modulan la ADN girasa bacteriana, por ejemplo la ADN girasa bacteriana, es decir, siendo la girasa un ejemplo de una topoisomerasa. Entre dichos agentes también útiles en la presente invención pueden incluirse los que se unen o modulan la topoisomerasa IV bacteriana.
Entre los agentes antimicrobianos útiles se incluyen agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivíricos y agentes antiparasitarios. Entre las clases químicas de compuestos se incluyen los seleccionados de oxazolidinonas (p.ej., linezolida, eperezolida, N-[3-(2-fluoro-4'-{[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ilmetil]-acetamida y otras oxazolidinonas), macrólidos, cetólidos, estreptogramina As, estreptogramina Bs, clorafenicol y derivados de cloranfenicol, fluorfenicol y derivados de fluorfenicol, glucopéptidos, pleuromutilinas, aminoglucósidos, beta-lactamos y carbapenems (incluyendo carbapenems con un grupo imidazo[5-1,&]tiazol-2-ilo 7-acilado unido directamente a la fracción carbapenem de la posición C-2), cefalosporinas, lincosamidas, quinolonas y fluoroquinolonas (p.ej., derivados de ácido piridoncarboxílico, garenoxacina, gatifloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, etc.), compuestos benzoheterocíclios, compuestos aminometilciclina, dalbavancina, daptomicina, oritavancina, televancina y mezclas de los mismos. Debe indicarse que los compuestos útiles en la presente memoria pueden, en algunos casos, clasificarse de más de un modo. La descripción o clasificación de un compuesto o compuestos no pretende limitar dicho compuesto o compuestos, sino que se lleva a cabo por razones de comodidad.
Los compuestos útiles en la presente invención pueden incluir las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. La invención proporciona además métodos para la síntesis de cualquiera de los compuestos de la presente invención. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además métodos para preparar dichos compuestos, portadores y composiciones farmacéuticas.
Oxazolidinonas
Las oxazolidinonas y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos de la presente invención. La linezolida, es decir, (N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida), que se comercializa bajo el nombre comercial o nombre propietario Zyvox, es una oxazolidinona disponible comercialmente. Ver la patente US n° 6.559.305 B1, de Bergren, publicada el 6 de mayo de 2003; la patente US n° 5.688.792, de Barbachyn et al., publicada el 18 de noviembre de 1997, y M.R. Barbychan et al., "Development of Linezolid: Oxazolidinone Structure- Activity Relationships Leading to Linezolid", Angew. Chem. Int. Ed., 42, páginas 2010 a 2023, 2003. Se describen otras oxazolidinonas y otros compuestos útiles en los métodos, composiciones y usos de la presente invención en la patente US n°6.969.726 B2, de Lou et al., publicada el 29 de noviembre de 2005; la solicitud de patente PCT n° WO 2006/022794, de Rib-X Pharmaceuticals, Inc., publicada el 2 de marzo de 2006; la solicitud de patente PCT n° WO 2005/070904, de Rib-X Pharmaceuticals, Inc., publicada el 4 de agosto de 2005; la solicitud de patente n° WO 2005/061468, de Rib-X Pharmaceuticals, Inc., publicada el 7 de julio de 2005; la solicitud de patente PCT n°WO 2005/01921 1, de Rib-X Pharmaceuticals, Inc., publicada el 3 de marzo de 2005; la solicitud de patente PCT n°WO 2005/012271 , de Rib-X Pharmaceuticals, Inc., publicada el 10 de febrero de 2005; la solicitud de patente PCT n°WO 2005/012270, de Rib-X Pharmaceuticals, Inc., publicada el 10 de febrero de 2005; la solicitud publicada de patente US n° US 2005/0043317 A1, de Zhou et al., publicada el 24 de febrero de 2005; la solicitud publicada de patente US n° US 2005/0153971 A1, de Chen et al., publicada el 14 de julio de 2005; la patente US n°5.654.435, de Barbachyn et al., publicada el 5 de agosto de 1997 y la solicitud de patente PCT n° w O 2001/094342, de Dong A Pharm. Co., Ltd., publicada el 13 de diciembre de 2001, y la solicitud de patente PCT n° WO 01/081350, de AstraZeneca AB y AstraZeneca UK Limited, publicada el 1 de noviembre de 2001.
Entre los ejemplos no limitativos de oxazolidionas se incluyen los seleccionados del grupo que consiste en los compuestos siguientes:
Figure imgf000010_0002
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Un ejemplo de una sal sería la sal monohidrocloruro de las oxazolidinonas A, B, C y D anteriormente indicadas.
Para el compuesto C, anteriormente, puede utilizarse la convención de numeración siguiente, en la que el anillo triazol se une en la posición “4” al resto del compuesto, y en donde el átomo de carbono restante en la posición “5” del anillo triazol se encuentra no sustituido, es decir, en donde presenta un hidrógeno, es la siguiente:
Figure imgf000010_0001
Debe reconocerse que el anillo triazol es un anillo heteroaromático de 5 elementos y que la localización de los dos dobles enlaces dibujados en la mayoría de representaciones es una ilustración arbitraria de una de las múltiples estructuras que pueden dibujarse, y se utiliza por conveniencia y no pretende ser limitativo. De hecho, pueden dibujarse cinco estructuras diferentes, en ocasiones denominadas estructuras tautoméricas, para ilustrar un 1,2,3-triazol. Dichas estructuras tautoméricas pueden indicarse con flechas de doble sentido entre cada estructura, indicando que las moléculas representadas de esta manera se encuentran en equilibrio mutuo. Por ejemplo, para el Compuesto C, pueden dibujarse las estructuras tautoméricas siguientes:
Figure imgf000011_0001
Se encuentra una exposición adicional de las oxazolidinonas útiles en la presente memoria y compuestos tales como las oxazolidinonas C y D en la patente US n° 6.969.726 B2, de Lou et al., publicada el 29 de noviembre de 2005, citada anteriormente. El compuesto C también se conoce por el nombre químico siguiente: acetamida, N-[[(5S)-3-(2-Fluoro-4'-[[(1H-1,2,3-triazole-4-ilmetil)-amino]metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metil]-, y presenta el número de registro CAS 869884-78-6. La sal monohidrocloruro del compuesto C también se conoce por el nombre químico siguiente: acetamida, N-[[(5S)-3-(2-fluoro-4'-[[(1H-1,2,3-triazol-4-ilmetil)-amino]metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-, monohidrocloruro y presenta el número de registro CAS 869884-77-5.
Estas y otras oxazolidinonas se refieren a un compuesto que presenta la fórmula siguiente:
Figure imgf000012_0001
na sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que:
A se selecciona de entre el grupo que consiste en:
fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
B se selecciona del grupo que consiste en:
fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y pirdazinilo,
Het-CH2-R3 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0002
M se selecciona del grupo que consiste en:
a) C3-14 saturado, insaturado o carbociclo aromático, y b) heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que a) o b) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5 ,
M-L se selecciona del grupo que consiste en:
a) M-X, b) M-L1, c) M-L1-X, d) M-X-L2 , e) M-L1-X-L2, f) M-X-L1-X-L2, g) M-L1-X-L2-X, h) M-X-X-, i) M-L1-X-X-, j) M-X-X-L2 , y k) M-L1-X-X-L2, en el que:
X, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) -O-, b) -NR4-, c) -N(O)-, d) -N(OR4)-, e) -S(O)p-, f) -SO2NR4-, g) -NR4SO2-, h) -NR4-N=, i) =N-NR4-, j) -O-N=, k) =N-O-, 1) -N=, m) =N-, n) -NR4-NR4-, o) -NR4C(O)O-, p) -OC(O)NR4-, q) -NR4C(O)NR4- r) -NR4C(NR4)NR4-, y s)
Figure imgf000012_0003
L1 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-6, b) alquenilo C2-6 y c) alquinilo C2-6, en el que cualquiera de a)-c) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5 y
L2 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-6, b) alquenilo C2-6 y c) alquinilo C2-6, en el que cualquiera de a)-c) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5,
R1 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3,f)-OR4, g) -CN, h)-NO2, i) -NR4R4 , j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4 , l) -OC(O)R4 , m) -C(O)NR4R4 , n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4 , p) -NR4C(O)OR4 , q) -NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4 , s) -C(S)OR4,t)-OC(S)R4 , u) -C(S)NR4R4 , v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4 , x) -NR4C(S)OR4 , y) -NR4C(S)NR4R4,z)-NR4C(NR4)NR4R4 , aa) -S(O)pR4 , bb) -SO2NRR4 y cc) R4 ,
R2 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3 , f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i) -NR4R4 , j) -C(O)R4 , k) -C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m) -C(O)NR4R4 , n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4, p) -NR4C(O)OR4 , q) -NR4C(O)NR4R4 , r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4 , t) -OC(S)R4 , u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4 , w) -OC(S)NR4R4 , x) -NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR4R4 , z) -NR4C(NR4)NR4R4 , aa) -S(O)pR4 , bb) -SO2NR4R4 y cc) R4 ,
R3 se selecciona del grupo que consiste en:
a) -OR4, b) -NR4R4, c) -C(O)R4, d) -C(O)OR4, e) -OC(O)R4, f) -CO)NR4R4, g) -NR4C(O)R4, h) -OC(O)NR4R4, i) -NR4C(O)OR4, j) -NR4C(O)NR4R4, k) -C(S)R4, l) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) -C(S)NR4R4, o) -NR4C(S)R4, p) -OC(S)NR4R4, q) -NR4C(S)OR4, r) -NR4C(S)NR4R4, s) -NR4C(NR4)NR4R4, t) -S(O)pR4, u) -SO2NR4R4 y v) R4,
R4 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) H, b) alquilo C1-6, c) alquenilo C2-6, d) alquinilo C2-6, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, g) -C(O)-alquilo C1-6, h) -C(O)-alquenilo C2-6, i) -C(O)-alquinilo C2-6, j)-C(O)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, k) -C(O)-heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, l) -C(O)O-alquilo C1-6, m) -C(O)O-alquenilo C2-6, n) -C(O)O-alquinilo
C2-6, o) -C(O)O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático y p) -C(O)O-heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de b) a p) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5,
R5 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a)F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR6, h) =NOR6, i) =N-NR6R6, j) -CF3, k)-OR6, l) -CN, m) -NO2, n) -NR6R6, o) -C(O)R6, p) -C(O)OR6, q) -OC(O)R6, r) -C(O)NR6R6, s) -NR6C(O)R6, t) -OC(O)NR6R6, u) -NR6C(O)OR6, v) -NR6C(O)NR6R6, w) -C(S)R6, x) -C(S)OR6, y) -OC(S)R6, z) -C(S)NR6R6, aa) -NR6C(S)R6, bb) -OC(S)NR6R6, cc) -NR6C(S)OR6, dd) -NR6C(S)NR6R6, ee) -NR6C(NR6)NR6R6, ff) -S(O)pR6, gg) -SO2NR6R6 y hh) R6,
R6, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) H, b) alquilo C1-6, c) alquenilo C2-6, d) alquinilo C2-6, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, g) -C(O)-alquilo C1-6, h) -C(O)-alquenilo C2-6, i) -C(O)-alquinilo C2-6, j)-C(O)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, k) -C(O)-heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, l) -C(O)O-alquilo C1-6, m) -C(O)O-alquenilo C2-6, n) -C(O)O-alquinilo
C2-6, o) -C(O)O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático y p) -C(O)O-heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de b) a p) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R7,
R7 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR8, h) =NOR8, i) =N-NR8R8, j) -CF3, k) -OR8, l) -CN, m) -NO2 , n) -NR8R8, o) -C(O)R8, p) -C(O)OR8, q) -OC(O)R8, r) -C(O)NR8R8, s) -NR8C(O)R8, t) -OC(O)NR8R8, u) -NR8C(O)OR8, v) -NR8C(O)NR8R8, w) -C(S)R8, x) -C(S)OR8, y) -OC(S)R8, z) -C(S)NR8R8, aa) -NR8C(S)R8, bb) -OC(S)NR8R8, cc) -NR8C(S)OR8, dd) -NR8C(S)NR8R8, ee) -NR8C(NR8)NR8R8, ff) -S(O)pR8, gg) -SO2NR8R8, hh) alquilo C1.6, ii) alquenilo C2-6, jj) alquinilo C2-6, kk) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático y ll) heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático, heterociclo que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de hh)-ll) se sustituye opcionalmente con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste en R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -NO2, -NR8R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R8, -OC(O)NR8R8, -NR8C(O)OR8, -NR8C(O)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -OC(S)R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR8C(S)NR8R8, -NR8C(NR8)NR8R8, -SO2NR8R8 y -S(O)pR8,
R8, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) H, b) alquilo C1-6, c) alquenilo C2-6, d) alquinilo C2-6, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, g) -C(O)-alquilo C1-6, h) -C(O)-alquenilo C2-6, i) -C(O)-alquinilo C2-6, j) -C(O)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, k) -C(O)-heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, l) -C(O)O-alquilo C1-6, m) -C(O)O-alquenilo C2-6, n) -C(O)O-alquinilo
C2-6, o) -C(O)O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático y p) -C(O)O-heterociclo de 3 a 14 elementos saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de b) a p) se sustituye opcionalmente con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl,Br, I, -CF3,-OH, - OCH3 , -SH, -SCH3, -CN, -NO2 ,-NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 , -C(O)NH2, -NHC(O)CH3 , -SO2NH2, -SO2NHCH3 , -SO2N(CH3)2 y-S(O)pCH3,
m, en cada aparición, es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4,
n, en cada aparición, es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, y
p, en cada aparición, es independientemente 0, 1 o 2.
