CN100358579C - 提高抗微生物剂口服吸收的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供组合物和方法，用于增加抗微生物剂、确切为第三代头孢菌素抗菌剂在口服固体和/或悬液剂型中的吸收。具体而言，该组合物由优选为可溶胀的和/或黏附黏膜的生物聚合物、抗微生物剂和阳离子结合剂组成，该阳离子结合剂被包含在该生物聚合物内，以便该结合剂以离子方式与至少一种选自生物聚合物和抗微生物剂的成分结合或与之配位化合。

Description

提高抗微生物剂口服吸收的组合物和方法
发明领域
本发明涉及用于提高抗微生物剂和它们在药学上可接受的盐、酯、醚或水合物的肠内吸收的组合物和方法，借助于联合使用所选择的抗微生物剂与阳离子结合剂和生物聚合物和可选的吸收增强剂。确切地，本发明涉及用于提高第三代头孢菌素抗微生物剂，carbapenem和脂肽抗菌剂的肠内吸收的组合物和方法。
发明背景
胃肠道(“GI”)、确切为小肠是营养物和大多数生物活性剂的主要吸收部位。为了适应发生在小肠内的吸收的量，由于绒毛和微绒毛的存在而扩大了表面积。不过，在生物活性化合物从肠腔转移至血液之前，化合物可能不得不经受住肠腔内容物的各种组分的降解或灭活作用。而且，化合物可能需要穿过若干吸收屏障，例如黏膜层和肠刷状缘膜。很多化合物容易穿过这些屏障，但是有很多营养物和生物活性剂，这些屏障对其象征严重的阻碍。
有很多因素能够影响药物在胃肠道内的口服生物利用度。它们例如包括GI本身的特征，例如上皮的厚度、表面积和血流，以及局部的物理与化学环境。另外，吸收可能受药物本身的特征影响，例如它在水中的溶解度、它的化学稳定性和分子量。
头孢菌素是头孢菌素C的一组抗生衍生物的通称，它是从真菌枝顶头孢(Cephalsporium Acremonium)获得的。第一代头孢菌素和大多数第二代头孢菌素在口服剂型中发挥作用，不过它们可能对很多细菌类型是无效的，例如见于典型医源性感染的那些。很多第三代头孢菌素，例如头孢噻呋、头孢克肟、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢唑肟和头孢曲松，由于它们的广谱活性，有效对抗一些耐受很多第一与第二代头孢菌素的细菌菌株。不过，由于它们口服一般不是生物可利用的，它们必须被注射给药。有若干因素降低第三代头孢菌素口服给药后在肠内的吸收。首先，这些抗菌剂一般是高度离子化的，因此极性和亲水性非常高。这些性质不允许它们轻易穿透疏水性肠黏膜。其次，由于它们的反应性，这些抗菌剂在水性环境中一般是不稳定的，例如胃液和小肠液。
因此，当通过非肠胃外途径给药治疗全身细菌感染时，这些头孢菌素的效果较差。经常是这些药物必须每日给药一次以上，以达到所需的功效水平。通过静脉内(i.v.)或肌内(i.m.)注射获得治疗必然是不便的，因为这样的治疗经常需要医生、护士或其他经过训练的技师的服务。另外，注射可能是有痛苦的，对很多患者、尤其儿科患者导致不适当的身体与心理反应。
尽管已经发现离子表面活性剂、例如月桂基硫酸钠，或螯合剂、例如EDTA，在有些情况下增强大分子的肠内吸收，不过已知这些物质对黏膜有害。
其他技术有指望提供用于通过增加肠内吸收释放口服第三代头孢菌素的组合物和方法。在美国专利No.4,525,339中，通过共同给以C2-C12脂肪酸单-、二-或三甘油酯(即例如Capmuls)作为吸收增强剂，β-内酰胺抗菌剂可穿透肠黏膜。在美国专利No.5,190,748中，利用双组分吸收增强系统增强抗菌剂(例如头孢曲松)通过口服与直肠途径的吸收，该系统包含C6-C18醇与聚氧乙烯醇的醚以及第二种组分，选自由聚氧乙烯醇C6至C18甘油酯、C6至C18羧酸或其盐与两种或更多C6至C18羧酸的酯、甘油和聚氧乙烯醇组成的组。另外，在美国专利No.5,318,781中，利用双组分吸收增强系统增强抗菌剂(例如头孢曲松)通过口服与直肠途径的吸收，该系统包含Laureth-12和第二种组分癸酸与辛酸的盐、和载体。为了优化吸收，其中所公开的含有抗微生物剂的双组分增强系统可以包括Miglyol-812，它是辛酸/癸酸三甘油酯。在美国专利No.4,722,941中，据报道利用脂肪酸和饱和或不饱和脂肪酸甘油酯增强各种治疗剂、包括抗菌剂的经黏膜吸收。
