JP6370550B2 - 薬学的組成物 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１０年１１月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／４１６，８０７号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。

発明の分野
本発明は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために投与するのに有用な薬学的組成物に関連する。

背景
適当な薬学的キャリア系が、一般的に薬学的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ）の安全で有効な送達のために必要である。薬学的組成物全体、すなわち薬学的キャリアに製剤化された薬学的薬剤活性物質が、その活性物質の生物学的利用能、およびまた薬物動態および薬力学に影響を与え得る。従って、安全で有効な方式で、所望の薬学的活性物質を送達するために、薬学的組成物を注意深く開発および製造することが重要である。

微生物感染症を処置するために抗微生物剤を送達することが、特別な困難を提示し得る。治療的有効性を提供するために、一般的に、上記抗微生物剤を患者に投与して、標的とする、特定の単一の微生物もしくは複数種の微生物に対して、血流または標的臓器において、最小発育阻止濃度（すなわちＭＩＣ）を上回る全身濃度を達成する、かつ十分な時間にわたって達成することが望ましい。従って、もしインビボ投与のために適切に製剤化しなければ、別途インビトロで有効な抗微生物プロファイルを示す抗微生物剤も、無効、または有害でさえあり得る。

従って、薬学的薬剤活性物質、特に抗微生物剤の安全で有効な送達のための、適当な薬学的組成物の開発および製造は、重要であり、そして進行中のニーズである。本発明では、これらのニーズおよび他のニーズを満たすことが見出される。

発明の要旨
本発明は、患者において微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために投与するのに有用な薬学的組成物に関連する。本発明はまた、これらの薬学的組成物を作製するための方法、および患者において微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するための医薬品の調製における薬学的組成物の使用に関連する。

本発明は、混合する前に以下のものを含む薬学的組成物に関連する；
（ａ）オキサゾリジノン抗微生物剤または薬学的に許容され得るその塩、エステル、またはプロドラッグ、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、
（ｃ）崩壊剤
（ｄ）滑沢剤
（ｅ）結合剤、および
（ｆ）充填剤。

他の実施態様において、本発明は、以下のものを含む薬学的組成物に関連する；
（ａ）オキサゾリジノン抗微生物剤、または薬学的に許容され得るその塩、エステル、またはプロドラッグ、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、
（ｃ）崩壊剤
（ｄ）滑沢剤、および
（ｅ）充填剤。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記オキサゾリジノン抗微生物剤は薬学的に許容され得る量を含む。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記オキサゾリジノン抗微生物剤は予防的有効量を含む。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記オキサゾリジノン抗微生物剤は、ラデゾリド、リネゾリド、トレゾリド、または薬学的に許容され得るその塩またはプロドラッグである。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記オキサゾリジノン抗微生物剤は、ラデゾリドまたは薬学的に許容され得るその塩である。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記オキサゾリジノン抗微生物剤は、ラデゾリド一塩酸塩である。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、それはまた省略形ＨＰＭＣＡＳによって公知である。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、およびその混合物から選択される。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびその混合物から選択される。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記結合剤は、微晶質セルロースである。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記充填剤は、ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム、およびその混合物から選択される。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記組成物は、物理的な混合物（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｍｉｘｔｕｒｅ）からなる。

他の実施態様において、本発明は薬学的組成物に関連し、ここで上記組成物は、上記オキサゾリジノン抗微生物剤の非晶質分散物を含む。

他の実施態様において、本発明は以下のものを含む薬学的組成物に関連する。

他の実施態様において、本発明は、薬学的有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症を処置する方法に関連する。

他の実施態様において、本発明は、予防的有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症を防止する方法に関連する。

他の実施態様において、本発明は、予防的有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症のリスクを低減する方法に関連する。

他の実施態様において、本発明は、患者において微生物感染症を処置するための薬学的組成物に関連する。

他の実施態様において、本発明は、患者において微生物感染症を防止するための薬学的組成物に関連する。

他の実施態様において、本発明は、患者において微生物感染症のリスクを低減するための薬学的組成物に関連する。

他の実施態様において、本発明は、薬学的有効量の、本発明による薬学的組成物を、患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症を処置するための、該薬学的組成物の製造における、抗生物質化合物の使用に関連する。