Entre las realizaciones particulares indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000014_0001
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que A, B, L, M, R1, R2, R3, m y n son tal como se ha definido anteriormente.
Entre otras realizaciones se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000014_0002
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que A, B, L, M, R1, R2, R3, m y n son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los compuestos particulares se incluyen aquellos en los que A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo; B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo; m es 0, 1 o 2, y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A-B es:
Figure imgf000014_0003
en la que A, R2 y n son tal como se ha indicado anteriormente. En realizaciones particulares, A-B es:
Figure imgf000014_0004
en la que B es tal como se ha indicado anteriormente.
En algunas realizaciones, R3 es -NHC(O)R4 Entre los compuestos particulares según dichas realizaciones se incluyen aquellas en las que R4 es -CH3. En otras realizaciones, R3 es:
Figure imgf000014_0005
Entre las realizaciones particulares indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000015_0001
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que A, B, L, M, R1, R2, m y n son tal como se ha definido anteriormente.
Entre otras realizaciones indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000015_0002
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que A, L, M, R1, R3, m y n son tal como se ha indicado anteriormente.
Entre todavía otras realizaciones indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000015_0003
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que A, L, M, R1 y m son tal como se ha indicado anteriormente.
Entre algunas realizaciones indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000015_0004
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que L, M y R3 son tal como se ha indicado anteriormente. Entre los compuestos particulares según dichas realizaciones se incluyen aquellos en las que R3 es -NHC(0)CH3.
Entre otras realizaciones indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000015_0005
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que A, L, M, R1, R3, m y n son tal como se ha indicado anteriormente.
Entre todavía otras realizaciones indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que A, L, M, R1 y m son tal como se ha indicado anteriormente.
Entre algunas realizaciones indicadas en la presente memoria se incluyen compuestos que presentan la fórmula:
Figure imgf000016_0001
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que L, M y R3 son tal como se ha indicado anteriormente. Entre los compuestos particulares según dichas realizaciones se incluyen aquellos en las que R3 es -NHC(O)CH3-En algunas realizaciones, M-L es M-L1, y L1 es alquilo C1-6. En realizaciones particulares, M-L1 es M-CH2-.
En otras realizaciones, M-L es M-L1-X-L2, y X es -NR4-. En compuestos particulares según dichas realizaciones, X es -NH-, -N(O)-, o -N(OR4)-, en el que R4 es H o alquilo C1-6. Entre otros compuestos se incluyen aquellos en los que X es:
Figure imgf000016_0002
En determinados compuestos según dichas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 y L2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, L1 es -CH2- y L2 es -CH2-. Entre los ejemplos particulares de compuestos según dichas realizaciones se incluyen aquellos en los que M-L es M-CH2-NH-CH2- o
M-CH2 -N -C H 2-
c h 3 .
En todavía otras realizaciones, M-L es M-S-L1-NR4- L2, en el que L1 es alquilo C1-6 y L2 es alquilo C1-6. En compuestos particulares según dichas realizaciones, M-L es M-S-CH2CH2-NH-CH2-.
En realizaciones particulares, M se selecciona del grupo que consiste de:
a) fenilo, b) piridilo, c) pirazinilo, d) pirimidinilo, e) piridazinilo, f) oxiranilo, g) aziridinilo, h) furanilo, i) tiofenilo, j) pirrolilo, k) oxazolilo, 1) isoxazolilo, m) imidazolilo, n) pirazolilo, o) isotiazolilo, p) tiazolilo, q) triazolilo, r) tetrazolilo, s) indolilo, t) purinilo, u) benzofuranilo, v) benzoxazolilo, w) bencisoxazolilo, x) quinolinilo, y) isoquinolinilo, z) quinoxalinilo, aa) quinazolinilo, bb) cinolinilo, cc) ciclopropilo, dd) ciclobutilo, ee) ciclopentilo, ff) ciclohexilo, gg) cicloheptilo, hh) oxetanilo, ii) tetrahidrofuranilo, jj) tetrahidropiranilo, kk) azetidinilo, ll) pirrolidinilo, mm) piperidinilo, nn) tietanilo, oo) tetrahidrotiofenilo, pp) tetrahidrotiopiranilo, qq) piperazinilo, rr) quinuclidinilo, ss) 1-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, tt) morfolinilo, uu) tiomorfolinilo, vv) tiooxomorfolinilo, ww) tiodioxomorfolinilo y xx) benzotiofenilo, en los que cualquiera de a) a xx) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5. En realizaciones particulares, M es 4-isoxazolilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, piperidín-1 -ilo o pirolidín-1-ilo.
En realizaciones preferentes, A es fenilo, fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido. Bajo determinadas circunstancias, en el caso de que A sea piridín-4-ilo sustituido con M-L en la posición 2, M-L no es (imidazol-1-il)metilo o (morfolín-4-il)metilo.
En realizaciones preferentes, B es fenilo o fenilo sustituido. Más preferentemente, B es fenilo sustituido. Entre los sustituyentes preferentes se incluyen halógenos y en particular, flúor. Bajo determinadas circunstancias, en el caso de que B sea fenilo no sustituido, M-L se selecciona del grupo que consiste en M-X, M-L1-X, M-L1-X-L2, M-X-L1-X-L2, M-X-X-, M-L1-X-X- , M-X-X-L2 y M-L1-X-X-L2. Bajo determinadas circunstancias, en el caso de que B sea piridín-2-ilo sustituido con A en la posición 5, M-L se selecciona del grupo que consiste en M-X, M-L1-X, M-L1-X-L2, M-L1-X-L2-X, M-X-X-, M-X-X-L2 y M-L1-X-X-L2.
Quinolonas y fluoroquinolonas
Los derivados de quinolona, tales como los derivados del ácido piridón-carboxílico, que resultan útiles en la presente memoria se describen, incluyendo su síntesis, formulación y utilización, en la patente US n° 6.156.903, de Yazaki et al., publicada el 5 de diciembre de 2000 y su certificado de rectificación de 11 de diciembre de 2001; patente US n° 6.133. 284, de Yazaki et al., publicada el 17 de octubre de 2000; patente US n° 5.998.436, de Yazaki et al., publicada el 7 de diciembre de 1999 y sus certificados de rectificación de 23 de enero de 2001 y 17 de diciembre de 2002; solicitud de patente PCT n° 2006/042034, de Abbott Laboratories, publicada el 20 de abril de 2006, solicitud de patente PCT n° 2006/015194, de Abbott Laboratories, publicada el 9 de febrero de 2006; solicitud de patente PCT n° WO 01/34595, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 17 de mayo de 2001 y la solicitud de patente PCT n° WO 97/11068, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 27 de marzo de 1997.
