UA82824C2 - Композиція і спосіб поліпшення перорального всмоктування протимікробних засобів - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується композиції і способу підвищення всмоктування протимікробних засобів, особливо антибактерійних засобів на основі цефалоспоринів третього покоління, які мають вигляд дозованих твердих і суспензійних форм для перорального введення. Фармацевтична композиція включає біополімер, протимікробний засіб, катіон металу та капмул як підсилювач всмоктування.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до композицій і способів поліпшення всмоктування з кишечнику протимікробних 2 засобів і їх фармацевтично прийнятних солей складних ефірів, простих ефірів або гідратів за допомогою об'єднання вибраного протимікробного засобу з катіонним зв'язуючим і біополімером і, необов'язково, з підсилювачем всмоктування. Особливо, даний винахід відноситься до композицій і способів поліпшення всмоктування з кишечнику протимікробних засобів з групи цефалоспоринів третього покоління, карбапенему і ліпопептидних антибактерійних засобів. 70 Шлунково-кишковий тракт ("ШКТ"), особливо тонкий кишечник, є основним місцем всмоктування поживних речовин і більшості біологічно активних сполук. Для пристосування до того рівня всмоктування, яке повинно мати місце в тонкому кишечнику, площа його поверхні збільшена за рахунок присутності ворсинок і мікроворсинок. Однак, перед тим як біологічно активна сполука буде перенесена з просвіту кишки в кров, сполука повинна вистояти проти розкладання або дезактивації її під дією різних компонентів вмісту тонкої 79 кишки. Крім того, може виникнути потреба, щоб сполука пройшла через декілька бар'єрів на шляху всмоктування, таких як шар слизової і оболонка щіткової облямівки кишечнику. Багато які сполуки легко проходять через вказані бар'єри, але існує множина поживних речовин і біологічно активних сполук, для яких такі бар'єри представляють серйозну перешкоду.

Існує маса факторів, які надають вплив на пероральну біодоступність лікарських засобів в шлунково-кишковому тракті. Вони включають, наприклад, характеристики самого ШкК-тракту, такі як товщина епітелію, площа поверхні і потік крові, а також локальне фізичне і хімічне оточення. Крім того, на всмоктування можуть впливати характеристики самого лікарського засобу, такі як його розчинність у воді, його хімічна стабільність і молекулярна маса.

Цефалоспорин являє собою загальний термін, що охоплює групу похідних антибіотика цефалоспорин С, який с одержують з гриба Серпаіозрогішт асгетопішт. Перше покоління цефалоспоринів і велика частина ге) цефалоспоринів другого покоління є функціональними в пероральних дозованих формах, хоч вони можуть бути неефективними відносно багатьох форм бактерій, таких, які виявляються серед типових внутрішньолікарняних інфекцій. Багато які цефалоспорини третього покоління, такі як цефтіофур, цефіксим, цефепім, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтизоксим і цефтриаксон, завдяки широкому спектру їх активності, є Я ефективними проти деяких бактерійних штамів, які стійкі до багатьох цефалоспоринів першого і другого Га покоління. Однак, оскільки вони в основному не володіють біодоступністю при пероральному прийомі, їх потрібно вводити за допомогою ін'єкції. Існує ряд факторів, що впливають на низький рівень всмоктування в кишечнику со цефалоспоринів третього покоління після їх перорального введення. По-перше, вказані антибактерійні засоби, як сі правило, сильно іонізуються і, в зв'язку з цим, вони характеризуються високою полярністю і гідрофільністю.

Вказані властивості не дозволяють їм легко проникати через гідрофобну слизову оболонку кишечнику. По-друге, со в зв'язку з їх реакційноздатними властивостями, такі антибактерійні засоби в основному нестабільні у водному оточенні, такому як шлункові соки і рідини тонкого кишечнику.

У зв'язку, з вищесказаним, вказані цефалоспорини характеризуються меншою ефективністю при лікуванні « системних бактерійних інфекцій у разі їх введення способами, відмінними від парентерального. Часто, вказані засоби для досягнення потрібного рівня ефективності повинні вводитися більш, ніж один раз на день. - с Необхідність проведення лікування з використанням внутрішньовенної (в/в) або внутрішньом'язової (в/м) з» ін'єкції незручна, оскільки такий вид лікування звичайно вимагає допомоги лікарів, медсестер або інших навчених фахівців. Крім того, ін'єкції можуть бути хворобливими, і викликати небажаний фізіологічний і психологічний стрес, особливо у пацієнтів в педіатричній практиці.

Хоч в ряді випадків було показано, що поверхово активні речовини іонної природи, такі як лаурилсульфат со натрію, або хелатуючі засоби, такі як ЕДТА, підвищують всмоктування великих молекул з кишечнику, відомо, що ко вказані речовини шкідливі для слизової оболонки.

Деякі інші методики представляються досить перспективними для створення композицій і способів доставки со цефалоспоринів третього покоління при їх пероральному введенні за рахунок підвищення всмоктування з т 20 кишечнику. Так, в патенті США Мо4525339 було показано, що р-лактамні антибактерійні засоби проходять через слизову оболонку кишечнику при спільному введенні їх з моно-, ди- або тригліцеридами Со-С1і» жирних кислот їз» (наприклад, таких як капмули (Сартиї)), що використовуються як підсилювачі всмоктування. У патенті США

Мо5190748 було описане посилення всмоктування протибактеріальних засобів (таких як цефтриаксон) при пероральному і ректальному способах введення у разі використання двохкомпонентної системи посилення 99 всмоктування, що включає простий ефір Се-Сів8 спирту і поліоксиетиленгліколю спільно з другим компонентом,

ГФ! вибраним з групи, що складається з складних ефірів Се-Сів8 гліцеридів поліоксіетиленгліколю, Се-Сі8 карбонових кислот або їх солей, а також складних ефірів двох- або більше Се-С/в карбонових кислот, гліцерину і ко поліоксіетиленгліколю. Крім того, в патенті США Мо5318781 розкривається, що всмоктування антибактерійних засобів (таких як цефтриаксон) при введенні їх пероральним або ректальним способом посилюється у разі 60 використання двохкомпонентної системи посилення всмоктування, яка включає Лаурет-12 і другий компонент у вигляді солі капринової і каприлової кислот, а також носій. Для досягнення оптимального всмоктування протимікробний засіб, що розкривається у вказаному патенті, який містить двохкомпонентну посилюючу систему, може включати Мігліол-812, який являє собою каприловий/каприновий тригліцерид. У патенті США Мо4722941 вказується, що крізьслизове всмоктування різних лікарських, засобів, включаючи антибактерійні засоби, бо підвищується за рахунок використання жирних кислот і гліцеридів насичених і ненасичених жирних кислот.

Інші відкриття, що відносяться до поліпшення доставки через кишечник антибіотиків, включають, наприклад, пероральні препарати в поєднанні з полімером, який розчиняється тільки при рН 5,5 або вище, і нерозчинним полімером, призначеним для цільового вивільнення в товстому кишечнику |Європейський патент 49590); і тверду пероральну дозовану форму, покриту відповідною кількістю аніонного полімеру (МО 83/004351І.

Хоч кожна з вказаних систем певною мірою ефективна в плані доставки антибактерійних засобів через слизову оболонку у випадку перорального введення, проте кожна з них має недоліки, перешкоджаючі їх широкому використанню. Деякі з композицій і/або способів не забезпечують досить значної доставки лікарської речовини, так щоб вони могли бути функціонально використані на практиці. Крім того, інші композиції і/або 7/0 способи доставки через слизову є такими, що досить дорого коштують. Оскільки переваги цефалоспоринів третього покоління і інших антибактерійних засобів стали очевидними, бажано створити композиції і розробити способи введення вказаних антибактерійних засобів перорально, і таким чином дозволити використати спосіб введення, який є більш зручним і більш економним для пацієнта, і збільшити функціональну концентрацію протимікробного засобу, який може бути поглинений.

Низьке всмоктування протимікробних засобів, що вводяться перорально несприятливе з множини безлічі причин. Ефективність лікарського засобу може бути знижена або повністю втрачена через малі кількості лікарського засобу, що попадає через ШК-тракт в систему кровообігу. При цьому безпека і переносність можуть бути ослаблені, оскільки велика кількість лікарського засобу, що вводиться може осідати в ободовій кишці, викликаючи діарею, коліт і інші проблеми шлунково-кишкового тракту. У результаті може відмічатися підвищена 2о частота випадків лікарської резистентності організмів, "відібраних" в ободовій кишці, за рахунок присутності великих кількостей лікарського засобу.

Даний винахід відповідає на потреби в пероральних біодоступних протимікробних засобах шляхом забезпечення композиції і розробки способів поліпшення всмоктування протимікробних засобів, що дозволяють подолати труднощі, пов'язані з тими, що є на даному рівні розвитку техніки способами і композиціями. с

У даному винаході розкриваються композиції і способи, застосовні для множини терапевтичних класів лікарських засобів, у випадку яких слабий транспорт через слизову кишечнику обмежує системне надходження о активних лікарських інгредієнтів, або у випадку яких бажаний підвищений рівень системного надходження. Такі терапевтичні класи лікарських речовин включають, наприклад, всі протимікробні засоби, в тому числі антибактерійні засоби. Даний винахід вирішує вказані проблеми за рахунок підвищення загального рівня «г зо надходження активних лікарських засобів в плазму, що дозволяє розробити нові класи раніше недоступних в пероральному режимі протимікробних засобів, відкриваючи можливість провести "покрокову терапію" (тобто сі переведення пацієнта, який одержує парентеральну терапію, на пероральну терапію) всередині одного і того ж с класу протимікробних засобів, для яких даної можливості в цей час не існує, і досягнення за рахунок цього задоволення медичних потреб в протимікробних засобах, які в цей час характеризуються низьким рівнем с профілів безпеки або переносності через слабке всмоктування в шлунково-кишковому тракті. Крім того, даний со винахід може привести до поліпшення стабільності звичайно нестабільних сполук за допомогою захисту активного інгредієнта в кишці і може забезпечити досягнення підвищених фармакокінетичних |і фармакодинамічних профілів і/або поліпшених ефектів після застосування антибіотиків.

В одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для пероральної доставки « протимікробних засобів, які включають (а) біополімер, який переважно набухає і/або стає адгезивним до - с слизової при гідратації; (5) протимікробний засіб, що міститься всередині або іонно пов'язаний з біополімером; і (с) катіонне зв'язуюче, іонно пов'язане, щонайменше, з одним представником, вибраним з групи, з що складається з біополімеру і протимікробного засобу.

В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для пероральної доставки протимікробних засобів, які включають (а) біополімер, який переважно набухає і/або стає адгезивним со до слизової при гідратації; (Б) протимікробний засіб, що міститься всередині або іонно пов'язаний з біополімером; (с) катионне зв'язуюче, іонно пов'язане, щонайменше, з одним представником, вибраним з групи, ко що складається з біополімеру і протимікробного засобу; і (4) підсилювач всмоктування. о У деяких аспектах даного винаходу протимікробний засіб вибирають з групи, що складається з цефалоспоринів, глікопептидів, пеніцилінів, монобактамів, глщициклінів, макролідів, оксазолідинонів, ко ліпопептидів, карбапенемів, аміноглікозидів, протигрибкових засобів, інгібіторів р-лактамази і їх комбінацій.

Ть Фахівцям в даній області добре відомі біополімери, вибір яких може варіюватися в залежності від бажаних властивостей. У різних варіантах здійснення даного винаходу біополімери, що використовуються в його рамках, можуть включати карагенан, ксилан, хітин, хітозан, хондроітинсульфат, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, пектин, полісахариди, поліпропіленгліколі, поліетиленгліколі, поліацетати, ліпосоми, комплекси жирних кислот, циклодекстрини, циклоамилози, клатрати, циклоалкіламілози, поліксилозу, геланові (Ф) камеді і полімолочні кислоти. Переважними біополімерами є карагенан і пектин. т У додаткових варіантах здійснення даний винахід включає катіонне зв'язуюче, таке як, наприклад, позитивно заряджений іон металу, або катіонні молекули, включаючи солі кальцію, магнію, літію, заліза, міді, цинку, бо алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, солі амонію, солі четвертинного амонію і основні амінокислоти. У переважних варіантах здійснення даного винаходу катіонне зв'язуюче являє собою кальцій або цинк. Переважні амінокислоти включають основні амінокислоти, вибирані з групи, що складається з аргініну, лізину, гістидину і їх поєднань. Переважні солі четвертинного амонію вибирають з групи, що складається з похідних бензалконію, похідних цетилпіридинію, похідних солі додецил-триметиламонію, похідних солі тетрадецил-триметиламонію і б5 похідним цетил-триметиламонію. Може використовуватися будь-яке поєднання вказаних вище сполук.

В інших варіантах здійснення даний винахід може включати підсилювач всмоктування, такий як деяка форма ліпофільного підсилювача всмоктування, що включає, наприклад, ліпіди, гелуцир, капринові і/або каприлові кислоти, олеїнові кислоти, пальмітинові кислоти, стеаринові кислоти, Капмули (Сартиїв), наприклад САРМИЇ.

МОМ 90 (суміш моно- і дигліцеридів насичених Св-Сіо жирних кислот з моногліцеридом; АбБіФес Согр.) або

САРМИЇ. 8210 (аналогічний МОМ, але містить приблизно 7095 моногліцеридів), тверді гліцериди, лаурилсульфат натрію, жирні кислота що включають моно-, ди- або тригліцериди, Твін 80 (складні ефіри поліоксіегиленсорбітану і жирних кислот), неіїонні поверхнево-активні речовини, солі жовчних кислот і поєднання вказаних речовин, а також будь-які інші поверхнево-активні речовини, відомі фахівцям а даної області. Переважними є Капмул і гелуцир. 70 В інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою цефалоспорин, який вибирають з групи, що складається з цефтіофуру, цефіпіму, цефіксиму, цефоперазону, цефотаксиму, цефподоксиму, цефтазидиму, цефтизоксиму, цефтриаксону, цефпірому, цефклідину, цефменоксиму, цефозопрану і їх поєднань.

У деяких переважних варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою ліпопептид, такий як даптоміцин. Крім того, переважними є аналоги ліпопептидів, такі як описані в заявках на (патенти США 09/738742, 09/737908 і 09/739535), які включені в даний опис повністю як посилання. Інші переважні протимікробні засоби являють собою інгібітори р-лактамази.

В інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою аміноглікозид, який вибирають з групи, що складається з амікацину, гентаміцину, тобраміцину, поліміксину-В, стрептоміцину, канаміцину і їх поєднань.

У ще інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою глікопептид, який вибирають з групи, що складається з ванкоміцину, далбаванцину, оритаванцину і їх поєднань, або карбапенем, який вибирають з групи, що складається з меропенему, іміпенему, МКО826б, К-115685, 2-114870 і СРБОБ8.

У тих варіантах здійснення винаходу, в яких протимікробний засіб являє собою монобактам, вказаний засіб може бути азтреонамом або карумонамом. сч

В інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою пеніцилін, такий як піперацилін або амоксицилін, або глікопептид, такий як ванкоміцин або даптоміцин. Додатково, в інших варіантах здійснення і) винаходу переважним цефалоспорином є цефтриаксон.

У ще інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою протигрибковий засіб, наприклад, засіб, який вибирають з групи, що складається з амфотерицину В, ехінокандинів і канцидів. чЕ

У різних варіантах здійснення винаходу катіонне зв'язуюче може бути іонно приєднане до біополімеру з утворенням комплексу катіонне зв'язуюче - біополімер, при цьому протимікробний засіб може міститися се всередині вказаного комплексу катіонне зв'язуюче - біополімер. В інших варіантах здійснення винаходу катіонне со зв'язуюче може бути іонно приєднане до протимікробному засобу з утворенням комплексу катіонне зв'язуюче - протимікробний засіб, при цьому вказаний комплекс катіонне зв'язуюче - протимікробний засіб міститься с

Зз5 всередині біополімеру. Крім того, в деяких випадках катіонне зв'язуюче може утворювати комплекси з со протимікробним засобом, і при цьому катіонне зв'язуюче може бути додатково іонно приєднане до біополімеру з утворенням зв'язки: протимікробний засіб - катіонне зв'язуюче - біополімер. У переважних варіантах фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають карагенан, цефтриаксон і аргінін.

В інших варіантах здійснення заявлений винахід включає пероральні композиції для доставки « фармацевтичної композиції, що містить біополімер, протимікробний засіб, що міститься всередині або -о с приєднаний іонним зв'язком до біополімеру, і катіонне зв'язуюче, що міститься всередині або іонно приєднане й до біополімеру або до протимікробного засобу. Пероральні композиції "можуть мати форму таблеток, капсул, «» рідин, суспензій і інш. і можуть переважно являти собою покриті ентеросолюбільною оболонкою капсули, таблетки або частинки.

Фіг.1 являє собою графічне зображення результатів введення ОСТХІ і капмула мавпам.

Го! Фіг2 являє собою графічне зображення результатів введення комплексу даптоміцину згідно з даним винаходом. ко Фіг.3 являє собою графічне порівняння композицій, що містять цефтриаксон ї- капмул, ОСТХ2 кт підсилювач бо всмоктування і ОСТХ2 без капмула.

Фіг.4 являє собою графічне, зображення результатів введення ОСТХІ і капмула щурам. ко У контексті даного опису вказані нижче терміни мають наступні значення: ль Термін "підсилювач всмоктування" означає будь-яку речовину, яка володіє ефективністю в плані збільшення всмоктування протимікробного засобу через слизову в порівнянні з процесом його всмоктування при відсутності вказаного агента.

Термін "біосумісна" означає будь-яку речовину, яка є нетоксичною для тварини, яка підлягає лікуванню.

Термін "біополімер" означає біологічно сумісний полімер, який може являти собою природну або синтетичну (Ф; речовину. Приклади включають карагенан, ксилан, хітин, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, пектин, полісахариди, т поліпропіленгліколі, поліетиленгліколи, поліацетати, полімолочні кислоти, ліпосоми, геланові камеді, комплекси жирних кислот, циклодекстрини, циклоамілози, клатрати, циклоалкіламілози і поліксилозу. во "Капмул" використовується в контексті даного опису для позначення моно-, ди- або тригліцериду С в-Сів8 жирної кислоти або суміші таких гліцеридів.

Термін "протимікробний засіб, що слабо всмоктується" означає будь-який протимікробний засіб, який характеризується низькою біодоступністю в пероральній або іншій непарентеральній формі, що дозується, що звичайно визначається високою гідрофільністю і/або іонізуючими властивостями вказаного протимікробного б5 засобу. Такий протимікробний засіб може бути позитивно зарядженим, негативно зарядженим, являти собою цвіттеріон або амфіфільну сполуку.

Термін "пероральне всмоктування" використовується для опису способу, за допомогою якого композиції згідно з даним винаходом доставляються суб'єкту і активні інгредієнти всмоктуються в кров. У типовому випадку композиція вводиться перорально і протимікробний засіб з даної композиції потім проходить через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, переважно в кишечнику. Однак, можуть використовуватися інші способи здійснення контакту композиції згідно з даним винаходом зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту.