他の実施態様において、本発明は、予防的有効量の、本発明による薬学的組成物を、患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症を防止するための、薬該学的組成物の製造における、抗生物質化合物の使用に関連する。

他の実施態様において、本発明は、予防的有効量の、本発明による薬学的組成物を、患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症のリスクを低減するための、該薬学的組成物の製造における、抗生物質化合物の使用に関連する。

他の実施態様において、本発明は、本発明の方法、組成物、または使用に関連し、ここで上記患者はヒトまたは動物である。

他の実施態様において、本発明は、方法、組成物、または使用に関連し、ここで上記患者はヒトである。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
薬学的組成物であって、混合する前に以下；
（ａ）オキサゾリジノン抗微生物剤、または薬学的に許容され得るその塩、エステル、もしくはプロドラッグ、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、
（ｃ）崩壊剤
（ｄ）滑沢剤
（ｅ）結合剤、および
（ｆ）充填剤
を含む、薬学的組成物。
（項目２）
薬学的組成物であって、以下；
（ａ）オキサゾリジノン抗微生物剤、または薬学的に許容され得るその塩、エステル、もしくはプロドラッグ、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、
（ｃ）崩壊剤
（ｄ）滑沢剤、および
（ｅ）充填剤
を含む、薬学的組成物。
（項目３）
前記オキサゾリジノン抗微生物剤は、薬学的に許容され得る量を含む、項目１または２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
前記オキサゾリジノン抗微生物剤は、予防的有効量を含む、項目１または２に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記オキサゾリジノン抗微生物剤は、ラデゾリド、リネゾリド、トレゾリド、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグである、項目１〜４のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記オキサゾリジノン抗微生物剤は、ラデゾリドまたは薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である、項目６に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記オキサゾリジノン抗微生物剤は、ラデゾリド一塩酸塩である、項目１〜７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、それはまた省略形ＨＰＭＣＡＳとして公知である、項目１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、およびそれらの混合物から選択される、項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである、項目１〜１０のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの混合物から選択される、項目１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記結合剤は、微晶質セルロースである、項目１〜１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記充填剤は、ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム、およびそれらの混合物から選択される、項目１〜１３のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１５）
物理的な混合物を含む、項目２〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記オキサゾリジノン抗微生物剤の非晶質分散物を含む、項目２〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１７）
薬学的組成物であって、以下；

を含む、薬学的組成物。
（項目１８）
薬学的有効量の項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症を処置する方法。
（項目１９）
予防的有効量の項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症を防止する方法。
（項目２０）
予防的有効量の項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症のリスクを低減する方法。
（項目２１）
患者において微生物感染症を処置するための、項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２２）
患者において微生物感染症を防止するための、項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２３）
患者において微生物感染症のリスクを低減するための、項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２４）
薬学的有効量の、項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症を処置するための、該薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用。
（項目２５）
予防的有効量の、項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症を防止するための、該薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用。
（項目２６）
予防的有効量の、項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症のリスクを低減するための、該薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用。
（項目２７）
前記患者は、ヒトまたは動物である、項目１８〜２６のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
（項目２８）
前記患者は、ヒトである、項目１８〜２６のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。

本発明の前述の、および他の局面および実施態様を、以下の詳細な記載および特許請求の範囲を参照してより完全に理解し得る。

発明の詳細な説明
本発明は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために患者に投与するのに有用な薬学的組成物に関連する。これらの組成物は、オキサゾリジノン抗微生物剤、バッファ、ｐＨ調整剤、および溶媒を含む。

１．定義
「キャリア」または「キャリア系」という用語は、患者もしくは被験体への投与のために、薬学的活性成分を送達する、含む、または「運ぶ」のに適した、１つまたはそれより多くの適合性の物質を意味する。

本明細書中で使用される、「患者」または「被験体」という用語は、ヒトまたは動物を意味する。動物の例は、飼いならされた動物を含み、その制限しない例は、ネコおよびイヌなどの家庭のコンパニオンアニマル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、魚、およびシェルフィッシュなどの食用動物、動物園動物および他の展示動物、およびウマ、ラマ、ウサギなどの労働動物および他の動物等を含む。