Entre los derivados de ácido piridón-carboxílico de los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria se incluyen compuestos que corresponden a la estructura siguiente (derivado 1 de ácido piridón-carboxílico). Derivado 1 de ácido piridón-carboxílico
Figure imgf000017_0001
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo de alcoxi inferior, o un grupo amino sustituido o no sustituido; R3 representa un átomo de hidrogeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrogeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de halógeno o es un grupo de amino cíclico saturado sustituido opcionalmente; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, o un grupo amino opcionalmente protegido; X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de nitrógeno, CH o CR7 (en el que R7 representa un grupo de alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano), con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z representa un átomo de nitrógeno, y W representa un átomo de nitrógeno o CR8 (en el que R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de alquilo inferior) y con la condición de que, en el caso de que R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo amino, R3 y R4 representan un átomo de flúor, R6 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, Y representa CR7 (en el que R7 representa un átomo de flúor), Z representa CH y W es CR8 (en el que R8 representa un átomo de cloro); en este caso R5 no es un grupo 3-hidroxiazetidín-1-ilo,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
Tal como se ha indicado en el párrafo anterior, en el caso de que R1 sea un grupo protector de carboxilo, puede ser cualquier residuo éster de carboxilato que se escinda con relativa facilidad para generar el grupo carboxilo libre correspondiente. Entre los grupos protectores de carboxilo ejemplares se incluyen aquellos que pueden eliminarse mediante hidrólisis, reducción catalítica y otros tratamientos bajo condiciones suaves, tales como grupos de alquilo inferior, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo tbutilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo heptilo; grupos de alquenilo inferior, tales como grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo butenilo, grupo pentenilo, grupo hexenilo y grupo heptenilo; grupos aralquilo, tales como grupo bencilo, y grupos arilo, tales como grupo fenilo y grupo naftilo, y aquellos que pueden eliminarse fácilmente del cuerpo, tales como los grupos de alcanoiloxi inferior alquilo inferior, tales como el grupo acetoximetilo y el grupo pivaloiloximetilo; grupo de alcoxicarboniloxi inferior alquilo inferior, tal como el grupo metoxicarboniloximetilo y el grupo 1-etoxicarboniloxietilo; grupo de alcoximetilo inferior, tal como el grupo metoximetilo; el grupo lactonilo, tal como ftalidilo; grupo de di-alquilamino inferior alquilo inferior, tal como el grupo 1-dimetilaminoetilo y el grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
Se indica que los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f, y g se definen en la presente memoria por conveniencia con respecto a la estructura química de los derivados de ácido piridón-carboxílico, p.ej., el derivado 1 del ácido piridón-carboxílico, y no se refieren a otros sustituyentes para otros compuestos de los indicados en la presente memoria.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un derivado del ácido piridóncarboxílico de estructura derivado 1 de ácido piridón-carboxílico, en el que W es CR8, en el que R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de alquilo inferior.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un derivado del ácido piridóncarboxílico de estructura derivado 1 de ácido piridón-carboxílico, en el que R5 es un grupo representado mediante la fórmula (a) o (b) a continuación:
(a)
Figure imgf000018_0001
(b)
Figure imgf000018_0002
en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR9 (en el que R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior), e representa un número entre 3 y 5, f representa un número entre 1 y 3, g representa un número entre 0 y 2, J1, J2 y J3, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hdiroxilo, un grupo de alquilo inferior, un grupo de amino-alquilo inferior, un grupo amino, un grupo de alquilamino inferior, un grupo de alcoxi inferior o un átomo de halógeno.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un derivado del ácido piridóncarboxílico de estructura derivado 1 de ácido piridón-carboxílico, en el que R5 es un grupo representado mediante la fórmula (a).
(a)
Figure imgf000018_0003
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un derivado del ácido piridóncarboxílico de estructura derivado 1 de ácido piridón-carboxílico, en el que e en la fórmula (a) es 3 o 4.
(a)
Figure imgf000018_0004
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un método, composición o uso para un derivado del ácido piridón-carboxílico de estructura derivado 1 de ácido piridón-carboxílico, en el que R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo amino, un grupo de alquilamino inferior o un grupo di-alquilamino inferior; R3 es un átomo de halógeno; R4 es un átomo de halógeno; R6 es un átomo de hidrógeno; X es un átomo de nitrógeno; Y y Z son CH o CR7 (en el que R7 es un grupo de alquilo inferior o un átomo de halógeno) y W es CR8 (en el que R8 es un átomo de halógeno o un grupo de alquilo inferior).
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un derivado de ácido piridóncarboxílico de estructura derivado 1 de ácido piridón-carboxílico, en el que R2 es grupo amino, R3 es un átomo de flúor, R4 es un átomo de flúor, Y es CF, Z es CH, W es CR8 (en el que R8 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo metilo) y e en la fórmula (a) es 3.
(a)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho ácido piridón-carboxílico corresponde a la estructura siguiente:
Figure imgf000019_0003
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Dicho ácido piridón-carboxílico anteriormente indicado también se conocido por los nombres de código dados a conocer públicamente ABT-492 y WQ 3034 y también por el nombre químico ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-l-azetidinyl)-4-oxo-3-quinolíncarboxílico o ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-3-quinolíncarboxílico. Dicha forma ácido carboxílico del compuesto corresponde al número de registro CAS 189279-58-1. Además, el documento n° WO 2006/042034, citado anteriormente da a conocer la sal D-glucitol de dicho compuesto [D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (sal)] y el hidrato de la sal D-glucitol de dicho compuesto trihidrato de [D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (sal)]. La sal D-glucitol y el trihidrato de sal D-glucitol corresponden a los números de registro CAS 352458-37-8 y 883105-02-0, respectivamente. El D-glucitol corresponde al número de registro CAS 6284­ 40-8. El documento n° WO 2006/042034 da a conocer además una forma cristalina de la sal D-glucitol caracterizada al medirla a aproximadamente 25°C con radiación de Cu-Ka, mediante el patrón de difracción de los polvos mostrado en la figura 1 del documento n° WO 2006/042034 y una forma cristalina del trihidrato de la sal D-glucitol medida a aproximadamente 25°C con radiación de Cu-Ka con el patrón de difracción de los polvos mostrado en la figura 2 del documento n° WO 2006/042034. Dichas sales de D-glucitol resultan útiles en la presente invención. Además, ver A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development 10(4), 751-756, 2006.
Entre otros compuestos de quinolona útiles en la presente memoria se incluyen fluoroquinolonas, tales como garenoxacino, gatifloxacino, gemilfoxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
El garenoxacino y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente invención. El garenoxacino también se conoce como monohidrato de metanosulfonato de ácido 1-ciclopropil -8-(difluorometoxi)-7-(1R)-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoinodil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolín-carboxílico y por los nombres de código dados a conocer públicamente T-3811 y BM 284756. Ver M. Takahata et al., "In Vitro and In Vivo Antimicrobial Activities of T-3811ME, a Novel Des-F(6)-Quinolone", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 43, n° 5, páginas 1077 a 1084, 1999; patente US n° 6.025.370, de Todo et al, publicada el 15 de febrero de 2000 y patente US n° 5.935.952, de Todo et al., publicada el 10 de agosto de 1999 y su certificado de rectificación de 5 de diciembre de 2000.
El gatifloxacino y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente invención. El gatifloxacino se comercializa bajo el nombre comercial o propietario Tequin. Ver la patente US n° 6.589.955 B2, de Raghavan et al., publicada el 8 de julio de 2003; la patente US n° 5.880.283, de Matsumoto et al., publicada el 9 de marzo de 1999 y la patente US n° 4.980.470, de Masuzawa et al., publicada el 25 de diciembre de 1990 y su certificado de rectificación de 11 de agosto de 1992.
El gemifloxacino y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente invención. El gemifloxacino se comercializa bajo el nombre comercial o propietario Factive. Ver la patente US n° 6.803.376 B1, de Appelbaum et al., publicada el 12 de octubre de 2004; la patente US n°6.723.734 B2, de Kim et al., publicada el 20 de abril de 2004; la patente US n° 6.455.540 B1, de Citron et al., publicada el 4 de septiembre de 2002; la patente US n° 6.340.689 B1, de Dubois et al., publicada el 22 de enero de 2002 y su certificado de rectificación de 18 de junio de 2002; la patente US n° 6.331.550 B1, de Citron et al., publicada el 18 de diciembre de 2001; la patente US n° 6.262.071 B1, de Crabb et al., publicada el 17 de julio de 2001; la patente US n° 5.962.468, dE Hong et al., publicada el 5 de octubre de 1999 y su certificado de rectificación de 9 de mayo de 2000; la patente US n° 5.776.944, de Hong et al., publicada el 7 de julio de 1998; y la patente US n° 5.633.262, de Hong et al., publicada el 27 de mayo de 1997.
El levofloxacino y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente invención. El levofloxacino se comercializa bajo el nombre comercial o propietario de Levaquin. Ver la patente US n° 5.053.407, de Hayakawa et al., publicada el 1 de octubre de 1991, y su certificado de rectificación de 27 de septiembre de 1994.
El moxifloxacino y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos de la presente invención. El moxifloxacino se comercializa bajo el nombre comercial o propietario Avelox. Ver la patente US n° 5.849.752, de Grunenberg et al., publicada el 15 de diciembre de 1998; la patente US n° 5.607.942, de Petersen et al., publicada el 4 de marzo de 1997 y la patente US n° 4.990.517, de Petersen et al., publicada el 5 de febrero de 1991 y su certificado de rectificación de 25 de abril de 1995.
Compuestos benzoheterocíclicos
Se describen compuestos benzoheterocíclicos que resultan útiles en la presente memoria, incluyendo su síntesis, formulación y utilización, en la patente US n° 6.753.333 B2, de De Souza et al., publicada el 22 de junio de 2004; en la patente US n°6.750.224 B1, de Patel et al., publicada el 15 de junio de 2004 y su certificado de rectificación de 2 de noviembre de 2004; en la patente US n° 6.664.267 B1, de De Souza et al., publicada el 16 de diciembre de 2003; en la patente US n° 6.608.078 B2, de De Souza et al., publicada el 19 de agosto de 2003; en la patente US n° 6.514.986 B2, de De Souza et al., publicada el 4 de febrero de 2003; en la patente US n° 4.552.879, de Ishikawa et al., publicada el 12 de noviembre de 1985; y en la patente US n° 4.399.134, de Ishikawa et al., publicada el 16 de agosto de 1983. Entre los compuestos benzoheterocíclicos de los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria se incluyen los que corresponden a la estructura siguiente (compuesto benzoheterocíclico).