其他涉及提高抗生素肠内释放的公开内容例如包括联合使用仅在pH 5.5或更高下可溶的聚合物与针对在大肠内释放的不溶性聚合物的口服制剂(欧洲专利49,590)；和包以适量阴离子聚合物的固体口服剂型(WO 83/00435)。
尽管这些系统各自在口服后通过黏膜释放抗菌剂上具有一定效果，不过都存在缺陷，妨碍它们的广泛应用。有些组合物和/或方法不提供显著充足的药物释放，以便功能用途是实用的。另外，其他黏膜释放组合物和/或方法的费用太大。由于第三代头孢菌素和其他抗菌剂的益处已经显而易见，因此需要提供用于口服给以这些抗菌剂的组合物和方法，从而为患者提供更方便和性价比更高的给药途径，增强可以被吸收的抗微生物剂的有效浓度。
出于大量原因，口服抗微生物剂的低吸收是有害的。药物的功效可能因从GI进入全身循环的药物量低而降低或消除。由于大量所摄取的药物可能终止于结肠，导致腹泻、结肠炎和其他胃肠问题，安全性和可耐受性也就打了折扣。其结果是，由于存在更高水平的药物，在结肠内“所选择的”耐药性生物发生率有可能增加。
本发明满足对口服生物可利用的抗微生物剂的需求，提供用于提高抗微生物剂吸收的组合物和方法，克服与本领域已知方法和组合物有关的困难。
发明概述
本发明公开可用于多类治疗药的组合物和方法，其中跨肠黏膜转运的缺乏限制了活性药物成分的全身摄取，或者需要增加全身摄取。这类治疗药例如包括所有的抗微生物剂，包括抗菌剂。本发明解决了这些问题，提高活性药物进入血浆的总体摄取，允许发展以前不可利用的新型口服抗微生物剂，允许在同类抗微生物剂内进行目前不存在的“递降疗法(stepdown therapy)”(也就是使患者从接受肠胃外疗法过渡到口服疗法)，满足尚未得到满足的医学上对由与胃肠道摄取低有关的问题引起的安全性或耐受性差的抗微生物剂的需要。本发明另外可以通过在肠各处保护活性成分而提高传统上不稳定化合物的稳定性，可以增强药动学与药效学属性和/或提高后抗生(post-antibiotic)作用。
本发明在一方面提供用于抗微生物剂口服释放的药物组合物，包含(a)生物聚合物，当它被水合时优选地是可溶胀的和/或黏附黏膜的；(b)抗微生物剂，它被包裹在生物聚合物内或者以离子方式与之结合；和(c)阳离子结合剂，它以离子方式与至少一种成分结合，该成分选自由生物聚合物和抗微生物剂组成的组。
本发明在其他实施方式中提供用于抗微生物剂口服释放的药物组合物，包含(a)生物聚合物，当它被水合时优选地是可溶胀的和/或黏附黏膜的；(b)抗微生物剂，它被包裹在生物聚合物内或者以离子方式与之结合；(c)阳离子结合剂，它以离子方式与至少一种成分结合，该成分选自由生物聚合物和抗微生物剂组成的组；和(d)吸收增强剂。
在本发明的某些方面，抗微生物剂选自由头孢菌素、糖肽、青霉素、单酰胺菌素类、glycycyclines、大环内酯、唑烷酮、脂肽、碳青霉烯、氨基苷、抗真菌剂、β-内酰胺酶抑制剂及其组合组成的组。
生物聚合物是本领域技术人员已知的，可以因所需的性质而异。在各种实施方式中，用在所要求保护的发明中的生物聚合物可以包括角叉菜胶、木聚糖、几丁质、壳聚糖、硫酸软骨素、藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、多糖、聚丙二醇、聚乙二醇、聚乙酸酯、脂质体、脂肪酸配合物、环糊精、环状淀粉、包合物、环烷基直链淀粉、聚木糖、gellan胶和聚乳酸。优选的生物聚合物是角叉菜胶和果胶。
本发明在另外的实施方式中包括阳离子结合剂，例如带正电的金属离子或阳离子分子，包括钙、镁、锂、铁、铜、锌、铝、锰、铬、钴、镍、铝盐、季铵盐和碱性氨基酸。在优选的实施方式中，阳离子结合剂是钙或锌。优选的氨基酸包括碱性氨基酸，选自由精氨酸、赖氨酸、组氨酸及其组合组成的组。优选的季铵盐选自由苯甲烃铵衍生物、鲸蜡基吡啶衍生物、十二烷基三甲基铵盐衍生物、十四烷基三甲基铵盐衍生物和鲸蜡基三甲基铵衍生物组成的组。可以使用上述任意组合。
本发明在其他实施方式中可以包括吸收增强剂，例如一些亲脂性吸收增强剂，例如包括脂质、胶路可(gelucire)、癸酸和/或辛酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、Capmuls——例如CAPMUL MCM 90(饱和C8-C10脂肪酸的单-与二-甘油酯与单甘油酯的混合物；Abitec，Corp.)或CAPMUL 8210(与MCM相似，但是含有约70％单甘油酯)、固体甘油酯、月桂基硫酸钠、脂肪酸——包括单-、二-或三-甘油酯、TWEEN 80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、非离子表面活性剂、胆汁盐及其组合，以及本领域技术人员已知的任意其他表面活性剂。卡帕(Capmul)和胶路可(gelucire)是优选的。