本明細書中で使用される場合、「有効量」という用語は、単独で、または組み合わせて投与した場合に、病態もしくは状態、例えば微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するための、薬学的活性化合物、または化合物の組み合わせ、例えば１種の抗微生物剤もしくは複数種の抗微生物剤の量を指す。その用語はまた、活性化合物または化合物の組み合わせを含む薬学的組成物の量を指す。例えば、有効量は、生物学的活性、例えば、例えば抗微生物活性または抗細菌活性などの、抗感染活性を誘発するために十分な、レシピエント患者もしくは被験体に投与される製剤に存在する化合物の量を指す。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に相応した、それらの活性化合物、材料、組成物、キャリア、および／または投与剤型を指す。

本明細書中で使用される場合、「薬学的有効量」という用語は、単独で、または組み合わせて投与した場合に、病態もしくは状態、例えば微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するための、薬学的活性化合物、または化合物の組み合わせ、例えば１種の抗微生物剤もしくは複数種の抗微生物剤の量を指す。その用語はまた、活性化合物または化合物の組み合わせを含む薬学的組成物の量を指す。例えば、薬学的に有効な量は、生物学的活性、例えば微生物感染症に対する活性を誘発するのに十分な、レシピエント患者もしくは被験体に投与された、本発明の薬学的組成物または製剤中に、または本発明の組成物または製剤を含む医療デバイスに存在する薬学的活性物質の量を指す。

「予防的有効量」という用語は、単独で、または組み合わせて投与した場合に、病態もしくは状態、例えば微生物感染症を防止する、または微生物感染症のリスクを低減するための、薬学的活性化合物、または化合物の組み合わせ、例えば１種の抗微生物剤もしくは複数種の抗微生物剤の有効量−言い換えると、防止効果または予防効果を生じる量を意味する。その用語はまた、活性化合物または化合物の組み合わせを含む薬学的組成物の量を指す。

本明細書中で使用される「処置すること」という用語は、既に存在する病態もしくは状態、例えば微生物感染症を治癒させることを意味する。処置することはまた、病態もしくは状態、例えば微生物感染症の発達を阻害、すなわち阻止すること、および上記病態もしくは状態、例えば微生物感染症を軽減または改善すること、すなわち上記病態もしくは状態、例えば微生物感染症の後退を引き起こすことを含み得る。

本明細書中で使用される「防止すること」という用語は、特に患者もしくは被験体が、病態もしくは状態、たとえば微生物感染症に罹患しやすい、または病態もしくは状態、例えば微生物感染症にかかるリスクがある場合に、完全にまたはほとんど完全に、病態もしくは状態、例えば微生物感染症が、患者もしくは被験体において起こらないようにすることを意味する。防止することはまた、病態もしくは状態、例えば微生物感染症の発達を阻害、すなわち阻止することを含み得る。

本明細書中で使用される「のリスクを低減すること」という用語は、特に患者もしくは被験体が、病態もしくは状態、たとえば微生物感染症に罹患しやすい、または病態もしくは状態、例えば微生物感染症にかかるリスクがある場合に、病態もしくは状態、例えば微生物感染症が、患者もしくは被験体において起こる尤度または確率を低下させることを意味する。

当業者は、「処置すること」、「防止すること」、および「のリスクを低減すること」の定義においていくらかの重複が存在し得ることを認識する。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」は、上記薬学的活性化合物の誘導体を指し、ここでその親化合物は、その酸性塩または塩基性塩を作製することによって改変される。薬学的に許容され得る塩の例として、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もそくは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるがこれに限らない。薬学的に許容され得るその塩は、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性の塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の無毒性の塩は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸、ならびに通常存在するアミノ酸（ａｍｉｎｅ ａｃｉｄ）、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から誘導された塩を包含するがこれに限らない。