Термін "іон металу" або "катіон металу" означає будь-який позитивно заряджений іон металу, який є функціональним для його використання в рамках даного винаходу. По суті, катіон металу зв'язується з протимікробним засобом і/або біополімером згідно з даним винаходом. Катіон металу може утворювати 7/0 Комплекси, хелатні форми або може зв'язуватися іонним зв'язком з протимікробним засобом. Приклади катіонів металу включають, не обмежуючись приведеним списком, катіони кальцію, калію, магнію, заліза, міді, цинку, алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, натрію і їх поєднання.

Термін "катіонна молекула" означає будь-яку молекулу, що містить одну або декілька позитивно заряджених частинок, які взаємодіють з утворенням іонного зв'язку з протимікробним засобом і/або біополімером. Можуть /5 також бути присутніми негативно заряджені частинки, хоч це не потрібно. Приклади катіонних молекул включають катіонні полімери, основні амінокислоти, солі четвертинного амонію, солі амонію і їх поєднання.

Термін "катіонне зв'язуюче" включає і катіони металів, і катіонні молекули.

Термін "що набухає" означає, що біополімери і/або композиції згідно з даним винаходом володіють здатністю набухати або розширятися в процесі їх гідратації.

Термін "адгезивний до слизової" означає будь-який біополімер, який здатний прилипати до слизової оболонки, особливо при гідратації.

Термін "ОСТХ" використовується в контексті даного опису для вказівки комплексу, що включає цефтриаксон, біополімер і катіонне зв'язуюче.

Заявлений винахід забезпечує способи і композиції для лікування інфекцій у людей і інших тварин (що с об Загалом позначаються в даному описі терміном "тварини") за допомогою забезпечення підвищеного всмоктування перорально протимікробних засобів, що вводяться. Загалом, композиції згідно з даним винаходом (8) включають фармацевтичну композицію для перорального введення людині або іншій тварині, що містить протимікробний засіб, біополімер і катіонне зв'язуюче, яке утворює іонний зв'язок, щонайменше, з одним представником пари біополімер і протимікробний засіб. Всмоктування протимікробних засобів значно «г зо підвищується внаслідок використання композицій і способів згідно з даним винаходом. Не обмежуючись яким-небудь конкретним механізмом дії, можна сказати, що заявлений винахід дозволяє підвищувати с стабільність протимікробного засобу і частково нейтралізувати іонний заряд (що особливо істотне для с цефалоспоринів третього покоління, що легко іонізуються), тим самим полегшуючи всмоктування цього засобу через слизову оболонку в кишковій стінці. Всмоктування вказаних протимікробних засобів в кишечнику може бути М зв посилене для випадку будь-яких пероральних композицій, що включають, наприклад, тверді, рідкі, емульсійні і со суспензійні дозовані форми.

У деяких варіантах здійснення заявлений винахід забезпечує фармацевтичну композицію для пероральної доставки протимікробного засобу, яка включає (а) біополімер, (Б) протимікробний засіб, що міститься всередині або пов'язаний Донним зв'язком з біополімером, і (с) катіонне зв'язуюче, пов'язане іонним зв'язком, « щонайменше, з одним з представників пари біополімер і протимікробний засіб. Такі композиції можуть бути - с приготовані для перорального дозування у вигляді, наприклад, твердих, рідких, емульсійних або суспензійних форм. Крім того, даний винахід забезпечує способи доставки протимікробних засобів терапевтичної або з профілактичної дії в кровоток тварини, які включають стадії (а) перорального введення тварині фармацевтичної композиції, що включає біополімер, ефективну кількість протимікробного засобу, що міститься всередині або приєднаного іонним зв'язком до біополімеру, і катіонне зв'язуюче, пов'язане іонним зв'язком, щонайменше, з со одним представником пари біополімер і протимікробний засіб; (5) створення умов для набухання біополімеру і його прилипання до слизової мембрани, що вистилає стінку кишечнику тварини, так що протимікробний засіб, і, в ко деяких варіантах здійснення катіонне зв'язуюче, в композиції буде доставлятися до вистилаючої слизової о оболонки, проникати крізь стінку кишечнику і поступати в кровоток. У переважних способах доставки

Фармацевтична композиція, що вводиться містить також підсилювач всмоктування. ко У ще інших варіантах здійснення заявлений винахід охоплює способи лікування тварини за допомогою ль введення вказаній тварині, при необхідності, (1) фармацевтичної композиції, що містить протимікробний засіб, катіонне зв'язуюче і біополімер, і (2) підсилювача всмоктування.

Протимікробні засоби:

Фахівці в даній області можуть легко визначити бажаний для використання в заявлених композиціях і способах протимікробний засіб, а також його дозування при введенні. Вказане визначення може бути здійснене з

ГФ) урахуванням множини факторів, які включають, не обмежуючись приведеним списком, природу інфекції, яку

Ф належить лікувати, фармакокінетичні і фармакодинамічні параметри протимікробного засобу, природу і чутливість інфікуючого мікробу, важкість інфекції і вік і історію хвороби тварини, що підлягає лікуванню. 60 У переважних варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб згідно з даним винаходом вибирають з групи, що складається з цефалоспоринів, аминоглікозидів, карбапенемів, інгібіторів д-лактамази, протигрибкових засобів, пеніцилінів, ліпопептидів, глікопептидів, монобактамів і оксазолідинонів.

Переважні протимікробні засоби згідно з даним винаходом включають, не обмежуючись приведеним списком, цефалоспорини, такі як, наприклад, цефтіофур, цефипим, цефіксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, 65 цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефменоксим, цефозопран, цефпіром і цефклідин. Додатково до цього, для використання в рамках даного винаходу прийнятні МК5А-активні цефалоспорини, які знаходяться на стадії розробки, такі як КО 65-5788 |патент США Моб232306), включений в даний опис повністю як посилання),

ЕУУО-54428 |патент США Моб0253521, включений в даний опис повністю як посилання), КУУ.-333441 ІСитт. Оріп.

Іпмеві. Огидзв (2001); 2(2) 209-211, включений в даний опис як посилання). Крім того, можуть застосовуватися цефалоспорини, такі як описані в патенті США Моб093813 (який включений в даний опис як посилання).

Найбільш переважним цефалоспорином є цефтриаксон, такий як описаний в патентній заявці США 09/598089 (опублікована як патент США Моб248360)| і в заявці США 09/829405.

В інших варіантах здійснення винаходу протимікробні засоби згідно з даним винаходом можуть бути вибрані з аминоглікозидів, таких як, наприклад, амікацин, гентаміцин, тобраміцин, поліміксин-«В, стрептоміцин і /о канаміцин. Вказаний засіб в деяких варіантах здійснення може являти собою гліцилклін.

В інших переважних варіантах здійснення протимікробні засоби, що застосовуються в заявленому винаході, являють собою карбапенеми, такі як, наприклад, один або декілька карбапенемів, які вибирають з групи, що складається з меропенему, іміпенему, МКО826 (пмапл, МО 99/45010, включений в даний опис як посилання!|,

К-115685 |ЗапКуо, МУО 01/02401, включений в даний опис як посилання), У-114870 |Вапуй, УУО 99/31106, включений в даний опис як посилання) і СР-5068 |Меї), див. КО Росивз, Рер. 12,2001; ІМ5 УУопа Рибіїсайіопві.

Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть являти собою інгібітор р-лактамази, такий як тазобактам, оксапенем, клавуланова кислота, сублактам або, наприклад, 7озупО, який являє собою поєднання тазобактаму і піперициліну, що поставляється на фармацевтичний ринок компанією УуУуей(йп-Ауегві.

Ліпопептиди, такі як даптоміцин, і їх аналоги розкриті в |(патентних заявках США 09/738742, 09/737908 і 09/739535), включених повністю в даний опис як посилання.

Додаткові протимікробні засоби, які також є переважними, включають глікопептиди, такі як ванкоміцин, далбаванцин і оритаванцин, монобактами, такі як азтреонам або карумонам.

У деяких варіантах здійснення протимікробні агенти згідно з даним винаходом включають протигрибковий засіб, такий як, наприклад, амфотерицин В, ехінокандини і канциди. с

В інших варіантах здійснення винаходу переважними є пеніциліни, такі як, наприклад, піперацилін і амоксицилін. і)

Найбільш переважними є цефтриаксон (формула 1) і даптомицин (формула 2). Цефтриаксон являє собою антибіотик, що слабо всмоктується, і в зв'язку з цим, до даного винаходу він не був придатний для перорального введення. Молекула цефтриаксону має ряд властивих їй характеристик, які і можуть зумовлювати «І 7ї слабу пероральну доступність, включаючи, наприклад, її полярність і гідрофобність, і той факт, що вона є нестабільною в присутності кислоти і пептидаз за рахунок наявності в ній пептидних зв'язків. Сіль се цефтриаксону формули 1 є найбільш переважною. со

МОСН» о і. 8 «ї | їх й фе й -в с Ї .

І» со сн. со 45 Формула 1

Даптоміцин (показаний у вигляді формули 2) являє собою ліпопептид, детально описаний в патенті США іо) Мо5912226 (і позначений як ІМ 146032), повністю включеному в даний опис як посилання. Крім того, о переважними є ліпопептидні аналоги, такі як описані в заявках США 09/738742, 09/737908 і 09/739535, що розглядаються, які повністю включені в даний опис як посилання. ко чь

Ф) ко 60 б5

Кн; нож

МН СОКИ. о о о но с о К МАЯ. уснінсн» й ня о й о с С сон 7 ни о й ас не ди й рн

Нм Й ру о но

Формула 2 с

Біополімери:

Заявлений винахід може включати будь-який біополімер, який нетоксичний для тварини, що підлягає о лікуванню, і який забезпечує бажані характеристики фармацевтичної композиції. Однак, найбільш переважними є біополімери, здатні до адгезії до слизової оболонки і/або здатні до набухання. Приклади біополімерів включають, не обмежуючись приведеним списком, карагенани, пектини, хондроіїтинсульфат, альгінат натрію «ф іМабо поліметакрилову кислоту, ксилан, гіалуронову кислоту, хітин, хітозан, хондроітинсульфат, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, пектин, полісахариди, поліпропіленгліколи, поліетиленгліколи, поліацетати, с ліпосоми, комплекси жирних кислот, циклодекстрини, циклоамілози, клатрати, циклоалкіламілози, поліксилозуі Фо полімолочні кислоти. Найбільш переважними є карагенан і пектин.