Compuesto benzoheterocíclico 1
Figure imgf000020_0001
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R3 representa un grupo 1-pirrolidinilo que puede sustituirse con un grupo hidroximetilo, un grupo 1,2,5,6-tetrahidro-1-piridilo o un grupo de fórmula
Figure imgf000021_0001
en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo de fenil-alquilo inferior, un grupo de alcanoiloxi inferior, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo de alquilo inferior o un grupo de alcanoilo inferior, un grupo oxo o un grupo carbamoilo; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno, y m es 1 o 2, y n es un número entero igual a 1 o 2, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
Se indica que los sustituyentes R1, R2, R3, R4, Z, m y n se definen en la presente memoria por conveniencia con respecto a la estructura química para los compuestos benzoheterocíclicos, p.ej., el compuesto benzoheterocíclico (I), y no se refieren a otros sustituyentes para otros compuestos de la presente invención.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que n es igual a 2.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que n es igual a 1.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R3 representa un grupo de fórmula
Figure imgf000021_0002
en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo de fenil-alquilo inferior, un grupo de alcanoiloxi inferior, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo de alquilo inferior o un grupo de alcanoilo inferior, un grupo oxo o un grupo carbamoilo; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno, y m es 1 o 2, y n es 1.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico 1, en el que R3 representa un grupo 1-pirrolidinilo que puede estar sustituido con un grupo hidroximetilo o un grupo 1,2,5,6-tetrahidro-1-piridilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo de alcanoiloxi inferior, y la posición en la que el grupo de fórmula
Figure imgf000021_0003
en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo de fenil-alquilo inferior, un grupo de alcanoiloxi inferior, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo de alquilo inferior o un grupo de alcanoilo inferior, un grupo oxo o un grupo carbamoilo; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno, y m es 1 o 2, y n es 1, unido a la posición 8.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico 1, en el que R4 representa un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de fenil-alquilo inferior, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo de alquilo inferior o un grupo de alcanoilo inferior, un grupo oxo, un grupo carbamoilo y la posición en la que el grupo de fórmula
Figure imgf000022_0001
en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo de fenil-alquilo inferior, un grupo de alcanoiloxi inferior, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo de alquilo inferior o un grupo de alcanoilo inferior, un grupo oxo o un grupo carbamoilo; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno, y m es 1 o 2, y n es 1, unido a la posición 8.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R2 representa un átomo de halógeno.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R2 representa un átomo de flúor y la posición en la que se une el átomo de flúor es la posición 9.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R2 representa un átomo de cloro y la posición en la que se une el átomo de cloro es la posición 9.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R1 representa un grupo de alquilo inferior.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R1 representa un grupo metilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R2 representa un átomo de flúor unido en la posición 9 y R1 representa un grupo metilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de flúor unido a la posición 9 y la posición en la que se une el grupo representado por R3 es la posición 8.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que la posición en la que se une R3 es la posición 9.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de flúor unido a la posición 8.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un compuesto benzoheterocíclico de estructura compuesto benzoheterocíclico I, en el que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de cloro unido a la posición 8.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho compuesto benzoheterocíclico es ácido 9-fluoro-8-(4-hidroxi-1-piperidil)-5-metil-6,7-dihidro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizín-2-carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho compuesto benzoheterocíclico es ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidín-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizín-2-carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. El compuesto anteriormente indicado también se conoce por el nombre químico nadifloxacino.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho compuesto benzoheterocíclico es sal de arginina de ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidín-1-il)-5-metil-1-oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizín-2-carboxílico.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho compuesto benzoheterocíclico es un polimorfo o forma cristalina específico de la sal de arginina de ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidm-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizín-2-carboxílico.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho compuesto benzoheterocíclico es ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidín-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizín-2-carboxílico que presenta los datos de difracción de rayos X siguientes: (20): 10,16, 11,78, 12,52, 16,00, 18,94, 19,66, 20,36, 21,28, 21,92, 22,52, 24,74, 25,28, 30,74.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho compuesto benzoheterocíclico es ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidín-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizín-2-carboxílico que presenta los datos de difracción de rayos X siguientes: (20): 18,28, 18,8, 19,8, 20,12, 20,62, 21,10, 21,44, 21,88, 22,6, 23,02.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho compuesto benzoheterocíclico es sal arginina de ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidín-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizín-2-carboxílico que presenta los datos de difracción de rayos X siguientes: (20): 14,02+0,2, 14,82+0,2, 19,28±0,2, 22,12±0,2, 22,96±0,2, 23,46±0,2, 28,36±0,2.
Con respecto a los polimorfos o formas cristalinas específicos de los compuestos benzoheterocíclicos, de los que son ejemplos las sales de arginina, un nombre de código dado a conocer públicamente para dicho compuesto es WCK 771.
Beta-lactamos
Los beta-lactamos, por ejemplo los carbapenems, ejemplos de los cuales son carbapenems con un grupo imidazo[5,1-b]tiazol-2-ilo 7-acilado unido directamente a la fracción carbepenem de la posición C-2, que resultan útiles en la presente memoria se describen, incluyendo su síntesis, formulación y uso en M. Kurazano et al., "In Vitro Activities of ME1036 (CP5609), a Novel Parenteral Carbapenem, Against Methicillin-Resistant Staphylococci", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 48, n° 8, páginas 2831 a 2837 (agosto, 2004); solicitud publicada de patente US n° US 2004/0038967 A1, de Kano et al., publicada el 26 de febrero de 2004; solicitud de patente PCT n° Wo 2004/055027, de Meiji Seika Kaisha, Ltd., publicada el 1 de julio de 2004, y la solicitu de patente PCT n° WO 02/042312, de Meiji Seika Kaisha, Ltd., publicada el 30 de mayo de 2002.
Entre los compuestos beta-lactamo de los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria se incluyen los compuestos que corresponden a la estructura siguiente (beta-lactamo I).
Beta-lactamo I
Figure imgf000023_0001
en el que R1 representa un átomo de hidrogeno o metilo; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-di-alquilamino, alquilamino inferior o N-carbamoilo inferior alquil-N,N-di-alquilamonio inferior; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior en el que la parte alquilo del alquilcarbonilo inferior se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior, o N-carbamoil-alquilo inferior-N,N-di-alquilamonio inferior; carbamoilo; arilo sustituido opcionalmente con amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos de alquilo inferior; alquiltio inferior, en el que la parte alquilo de alquiltio inferior se sustituye opcionalmente con amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, ciano, carbamoilo, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior, o formilo; n es un número entero entre 0 y 4, y Hy representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado monocílico de cuatro a siete elementos o bicíclico de nuevo o diez elementos que presenta uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el grupo heterocíclico saturado o insaturado representado por Hy se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con carboxilmetilo, amino, N,N-di-alquilamino inferior, arilo sustituido opcionalmente con amino, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituidos opcionalmente con aminosulfonilo o carboxilo, carboxilo, imino, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aminosulfonilamino, amino-alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinilo, y ciano; alquiltio inferior, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, 1-iminoetilamino y arilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con hidroxiaminofenilo, alcoxi inferior halogenado, alcoxi inferior sustituido con aminofenilo, formilo, alquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, (N-alquilamino inferior)sulfonilamino- ; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino, arilo o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituidos opcionalmente con aminosulfonilo o carboxilo, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
Se indica que los sustituyentes R1, R2, R3, Hy y n se definen en la presente memoria por conveniencia con respecto a la estructura química para los beta-lactamos o carbapenems, p.ej., beta-lactamo I y beta-lactamo II, y no se refieren a otros sustituyentes para otros compuestos indicados en la presente memoria.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un beta-lactamo de estructura betalactamo I, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior, en el que la parte alquilo de alquilcarbonilo inferior se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; carbamoilo; arilo; o alquiltio inferior, en el que la parte alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior, n es un número entero entre 0 y 4, e Hy representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico de cuatro a siete elementos o bicíclico de nueve o diez elementos que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, el grupo heterocíclico saturado o insaturado representado por Hy se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterocíclico o monocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo, hidroxilo, alcoxi inferior, formilo, alquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, (N-alquilamino inferior)sulfonilamino, (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino, arilo o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o metilo, R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, opcionalmente alquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoilo, arilo sustituido opcionalmente, alquiltio inferior sustituido opcionalmente, morfolinilo, alquilsulfonilo inferior, o formilo, n es un número entero entre 0 y 2, y Hy representa un grupo seleccionado de piridinilo sustituido opcionalmente, piridinio-ilo sustituido opcionalmente, tetrahidropiridinilo sustituido opcionalente, tiazolilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, tienilo sustituido opcionalmente, quinolinilo sustituido opcionalmente, quinolinio-ilo sustituido opcionalmente, isoquinolinilo sustituido opcionalmente, dihidroisoquinolinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, indolilo sustituido opcionalmente, tiomorfolinilo sustituido opcionalmente, imidazolilo sustituido opcionalmente y pirrolidinilo sustituido opcionalmente.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o metilo, R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo inferior sustituido opcionalmente, carbamoilo, arilo o alquiltio inferior sustituido opcionalmente, n es un número entero entre 0 y 4, y Hy representa un grupo seleccionado de piridinilo sustituido opcionalmente, piridinio-ilo sustituido opcionalmente, tetrahidropiridinilo sustituido opcionalmente, tiazolilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, tienilo sustituido opcionalmente, quinolinilo sustituido opcionalmente, quinolinio-ilo sustituido opcionalmente y pirrolidinilo sustituido opcionalmente.
En la presente memoria se describen además compuestos beta-lactamo de los métodos, composiciones y usos de la presente invención, incluyendo los compuestos que corresponden a la estructura siguiente (beta-lactamo I).
Beta-lactamo II
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en el que R1 representa un átomo de hidrogeno o metilo; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-di-alquilamino o N-carbamoilo inferior-N,N-di-alquilamino inferior, cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior en el que la parte alquilo del alquilcarbonilo inferior se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior, o N-carbamoil-alquilo inferior-N,N-di-alquilamonio inferior; carbamoilo; arilo sustituido opcionalmente con amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos de alquilo inferior; alquiltio inferior, en el que la parte alquilo de alquiltio inferior se sustituye opcionalmente con amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, ciano, carbamoilo, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior, o formilo; n es un número entero entre 0 y 4, y Hy representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico de cuatro a siete elementos o bicíclico de nuevo o diez elementos que presenta uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el grupo heterocíclico saturado o insaturado representado por Hy se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con carboxilmetilo, amino, N,N-di-alquilamino inferior, arilo sustituido opcionalmente con amino, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituidos opcionalmente con aminosulfonilo o carboxilo, carboxilo, imino, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aminosulfonilamino, amino-alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinilo, y ciano; alquiltio inferior, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, 1-iminoetilamino y arilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con hidroxiaminofenilo, alcoxi inferior halogenado, alcoxi inferior sustituido con aminofenilo, formilo, alquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, (N-alquilamino inferior)sulfonilamino- ; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino, arilo o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituidos opcionalmente con aminosulfonilo o carboxilo, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso para un beta-lactamo de estructura betalactamo I, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior, en el que la parte alquilo de alquilcarbonilo inferior se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; carbamoilo; arilo; o alquiltio inferior, en el que la parte alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior, n es un número entero entre 0 y 4, y Hy representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico de cuatro a siete elementos o bicíclico de nueve o diez elementos que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, el grupo heterocíclico saturado o insaturado representado por Hy se sustituye opcionalmente con un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterocíclico o monocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se sustituyen opcionalmente con grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo, hidroxilo, alcoxi inferior, formilo, alquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, (N-alquilamino inferior)sulfonilamino, (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino, arilo o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que el sustituyente en los grupos de alquilo inferior y de alquilcarbonilo inferior representados opcionalmente por R2 y R3 es hidroxilo, alcoxi inferior, N,N-dialquilamino inferior o N-carbamoil-alquilo inferior- N,N-di-alquilamonio inferior, estando el sustituyente en el grupo arilo representado opcionalmente por R2 y R3 es N,N-di-alquilamino inferior, el sustituyente en el grupo alquiltio inferior representado opcionalmente por R2 y R3 es amino, hidroxilo o azida, y el sustituyente en el anillo heterocíclico saturado o insaturado representado por Hy es alquilo inferior sustituido opcionalmente por carbamoilo sustituido con carboxilmetilo, carbamoilo, fenilo, aminofenilo, N,N-dialquilamino inferior, amino, hidroxilo, morfolinilo, pirrolidinilo, carboxilo, imino, amino-alquiltio inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aminosulfonilamino, piperidinilo, alquilsulfonilo inferior, (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino, N'-(N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado, N-aminosulfonilpiperidinilo o ciano, carbamoilo, piridinilo, N-aminosulfonilpirrolidinilo, 2-carboxipirrolidinilo, fenilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con hidroxiaminofenilo, alcoxi inferior halogenado, alcoxi inferior sustituido con aminofenilo, amino, carboxilo, alquiltio inferior sustituido opcionalmente con amino, amino-alquiltio inferior, amino-alquilsulfonilo inferior o 1-iminoetilamino-alquilsulfonilo inferior.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa piridinio-ilo que presenta carbamoilmetilo en su posición 1.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que n es 0 (cero).