本発明の薬学的に許容され得る塩を、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般的に、そのような塩を、これらの化合物の遊離酸の形態または塩基の形態を、化学量論的量の適当な塩基または酸と、水中で、または有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で反応させることによって調製し得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００において見出され、それらはその全体として本明細書中で参考文献に援用される。例えば、塩は本発明の脂肪族アミン含有化合物、ヒドロキシルアミン含有化合物、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩を包含し得るが、これに限らない。

さらに、本発明の化合物、例えばその化合物の塩は、水和形態または非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の制限しない例は、一水和物、二水和物等を含む。溶媒和物の制限しない例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等を含む。

本発明の化合物をまた、エステル、例えば薬学的に許容され得るエステルとして調製し得る。例えば、化合物中のカルボン酸官能基を、その対応するエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、または他のエステルに変換し得る。また、化合物中のアルコール基を、その対応するエステル、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または他のエステルに変換し得る。

本発明の化合物をまた、プロドラッグ、例えば薬学的に許容され得るプロドラッグとして調製し得る。プロドラッグは、医薬品の多くの所望の品質（例えば溶解度、生物学的利用能、製造等）を向上させることが公知であるので、本発明の化合物を、プロドラッグ形態で送達し得る。従って、本発明は、現在請求中の化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳類被験体に投与したときに、インビボで本発明の活性な親薬剤を放出する、あらゆる共有結合したキャリアを含むよう意図される。化合物中に存在する官能基を、その改変部（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が日常的な操作またはインビボのどちらかによって切断されて親化合物になるような方法で改変することによって、本発明のプロドラッグを調製する。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグを哺乳類被験体に投与した場合に切断されて遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に結合している、本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体を包含するがこれに限らない。

本明細書において、文脈が明らかに他を指示しなければ、単数形は複数も包含する。他に定義されなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本明細書が優先する。

本明細書中で使用される全てのパーセンテージおよび比は、他に示されなければ、重量による。

記載を通じて、組成物が特定の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を有する、包含する、または構成すると記載される場合、組成物がまた、列挙した構成要素から本質的に成る、または列挙した構成要素から成ることが想定される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、包含する、または構成すると記載される場合、そのプロセスはまた、列挙した処理ステップから本質的に成る、または列挙した処理ステップから成る。さらに、ステップの順序またはある動作を行う順序は、本発明が実施可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つまたはそれより多くのステップまたは動作を、同時に行い得る。

２．本発明の組成物
本発明は、薬学的有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症を処置する方法に関連する。本発明は、予防的有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症を防止する方法に関連する。本発明は、予防的有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者において微生物感染症のリスクを低減する方法に関連する。

本発明は、患者において微生物感染症を処置するための薬学的組成物に関連する。本発明は、患者において微生物感染症を防止するための薬学的組成物に関連する。本発明は、患者において微生物感染症のリスクを低減するための薬学的組成物に関連する。

本発明は、薬学的有効量の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症を処置するための該薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用に関連する。本発明は、予防的有効量の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症を防止するための該薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用に関連する。本発明は、予防的有効量の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において微生物感染症のリスクを低減するための該薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用に関連する。

本発明は、上記患者がヒトまたは動物（ａｎ）である、方法、組成物、または使用に関連する。１つの実施態様において、本発明は、上記患者がヒトである、方法、組成物、または使用に関連する。

本発明の組成物は、以下の重要なおよび任意の構成要素を含む。

ａ．オキサゾリジノン抗微生物剤
オキサゾリジノン抗微生物剤および薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグを、本発明の方法、組成物、および使用において使用し得る。

オキサゾリジノン抗微生物剤は、２００８年１１月２５日に発行された、Ｌｏｕらへの米国特許第７，４５６，２０６Ｂ２号；２００６年１２月１２日に発行された、Ｌｏｕらへの米国特許第７，１４８，２１９Ｂ２号、および２００８年３月４日のその訂正証明書；２００６年１０月３１日に発行された、Ｃｈｅｎらへの米国特許第７，１２９，２５９Ｂ２号、および２００７年３月６日のその訂正証明書；２００５年１１月２９日に発行された、Ｌｏｕらへの米国特許第６，９６９，７２６Ｂ２号、および２００７年２月２７日および２００７年１１月２７日のその訂正証明書；１９９７年１１月１８日に発行された、Ｂａｒｂａｃｈｙｎらへの米国特許第５，６８８，７９２号；２００１年１２月１３日に公開された、Ｄｏｎｇ Ａ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．ＬｔｄへのＰＣＴ公開ＷＯ２００１／９４３４２；および２００５年６月３０日に公開された、Ｄｏｎｇ Ａ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．ＬｔｄへのＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０５８８８６において記載されている。