Карагенан є загальним терміном, що використовується для опису гідрофільних полісахаридів, що с з5 екстрагуються з множини близькородинних видів червоних морських водоростей, які являють собою лінійні со молекули з галактозним кістяком з високим рівнем сульфатації. Є три різних типи карагенану: каппа, лямбда і йота, диференціацію яких проводять на основі кількості З,б-ангідрогалактозних залишків і кількості і розташування сульфатних груп. Наприклад, наступні карагенани можуть бути одержані від компанії ЕМС

Віороїутег: Сеїсагіпє СР 379 (йота) і СеїІсагіпФ СР 911 (каппа). Карагенан може містити кальцій в кількості « приблизно З,бмас. 90. 2 с Переважний карагенан для використання в деяких композиціях згідно з даним винаходом являє собою й карагенан з низьким вмістом кальцію, тобто вміст кальцію складає від приблизно 0 до приблизно Змас. 95, більш "» переважно приблизно 0-2мас. 90, і найбільш переважно 0,1-їмас. 96 кальцію. Найбільш переважний карагенан характеризується вмістом натрію приблизно 0,495 або менше, такий, наприклад, як Мізсагіп? ХР (ЕМО

Віороїутег). У деяких композиціях, що створюються з використанням інших карагенанів, відбувається небажане со осадження активного протимікробного засобу. Найбільш переважні композиції включають цефтриаксон як протимікробний засіб, карагенан з низьким вмістом кальцію, кальцій і капмул. ОСТХ2, як видно з прикладу 2, де найбільш переважний. о Катіонні зв'язуючі:

У заявленому винаході може використовуватися будь-яке катіонне зв'язуюче, і переважні катіонні зв'язуючі ко включають, наприклад, будь-які позитивно заряджені іони металу або будь-які заряджені катіонні молекули,

Ль такі, наприклад, як кальцій, калій, магній, літій, залізо, мідь, цинк, натрій, алюміній, марганець, хром, кобальт, нікель, солі амонію, солі четвертинного амонію, такі як похідні бензалконію, похідні цетилпіридинію, похідні солі додецилтриметиламонію, похідні солі тетрадецилтриметиламонію і похідні солі Ццетилтриметиламонію. Крім того, переважними катіонними зв'язуючими є основні амінокислоти, такі як аргінін, лізин і гістидин.

Ф) Переважні катіони металів включають, наприклад, катіони кальцію, калію, магнію, заліза, міді, цинку, ко алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю і/або натрію. Вказані катіони є переважними, оскільки кожний з вказаних катіонів металу характеризується біологічною сумісністю. Однак, найбільш переважними є такі катіони, бо як цинк і, особливо, кальцій.

Катіон металу може орієнтуватися відносно біополімеру і протимікробного засобу, що погано всмоктується відповідно до одного з трьох переважних способів. По-перше, катіон металу може зв'язуватися з біополімером з утворенням комбінації катіон-біополімер таким чином, що вказаний протимікробний засіб міститься всередині вказаної іонної комбінації катіон-біополімер. По-друге, катіон металу може утворювати комплекс з 65 протимікробним засобом і вказаний комплекс катіон-протимікробний засіб може потім увійти всередину біополімеру. По-третє, катіон металу може утворити комплекс з протимікробним засобом і потім приєднатися до біополімеру з утворенням зв'язки протимікробний засіб-катіон-біополімер. У разі використання катіона металу як зв'язуючого, композиції згідно з даним винаходом можуть бути приготовані як у вигляді твердої форми (наприклад, у вигляді таблеток, капсул і інш.), так і у вигляді рідин, емульсій і суспензій. В інших варіантах здійснення композиції можуть містити гранули, які пресуються в форму таблеток або вводяться до складу капсул.

У разі використання катіонної молекули як зв'язуючого (що переважніше, ніж катіон металу) можуть розглядатися три переважних типи молекул, придатних для використання. По-перше, до них відносяться катіонні полімери, що включають, не обмежуючись приведеним списком, полі(аліламін), полі-(1-лізин), полі(аргінін) і 70 бромід додецилтриметиламошю. Також можуть використовуватися поліетиленіміни (первинні, вторинні і третинні). Крім того, катіонні молекули можуть являти собою солі четвертинного амонію, що включають, не обмежуючись приведеним списком, похідні бензалконію, похідні цетилпіридинію, такі як хлориди або броміди, похідні солі додецил-триметиламонію, похідні соли тетрадецилтриметиламонію і/або похідні солі цетилтриметиламонію.

Ліпіди

Переважні композиції включають підсилювач всмоктування, такий як ліпід, або, альтернативно, включають полімер або протимікробний засіб, які володіють ліпідоподібними властивостями. Так, наприклад, композиції, описані в прикладі 7, містять цетилпіридиній, який, додатково до забезпечення позитивного заряду, може сприяти приданию композиції ліпідоподібних властивостей, і, в зв'язку з цим, бажаний ефект може полягати вже 2о В'тому, що відпадає необхідність додання ліпіду в композиції.

Підсилювачі всмоктування, що звичайно використовуються включають, наприклад, ліпіди, гелуцир, капринову і каприлову кислоти, олеїнові кислоти, пальмітинові кислоти, стеаринові кислоти, капмули, наприклад, САРМИЇ.

МОМ 90 (суміш моно- і дигліцеридів насичених Св-Сіо жирних кислот з моногліцеридом; Абісес, Согр.) або

САРМИЇ. 8210 (аналогічний МСМ, але утримуючий приблизно 7090 моногліцеридів). Капмул є переважним і може сі ов ВХОДИТИ ДО складу композиції в будь-яких бажаних співвідношеннях, переважно, в співвідношенні від 12:1 до 1:1 по масі для суміші капмул:ОСтТХ. Альтернативно, можуть використовуватися будь-які відомі підсилювачі (8) всмоктування, включаючи будь-які вказані вище суміші. Переважними є капмул і гелуцир.

У рамках вказаних композицій і способів, протимікробний засіб і зв'язуюче можуть бути присутніми в певних переважних молярних співвідношеннях, хоч вказані співвідношення не охоплюють всі ефективні композиції. «г

Зо Наприклад, якщо використати як зв'язуючий катіон метал, то молярне співвідношення протимікробного засобу і катіона металу по масі може складати приблизно від 30:11 до 1:5, переважно, приблизно від 20:1 до 511, і, з. найбільш переважно, приблизно 20:11. Додатково, молярне співвідношення протимікробного засобу і біополімеру с може складати приблизно від 5:11 до 1:5, переважно, приблизно 2:11. Альтернативно, якщо як зв'язуюче використовують катіонну молекулу, то молярне співвідношення протимікробного засобу і катіонної молекули с

Зб Може складати приблизно від 1:4 до 1:1, переважно, приблизно від 1:2 до 1/1, становлячи, наприклад, 1:2 для со варіантів композиції протимікробний засіб:-амінокислота і 1:1 для варіантів композиції протимікробний засіб:цетилпіридиній. Крім того, у вказаному варіанті здійснення молярне співвідношення протимікробного засобу і біополімеру може складати приблизно від 5:1 до 1:5, переважно, приблизно 2:11.

Композиції «

Композиції згідно з даним винаходом виготовляються для перорального введення тварині і переважно вони з с можуть являти собою тверді композиції, такі як таблетки і капсули. Препарати з пролонгованим вивільненням або препарати з ентеросолюбільною оболонкою також можуть бути одержані на основі даного винаходу. Для з застосування в педіатричній і геріатричній практиці особливо застосовні емульсії, суспензії, сиропи і жувальні таблетки. Для перорального введення заявлені фармацевтичні композиції можуть бути, наприклад, в формі таблеток, капсул, суспензій або рідин. Композиції переважно мають вигляд стандартної дозованої форми, со що містить терапевтично ефективну кількість протимікробного засобу. Таблетки і капсули згідно з даним винаходом можуть містити, в доповнення до активних інгредієнтів, традиційні носії, такі як зв'язуючі, ко наприклад, аравійська камедь, желатин, полівінілпіролідон, сорбіт або трагакант; наповнювачі, наприклад, о фосфат кальцію, гліцин, лактозу, кукурудзяний крохмаль, сорбіт або сахарозу; замащувані, наприклад, стеарат магнію, поліетиленгліколь, силікагель або тальк; дезінтегратори, наприклад, картопляний крохмаль; смакові ко речовини або барвники або прийнятні змочувальні засоби. Пероральні" рідкі композиції звичайно мають вигляд ль водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, сиропів або еліксирів і можуть містити традиційні добавки, такі як суспендуючі агенти, емульгатори, неводні агенти, консерванти, барвники і смакові речовини, В будь-якому випадку, композиція розробляється таким чином, щоб протимікробний засіб міг доставлятися через 5Б спизову оболонку в кровоток, переважно через стінки тонкого кишечнику.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу заявлені композиції можуть включати більш ніж один

ГФ) протимікробний засіб. Такий варіант особливо прийнятний для лікування інфекцій, виникаючих при інфікуванні

Ф більш ніж одним мікробним організмом.