在其他实施方式中，抗微生物剂是头孢菌素，选自由头孢噻夫、头孢坡肟(cefipime)、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、头孢匹罗、头孢克定、头孢甲肟、头孢唑兰及其组合组成的组。
在某些优选的实施方式中，抗微生物剂是脂肽，例如达托霉素。另外优选的是脂肽类似物，例如U.S.S.N.s 09/738,742、09/737,908和09/739,535所述，全文引用在此作为参考。其他优选的抗微生物剂是β-内酰胺酶抑制剂。
在其他实施方式中，抗微生物剂是氨基苷，选自由阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、多粘菌素-B、链霉素、卡那霉素及其组合组成的组。
在其他的实施方式中，抗微生物剂是糖肽，选自由万古霉素、道搏万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)及其组合组成的组，或碳青霉烯(carbapenem)，选自由美罗培南、亚胺培南、MK 0826、R-115,685、J-114,870和CP5068组成的组。
在抗微生物剂是单酰胺菌素(monobactam)的实施方式中，该药物可以是氨曲南或卡芦莫南。
在其他实施方式中，抗微生物剂是青霉素，例如哌拉西林或阿莫西林，或糖肽，例如万古霉素或达托霉素。在其他的实施方式中，优选的头孢菌素是头孢曲松。
在其他的实施方式中，抗微生物剂是抗真菌剂，例如选自由两性霉素B、棘白菌素和cancida组成的组。
在各种实施方式中，阳离子结合剂可以以离子方式与生物聚合物结合，生成阳离子结合剂-生物聚合物配合物，抗微生物剂可以被包裹在阳离子结合剂-生物聚合物配合物内。在其他实施方式中，阳离子结合剂可以以离子方式与抗微生物剂结合，生成阳离子结合剂-抗微生物剂配合物，阳离子结合剂-抗微生物剂配合物被包裹在生物聚合物内。另外在有些情况下，阳离子结合剂可以与抗微生物剂配位化合，阳离子结合剂可以进一步以离子方式与生物聚合物结合，生成抗微生物剂-阳离子结合剂-生物聚合物桥。在优选的实施方式中，本发明的药物组合物包含角叉菜胶、头孢曲松和精氨酸。
在其他实施方式中，所要求保护的发明涵盖用于药物组合物释放的口服制剂，具有生物聚合物、包裹在生物聚合物内或以离子方式与之结合的抗微生物剂、和包裹在生物聚合物或抗微生物剂内或以离子方式与之结合的阳离子结合剂。口服制剂可以是片剂、胶囊剂、液体、悬液等，可以优选地是肠溶型胶囊剂、片剂或颗粒剂。
附图说明
图1是对猴给以OCTX1和capmul的结果图示。
图2是给以根据本发明的达托霉素配合物的结果图示。
图3是具有头孢曲松+capmul、OCTX2+吸收增强剂和没有capmul的OCTX2制剂的对比图。
图4是对大鼠给以OCTX1和capmul的结果图示。
发明的详细说明
本文所用的下列术语应当具有所指定的含义。
必须注意，用在本说明书和权利要求书中的单数形式“一个”和“一种”包括复数形式，除非内容上明显是相反的指示。
“吸收增强剂”应当表示任意有效增加抗微生物剂通过黏膜吸收的物质，相对于没有这类试剂而言。
“生物可相容的”应当表示任意对受治疗动物无毒的物质。
“生物聚合物”应当表示生物学上可相容的聚合物，它可以是天然存在的或合成的。实例包括角叉菜胶、木聚糖、几丁质、壳聚糖、羧甲基纤维素、果胶、多糖、聚丙二醇、聚乙二醇、聚乙酸酯、聚乳酸、脂质体、gellan胶、脂肪酸配合物、环糊精、环状淀粉、包合物、环烷基直链淀粉和聚木糖。
本文所用的“Capmul”应当表示C8-C18脂肪酸的单-、二-或三-甘油酯或这类甘油酯的混合物。
“可吸收性差的抗微生物剂”应当表示任意在口服或其他非肠胃外剂型中表现低生物利用度的抗微生物剂，通常由于该抗微生物剂具有相对高的亲水性和/或电离性质。抗微生物剂可以是带正电的、带负电的、两性离子的或两亲的。