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa piridinio-ilo que opcionalmente presenta carbamoil-alquilo inferior, carboxil-alquilo inferior o aminosulfonilamino-alquilo inferior en su posición 1 y amino-alquiltio inferior en otra posición diferente de la posición 1.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa piridín-3-ilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1 -carbamoilmetilpiridinio-3-ilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1, R2 y R3 representan metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1 -carbamoilmetilpiridinio-3-ilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-carbamoilmetil-5-fenilpiridinio-3-ilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa (2S)-pirrolidín-2-ilo.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Beta-lactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1 -carboximetMpiridinio-3-ilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso de un beta-lactamo de estructura Betalactamo I o Beta-lactamo II, en el que R1 representa metilo, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-(2-aminosulfonilaminoetil)piridinio-3-ilo.
En la presente memoria se describe además un método, composición o uso en el que dicho ácido beta-lactamo o carbapenem corresponde a la estructura siguiente:
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o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. El beta-lactamo o carbapenem anteriormente indicado también se conoce por los nombres de código dados a conocer públicamente ME1036 y CP5609.
Compuestos de aminometilciclina
Los compuestos de aminometilciclina, tales como 7-metilamino-9-(2,2-dimetilpropil)aminometilciclina y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria. El compuesto 7-metilamino-9-(2,2-dimetil-propil)aminometilciclina, también conocido con los nombres de código dados a conocer públicamente PTK 0796 y BAY 73-6944. Ver la patente US n° 6.846.939 B2, de Nelson et al., publicada el 25 de enero de 2005; solicitud de patente US n° US 2005/0070510 A1, de Draper et al., publicada el 31 de marzo de 2005; solicitud de patente US n° u S 2005/0026876 A1, de Nelson et al., publicada el 3 de febrero de 2005; solicitud de patente US n° 2005/0026875 A1, de Nelson et al., publicada el 3 de febrero de 2005; solicitud de patente US n° 2004/0242548 A1, de Draper et al., publicada el 2 de diciembre de 2004; solicitud de patente US n° 2004/0214801 A1, de Nelson et al., publicada el 28 de octubre de 2004; solicitud de patente US n° 2004/0214800 A1, de Levy et al., publicada el 28 de octubre de 2004; solicitud de patente US n° US 2004/0092490 A1, de Draper et al., publicada el 13 de mayo de 2004; solicitud de patente US n° US 2004/0063674 A1, de Levy et al., publicada el 1 de abril de 2004; solicitud de patente US n° US 2003/0166585 A1, de Draper et al., publicado el 4 de septiembre de 2003; solicitud de patente US n° US 2003/0125348 A1, de Nelson et al., publicada el 3 de julio de 2003; solicitud de patente n° WO 2005/009944, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 3 de febrero de 2005; solicitud de patente PCT n° WO 2004/091513, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 28 de octubre de 2004; solicitud de patente PCT n° WO 2004/064728, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 5 de agosto de 2004; solicitud de patente PCT n° WO 2004/038001, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 6 de mayo de 2004; solicitud de patente PCT n° WO 2004/038000, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 6 de mayo de 2004; solicitud de patente PCT n° WO 03/075857, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 18 de septiembre de 2003; solicitud de patente PCT n° WO 03/005971, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 23 de enero de 2003; solicitud de patente PCT n° WO 02/072031, de Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 19 de septiembre de 2002, y la solicitud de patente PCT n° WO 02/04406, de Trustees of Tufts College and Paratek Pharmaceuticals, Inc., publicada el 17 de enero de 2002.
Dalbavancina
La dalbavancina y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria. La dalbavancina, que es un glucopéptido semisintético, también se conoce por los nombres de código dados a conocer públicamente v ER-001 y BI397. Ver G. Candiani et al., "In-Vitro and In-Vivo Antibacterial Activity of BI 397, a New Semi-Synthetic Glycopeptide Antibiotic", J. Antimicrob. Chemotherapy, 44, páginas 179 a 192, 1999; solicitud de patente US n° US 2005/0090433 A1, de Colombo et al., publicada el 28 de abril de 2005; solicitud de patente US n° u S 2005/0004050 A1, de Stogniew, publicada el 6 de enero de 2005; solicitud de patente US n° US 2004/0224908 A1, de Cavaleri et al., publicada el 11 de noviembre de 2004; solicitud de patente US n° US 2004/0220122 A1, de Cavaleri et al., publicada el 4 de noviembre de 2004; solicitud de patente US n° US 2004/0198715 A1, de Cavaleri et al., publicada el 7 de octubre de 2004.
Daptomicina
La daptomicina y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria. La daptomicina se comercializa bajo el nombre comercial o propietario Cubicina. Ver la patente US n° 6.852.689 B2, de Oleson, Jr. et al., publicada el 8 de febrero de 2005; patente US n° 6.468.967 B1, de Oleson, Jr. et al., publicada el 22 de octubre de 2002 y la patente US n° 5.912.226, de Baker et al., publicada el 15 de junio de 1999 y la solicitud de patente PCT n° WO 00/18419, de Cubist Pharmaceuticals, Inc., publicada el 6 de abril de 2000.
Oritavancina
La oritavancina y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria. La oritavancina, que es un glucopéptido semisintético, también se conoce por los nombres de código dados a conocer públicamente LY333328. Ver R.C. Mercier et al., "Pharmacodynamic Evaluation of a New Glycopeptide, LY333328, and In Vitro Activity against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecium", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 41, n° 6, páginas 1307 a 1312 (junio de 1997); patente US n° 5.998.581, de Berglund et al., publicada el 7 de diciembre de 1999 y su certificado de rectificación de 14 de noviembre de 2000; patente US n° 5.994.297, de Nicas et al., publicada el 30 de noviembre de 1999; patente US n° 5.977.062, de Cooper et al., publicada el 2 de noviembre de 1999; patente US n° 5.952.466, de Berglund et al., publicada el 14 de septiembre de 1999; patente US n° 5.939.382, de Berglund et al., publicada el 17 de agosto de 1999; patente US n° 5.843.889, de Cooper et al., publicada el 1 de diciembre de 1998 y su certificado de rectificación de 28 de marzo de 2000; patente US n° 5.840.684, de Cooper et al., publicada el 24 de noviembre de 1998; solicitud de patente PCT n° WO 00/66144, de Eli Lilly and Company, publicada el 9 de noviembre de 2000; solicitud de patente PCT n° WO 99/10006, de Eli Lilly and Company, publicada el 4 de marzo de 1999; solicitud de patente PCT n° WO 98/22121, de Eli Lilly and Company, publicada el 28 de mayo de 1998; solicitud de patente PCT n° WO 98/21952, de Eli Lilly and Company, publicada el 28 de mayo de 1998, y solicitud de patente PCT n° WO 96/30401, de Eli Lilly and Company, publicada el 3 de octubre de 1996.
Televancina
La televancina y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria. La televancina, que es un peptidoglicano, puede prepararse mediante aminación reductora secuencial de vancomicina y reacción con ácido aminometilfosfónico. La televancina puede prepararse además mediante la alquilación reductora de vancomicina con N-decil-N-fluoroenilmetiloxicarbonil-2-aminoacetaldehído mediante cianoborohidruro sódico y ácido trifluoroacético, y modificación de la posición de resorcinol mediante aminometilación de Mannich. La televancina puede prepararse además a partir de vancomicina o sus análogos mediante la reacción secuencial con un aminoaldehído protegido, una amina y después un ácido aminoalquilfosfónico en presencia de formaldehído. Ver la patente US n° 6.887.976 B2, de Leadbetter et al., publicada el 3 de mayo de 2005; patente US n° 6.878.686 B2, de Marquess et al., publicada el 12 de abril de 2005; patente US n° 6.872.804 B2, de Mu, publicada el 29 de marzo de 2005; patente US n°6.872.701 B2, de Leadbetter et al., publicada el 29 de marzo de 2005; patente US n° 6.858.584 B2, de Judice et al., publicada el 22 de febrero de 2005; patente US n° 6.831.150 B2, de Linsell, publicada el 14 de diciembre de 2004; patente US n° 6.828.299 B2, de Yang et al., publicada el 7 de diciembre de 2004; patente US n° 6.770.621 B2, de Linsell et al., publicada el 3 de agosto de 2004; patente US n° 6.635.618 B2, de Leadbetter et al., publicada el 21 de octubre de 2003; patente US n° 6.620.781 B2, de Linsell et al., publicada el 16 de septiembre de 2003; patente US n° 6.518.242 B1, de Chen et al., publicada el 11 de febrero de 2003 y la patente US n° 6.455.669 B1, de Judice et al., publicada el 24 de septiembre de 2002 y solicitud de patente PCT n° w O 03/029270, de Theravance, Inc., publicada el 10 de abril de 2003.