При виборі відповідного протимікробного засобу для використання в рамках даного винаходу потрібно брати бо до уваги ряд факторів, які включають, наприклад, природу інфікуючого організму, чутливість (або потенційну чутливість) вказаного інфікуючого організму до протимікробного засобу і множину факторів, що відносяться до тварини, яка підлягає лікуванню, що включають, наприклад, історію хвороби пацієнта, його вік, локалізацію і важкість інфекції і інш. Додаткові фактори, які потрібно враховувати, включають фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості протимікробного засобу. Пероральні композиції можуть бути представлені у 65 вигляді таких форм, як таблетки, капсули, пероральні суспензії і пероральні розчини. У пероральних композиціях можуть використовуватися носії, такі як традиційні засоби, що застосовуються для складання композицій, а також включати засоби, сприяючі пролонгованому вивільненню, а також засоби, що застосовуються для створення форм швидкої доставки.

Переважною формою є капсули. Будь-який матеріал для одержання капсул, відомий в техніці, може Використовуватися, в залежності від бажаних характеристик розчинності фармацевтичних композицій. Так, наприклад, капсули можуть включати гідроксипропілметилцелюлозу, суміш поліетиленгліколю з гідроксипропілметилцелюлозой, желатин або агар.

Переважно, композиції згідно з даним винаходом виготовляються з використанням ентеросолюбільних покриттів для попередження розкладання протимікробного засобу під дією кислотності шлункового соку і для 7/0 оптимізації доставки активного засобу в бажаний відділ кишечнику. Капсули можуть бути покриті матеріалами, вибраними в залежності від бажаних характеристик капсули, що створюється, і можуть включати, наприклад, фталат ацетату целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат полівінілацетату, шелак, метакрилову кислоту і її складні ефіри, зеїк або інші відомі в техніці матеріали. Матеріали, ті, що використовуються для одержання ентеросолюбільних покриттів можуть наноситися з використанням або без використання /5 пластифікаторів, таких як ацетильовані гліцериди, триетилцитрат, пропіленгліколь або диетилфталати.

Переважні матеріали для покриттів включають ті матеріали, які розчиняються при рН 5 або вище. У зв'язку з цим, покриваючі оболонки тільки починають розчинятися, коли вони покидають область шлунка і поступають в тонкий кишечник. При нанесенні товстого шару покриття розчинення починається приблизно через п'ятнадцять хвилин, що дозволяє захищеній таким чином капсулі зазнавати розпаду лише при попаданні в дванадцятипалу 2о кишку. Таке покриття може бути одержано з використанням різних полімерів, таких як тримеллітат ацетату целюлози (САТ), фталат гідроксипропілметилцелюлши-СНРМСР), фталат полівінілацетату (РМАР), фталат ацетату целюлози (САР) і шелаку, як було описано в статті Хилі І(Неаїу, "Епіегіс Соайіпоз апа Оеїауєй

Кеїеазе", Спаріег 7 іп ЮОгид Оеїїмегу о (Ше Саввігоіпіевіїпа! Тгасі, еайоге Нагау еї аї., Єв Ногмоса,

Спіспезіег, 1989). Для покриттів на основі складних ефірів целюлози прийнятна товщина такого покриття с об становить 200-250мкм.

Особливо переважними матеріалами є метилметакрилати або співполімери метакрилової кислоти і (8) метилметакрилату. Такі матеріали доступні під торговою маркою "полімери Еудрагіт" (ЕООКАСІТтм (Коппт

Ріпагта, Юагтвзіадії, сегтапу)). Еудрагіти являють собою співполімери метакрилової кислоти і метилметакрилату.

Переважні композиції створюються на основі ЕООКАСІТ І 330-055, ЕООКАСІТ І 1МУ-55, ЕОЮОКАСІТ тм ЦОО і чЕ ЕШОКАСІТтм 5100. ЕООКАСІТ І 30-055 ії ЕСООКАСІТ І МУ-55 розчиняються при рН » 5,5. ЕШОКАСІТтм ЦОоо розчиняється при рН 6 і вище і містить 48,395 одиниць метакрилової кислоти на 1г сухої речовини; ЕООКАСІТ тм с

З100 розчиняється при рН 7 і вище і містить 29,2956 одиниць метакрилової кислоти на 1г сухої речовини. с о)

Переважні покриття для композицій засновані на комбінації ЕОКАСІТ тм 1100 Її ЕОКАСІТтм 5100 діапазоні співвідношень від 100 частин І 100:0 частин 5100 до 20 частин 1100:80 частин 5100. Найбільш переважний см діапазон співвідношень складає від 70 частин І 100:30 частин 5100 до 80 частин І 100:20 частин 5100. По мірі ФО підвищення значення рН, при якому покриваюча оболонка починає розчинятися, товщина Її, необхідна для здійснення специфічної доставки в ободову кишку, меншає. Для композицій, в яких рівень співвідношення

ЕШОКАСІТ тм | 100:5100 високий, переважною є товщина покриття приблизно 150-200 мкм. Вказана величина « еквівалентна вазі покриття приблизно 70-110мг для капсули розміру 0. У випадку покриттів, в яких рівень співвідношення ЕООКАСІТ тм | 100:5100 низький, переважна товщина покриття становить 80-120мкм, що - с еквівалентно вазі покриття від ЗО до бОмг для капсули розміру 0. » Найбільш переважним для доставки в дванадцятипалу кишку є ЕШОКАСІТ тм І 30-О55 (тобто, розчинний при рН 5,5 і менше, ніж 6,8).

Доза, що вводиться значною мірою залежить від стану здоров'я і розмірів суб'єкта, що підлягає лікуванню, 49 від способу і частоти введення, чутливості патогену до конкретної вибраної сполуки, вірулентності інфекції і со інших факторів. Вказаний підхід, однак, являє собою рутинну процедуру для лікуючого лікаря, який керується ко загальними принципами лікування, відомими в практиці застосування протимікробних засобів. Іншим фактором, що впливає на визначення точного режиму дозування, крім природи інфекції і конкретних характеристик со індивідуума, що підлягає лікуванню, є молекулярна маса сполуки. Переважне дозування, наприклад, у випадку т 20 введення композицій з цефтриаксоном, може складати від приблизно 0,25 до приблизно 8г на день, більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 грам на день. Інтервали дозування можуть бути визначені фахівцями ї» в даній області і можуть складати, наприклад, від Є годин між введенням кожної дози до 24 годин між введенням

Кожної дози.

Переважне дозування у випадку введення композицій з даптоміцином згідно з даним винаходом знаходиться, 52 наприклад, в діапазоні від приблизно 2 до приблизно 15мг/кг на день, більш переважно приблизно 8-1Омг/кг на

Ге! день.

Композиції згідно з даним винаходом корисні при використанні в методах лікування суб'єктів, що мають ко інфекцію. Термін "лікування" використовується для позначення як запобігання інфекції, так і боротьби з сталою інфекцією у випадку, коли тварина-хазяїн вже стала інфікованою. Способи згідно з даним ,инаходом 60 включають введення людині або іншій тварині терапевтично або профілактично ефективної кількості протимікробного засобу. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість протимікробного засобу, достатня для попередження початку, полегшення симптомів або зупинки розвитку мікробної інфекції. Композиції згідно з даним винаходом можуть вводитися у вигляді однократної денної дози або у вигляді множинних доз на день. Режим лікування може зажадати введення препарату протягом тривалих періодів часу, наприклад, бо протягом декількох днів або протягом декількох тижнів. Кількість дози, що вводиться або загальна кількість,

що вводиться залежить від таких факторів, як природа і важкість інфекції, вік і загальний стан здоров'я пацієнта, толерантність пацієнта до протимікробного засобу і мікроорганізму або мікроорганізмів, що беруть участь в інфекції. Так, наприклад, в деяких варіантах здійснення композиції згідно з даним винаходом можуть Використовуватися для лікування інфекцій дихальних шляхів, шкіри і інфекцій м'яких тканин, інфекцій сечових шляхів, синуситу, захворювань, що передаються статевим шляхом, ендокардиту, бактеріемії, остеомієліту, септицемії і хвороби Дайма.

Заявлений винахід в деяких варіантах його здійснення відноситься до способу лікування тварини, який включає стадії (1) введення тварині фармацевтичної композиції, що містить біополімер, протимікробний засіб, 7/о Катіонне зв'язуюче і (2) підсилювач всмоктування. В інших варіантах здійснення заявлений винахід відноситься до способів лікування тварини, що включає введення тварині фармацевтичної композиції, що включає біополімер, протимікробний засіб, катіонне зв'язуюче і підсилювач всмоктування.

Приведені нижче приклади не направлені на обмеження, а служать лише цілям подальшого пояснення різних варіантів здійснення заявленого винаходу.

Приклади: 1. Одержання ОСТХІ

Приблизно 400мг карагенану додають до 8Омл одного розчину при температурі приблизно 55920. Потім вказаний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі доти, поки карагенан по суті повністю набухне. Далі готують водний розчин, шо містить іони Са?", шляхом розчинення 44,5мг (0,3Змоль) хлориду кальцію в 1Омл води. Водний розчин СТХ готують за допомогою розчинення 1,0г натрій-цефтриаксону в 10мл води. Всю кількість вказаних розчинів СТХ і СасСі» одночасно додають по краплях до розчину СО (карагенану). Одержану дисперсію центрифугують і супернатант видаляють з подальшою ліофілізацією досуха. Одержана композиція містить: карагенан - О,4г (27,790), цефтриаксон - 1г (69,2965), хлорид кальцію - 0,0445г (3,190) - і може бути перемолота з одержанням тонкоподрібненого порошку. се 2. Одержання ОСТХ2

Готують водний розчин хлориду кальцію шляхом розчинення приблизно 0,0114г СасСі 5 в 8Омл водного о розчину. Приблизно 400мг карагенану з низьким вмістом кальцію («0,495 Са"") піддають гідратації в розчині

СасСі». Потім розчиняють 1,0г цефтриаксону в 20мл води і додають до вказаного розчину при кімнатній температурі. Одержана композиція містить 69,295 цефтриаксону, 28,495 карагенану з низьким вмістом кальціюі чф 0,796 Сасі».