“口服吸收”用于描述本发明组合物向受治疗者释放和活性成分被吸收进入血液的方式。通常，组合物是口服给药的，组合物的抗微生物剂然后跨过胃肠道的黏膜，优选地在肠中。不过，还可以使用其他使本发明组合物与胃肠道黏膜接触的方法。
“金属离子”或“金属阳离子”应当表示任意带正电的金属离子，能够用于本发明。本质上，按照本发明，金属阳离子与抗微生物剂和/或生物聚合物结合。金属阳离子可以配位化合、螯合或者以离子方式与抗微生物剂结合。示范性金属阳离子包括但不限于钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝、锰、铬、钴、镍、钠及其组合。
“阳离子分子”应当表示任意具有一个或多个带正电部分的分子，以离子方式与抗微生物剂和/或生物聚合物结合。还可以存在带负电的部分，不过这不是必需的。示范性阳离子分子包括阳离子聚合物、碱性氨基酸、季铵盐、铵盐及其组合。
“阳离子结合剂”打算包括金属阳离子和阳离子分子。
“可溶胀的”应当表示本发明的生物聚合物和/或组合物具有溶胀或增大的能力，例如当被水合时。
“黏附黏膜的”应当表示任意能够与黏膜黏附的生物聚合物，特别是当被水合时。
本文所用的“OCTX”涉及包含头孢曲松、生物聚合物和阳离子结合剂的配合物。
所要求保护的发明通过增加口服抗微生物剂的吸收，提供用于治疗人和其他动物(本文总称为“动物”)感染的方法和组合物。一般而言，本发明的组合物包含对人或其他动物口服给药的药物组合物，包含抗微生物剂、生物聚合物和阳离子结合剂，后者以离子方式与生物聚合物或抗微生物剂中的至少一种结合。本发明的组合物和方法显著增强抗微生物剂的吸收。尽管不限于任意特定的作用机理，不过所要求保护的发明可以增强抗微生物剂的稳定性，部分中和离子电荷(尤其关于容易电离的第三代头孢菌素)，由此促进通过肠壁的黏膜吸收。这些抗微生物剂的肠吸收可以在任意口服制剂中都得到增强，例如固体、液体、乳剂和悬液剂型。
在某些实施方式中，所要求保护的发明提供用于抗微生物剂口服释放的药物组合物，包含(a)生物聚合物，(b)抗微生物剂，它被包裹在生物聚合物内或者以离子方式与之结合；和(c)阳离子结合剂，它以离子方式与生物聚合物或抗微生物剂中的至少一种结合。这类组合物可以制成口服剂型，例如固体、液体、乳剂或悬液剂型。另外，本发明提供用于治疗性或预防性抗微生物剂向动物血流释放的方法，包含下列步骤：(a)对动物口服给以药物组合物，该组合物包含生物聚合物、被包裹在生物聚合物内或者以离子方式与之结合的有效量抗微生物剂、和以离子方式与生物聚合物或抗微生物剂中的至少一种结合的阳离子结合剂；(b)致使生物聚合物溶胀，与动物肠壁黏膜衬层黏附，以便组合物中的抗微生物剂——在某些实施方式中和阳离子结合剂——将被释放到黏膜衬层，跨过肠壁，进入血流。在优选的释放方法中，所要给药的药物组合物另外包含吸收增强剂。
在其他的实施方式中，所要求保护的发明涵盖治疗动物的方法，包含对需要治疗的动物给以(1)具有抗微生物剂、阳离子结合剂和生物聚合物的药物组合物，和(2)吸收增强剂。
抗微生物剂：
本领域技术人员可以容易确定用在所要求保护的组合物和方法中的所需抗微生物剂以及所要给药的剂量。这种确定可以基于多种因素，包括但不限于所要治疗的感染、抗微生物剂的药动学与药效学、感染性微生物的特性与敏感性、感染的严重性和所治疗动物的年龄与病史。
在优选的实施方式中，本发明的抗微生物剂选自由头孢菌素、氨基苷、碳青霉烯、β-内酰胺酶抑制剂、抗真菌剂、青霉素、脂肽、糖肽、单酰胺菌素类和唑烷酮组成的组。
本发明的优选抗微生物剂包括但不限于头孢菌素，例如头孢噻夫、cefipime、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟、头孢唑兰、头孢匹罗和头孢克定。另外，处于开发阶段的MRSA活性头孢菌素也适用于本发明，例如RO 65-5788(美国专利No.6,232,306，全文引用在此作为参考)、RWJ-54428(美国专利No.6,025,352，全文引用在此作为参考)、RWJ-333441(Curr.Opin.Invest.Drugs(2001)；2(2)209-211，引用在此作为参考)。另外，例如美国专利No.6,093,813(引用在此作为参考)所述头孢菌素也是有用的。最优选的头孢菌素是头孢曲松，例如U.S.S.N 09/598,089(授予美国专利No.6,248,360)和U.S.S.N 09/829,405。