DK-507k
El compuesto Dk-507k y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, pueden utilizarse en los métodos, composiciones y usos indicados en la presente memoria. Dk-507k puede describirse como una fluoroquinolona. Dk-507k también es conocido por el nombre químico monohidrato de monohidrocloruro de ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolín-carboxílico. Ver Otani et al., In Vitro and In Vivo antibacterial Activities of DK-507k, a Novel Fluoroquinolone, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 47, n° 12, páginas 3750 a 3759, 2003; patente japonesa n° JP 2004244380 A2, de Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japón, 2 de septiembre de 2004; solicitud de patente PCT n° WO 2004/058261, de Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., Japón, publicada el 15 de julio de 2004; solicitud de patente PCT n° WO 2003/076248, de Daiichi PHarmaceuitcal Co., Ltd., Japón, publicada el 18 de septiembre de 2003; patente japonesa n° JP 2003096075 A2, de Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japón, 3 de abril de 2003; patente japonesa n° JP 2002255962 A2, de Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japón, 11 de septiembre de 2002; patente japonesa n° Jp 2002201191 A2 de Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japón, 16 de julio de 2002; solicitud de patente pCT n° WO 2001/072738, de Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., Japón, publicada el 4 de octubre de 2001; patente US n° 6.900.225 B2, de Takemura et al., publicada el 31 de mayo de 2005; solicitud de patente US n° 2004/142957 A1, de Takemura et al., publicada el 22 de julio de 2004; solicitud de patente US n° 2003/187008 A1, de Takemura et al., publicada el 2 de octubre de 2003; solicitud de patente PCT n° WO 2001/058876, de Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., Japón, publicada el 16 de agosto de 2001, y solicitud de patente US n° 2003/119848 A1, de Takemura et al., publicada el 26 de junio de 2003. Dk-507k puede representarse mediante la fórmula a continuación:
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El compuesto también puede obtenerse en forma de cristales que muestran picos característicos en la proximidad de ángulos de difracción (20) de 6,9, 10,5, 14,4, 23,1, 26,9 y 27,8 (°) al someterlos a difractometría de rayos X de los polvos.
El ácido libre anhidro del compuesto anteriormente indicado, así como otras sales, ésteres y profármacos, y también hidratos de los compuestos, pueden prepararse y utilizarse en la presente memoria. También pueden prepararse otras formas cristalinas de los anteriormente indicados y utilizarse en la presente memoria.
La dosis del activo farmacéutico y el modo de administración de la composición farmacéutica dependerán del paciente o sujeto deseado y el microorganismo diana, p.ej., el organismo bacteriano diana.
Tal como se indica adicionalmente después, con frecuencia resulta ventajoso moler el activo farmacéutico hasta un tamaño de partícula pequeño y uniforme, habitualmente en el intervalo micrométrico, es decir, micronización. La molienda puede llevarse a cabo utilizando técnicas estándares bien conocidas por el experto ordinario en la materia. Los intervalos de tamaño de partícula útiles para el activo farmacéutico en términos generales son de entre aproximadamente 0,25 micrómetros y aproximadamente 100 micrómetros, preferentemente de entre aproximadamente 0,5 micrómetros y aproximadamente 50 micrómetros, y todavía más preferentemente de entre aproximadamente 1 micrómetro y aproximadamente 10 micrómetros.
4. Métodos de preparación de los portadores farmacéuticos y composiciones farmacéuticas
Pueden prepararse portadores útiles y composiciones para la administración oral mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, descrita en, por ejemplo, Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta edición, Pharmaceutical Press, 2006; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990; y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, y L. Lachman, H.A. Lieberman, J.L. Kanig (1986). The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3a ed.). Lea & Febiger, Philadelphia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden encontrarse en forma de: unidades discretas, tales como tabletas, cápsulas, cápsulas (p.ej., cápsulas de gelatina blanda y dura y cápsulas de almidón duras), sobres, trociscos, pastillas u otras formas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del fármaco.
Pueden formularse composiciones orales en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de las dosis. La forma de dosis unitaria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto que debe tratarse; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto farmacéuticamente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosis unitaria de la invención está dictada y es directamente dependiente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular que debe conseguirse, y de las limitaciones inherentes al arte de producción de compuestos, tal como un agente activo para el tratamiento de individuos.
Tabletas
Las tabletas en la presente memoria se preparan utilizando cualquiera de las técnicas estándares de mezcla y fabricación. Las tabletas pueden prepararse mediante granulación húmeda o compresión seca directa. Generalmente, las tabletas presentan un componente intragranular que comprende el activo farmacéutico, en el que dichos gránulos se combinan adicionalmente con excipientes adicionales, es decir, componentes extragranulares, para formar las tabletas acabadas. Las tabletas pueden recubrirse adicionalmente.
Cápsula de gelatina blanda
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden encapsularse en una cubierta de gelatina blanda. Opcionalmente, la cubierta de gelatina blanda es esencialmente transparente de manera que potencia las cualidades estéticas de la cápsula. Las cubiertas de gelatina blanda comprenden los componentes esencias, así como opcionales, siguientes:
La gelatina es un componente esencial de las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención. El material de gelatina de partida utilizado en la fabricación de cápsulas blandas se obtiene mediante la hidrólisis parcial de material colagenoso, tal como la piel, tejidos conectivos blancos o huesos de animales. El material de gelatina puede clasificarse como gelatina de tipo A, que se obtiene del procesamiento ácido de pieles porcinas y muestra un punto isoeléctrico entre pH 7 y pH 9, y la gelatina de tipo B, que se obtiene del procesamiento alcalino de hueso y pieles animales (bovinas) y muestra un punto isoeléctrico entre pH 4,7 y pH 5,2. Las mezclas de gelatinas de tipo A y tipo B pueden utilizarse para obtener una gelatina con las características requeridas de viscosidad y grado de eflorescencia para la fabricación de las cápsulas. La gelatina adecuada para la fabricación de cápsulas se encuentra disponible comercialmente de Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo. Para una descripción general de la gelatina y cápsulas a base de gelatina, ver Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. página 1245 y páginas 1576 a 1582, 1980, y patente US n° 4.935.243, de Borkan et al., publicada el 19 de junio de 1990; estas dos referencias se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria.
Las cápsulas de cubierta de gelatina blanda de la presente invención, tal como se han preparado inicialmente, comprenden entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60% de gelatina, más preferentemente entre aproximadamente 25% y aproximadamente 50% de gelatina, y lo más preferentemente entre aproximadamente 40% y aproximadamente 50% de gelatina. La gelatina puede ser de tipo A, de tipo B o una mezcla de los mismos con grados de eflorescencia comprendidos entre aproximadamente 60 y aproximadamente 300.
Un plastificador es otro componente esencial de las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención. Se incorpora uno o más plastificadores para producir una cubierta de gelatina blanda. La gelatina blanda obtenida de esta manera presenta las características requeridas de flexibilidad para la utilización como un agente de encapsulado. Entre los plastificadores útiles de la presente invención se incluyen glicerina, sorbitán, sorbitol o polioles de bajo peso molecular similares, y mezclas de los mismos.
La cubierta de la presente invención, tal como se ha preparado inicialmente, comprende entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35% de plastificador, preferentemente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 25% de plastificador, y lo más preferentemente, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 20% de plastificador. Un plastificador preferente que resulta útil en la presente invención es la glicerina.
Las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención comprenden además agua como un componente esencial. Sin respaldo teórico, se cree que el agua ayuda a la rápida disolución o ruptura de la cubierta de gelatina blanda con el contacto con los líquidos gastrointestinales que se encuentran en el cuerpo.
La cubierta de la presente invención, tal como se ha preparado inicialmente, comprende entre aproximadamente 15% y aproximadamente 50% de agua, preferentemente entre aproximadamente 25% y aproximadamente 40% de agua, y lo más preferentemente, entre aproximadamente 30% y aproximadamente 40% de agua.
Entre otros componentes opcionales que pueden incorporarse en las cubiertas de gelatina blanda se incluyen colorantes, saborizantes, conservantes, antioxidantes, esencias y otros componentes estéticamente agradables. Las composiciones farmacéuticas solubilizadas de la presente invención pueden encapsularse dentro de cualquier cubierta de gelatina blanda convencional que sea capaz de contener sustancialmente la composición durante un periodo de tiempo razonable. Las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención pueden prepararse mediante la combinación de cantidades apropiadas de gelatina, agua, plastificador y cualesquiera componentes opcionales en un recipiente adecuado y la agitación y/o mezcla bajo calentamiento a aproximadamente 65°C hasta obtener una solución uniforme. Dicha preparación de cubiertas de gelatina blanda a continuación puede utilizarse para encapsular la cantidad deseada de la composición de relleno solubilizada utilizando metodología estándar de encapsulado para producir cápsulas de gelatina blanda herméticamente sellada de una pieza. Las cápsulas de gelatina se conforman en la forma y tamaño deseados de manera que puedan deglutirse con facilidad. Las cápsulas de gelatina blanda de la presente invención son de tamaño adecuado para la deglución fácil y típicamente contienen entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg de la composición farmacéutica activa. Las cápsulas de gelatina blanda y métodos de encapsulado se describen en P.K. Wilkinson et al., “Softgels: Manufacturing Considerations", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Delivery Systems), P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) páginas 409 a 449; F. S. Horn et al., "Capsules, Soft" Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, J. Swarbrick y J. C. Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) páginas 269 a 284; M. S. Patel et al., "Advances in Softgel Formulation Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, n° 7, páginas 26 a 28 (julio, 1989); M. S. Patel et al., "Softgel Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, n° 8, páginas 47 a 49 (agosto, 1989); R. F. Jimerson, "Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update", Drug Development and Industrial Pharmacy (Interphex '86 Conference), vol. 12, n° 8 y 9, páginas 1133 a 1l44, 1986, y W. R. Ebert, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form", Pharmaceutical Technology, vol. 1, n° 5, páginas 44 a 50, 1977. La cápsula de gelatina blanda resultante es soluble en agua y en líquidos gastrointestinales. Tras la deglución de la cápsula, la cubierta de gelatina se disuelve o rompe rápidamente en el tracto gastrointestinal, introduciendo de esta manera los activos farmacéuticos en el sistema fisiológico.
Cápsulas duras
En todavía otra realización, la forma de dosis unitaria es una cápsula dura (es decir, una cápsula dura de almidón o gelatina), por ejemplo una cápsula de almidón, tal como Capill, de Capsulgel (Greenwood, S.C.). La cápsula puede rellenarse con las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
5. Métodos de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de infecciones microbianas
La presente invención proporciona además una composición o formulación farmacéutica de la presente invención para la utilización en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una infección microbiana en un paciente o sujeto. Los presentes métodos comprenden administrar una cantidad farmacéutica o profilácticamente eficaz de los activos farmacéuticos de la presente invención en forma de una composición o formulación farmacéutica a partir de los portadores de la presente invención en un paciente o sujeto en una dosis apropiada.