З. Одержання комплексу СТХ-2М4-СО ся

Приблизно 400мг карагенану додають до 80 мл водного розчину, що містить 1,0г (1,67моль) цефтриаксону. о

Потім одержаний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі до того моменту, коли карагенан по суті повністю набухне з утворенням цефтриаксон-карагенанового гідрогелю. Далі см готують водний розчин, що містить іони цинку, за допомогою розчинення 45мг (0,3З3моль) хлориду цинку в 2о0мл.. (о води. Потім весь об'єм вказаного розчину додають по краплях в гідрогель або суспензію цефтриаксон-карагенану. Після цього одержаний комплекс перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 2 годин. Внаслідок цього утворюється гелеподібний комплекс « цефтриаксон-цинк-карагенан. Потім цей цефтриаксон-цинк-карагенановий гель прямо в набряклому стані піддають ліофілізації. У результаті одержують приблизно 1,4 грами комплексу цефтриаксон-цинк-карагенан. - с Приблизно 40мг СТХ екв./кг комплексу цефтриаксон-цинк-карагенан суспендують у воді і в/д вводять и чотирьом щурам разом з 0,2мл капмула з розрахунку на кожного щура (вагою приблизно ЗО00г). У певні моменти є» часу відбирають у кожного щура по О,бмл крові і центрифугують. Потім приблизно 0,2мл кров'яної плазми аналізують на наявність СТХ за допомогою ВЕРХ. Одержані результати представлені нижче в таблиці 1: со Таблиця 1 з Час після в/д введення дози (хвилини)! Середня концентрація СТУ в плазмі со мкг/мл що в р16 й нин нишИ Пав о х ПИЛ Ви 7 аю ко 4. Одержання комплексу СТХ-АКО-СО во Приблизно 582мг (3,34моль) аргініну розчиняють в 50мл дистильованої води. Додатково приблизно 1,0 грам (1,67моль) цефтриаксону розчиняють в окремо взятому об'ємі ХОмл дистильованої води. Розчин, що містить аргінін, за допомогою їн НСІЇ доводять до значення рН 6,0. Після цього розчин цефтриаксону додають до розчину аргініну і перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 1 години з утворенням розчину цефтриаксон-аргініну. До вказаного розчину цефтриаксон-аргініну додають приблизно 400мг б5 Карагенану і одержаний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 2 годин. При цьому утворюється комплекс цефтриаксон-аргінін-карагенан, який прямо в набряклому стані піддають ліофілізації, одержуючи в результаті приблизно 1,84г ліофільно висушеного комплексу.

Приблизно 4Омг СТХ екв./кг описаного вище комплексу цефтриаксон-аргінін-карагенан суспендують у воді і в/д вводять разом з 0,2мл капмула чотирьом щурам. У певні моменти часу відбирають у кожного щура по 0,бмл крові і центрифугують. Потім приблизно 0,2мл кров'яної плазми аналізують на наявність СТХ за допомогою

ВЕРХ. Одержані результати представлені нижче в таблиці 2:

Таблиця 2 у) |Час після в/д введення дози (хвилини)| Середня концентрація СТУ в плазмі мкг/мл їв во 111 пн жининиптшининннишшшн 5. Одержання комплексу СТХ-І 75-С0

Приблизно 610мг (3,34моль) лізину розчиняють в 5О0мл дистильованої води. Додатково приблизно 1,0 грам (1,67моль) цефтриаксону розчиняють в окремо взятому об'ємі ХОмл дистильованої води. Розчин, що містить аргінін, за допомогою їн НСІЇ доводять до значення рН 6,0. Після цього розчин цефтриаксону додають до с ов Возчину лізину і перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 1 години з утворенням розчину цефтриаксон-лізину. До вказаного розчину цефтриаксон-лізину додають приблизно 400мг (о) карагенану і одержаний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 2 годин. При цьому утворюється гідрогель цефтриаксон-лізин-карагенану. Вказаний гідрогель потім прямо в набряклому стані піддають ліофілізації, одержуючи в результаті приблизно 1,92г ліофільно висушеного «

Комплексу.

Приблизно 40мг СТХ екв./кг описаного вище комплексу цефтриаксон-лізин-карагенан суспендують у водіів/д. ЄМ вводять разом з 0,2мл капмула чотирьом щурам. У певні моменти часу відбирають у кожного щура по 0,бмл со крові і центрифугують. Потім приблизно 0,2мл кров'яної плазми аналізують на наявність СТХ за допомогою

ВЕРХ. Одержані результати представлені нижче в таблиці 3: се

Зо Таблиця 3 со

Час після в/д введення дози (хвилини) | Середня концентрація СТХ в плазмі мкг/мл « но с ши пиши ни . » 90115 5 со ко 6. Одержання комплексу СТХ-НІЗ-СО (ее) Приблизно 518,4мг (3,34моль) гістидину розчиняють в 5О0мл дистильованої води. Додатково приблизно 1,0 т 20 грам (1,67моль) цефтриаксону розчиняють в окремо взятому об'ємі бХОмл дистильованої води. Розчин, що містить гістидин, за допомогою ін НСІЇ доводять до значення рН 5,5. Далі розчин цефтриаксону додають до з» розчину гістидину і перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 1 години з утворенням розчину комплексу цефтриаксон-гістидин. До вказаного розчину цефтриаксон-гістидину додають приблизно 40Омг карагенану і перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 2о 2 годин. Після завершення перемішування в гідрогелі утворюється біла суспензія. Вказаний гідрогель о цефтриаксон-гістидин-карагенану прямо в набряклому стані піддають швидкій ліофілізації з використанням суміші сухий лід-ацетон. У результаті одержують приблизно 1,75г продукту. ко 7. Одержання комплексу СТХ-СР-СО

Приблизно 21Омг (0,62моль) сипучого хлориду цетилпіридинію розчиняють в 50мл дистильованої води. 60 Додатково приблизно 378мг (0,62моль) цефтриаксону розчиняють в окремо взятому об'ємі 5Омл дистильованої води. Далі розчин цефтриаксону додають до розчину хлориду цетилпіридинію і перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 1 години з утворенням розчину цефтриаксон-хлорид цетилпіридинію. До вказаного розчину цефтриаксон-хлориду цетилпіридинію додають приблизно 400мг карагенану і одержаний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі бо протягом 2 годин. При цьому утворюється сгідрогелевий комплекс цефтриаксон-хлорид цетилпіридинію-карагенан. Вказаний комплекс потім піддають ліофілізації, одержуючи в результаті приблизно

О,86бг ліофільно висушеного комплексу.

Приблизно 40мг СТХ екв./кг описаного вище комплексу цефтриаксон-хлорид цетилпіридинію-карагенан суспендують у воді і в/д вводять без капмула чотирьом щурам. У певні моменти часу відбирають у кожного щура до по О,бмл крові і центрифугують. Потім приблизно 0,2мл кров'яної плазми аналізують на наявність СТХ за допомогою ВЕРХ. Одержані результати представлені нижче в таблиці 4:

Таблиця 4

Час після в/д введення дози (хвилини) / Середня концентрація СТУХ в плазмі то МКГ/МЛ 06011113 в КА « 790,79 о 111115 8. Одержання СТХ-Са-СО 400мг карагенану (СО) додають в 8О0мл дистильованої води при 502 і перемішують до повної гідратації. В одержаний розчин СО одночасно по краплях додають 1О0мл розчину цефтриаксону і їОмл розчину СасСі» в різних концентраціях і додатково перемішують ЗО хвилин при температурі 50 С. Суміш, що утворилася с

СтХх-Са-СОо центрифугують при 5000об./хв. протягом 10 хвилин і супернатант ліофілізують. Кількість СТХ в композиції аналізують за допомогою спектроскопії в УФ і видимому світлі (Х,макс - 272нм). о) 9. Одержання СТХ-Са-РТ 400мг пектину (РТ) додають в 8О0мл дистильованої води при 502С і перемішують до повної гідратації. В одержаний розчин РТ одночасно по краплях додають 1Омл розчину цефтриаксону і 1Омл розчину СаСі» в «ф різних концентраціях і додатково перемішують ЗО хвилин при температурі 5020. СТХ-Са-РТ, що утворився ліофілізують. Кількість СТХ в композиції аналізують за допомогою спектроскопії в УФ і видимому світлі (Хмакс - сч 272нм). со

Внутрішньовенне введення щурам

Самців щурів лінії Зргадие ЮОаулеу вагою 250-300г, що мають вільний доступ до води, витримують без їжі с протягом приблизно 18 годин до проведення експерименту. Потім вказаних щурів анестезують звикористанням о 5,0мг/100г пентобарбіталу за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції. Цефтриаксон розчиняють в дистильованій воді до досягнення кінцевої концентрації 2Омг/кг і ін'єкують в яремну вену. Проби крові відбирають за допомогою катетера, вставленого в яремну вену, через певні інтервали часу.