在其他实施方式中，本发明的抗微生物剂可以选自氨基苷，例如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、多粘菌素-B、链霉素和卡那霉素。药物在有些实施方式中可以是glycylcline。
在其他优选的实施方式中，用在所要求保护的发明中的抗微生物剂是碳青霉烯，例如选自下组的一种或多种：美罗培南、亚胺培南、MK0826(Invanz，WO 99/45010，引用在此作为参考)、R-115，685(Sankyo，WO 01/02401，引用在此作为参考)、J-114，870(Banyu，WO 99/31106，引用在此作为参考)和CP-5068(Meiji，参见R&D Focus，Feb.10，2001；IMS World Publications)。
另外，本发明的化合物还可以是β-内酰胺酶抑制剂，例如三唑巴坦、oxapenem、棒酸、sublactam，或者例如Zosyn，它是由Wyeth-Ayerst销售的三唑巴坦与哌拉西林的组合。
脂肽例如达托霉素和公开在U.S.S.N.s 09/738,742、09/737,908和09/739,535中的类似物，全文引用在此作为参考。
另外优选的抗微生物剂包括糖肽，例如万古霉素、道搏万星和奥利万星；单酰胺菌素类，例如氨曲南或卡芦莫南。
在有些实施方式中，本发明的抗微生物剂包含抗真菌剂，例如两性霉素B、棘白菌素和cancidas。
在其他实施方式中，青霉素是优选的，例如哌拉西林和阿莫西林。
最优选的是头孢曲松(式1)和达托霉素(式2)。头孢曲松是可吸收性差的抗生素，因而在所要求保护的发明以前，经不起口服给药。头孢曲松分子具有若干可归因于口服生物利用度差的固有特征，例如包括它的极性和疏水性，事实上由于肽键的存在，在酸和肽酶的存在下它是不稳定的。式1的头孢曲松盐是最优选的。
Figure C0181272500151
式1
达托霉素(如式2所示)是一种脂肽，详细描述在美国专利No.5,912,226中(其中称之为LY 146032)，全文引用在此作为参考。另外优选的是脂肽类似物，例如未决美国专利申请09/738,742、09/737,908和09/739,535所述，全文引用在此作为参考。
式2
Figure C0181272500152
生物聚合物：
所要求保护的发明可以包含任意对受治疗动物无毒的生物聚合物，提供药物组合物的所需特征。不过，黏附黏膜的和/或可溶胀的生物聚合物是最优选的。示范性生物聚合物包括但不限于角叉菜胶、果胶、硫酸软骨素、藻酸钠，和/或聚异丁酸、木聚糖、透明质酸、几丁质、壳聚糖、硫酸软骨素、藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、多糖、聚丙二醇、聚乙二醇、聚乙酸酯、脂质体、脂肪酸配合物、环糊精、环状淀粉、包合物、环烷基直链淀粉、聚木糖和聚乳酸。角叉菜胶和果胶是最优选的。
角叉菜胶是用于描述从大量品种密切相关的红藻提取的亲水性多糖的通用术语，它们是高度硫酸化的线性分子，具有半乳糖骨架。有三种不同类型的角叉菜胶，Kappa、Lambda和Iota，它们通过3，6-脱水半乳糖残基的数量和硫酸化物基团的编号与位置加以区分。例如，下列角叉菜胶可以从FMC Biopolymer得到：GelcarinGP 379(Iota)和GelcarinGP 911(Ka ppa)。角叉菜胶可以具有约3.6重量％的钙含量。
某些本发明组合物优选的角叉菜胶是具有低钙含量的角叉菜胶，也就是说钙含量从约0至约3重量％，更优选约0-2重量％，最优选约0.1-1重量％。最优选的角叉菜胶具有约0.4％或以下的钙含量，例如ViscarinXP(FMC Biopolymer)。在某些组合物中，利用其他角叉菜胶加工导致活性抗微生物剂的不需要的沉淀。最优选的组合物包含头孢曲松作为抗微生物剂，还包含低钙角叉菜胶、钙和Capmul。如实施例2所定义的OCTX2是最优选的。
阳离子结合剂：
任意阳离子结合剂都可以用在所要求保护的发明中，优选的阳离子结合剂例如包括任意带正电的金属离子或任意带电的阳离子分子，例如钙、钾、镁、锂、铁、铜、锌、钠、铝、锰、铬、钴、镍、铵盐、季铵盐，例如苯甲烃铵衍生物、鲸蜡基吡啶衍生物、十二烷基三甲基铵盐衍生物、十四烷基三甲基铵盐衍生物和鲸蜡基三甲基铵盐衍生物。另外，碱性氨基酸也是优选的阳离子结合剂，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