本明細書中で有用なオキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｏｎｅ）抗微生物剤の制限しない例は、以下の化合物：

または薬学的に許容され得るその塩またはプロドラッグを含む。塩の例は、塩酸塩を含む。塩のさらなる例は、一塩酸塩である。前述の化合物は、特に化学名Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミドに対応する。この化合物はまた、ＵＳＡＮによって、ラデゾリドとして公知であり、そしてＣＡＳ登録番号８６９８８４−７８−６に対応する。その一塩酸塩は、ＵＳＡＮによってラデゾリド塩酸塩として公知であり、そしてＣＡＳ登録番号８６９８８４−７７−５に対応する。

本明細書中で有用な他のオキサゾリジノン抗微生物剤は、リネゾリドおよびトレゾリドを含む。

上記オキサゾリジノン抗微生物剤の投与量およびその薬学的組成物の投与方式は、意図される患者もしくは被験体、および標的となる微生物、例えば標的細菌生物に依存する。

上記オキサゾリジノン抗微生物剤を、上記組成物において重量パーセンテージで使用して、例えばその最終組成物からの薬剤生物学的利用能などの、所望の薬理学的性質を提供する。上記オキサゾリジノン抗微生物剤の重量パーセンテージは、約０．０１％から約５％の範囲である。さらなる実施態様において、重量パーセンテージは約０．１％から約０．５％の範囲である。さらなる実施態様において、重量パーセンテージは約０．２５％から約０．４０％の範囲である。

ｂ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー
本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例は、ＨＰＭＣＡＳと省略される、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートポリマーを含む。本明細書中で有用なＨＰＭＣＡＳの例は、商業的に入手可能なＨＰＭＣＡＳ−ＭおよびＨＰＭＣＡＳ−Ｈを含み、どちらもＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ、Ｊａｐａｎから入手可能である。

ｃ．崩壊剤
本発明の組成物は、崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、クロスカルメロース（ｃｏｒｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムである。

ｄ．滑沢剤
本発明の組成物は、滑沢剤を含む。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびその混合物を含む。

ｅ．結合剤
本発明の組成物は、結合剤を含む。結合剤の例は、微晶質セルロースである。

ｆ．充填剤
本発明の組成物は、充填剤を含む。充填剤の例は、ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム、およびその混合物を含む。

ｇ．他のさらなる構成要素
本発明の組成物はさらに、薬学的製剤分野において公知である種々様々な賦形剤から選択される、１つまたはそれより多くのさらなる成分を含み得る。上記錠剤またはカプセル剤の所望の性質によって、本発明の組成物の調製における、それらの公知の使用に基づいて、任意の数の成分を、単独で、または組み合わせて選択し得る。そのような成分は、水；非水性溶媒（例えばエタノール）；コーティング；カプセルシェル；着色剤；ワックス、ゼラチン；香味剤；保存剤（例えばメチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および安息香酸カリウム）；酸化防止剤［例えばブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、およびビタミンＥおよび酢酸トコフェロールなどのビタミンＥエステル］；風味相乗剤；甘味料（例えばアスパルテームおよびサッカリン）；圧縮補助剤；界面活性剤等を含むがこれに限らない。

３．薬学的キャリアおよび薬学的組成物を作製する方法
投与のために有用なキャリアおよび組成物を、例えばＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００６）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃk Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、およびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｊ．Ｌ．Ｋａｎｉｇ（１９８６）Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第３版）、Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（それらはその全体として本明細書中で参考文献に援用される）において記載された、薬学的分野で周知の方法のいずれかによって調製し得る。