Внутрішньодуоденальне введення щурам «

Для визначення всмоктування через кишечник самців щурів лінії Зргадце ОаумлЛеу вагою 250-300г, що мають шщ с вільний доступ до води, витримують без їжі протягом приблизно 18 годин до проведення експерименту. Потім а вказаних щурів анестезують і підтримують з використанням внутрішньочеревної ін'єкції суміші кетамін/ксилазин "» (бОмг/кг)(«вОмг/кг)). Тонкий кишечник розкривають за допомогою серединного розрізу черевини. Невеликий розріз роблять на шлунку для введення поліетиленової трубки (внутрішній діаметр 0,7бмм, зовнішній діаметр 1,22мм; Сіау Адатз) в напрямі дванадцятипалої кишки, яку закривають на відкритому кінці стопором для (се) попередження дренажу розчину лікарського засобу з дванадцятипалої кишки. Цефтриаксон і пероральні композиції СТХ розчиняють в дистильованій воді до досягнення кінцевої концентрації 4О0мг СТХ екв./кг і дні ін єкують в дванадцятипалу кишку за допомогою трубки. Потім в дванадцятипалу кишку спільно вводять за (се) допомогою внутрішньодуоденальної трубки О0,2мл суміші моно- і дигліцеридів (капмул). Проби крові відбирають за допомогою шприца з гепарином через катетер, вставлений в яремну вену, через певні інтервали часу. о Аналіз цефтриаксону

С» Концентрацію цефтриаксону в плазмі визначають методом ВЕРХ. Проби крові центрифугують протягом 5 хвилин при 5000об./хв. і відбирають в мікротрубку 0,2мл плазми. 0,2мл плазми розбавляють 0,2мМл дистильованої води і потім додають 0,вмл ацетонітрилу для видалення білка. Одержані суспензії центрифугують протягом 1Охвилин при 12000об./хв. і Хомкл прозорого супернатанту використовують для ВЕРХ аналізу. Дані, одержані при в/в і в/д введенні, аналізують з використанням програми РІагзідні М/іппопіїп мег.3.0 з одержанням іФ) значень Смдкс, ІТмадкс; АМСол години і АОС; на основі кривих залежності концентрації в плазмі від часу. ке Процент біодоступності обчислюють таким чином:

У9БД - (АОС в/д / АОС в/в) х (Доза в/в / Доза в/д) х 100 60 б5

Таблиця 5

Фармакокінетичні. дані для цефтриаксону (СТУ), одержані після в/д введення різних СТХ-Са-ССО щурам. Всі тварини, крім групи з в/в введенням, одержували 0.2 мл капмула перорально т Смакс. | Тмакс.- АЦСо-я год, АйПсСою БСо-лгод | БСою мкг/мл) (година) | (мкг"година/мл) | (мкІ"гОоДИНа/МЛ) (28) (о) вІівСТХ| --- | --- | 1685,25294 188.046,4 | --- | --- зІтв12,4 523324 з СТХІ- | 15,32 | 0,67 33,7819,5 47,4к25,8 10,0. 1 12,68 сСссо4

СТХІ- 36,96 10 82,8--36,5 106,0-44 4 24,6 28,2

Саб,1- 2 ссА4

СТХІ- 0,5 124,3-50,5 136,0-0,1 24,6 28,2

Саб.2-

Со4 с з СТХІ- | 140 0,5 20,6-4,5 22,7н5,1 о)

Саб,5- ссо4

СТХІ- Н.В. Н.В. н.в. ча

Зо Саі-Сб4 сч в/д СТХ: контроль; н.в. - немає всмоктування со в/в доза: 20 мг СТХ/кг, в/д/ доза: 40 мг СТХ екв./кг с щі співвідношення відносних кількостей наступні: со

СТХг-СаМ - СО мг «

Таблиця 6 7 с Фармакокінетичні дані для пефтриаксону,. одержані після в/д ввелення різних з комплексів СТ Х-Са-пектину щурам. Всі тварини. крім групи з в/в введенням,

Фо одержували 0,2 мл капмула перорально со (мкг/мл) (година) | (мкІ"годИина/мл (мкг"година/мл (0) (96 зт | ВіВСТХ| --- | --- 1 1685,25294 1880-64 1-1 йо 31,7512,4 52,3532,4

Гь СТХІ1- 105,5--32,6 128,8229,6

Ф) ке бо 65 я ГО С1111100111

СТХІ-Са); 67,43 0,678 133 ,б548,1 224 05131,7 40,6 й 0,2-РТА

СТХІ-Са| 27,51 0,5 46,52522,2 54,629,3 13,6 16,2 0,2- РТВ ю | ба в/д СТХ: контроль; н.в - немає всмоктування 75 в/в доза: 20 мг СТХ/кг, в/д/ доза: 40 мг СТУ екв./кг співвідношення відносних кількостей наступні:

СТХ г-Са М- РТ мг

Приклад 10

Концентрація цефтриаксону в плазмі щурів, що визначається з плином часу після внутрішньодуоденального (в/д) введення комплексу цефтриаксон-кальцій-карагенан

Приблизно 4Омг цефтриаксону (СТХ) екв./кг комплексу, описаного в прикладі 1, суспендують у воді і вводять в/д разом з 0,2мл капмула (підсилювача всмоктування) чотирьом щурам. Через певні інтервали часу у кожногої СМ щура відбирають 0,бмл крові і центрифугують. Потім приблизно 0,2мл плазми аналізують на присутність СТХ з о використанням методу ВЕРХ. Одержані результати представлені нижче в таблиці 7:

Таблиця 7 : : : «І зо Час після в/д введення дози (хвилини) Середня концентрація СТУ в плазмі сч (мкг/мл) со нон нти виш сч з | 777777111000901111111111111183 со пиши нн иш ин жиннннинннн нини ч с Приклад 11 8

Концентрація цефтриаксону в плазмі щурів, що визначається з плином часу після внутрішньодуоденального :з» (в/д) введення СТХ з капмулом як контроль інтервали часу у кожного щура відбирають О,бмл крові і центрифугують. Потім приблизно 0,2мл плазми аналізують на наявність СТХ з використанням методу ВЕРХ. Одержані результати представлені нижче в таблиці со 8: о Таблиця 8 со Час після в/д введення дози (хвилини) | Середня концентрація СТХ в плазмі "спи мкг/мл) ль

ПО т ПОПОВ НИ ИН МОНО ИОНН ООН в --0101009011119 о 61611111 йо бо Приклад 12

Концентрація цефтриаксону в плазмі щурів, що визначається з плином часу після в/в введення.

З метою порівняння, приблизно 20мг/кг СТХ вводять (в/в) чотирьом щурам. Через певні інтервали часу у кожного щура відбирають 0,бмл крові і центрифугують. Потім приблизно 0,2мл плазми аналізують на наявність в СТХ з використанням методу ВЕРХ. Одержані результати представлені нижче в таблиці 9:

Таблиця 9

Дослід | Параметр, що | Капмуя: |Капмул: |! Концентрація | Загальна СмаАкс оо й Ме | досліджується | ОСТХ | СТХ капмула в кількість |) (мкг/ мл) біо- емульсії введеного доступнос капмула (г -ті о103-2 | ОСТХІ(С) | | 101 | МА | | 3657 | 485 "перо вив 2-ОСТХ2(031 25101 | 2-1 зе МА 2-44-53 44,6

Бод Еенс рен ве я о аі НШШЕ: Є ІШЕНИ 2-ОСсТх2 2-1 121 2-179,4 2-19-39 23,6

Ой осо ПАЛ сі По НИНННИ однй ПЕ 1039| СІХСО | 0 1 0 | 0 1 | о | о

Бо ів НО ПБС ПОН МОН Вся НОЯ 2 (С3 - Капмул пероральная Форма (Е) - Емульсія капмула

Приклад 13 се 25 Одержання комплексу меропенем-кальцій-карагенан о

Карагенан піддають гідратації у воді при температурі 502С або вище. Далі готують водний розчин, що містить іони Са?", шляхом розчинення хлориду кальцію у воді. Аналогічним чином готують розчин меропенему шляхом додання меропенему у воду. Потім розчин меропенему і розчин кальцію одночасно додають до розчину карагенану. Одержаний розчин комплексу меропенем-кальцій-карагенан ліофілізують. ч 30 Концентрація меропенему в плазмі у щурів, що визначається з плином часу після внутрішньодуоденального су введення комплексу меропенем-кальцій-карагенан.

Меропенем вводять у вигляді розчину інфузією через внутрішньодуоденальний катетер з подальшими со введенням 0,2мл капмула перорально і промивкою сольовим розчином. Композиція з носієм являє собою сч меропенем в кальцій-карагенані з кінцевою концентрацією приблизно 5б5мас. 90 меропенему. Двом щурам 35 вводять вказану дозу через дуоденальний катетер і відбирають проби плазми через 4 години після введення со дози. З метою порівняння використовують контрольну групу, яка одержує меропенем, розведений по інструкціях виробника, інфузією у вигляді розчину через внутрішньодуоденальний катетер з подальшим промиванням сольовим розчином. Двом щурам, що не одержували їжі, вводять вказані дози через дуоденальний катетер і « через 4 години після введення дози відбирають проби плазми. Одержані результати показують, що меропенем 70 де всмоктується і концентрація його в крові залишається нижче значень, що визначаються у разі приготування З с засобу відповідно до відомих в техніці способів. Третій щур помер ще до введення дози, можливо, під впливом

Із» анестезії, необхідної для проведення хірургічного втручання. Щур Мо1 помер через 4 години, можливо, через вплив тривалої анестезії і умов відбору проб.

АОсСол юд(мкг"година/мл) о | Щур! | (м 5598.2.Й.ЙЙЇ.ЙЮЙБ.;Т1 5547111 352 зо | Щур2 | 283 | 77 1мі | 190 со Меропенем швидко всмоктується і концентрація його досягає піка вже в пробах, відібраних в першу часову точку (15 хвилин). В/в дозування (при вивченні в динаміці) дозволяє обчислити кількість поглиненої фракції (Був). Значення АШС, рівні 1,4 і 5,4 мкг.година/мл, дозволяють вважати значення ЕУо при пероральному із» введенні «х 595, що вказує на те, що в/в введення дози в 1Омг/кг буде генерувати значення

АЦШС » ЗОмкг.година/мл.

Приведені дані показують, що меропенем швидко всмоктується і досягає пікових концентрацій вже в пробах, 59 відібраних в першу часову точку (15 хвилин). При здійсненні в/в введення дози стає можливим підрахувати

Ф! рівень поглиненої дози. Значення АС в 1,4 і 5,4мкг година/мл дозволяють вважати значення ЕУо при пероральному введенні « 5905, що вказує на те, що в/в введення дози в 10 г/кг буде генерувати значення АОС » і ЗОмкг.година/мл. Подальші випробування дозволять дослідити всмоктування одного меропенему і додаткових во його композицій.