优选的金属阳离子例如包括钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝、锰、铬、钴、镍和/或钠。这些阳离子是优选的，因为每种这些金属阳离子都是生物可相容的。不过，诸如锌等阳离子是最优选的，特别是钙。
金属阳离子可以以三种优选方式之一关于生物聚合物和可吸收性差的抗微生物剂进行排列。第一，金属阳离子可以与生物聚合物结合，生成阳离子-生物聚合物的组合，以便抗微生物剂被包裹在阳离子-生物聚合物的组合内。第二，金属阳离子可以与抗微生物剂配位化合，阳离子-抗微生物配合物然后可以被包裹在生物聚合物内。第三，金属阳离子可以与抗微生物剂配位化合，进一步与生物聚合物结合，生成抗微生物剂-阳离子-生物聚合物桥。当使用金属阳离子作为结合剂时，本发明的组合物可以制成固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)、液体、乳剂和悬液剂型。其他实施方式中的制剂可以包含颗粒剂，它被压制成片剂或者置于胶囊内。
如果使用阳离子分子(而不是金属阳离子)作为结合剂，那么可以使用三种优选的分子类型。第一，阳离子聚合物，包括但不限于聚(烯丙胺)、聚(1-赖氨酸)、聚(精氨酸)和十二烷基三甲基溴化铵。还可以使用(伯、仲与叔)聚乙烯亚胺。进而，阳离子分子可以是季铵盐，包括但不限于苯甲烃铵衍生物、鲸蜡基吡啶输衍生物(例如氯化物或溴化物)、十二烷基三甲基铵盐衍生物、十四烷基三甲基铵盐衍生物和/或鲸蜡基三甲基铵盐衍生物。
脂质：
优选的组合物包含吸收增强剂，例如脂质，或者作为替代选择，包含脂质样性质的聚合物或抗微生物剂。例如，实施例7所述的组合物含有鲸蜡基吡啶，它除了提供正电荷以外，还可以向组合物贡献脂质样性质，因此即使不向组合物加入脂质也可以见到所需的效果。
经常使用的吸收增强剂例如包括脂质、gelucire、癸酸与辛酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、Capmul——例如CAPMUL MCM 90(饱和C8-C10脂肪酸的单-与二-甘油酯与单甘油酯的混合物；Abitec，Corp.)或CAPMUL 8210(与MCM相似，但是含有约70％单甘油酯)。Capmul是优选的，可以在组合物中以任意所需重量比存在，优选从12∶1至1∶1capmul∶OCTX。作为替代选择，可以使用任意已知的吸收增强剂，包括任意上述的混合物。Capmul和gelucire是优选的。
利用每种这些组合物和方法，抗微生物剂和结合剂可以以特定优选的摩尔比存在，不过这些比例不打算覆盖所有有效的组合物。例如，如果使用金属阳离子作为结合剂，那么抗微生物剂与金属阳离子的摩尔比可以从约30∶1至1∶5，优选约20∶1至5∶1，最优选约20∶1，以重量计。另外，抗微生物剂与生物聚合物的摩尔比可以从约5∶1至1∶5，优选约2∶1。作为替代选择，如果使用阳离子分子作为结合剂，那么抗微生物剂与阳离子分子的摩尔比可以从约1∶4至1∶1，优选从约1∶2至1∶1，例如，抗微生物剂：氨基酸的实施方式为1∶2，抗微生物剂：鲸蜡基吡啶的实施方式为1∶1。另外，在这种实施方式中，抗微生物剂与生物聚合物的摩尔比可以从约5∶1至1∶5，优选约2∶1。
制剂：
为了对动物口服给药而配制本发明的组合物，优选地可以是固体制剂，例如片剂和胶囊剂。还可以设计持续释放或肠溶衣制剂。关于儿科和老年病学应用，乳剂、悬液、糖浆剂和咀嚼片可能是尤其适合的。关于口服给药，所要求保护的药物组合物例如是片剂、胶囊剂、悬液或液体的剂型。组合物优选地是剂量单元的形式，其中含有治疗有效量的抗微生物剂。除了活性成分以外，本发明的片剂和胶囊剂还可以含有常规的载体，例如粘合剂，例如阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇或黄蓍胶；填充剂，例如磷酸钙、甘氨酸、乳糖、玉米淀粉、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石；崩解剂，例如马铃薯淀粉；矫味或着色剂；或可接受的湿润剂。口服液体制剂一般可以是水或油溶液、悬液、乳剂、糖浆剂或酏剂的剂型，可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水试剂、防腐剂、着色剂和矫味剂。在两者情况下，组合物是这样设计的，以便抗微生物剂可以被透黏膜释放进入血流，优选地通过小肠壁。