４．微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減する方法
本発明はまた、患者もしくは被験体において、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減する方法を提供する。これらの方法は、薬学的有効量の、または予防的有効量の、本発明の薬学的活性物質を、薬学的組成物または製剤として、本発明のキャリアから、患者もしくは被験体に適当な投与量で投与する工程を含む。

当業者は、適当な投与量の薬学的活性物質を選択し得る。本発明の方法の実施において、患者もしくは被験体におけるその化合物の血中レベルおよび／または組織レベルが、十分な時間間隔にわたって、適当なレベルであることが望ましい。上記で述べたように、治療的有効性を提供するために、一般に、上記患者に投与する抗微生物剤が、血流または標的臓器において、標的とする特定の微生物または複数の微生物に対して、最小発育阻止濃度（すなわちＭＩＣ）を上回る全身濃度を達成する、かつ、標的とする特定の微生物または複数の微生物に対して十分な時間達成することが望ましい。

本発明の薬学的組成物は、患者もしくは被験体、例えばヒト、または非ヒト哺乳類または他の動物において、微生物感染症などの疾患を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するのに有用である。これは、薬学的有効量の、または予防的有効量の本発明の組成物を投与する工程または複数の工程を含む。微生物感染症または処置は、とりわけ皮膚感染症、肺炎（院内感染肺炎および市中感染肺炎の両方）、ウイルス感染後肺炎（ｐｏｓｔ−ｖｉｒａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、バスキュラーアクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性微生物感染症、および結核から成る群から選択されるものを包含する。

本発明の方法と組み合わせて、薬理ゲノミクス（すなわち、個体の遺伝子型と外来性の化合物または薬剤に対するその個体の反応との間の関係の試験）を想定し得る。治療薬の代謝の相違が、薬理学的活性薬剤の用量と血中濃度との間の関係を変えることによって、重度の毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、薬剤を投与するかどうかの決定に、ならびに投薬量および／または上記薬剤を用いた処置の治療計画の調整に、関連する薬理ゲノミクス試験で得られた知識を適用することを考慮できる。

一般に、上記薬学的活性物質の有効投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。投与される量はまた、処置する、防止する、またはそのリスクを低減することを意図している疾患または状態、上記患者の全体的な健康状態、その硫酸水素塩から放出される（ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ）親化合物の相対的な生物学的有効性、製剤、その製剤中の賦形剤の存在および種類、ならびに投与経路などの変数にも依存する可能性がある。また、所望の血中レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために、投与する初期投薬量を、上限レベル（ｕｐｐｅｒ ｌｅｂｅｌ）を超えて増加させ得ること、または初期投薬量が最適量より少なくし得ることが理解される。