Приклад 14

Даптоміцин

Приблизно 40О0мг карагенану додають до 8Омл водного розчину, що містить 1,0г (0,62ммоль) даптоміцину.

Одержаний розчин потім перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі до того дь / Моменту, коли карагенан по суті повністю набухне, з утворенням гідрогелю даптоміцин-карагенан. Далі готують водний розчин, що містить іони кальцію, за допомогою розчинення 18,23мг (0,125ммоль) хлориду кальцію в 20мл води. Потім весь вказаний водний розчин додають по краплях до гідрогелю даптоміцин-карагенану або до суспензії. Потім перемішують вказаний комплекс за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 2 годин. Це приводить до утворення гелю комплексу даптоміцин-Са-карагенан. Вказаний гель даптоміцин-Са-карагенану потім ліофілізують прямо з набряклого стану. Див. Фіг.2.

Результати: 0 юЮюЮМЙЯИИ ою | 000 | 000 | 000 7 10,00 60 | 10,70 11,62 1790113 10,17 10,79 і 10,01 10,66

Приклад 15 20 Одержання азтреонам-Арг-СОо

Приблизно 40Омг карагенану додають до 8Омл водного розчину при температурі приблизно 5022. Одержаний розчин потім перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі до того моменту, коли карагенан по суті повністю набухне. Далі готують водний розчин, що містить аргінін, за допомогою розчинення 240мг (0,3Змоль) аргініну в їОмл води. Водний розчин азтреонаму готують за допомогою розчинення 120мг СМ 25 азтреонаму в 1О0мл води. Весь вказаний об'єм розчинів азтреонаму і СаСі» одночасно додають по краплях до о розчину гідрогелю СО. Одержану дисперсію центрифугують і видаляють супернатант подальшою ліофілізацією досуху. Одержана в результаті композиція містить 7,57мг азтреонаму/1Омг композиції і може бути перемолота з одержанням тонкоподрібненого порошку.

Приклад 16 чІ 30 Одержання піперицилін-СОо-Са сч

Приблизно 40Омг карагенану додають до 8Омл водного розчину при температурі приблизно 5022. Одержаний розчин потім перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі до того моменту, коли 99 карагенан по суті повністю набухне. Далі готують водний розчин, що містить іони Са?", за допомогою розчинення сі 545мг (0,37ммоль) хлориду кальцію в 1Омл води. Водний розчин піперициліну готують за допомогою розчинення 39 мг (1,85ммоль) піперициліну в їОмл води. Весь вказаний об'єм розчинів піперициліну і СаСі» одночасно со додають по краплях до розчину гідрогелю СО. Одержану дисперсію центрифугують і видаляють супернатант подальшою ліофілізацією досуху. 1Омг одержаної внаслідок композиції містять 6б,88мг піперициліну.

Приклад 17 «

Одержання комплексу ванкоміцин-СОо-Са 50 Приблизно 40Омг карагенану додають до 8Омл водного розчину при температурі приблизно 5022. Одержаний т с розчин потім перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі до того моменту, коли :з» карагенан по суті повністю набухне. Далі готують водний розчин, що містить іони Са?", за допомогою розчинення 20мг (0,14ммоль) хлориду кальцію в 10мл води. Водний розчин ванкоміцину готують за допомогою розчинення 1г (0,67ммоль) ванкоміцину в 10мл води. Весь вказаний об'єм розчинів ванкоміцину і СаСі» одночасно додають по краплях до розчину гідрогелю СО. Одержану дисперсію центрифугують і видаляють супернатант подальшою со ліофілізацією досуху. 1Омг одержаної внаслідок композиції містять 3,62мг ванкоміцину.

Ккз Приклад 18

Одержання комплексу амікацин-СОо-Са со 50 Приблизно 40Омг карагенану додають до 8Омл водного розчину при температурі приблизно 5022. Одержаний

Ккз розчин потім перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі до того моменту, коли ль карагенан по суті повністю набухне. Далі готують водний розчин, що містить іони Са?", за допомогою розчинення

Б5Омг хлориду кальцію в 10мл води. Водний розчин амікацину готують за допомогою розчинення 1г амікацину в 1Омл води. Весь вказаний об'єм розчинів амікацину і СаСі» одночасно додають по краплях до розчину гідрогелю дв бо. Вказану дисперсію центрифугують і видаляють супернатант подальшою ліофілізацією досуху. Одержана композиція містить 6б,9Умг амікацину/1Омг композиції.

ГФ) Приклад 19

Ф Одержання комплексу амоксацилін-СОо-Са

Приблизно 40Омг карагенану додають до 8Омл водного розчину при температурі приблизно 5022. Одержаний бо розчин потім перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі до того моменту, коли карагенан по суті повністю набухне. Далі готують водний розчин, що містить іони Са?", за допомогою розчинення 69,98мг (0,48ммоль) хлориду кальцію в 7Омл води. Водний розчин амоксациліну готують за допомогою розчинення 0,25мг (0,бммоль) амоксациліну в ТОмл води. Весь вказаний об'єм розчинів амоксациліну і Сасі 2 одночасно додають по краплях до розчину гідрогелю СО. Одержану дисперсію центрифугують і видаляють 65 супернатант подальшою ліофілізацією досуху. 1Омг одержаної внаслідок композиції містять З,47мг амоксациліну.

Незважаючи на те, що даний винахід був конкретно проілюстрований і описаний з посиланнями на деякі переважні варіанти його здійснення, фахівцям в даній області техніки повинне бути очевидне, що можливі різні за формою і в деталях способи його здійснення без відступу від духу і об'єму даного винаходу, які визначаються прикладеною формулою винаходу.

Claims (25)

Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція для пероральної доставки протимікробного засобу, що включає: 70 а) біополімер; Б) протимікробний засіб, що міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру, і с) катіон металу, що міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру або протимікробного засобу; і 4) кампул як підсилювач всмоктування.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний біополімер вибирають з групи, яка складається з карагенану, ксилану, хітину, хітозану, хондроїтинсульфату, альгінату натрію, карбоксиметилцелюлози, пектину, полісахаридів, поліпропіленгліколів, поліетиленгліколів, поліацетатів, ліпосом, комплексів жирних кислот, циклодекстринів, циклоамілоз, клатратів, циклоалкіламілоз, поліксилози, полімолочних кислот і їх поєднань.

3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний протимікробний засіб вибирають з групи, яка складається з цефалоспоринів, глікопептидів, пеніцилінів, монобактамів, оксазолідинонів, ліпопептидів, карбапенемів, аміноглікозидів, інгібіторів В-лактамази і їх поєднань.

4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказаний цефалоспорин вибирають з групи, яка складається з цефтіофуру, цефіпіму, цефіксиму, цефоперазону, цефотаксиму, цефподоксиму, цефтазидиму, с цефтизоксиму, цефтриаксону, цефпірому, цефклідину, цефменоксиму, цефозопрану і їх поєднань.

5. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказаний аміноглікозид вибирають з групи, (о) яка складається з амікацину, гентаміцину, тобраміцину, поліміксину-В, стрептоміцину, канаміцину і їх поєднань.

6. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що вказаний глікопептид вибирають з групи, яка складається з ванкоміцину, далбаванцину, оритаванцину і їх поєднань. «г зо

7. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказаний карбапенем вибирають з групи, яка складається з меропенему, іміпенему, МКО826б, К-115685, 9-114870 і СРБОБбВ. се

8. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що вказаний монобактам являє собою со азтреонам або карумонам.

9. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказаний пеніцилін являє собою піперацилін або амоксицилін. со

10. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що вказаний глікопептид являє собою ванкоміцин.

11. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вказаний цефалоспорин являє собою цефтриаксон. « 20

12. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що вказаний ліпопептид являє собою 7 даптоміцин. с

13. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу вибирають з групи, :з» яка складається з кальцію, магнію, літію, заліза, міді, цинку, алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, їх поєднань.

14. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу являє собою со кальцій.

15. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу являє собою цинк. іо)

16. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу сполучається со іонним зв'язком з біополімером з утворенням комплексу катіон металу - біополімер, так що вказаний протимікробний засіб міститься всередині вказаного комплексу катіон металу - біополімер. кз

17. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу сполучається іонним зв'язком з протимікробним засобом з утворенням комплексу катіон металу - протимікробний засіб, так що ї» вказаний протимікробний засіб міститься всередині вказаного біополімеру.

18. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу утворює комплекс з протимікробним засобом і вказаний катіон металу додатково сполучається іонним зв'язком з біополімером з утворенням зв'язку протимікробний засіб - катіон металу - біополімер. ГФ)

19. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний біополімер являє собою карагенан або пектин. о

20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаний карагенан характеризується во вмістом кальцію менше ніж приблизно 0,4 мас.9о.

21. Тверда лікарська форма, яка містить фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 1-20, що являє собою таблетку або капсулу з ентеросолюбільним покриттям.

22. Лікарська форма за п. 21, яка являє собою таблетку.

23. Лікарська форма за п. 21, яка являє собою капсулу. 65

24. Суспензія, яка містить частинки з ентеросолюбільним покриттям, яка відрізняється тим, що вказані частинки включають фармацевтичну композицію за п.1.

25. Спосіб лікування або запобігання інфекцій у тварини, який включає введення тварині, що потребує лікування, фармацевтичної композиції, яка містить біополімер, протимікробний засіб, що міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру, і катіон металу, який міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру або протимікробного засобу, і кампул як підсилювач всмоктування. с 7 о «І с со с Зо со -

с . и? о ко о ко чь ко 60 б5