在某些实施方式中，所要求保护的组合物可以包含一种以上的抗微生物剂。这在治疗由一种以上的感染性微生物导致的感染时是尤其有用的。
在选择用在本发明中的适当抗微生物剂时所要考虑的因素例如包括感染性生物的特性、感染性生物的抗微生物剂敏感性(或潜在敏感性)、和各种与受治疗动物有关的因素，例如包括病史、年龄、感染的部位与严重性等。另外的考虑因素包括抗微生物剂的药动学和药效学性质。口服组合物例如可以采取片剂、胶囊剂、口服悬液和口服溶液的剂型。口服组合物可以采用载体，例如常规的配制剂，并且可以包括持续释放性质酏剂快速释放剂型。
胶囊剂是优选的。可以使用本领域已知的任意胶囊材料，这取决于药物组合物的所需溶解特征。例如，胶囊可以包含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇与羟丙基甲基纤维素的混合物、明胶或琼脂。
优选地，本发明的组合物是与肠溶衣一起配制的，目的是防止抗微生物剂被胃液的酸性所降解，优化活性药物向肠内所需位置的释放。胶囊可以包有经过选择的材料，这取决于所需的胶囊特征，例如包括乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸盐、虫胶、异丁烯酸及其酯、玉米醇溶蛋白或本领域已知的其他材料。肠溶衣材料可以与增塑剂一起使用，或者不用，例如乙酰化甘油酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇或邻苯二甲酸二乙酯。优选的包衣材料是在5或以上的pH下溶解的那些。包衣因此仅在它们离开胃和进入小肠时开始溶解。所提供的厚包衣层将在约十五分钟内溶解，由此允许胶囊仅在到达十二指肠时才临近解体。这样一种包衣可以从各种聚合物制备，例如乙酸纤维素苯三酸盐(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐(HPMCP)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸盐(PVAP)、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐(CAP)和虫胶，如Healy，“Enteric Coatings and Delayed Release”，Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract，Chapter 7，Hardyet al.，Ellis Horwood，Chichester，1989所述。关于纤维素酯的包衣，200-250μm的厚度将是适合的。
尤其优选的材料是异丁烯酸甲酯或异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的共聚物。可得到的这类材料是EUDRAGITTM聚合物(Rohhm Pharma，Darmstadt，Germany)。Eudragits是异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的共聚物。优选的组合物基于EUDRAGIT L 30 D-55、EUDRAGIT L1W-55、EUDRAGITTML100和Eudragit S100。EUDRAGIT L 30-D55和L1W-55在pH≥5.5下溶解。EUDRAGITTML100在6和以上的pH下溶解，包含48.3％异丁烯酸单元/g干物质；EUDRAGITTM S100在7和以上的pH下溶解，包含29.2％异丁烯酸单元/g干物质。优选的包衣组合物基于EUDRAGITTML100和EUDRAGITTM S100，二者的范围从100份L100∶0份S100至20份L100∶80份S100。最优选的范围是70份L100∶30份S100至80份L100∶20份S100。随着包衣开始溶解的pH增加，实现结肠特异性释放所必要的厚度减小。关于EUDRAGITTML100∶S100之比高的制剂，150-200μm的包衣厚度是优选的。这相当于0号胶囊需要70-110mg包衣。关于EUDRAGITTML100∶S100之比低的包衣，80-120μm的包衣厚度是优选的，相当于0号胶囊需要30-60mg包衣。