El experto ordinario en la materia podrá seleccionar una dosis apropiada del activo farmacéutico. En la práctica de los métodos de la presente invención, se desea que el nivel sanguíneo o tisular en el paciente o sujeto del compuesto sea de un nivel apropiado durante un intervalo de tiempo suficiente. Tal como se ha indicado anteriormente, para proporcionar eficacia terapéutica, generalmente se desea que el agente antimicrobiano se administre en el paciente para conseguir concentraciones sistémicas en el torrente sanguíneo u órganos diana superiores a una concentración inhibidora mínima (es decir, la CIM) y durante un tiempo suficiente contra el organismo u organismos microbianos particulares que son la diana.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención resultan útiles para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un trastorno, tal como una infección microbiana en un paciente o sujeto, p.ej., un ser humano o un mamífero no humano u otro animal. Lo anterior comprende la etapa o etapas de administrar una cantidad farmacéuticamente activa o profilácticamente activa de una composición de la presente invención. Entre las infecciones o tratamientos microbianos se incluyen, entre otros, los seleccionados del grupo que consiste en una infección de la piel, neumonía (tanto neumonía nosocomial como neumonía adquirida en la comunidad), neumonía postvírica, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteremia, septicemia, endocarditis, una infección de la derivación aurículo-ventricular, una infección de acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, una infección por enterococos resistentes a la vancomicina, una infección por un organismo resistente a la linezolida y tuberculosis. Junto con los métodos de la presente invención, puede considerarse la farmacogenómica (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y la respuesta de ese individuo a un compuesto foráneo o fármaco). Las diferencias en el metabolismo de los terapéuticos pueden conducir a toxicidad grave o al fracaso terapéutico mediante la alteración de la relación entre la dosis y la concentración sanguínea del fármaco farmacológicamente activo. De esta manera, el médico o clínico puede considerar la aplicación de los conocimientos obtenidos en estudios farmacogenómicos relevantes en la determinación de si administrar un fármaco o no, así como en la personalización de la dosis y/o el régimen terapéutico de tratamiento con el fármaco.
Generalmente, una cantidad eficaz de dosis del activo farmacéutico se encontrará comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente de entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. La cantidad administrada también dependerá probablemente de variables tales como la enfermedad o condición que se pretende tratar, prevenir o reducir el riesgo de sufrir, el estado general de salud del paciente, la eficacia biológica relativa del compuesto parental administrado a partir de la sal hidrogenosulfato, la formulación, la presencia y tipos de excipientes en la formulación, y la vía de administración. Además, debe entenderse que la dosis inicial administrada puede incrementarse más allá del nivel superior anteriormente indicado a fin de alcanzar rápidamente el nivel sanguíneo o tisular deseado, o la dosis inicial puede ser inferior a la óptima.
6. Ejemplos
Tabletas
Las composiciones de tableta se prepararon utilizando técnicas estándares de mezcla. Pueden utilizarse métodos de granulación tanto húmeda como seca. Las tabletas que resultan útiles en la presente memoria pueden presentar componentes tanto intragranulares como también extragranulares, y algunos de los mismos componentes pueden utilizarse en las partes tanto intragranulares como extragranulares de la tableta. Las tabletas pueden recubrirse adicionalmente con ceras, gelatinas, shellacs y otros materiales adecuados, y pueden grabarse o pulirse. Todos los componentes en las tablas siguientes son en peso en mg, a menos que se indique lo contrario.
Tabla 1. Ejemplos de tableta 1 a 5
Figure imgf000032_0001
Las tabletas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Tabla 2. Ejemplos de tableta 6 a 10
Figure imgf000032_0002
Las tabletas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Tabla 3. Ejemplos de tableta 11 a 15
Figure imgf000032_0003
Las tabletas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Tabla 4. Ejemplos de tableta 16 a 20
Figure imgf000033_0003
Las tabletas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Cápsulas
Las composiciones de cápsula se prepararon utilizando técnicas estándares de mezcla. Pueden utilizarse métodos de granulación tanto húmeda como seca para preparar el componente de granulación, que seguidamente se carga en una cápsula de gelatina, tal como una cápsula de gelatina blanda o una cápsula dura de dos trozos de gelatina o almidón. Todos los componentes se expresan en peso en mg de cápsula.
Tabla 5. Ejemplos de cápsula 1 a 5
Figure imgf000033_0001
Las cápsulas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Tabla 6. Ejemplos de cápsula 6 a 10
Figure imgf000033_0002
Las cápsulas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Tabla 7. Ejemplos de cápsula 11 a 15
Figure imgf000034_0001
Las cápsulas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Tabla 8. Ejemplos de cápsula 16 a 20
Figure imgf000034_0002
Las cápsulas anteriormente indicadas resultan útiles para la administración en un paciente o sujeto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
Cápsula de gelatina blanda
En primer lugar, se preparó una mezcla de gelatina blanda a partir de los ingredientes siguientes.
______ Ingrediente___________% en peso
Gelatina 47,00
Glicerina 15,00
Agua C .S .100
Se agruparon los ingredientes anteriormente indicados en un recipiente adecuado y se calentaron bajo agitación a aproximadamente 65°C, formando una solución uniforme. Utilizando metodología de encapsulado estándar, se utilizó la solución resultante para preparar cápsulas de gelatina blanda que contenían aproximadamente 600 mg de las composiciones de las cápsulas 1 a 20, anteriormente. Las cápsulas de gelatina blanda resultantes resultan adecuadas para la administración oral.
Cápsula de gelatina dura
Se adquirieron cápsulas de gelatina dura de cualquier fuente disponible comercialmente. Las cápsulas se llenaron manualmente o con un aparato de llenado de cápsulas con aproximadamente 600 mg de las composiciones de las cápsulas 1 a 20, anteriormente. Las cápsulas de gelatina dura resultantes resultan adecuadas para la administración oral.
Tabla 9. Composición de formulación oral sólida, Ejemplo 1
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Los ingredientes anteriormente indicados se agruparon utilizando procedimientos estándares de granulación seca, formando tabletas, que seguidamente se recubrieron opcionalmente con un recubrimiento entérico. Las composiciones resultantes resultan adecuadas para la administración oral.
Ejemplo. Ensayos de disolución en un sistema gastrointestinal simulado.
A. Desarrollo de un método de disolución en 2 etapas fácil de utilizar para simular los sistemas gastrointestinales. Se estudio el efecto del ion común utilizando métodos de disolución y de microscopía. Se llevó a cabo el método de microscopía con fármaco suspendido en agua, en tampones de pH 1,2, pH 4 y pH 6,5 con y sin cloruro sódico. Se estudió la disolución del fármaco y sus granulaciones utilizando tres métodos diferentes de disolución en 2 etapas que incluían lo siguiente: Método n° 1: tampones de 2 etapas simples a pH 4 entre 0 y 30 minutos y a pH 6,5 entre 30 y 90 minutos. Método n° 2: tampones de 2 etapas simples en presencia de ion cloro en ambas etapas. Método n° 3: tampón simple a pH 4 en presencia de iones cloro entre 0 y 30 minutos y tampón con sales biliares y surfactantes a pH 6,5 entre 30 y 90 minutos. Las dos etapas representan condiciones de alimentación en estómago e intestinal, respectivamente.
La microscopía indicó que el fármaco formaba agregados en presencia de ion cloro. Inesperadamente, la sal no cloruro alternativa (fármaco puro) formó flóculos de mayor tamaño. De esta manera, se estudiaron métodos de disolución referidos tanto a efectos de ion común como a condiciones gastrointestinales. Los resultados indicaron que el tampón simple en presencia de ion cloro era el medio de disolución más discriminante. Para las mismas formulaciones, las tasas de disolución se encontraban en el orden siguiente: Tampón simple de 2 etapas sin cloruro sódico > 2 etapas con sales biliares y surfactantes > tampón simple con cloruro sódico. La utilización del sistema simple de tampones con cloruro sódico permitió cribar las formulaciones para conseguir la máxima sobresaturación con un efecto de ion común reducido. El sistema simple de tampones sin ion cloruro, por otra parte, no proporcionó suficiente potencia para discriminar las formulaciones de un fármaco con un Ksp de cloro bajo.
Disolución en 2 etapas utilizando tampón simple con cloruro sódico presenta como un sustitutivo fácil de utilizar para el sistema convencional de disolución en 2 etapas con sales biliares y surfactantes. La disolución en dicho medio permite el estudio de la sobresaturación y los efectos de ion común para formulaciones de dosis elevada de fármacos de sal hidrocloruro con solubilidad en agua submicrográmica.
B. Enfoques de formulación para conseguir la sobresaturación.
Se investigaron enfoques de formulación para superar una baja solubilidad en agua, el efecto del ion común y obtener la sobresaturación para un fármaco con solubilidad submicrográmica.
Se granuló el compuesto de fármaco con diversas mezclas de excipientes. Se estudiaron las sustancias farmacéuticas y las granulaciones utilizando métodos de disolución en 2 etapas a pH 4 entre 0 y 30 minutos y a pH 6,5 entre 30 y 90 minutos en presencia y en ausencia de cloruro sódico.
Los datos de disolución, obtenidos en un sistema gastrointestinal representativo, indicaron que el modificador del pH con una solubilidad relativamente más baja mejoró la disolución en mayor medida que un modificador del pH con una solubilidad más elevada. Los datos indicaron además que determinados surfactantes y polímeros seleccionados para la formulación potenciaron adicionalmente la sobresaturación y redujeron el efecto del ion común del cloruro. La utilización de excipientes solubles en agua comunes en la formulación facilitó la disolución, además de la fabricabilidad. Aunque la sal no cloruro alternativa presenta una solubilidad significativamente incrementada en medio ácido, la disolución de sal no cloruro pura es similar a la de la sal cloruro. La microscopía mostró que la sal no cloruro formaba agregados en presencia de ion cloruro. Sin embargo, una vez formulada con excipientes seleccionados, se muestra la ventaja de la sal no cloruro en disolución.
La disolución y biodisponibilidad de un fármaco básico con baja solubilidad puede potenciarse mediante la utilización de agentes modificadores del pH, surfactantes y polímeros seleccionados. Las sales alternativas, al formularlas con los excipientes optimizados, también pueden incrementar la disolución. La selección de un método de disolución que considere tanto el sistema gastrointestinal como el efecto del ion común resulta crucial para seleccionar formulaciones de exposición máxima.
C. Estudios de ensayos de disolución de 2 etapas de un fármaco en un sistema gastrointestinal simulado.
Para desarrollar un método simple de disolución en 2 etapas para el cribado de formulaciones destinado a proporcionar sobresaturación.
Para examinar los efectos del cloruro sódico sobre la disolución de una sal hidrocloruro de un fármaco insoluble en agua.
Para discriminar formulaciones bajo condiciones de pH de alimentación GI.
Para estudiar la correlación in vivo-in vitro del sistema de disolución.
Los sistemas tradicionales de disolución en 2 etapas utilizan sales biliares y surfactante que resultan laboriosos y en ocasiones no suficientemente discriminantes para el cribado de formulaciones.
El objetivo es desarrollar un método de disolución en 2 etapas fácil de utilizar que estimula los valores del pH gastrointestinal y el efecto del ion común sin utilizar sales biliares y surfactante.
Es bien conocido que la sal hidrocloruro de un compuesto insoluble en agua presenta el efecto del ion común. De esta manera, se añadió cloruro sódico al tampón de disolución para simular el efecto del ion común.