５．実施例
実施例１．経口投与のための薬学的組成物

手順工程
１．ラデゾリド塩酸塩およびコロイド状二酸化ケイ素を、＃２０メッシュのふるいに通す。それらを、逐次的にではなく一緒ににふるいわけする。
２．５分間、袋で混合する（ｂａｇ ｂｌｅｎｄ）。約０．２５ｇを、ガラスバイアルにサンプリングする。
３．ステアリン酸マグネシウム以外の残りの顆粒内成分を、０．０３２Ｒのふるいを有する、ｃｏ−ｍｉｌｌ Ｕ５に１０００ｒｐｍで通す。全てを単一の容器に回収する。
４．Ｖ−ブレンダーに加え、そして２４ｒｐｍで１分間混合する。
５．約１００ｇの混合物を除去する。
６．工程２からのラデゾリド塩酸塩およびコロイド状二酸化ケイ素を、Ｖ−ブレンダーに加える。
７．ラデゾリド塩酸塩をふくむ容器に１００ｇの混合物を加え、手動で振とうし、そしてＡＰＩを加えたのと同じ側に、ブレンダーに加える。
８．２４ｒｐｍで１５分間混合する
９．ステアリン酸マグネシウムを、約１００ｇの工程８からの混合物と共に、＃２０メッシュのふるいに通す。
１０．Ｖ（Ｔｗｉｎ Ｓｈｅｌｌ）ブレンダー中で、２４ＲＰＭで４分間混合する。ｂｓｖ、ｔｓｖ等のために５０ｇのサンプルを回収する。
１１．ＴＦ Ｍｉｎｉ Ｒｏｌｌｅｒコンパクターで、０．６〜０．７の固形画分（Ｓｏｌｉｄ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）まで乾式造粒する。研磨平滑ロール（ｐｏｌｉｓｈｅｄ ｓｍｏｏｔｈ ｒｏｌｌｓ）から始めて、もし必要なら溝つきのもの（ｇｒｏｏｖｅｄ）に変える。
１２．０．０３２”Ｃｏｎｉｄｕｒふるいを有するＣｏ−Ｍｉｌｌで、１００ｒｐｍで乾式造粒したリボンを粉砕する。約１００〜３００ｇの後に停止し、そして粒子サイズを測定する。
１３．もし必要なら、異なるふるいに変える。使用したふるい：０．０３２Ｃおよび完全な造粒。
１４．工程１３からの顆粒および顆粒外クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、および第二リン酸カルシウムを、４クォート（ｑｔ．）のＶ−ブレンダーに加え、そして２４ＲＰＭで１５分間混合する。
１５．顆粒外ステアリン酸マグネシウムを、上記工程１４からの混合物約１００ｇとともに、＃２０メッシュのふるいに通す。
１６．Ｖ（Ｔｗｉｎ Ｓｈｅｌｌ）ブレンダーで、２４ＲＰＭで４分間混合する。特徴付けのために、１００ｇの最終混合物をとっておく。
１７．０．３５８６×０．７１７４”Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｖａｌを有するＫｉｌｉａｎ Ｔ１００回転打錠機で、約１６−２０Ｋｐの硬さまで圧縮する。ＢＲＰＰＤ階層的サンプリングプランを用いてサンプリングする。
前述の製剤は、その必要のある患者、例えばヒト患者において、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するのに有用である。

参考文献による援用
訂正証明書を包含する特許文書、特許出願文書、科学論文、政府報告書、ウェブサイト、および本明細書中で参照された他の参考文献それぞれの開示全体は、全ての目的のために参照によりその全体が援用される。

均等物
本発明を、その意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形で具体化し得る。従って、上述の実施態様は、全ての局面において、本明細書中で記載された発明に対する制限ではなく例証とみなすべきである。従って、本発明の範囲は、上述の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、そして該特許請求の範囲の同等の意味および範囲内に含まれる変更は全て、本発明の範囲内であることが意図される。

Claims (19)

1. （ａ）ラデゾリド、または薬学的に許容され得るその塩、
   （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、
   （ｃ）クロスカルメロースナトリウム、
   （ｄ）コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの混合物から選択される、滑沢剤、
   （ｅ）微晶質セルロース、および
   （ｆ）ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム、およびそれらの混合物から選択される、充填剤
   を含む物理的な混合物からなる、薬学的組成物。
2. （ａ）ラデゾリド、または薬学的に許容され得るその塩、
   （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、
   （ｃ）クロスカルメロースナトリウム、
   （ｄ）コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの混合物から選択される、滑沢剤、および
   （ｅ）ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム、およびそれらの混合物から選択される、充填剤
   を含む物理的な混合物からなる、薬学的組成物。
3. 前記ラデゾリドは、薬学的有効量を含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
4. 前記ラデゾリドは、予防的有効量を含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
5. 前記薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
6. 前記ラデゾリドは、ラデゾリド一塩酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
7. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
8. 前記ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、およびそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。
9. 以下；
   

   

   を含む物理的な混合物からなる、薬学的組成物。
10. 患者において微生物感染症を処置するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
11. 患者において微生物感染症を防止するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
12. 患者において微生物感染症のリスクを低減するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
13. 患者において微生物感染症を処置するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の製造におけるラデゾリドの使用。
14. 患者において微生物感染症を防止するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の製造におけるラデゾリドの使用。
15. 患者において微生物感染症のリスクを低減するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の製造におけるラデゾリドの使用。
16. 前記患者は、ヒトまたは動物である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
17. 前記患者は、ヒトである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
18. 前記患者は、ヒトまたは動物である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。
19. 前記患者は、ヒトである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。