Se seleccionó una sal hidrocloruro de un fármaco insoluble en agua como compuesto modelo, que presentaba las propiedades biofarmacéuticas siguientes.
pKa=6,8 y 9,4,
log P=0,7,
Solubilidad intrínseca=0,01 mg/ml a pH 6,8,
Solubilidad de la sal en agua:
,6, 0,2 y 0,06 mg/ml a pH 4, 5,4 y 6,5, resp.
Permeabilidad de Caco-2=0,5 x 10-6 cm/s
Biodisponibilidad oral en monos=15% con una dosis de 20 mg/kg
Efecto positivo del alimento (4X).
Tabla 10: pH del sistema gastrointestinal y del medio de disolución
Figure imgf000036_0001
Preparación de formulación
Los polvos de fármaco en masa se granularon en húmedo con y sin excipientes. Los gránulos se secaron y se tamizaron con un tamiz de malla de n° 18.
Observación en microscopio de luz polarizada
Se llevó a cabo el método de microscopía con fármaco suspendido en agua, en tampones de pH 1,2, 4 y 6,5 con y sin cloruro sódico.
Ensayo de disolución:
Se sometieron a ensayo cuatro medios de disolución. Los resultados de los presentes ensayos se muestran en formatos de gráfico lineal en las figuras 3 a 7. Los polvos de fármaco en masa se granularon en húmedo con y sin excipientes. Los gránulos se secaron y se tamizaron con un tamiz de malla de n° 18. Se estudió la disolución del fármaco y sus granulaciones utilizando cuatro métodos diferentes de disolución en 2 etapas. Método 1: ensayo de disolución en 2 etapas en el que la primera etapa de disolución implica un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y la segunda etapa de disolución implica un tampón a pH 5,4 durante 30 a 90 minutos (panel derecho inferior). Método 2: ensayo de disolución en 2 etapas en el que la primera etapa de disolución implica un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y la segunda etapa de disolución implica un tampón a pH 6,5 durante 30 a 90 minutos (panel derecho superior). Método 3: ensayo de disolución en 2 etapas del Método 2, aunque los tampones en ambas etapas comprendían ion cloruro. Método 4: ensayo de disolución en 2 etapas del Método 2, aunque en este caso la primera etapa de disolución implicaba un tampón a pH 4,0 con ion cloruro durante 0 a 30 minutos y la segunda etapa de disolución incluía un tampón a pH 6,5 con ion cloruro, sales biliares y surfactantes durante 30 a 90 min. Las dos etapas representan condiciones de alimentación en estómago e intestinal, respectivamente. El pH intestinal (literatura) indica las condiciones publicadas en Dressman, Pharmaceutical Research, 23(1):165-176, 2006 (tal como se muestra en la Tabla 10). Se listan estos cuatro métodos a continuación, en la Tabla 11.
Tabla 11: cuatro métodos de disolución en 2 etapas sometidos a ensayo (se muestran los resultados en las figuras 3 a71
Figure imgf000037_0001
Los resultados del estudio se muestran en las figuras 3 a 7. La figura 3 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas realizado siguiendo el Método 1, descrito en la Tabla 11 (ver anteriormente). La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 5,4 durante 30 a 90 minutos. Las dos condiciones no distinguían las formulaciones (A-C) excepto por la sustancia farmacéutica (no mostrada).
La figura 4 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas realizado siguiendo el Método 2, descrito en la Tabla 11 (ver anteriormente). La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 6,5 durante 30 a 90 minutos. El porcentaje disuelto a partir de las formulaciones A y B con acidulante alcanzó un nivel 6 a 8 veces superior al control. Aunque la disolución no consideró el efecto del ion común y no distinguió la formulación acidificada con o sin dispersante de polímero.
La figura 5 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas llevado a cabo siguiendo el Método 2, descrito en la Tabla 11 (ver anteriormente). La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4,0 durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 6,5 durante 30 a 90 minutos. Ambos tampones presentaban NaCl al 0,9%. La disolución en dos etapas con NaCl al 0,9% se utilizó para simular el efecto del ion común. El Método 3 es más discriminante y retrasó la liberación de la formulación A en 50% debido al efecto del ion común. La disolución de la formulación C con Gelucire y retardante de cristalización, por otra parte, se incrementó significativamente, aunque todavía menos que la formulación A, que contiene acidulante además de Gelucire y ligante.
La figura 6 ilustra los resultados del ensayo de disolución en 2 etapas llevado a cabo siguiendo el Método 4, descrito en la Tabla 11 (ver anteriormente). La disolución del medicamento sujeto a prescripción médica se sometió a ensayo en un tampón a pH 4 que contenía NaCl durante 0 a 30 minutos y después, tras transferirlo a un tampón a pH 6,5 que contenía sales biliares, surfactante y KCl durante 30 a 90 minutos. El Método 4 resultó en un orden jerárquico similar al observado con el Método 3 (fig. 5; sin sales biliares y surfactantes).
La figura 7 ilustra el perfil FC de formulaciones de medicamento sujeto a prescripción médica en perros Beagel (n=3). La Fórmula A proporcionó una exposición más elevada que la formulación C, lo que concuerda con el método de disolución C (descrito en la especificación). La Tabla lista los valores de Cmax, Tmax, T1/2 y AUC.
La disolución en 2 etapas utilizando tampón simple con cloruro sódico presenta como un sustitutivo fácil de utilizar para el sistema convencional de disolución en 2 etapas con sales biliares y surfactantes. La disolución en dicho medio permite el estudio de la sobresaturación y los efectos de ion común para formulaciones de dosis elevada de fármacos de sal hidrocloruro con solubilidad en agua submicrográmica. La exposición en perros del compuesto modelo concuerda con el resultado de la disolución. Por otra parte: el sistema de tampón simple sin ion cloruro no discriminó las formulaciones de fármaco con un Ksp de cloruro bajo. La disolución con sales biliares y surfactante no proporcionó suficiente discriminación para ordenar las formulaciones.
Los resultados del estudio también indicaron que: La inclusión del polímero y surfactante en las formulaciones mejora eficazmente la disolución y grado de sobresaturación del compuesto modelo, una sal básica, en medio de pH dual. La inclusión de modificador del pH además de polímero y surfactante mejoró la disolución/sobresaturación y la exposición in vivo del compuesto adicionalmente.
Estudio in vivo en perros
Se llevó a cabo estudio in vivo con perros Beagle (peso=12 kg, n=3). Los perros recibieron dosis orales de 150 mg bajo condiciones de ayuno. Se recogió una serie de muestras de plasma, se extrajeron y se analizaron mediante CL/EM/EM. Se estimó la Cmax y AUC a fin de evaluar la exposición total de las diferentes formulaciones. Se llevó a cabo la microscopía de luz polarizada del fármaco sujeto a prescripción médica (N-[3-(2-fluoro-4-{[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ilmetil]-acetamida) en agua y HCl 0,1 N. Se llevó a cabo el método de microscopía con el fármaco suspendido en agua, en tampones de pH 1,2, pH 4,0 y pH 6,5 con y sin cloruro sódico. Las fotografías se obtuvieron aproximadamente 30 minutos después de la preparación. La microscopía indicó que el fármaco formaba agregados en presencia de iones cloruro (panel izquierdo). La figura 2 ilustra imágenes de microscopía de agregados de fármaco en presencia de iones cloruro.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Composición farmacéutica que comprende un agente antimicrobiano y un portador farmacéutico que comprende un emulsionante y un adyuvante de disolución polimérica, en el que dicho agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000039_0001
    (S)-N-((3-(2-fluoro-4'-(((3-fluoropropil)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida,
    Figure imgf000039_0002
    (S)-N-((3-(2-fluoro-4'-(((3-fluoropropil)(hidroxi)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida,
    Figure imgf000039_0003
    (S)-N-((3-(4'-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida,
    Figure imgf000039_0004
    (R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(4'-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)oxazolidín-2-ona,
    Figure imgf000039_0005
    (S)-N-((3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida, y
    Figure imgf000039_0006
    (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxiacetyl)piperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida (eperezolida),
    o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en el que el emulsionante es un glicérido poliglicolizado, y
    en el que el adyuvante de disolución polimérica se selecciona del grupo que consiste en polímeros de 1-etenil-2-pirrolidinona, polímeros de N-óxido de poliamina, copolímeros de N-vinilpirrolidona y N-vinilimidazol, poliviniloxazolidonas, polivinilimidazolas y mezclas de los mismos.
  2. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el glicérido poliglicolizado se selecciona del grupo que consiste de Labrafil, Labrosol y Gelucire.
  3. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el glicérido poliglicolizado se selecciona del grupo que consiste de Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y mezclas de los mismos.
  4. 4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho adyuvante de disolución polimérica es un polímero de 1 -etenil-2-pirrolidinona.
  5. 5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el adyuvante de disolución polimérica es la polivinilpirrolidona.
  6. 6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además uno o más de un ligante, un agente de carga, un dispersante o un agente humectante, un desintegrante o un lubricante.
  7. 7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en agua, un solvente no acuoso, un recubrimiento, una cubierta de cápsula, un colorante, un saborizante, un conservante, un antioxidante, un potenciador del sabor, un adyuvante de compresión y un surfactante.
  8. 8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de una tableta o cápsula.
  9. 9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho agente antimicrobiano es una oxazolidinona seleccionada del grupo que consiste en:
    Figure imgf000040_0001
    (S)-N-((3-(4'-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidm-5-il)metil)acetamida,
    Figure imgf000040_0002
    (S)-N-((3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida, y
    Figure imgf000040_0003
    (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxiacetyl)piperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidín-5-il)metil)acetamida (eperezolida),
    o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma.
  10. 10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho agente antimicrobiano es:
    Figure imgf000040_0004
    (S)-N-((3-(4-((((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)amino)metil)-2-fluoro-[1,1-bifenil]-4-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida
    o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma.
  11. 11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilización en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una infección microbiana en un paciente.
  12. 12. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 11, en la que la infección microbiana se selecciona de una infección de la piel, neumonía, neumonía postvírica, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteremia, septicemia, endocarditis, una infección de la derivación aurículo-ventricular, una infección de acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, una infección por enterococos resistentes a la vancomicina, una infección por un organismo resistente a la linezolida y tuberculosis.
  13. 13. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 11 o 12, en la que dicho paciente es un mamífero o un animal doméstico, preferentemente un ser humano.
  14. 14. Composición farmacéutica para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la composición, en comparación con una composición de control, proporciona una mejora de por lo menos 5% de la disolución en un sistema de ensayo de disolución en dos etapas.
  15. 15. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 14, en la que el sistema de disolución en dos etapas comprende medir la disolución en una primera etapa en un medio gástrico simulado de pH aproximado de 4 durante hasta 30 minutos, seguido de la medición de la disolución en una segunda etapa en un medio gástrico simulado de pH aproximado de entre 5,4 y aproximadamente 6,5 durante hasta aproximadamente 60 minutos.
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