最优选的是EUDRAGIT L30-D55，用于在十二指肠内释放(也就是pH≥5.5且小于6.8)。
给药剂量在很大程度上取决于受治疗者的条件与体重、给药的途径与频率、病原体对所选择的特定化合物的敏感性、感染的毒性和其他因素。不过，这类情形是医师根据抗菌领域熟知的治疗原则的常规决策。除了感染的性质和受治疗个体的特性以外，另一种影响精确剂量方案的因素是化合物的分子量。头孢曲松组合物的优选给药剂量例如可以从约0.25至约克/天，更优选约2至约4克/天。剂量间隔可以由本领域技术人员决定，例如可以是每6小时至每24小时。根据本发明的达托霉素组合物的优选给药剂量例如在约2至约15mg/kg的范围内，更优选约8-10mg/kg/天。
本发明的组合物可用于治疗感染患者的方法。术语“治疗”用于表示感染的预防和一旦宿主动物已被感染后既定感染的控制。本发明的方法包含对人或其他动物给以治疗或预防有效量的抗微生物剂。“治疗有效量”表示抗微生物剂足以预防微生物感染的发作、减轻其症状或终止其进展的量。本发明的组合物可以作为单一的每日剂量或每天多剂量给药。治疗方案可能要求长期给药，例如若干天或若干周。每次给药的剂量或给药的总量将取决于这样的因素，例如感染的性质与严重性、患者的年龄与一般健康状况、患者对抗微生物剂的耐受性和感染所涉及的微生物。例如，在某些实施方式中，本发明的组合物可以用于治疗呼吸道感染、皮肤与软组织感染、尿道感染、窦炎、性传播疾病、心内膜炎、菌血症、骨髓炎、败血病和莱姆病。
在某些实施方式中，所要求保护的发明涵盖治疗动物的方法，包含下列步骤：对动物给以(1)药物组合物，该组合物包含生物聚合物、抗微生物剂和阳离子结合剂，和(2)吸收增强剂。在其他实施方式中，所要求保护的发明涵盖治疗动物的方法，包含对动物给以药物组合物的步骤，该组合物包含生物聚合物、抗微生物剂、阳离子结合剂和吸收增强剂。
下列实施例不是限制而是进一步例证所要求保护的发明的各种实施方式。
实施例
1、OCTX1的制备
在大约55℃下，向80ml水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀。下一步，将44.5mg(0.33mol)氯化钙溶于10ml水，制成含有Ca2+离子的水溶液。将1.0g头孢曲松钠溶于10ml水，制成CTX的水溶液。同时向CG溶液滴加全部体积的CTX和CaCl2溶液。将分散系离心，除去上清液，随后冷冻干燥。所得组合物包含角叉菜胶0.4g(27.7％)、头孢曲松1g(69.2％)、氯化钙0.0445g(3.1％)，研磨可以得到微细粉末。
2、OCTX2的制备
将大约0.0114g CaCl2溶于80ml水，制成氯化钙的水溶液。使约400mg低钙角叉菜胶(＜0.4％Ca++)在CaCl2溶液中水合。然后将1.0g头孢曲松溶于20ml水，在室温下加入到上述溶液中。所得组合物包含69.2％头孢曲松、28.4％低钙角叉菜胶和0.7％CaCl2。
3、CTX-ZN-CG配合物的制备
向80ml含有1.0g(1.67mol)头孢曲松的水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀，生成头孢曲松-角叉菜胶水凝胶。下一步，将45mg(0.33mol)氯化锌溶于20ml水，制成含有锌离子的水溶液。然后向头孢曲松-角叉菜胶水凝胶或悬液滴加全部水溶液。然后在室温下将配合物用磁搅拌器搅拌2小时。这导致头孢曲松-锌-角叉菜胶凝胶配合物的生成。然后将头孢曲松-锌-角叉菜胶凝胶以溶胀状态冷冻干燥。得到约1.4克头孢曲松-锌-角叉菜胶配合物。
将约40mg CTX eq./kg头孢曲松-锌-角叉菜胶配合物悬浮在水中，与0.2ml capmul/只一起对四只大鼠(体重约300g)i.d.给药。按特定的时间间隔，从每只大鼠采集0.6ml血液，离心。然后将约0.2ml血浆用HPLC分析CTX。结果如下表1所示：
表1
    i.d.给药后的时间(分钟)     CTX的平均血浆浓度(μg/ml)
    30     17
    60     16
    90     17
    120     13
    180     14
    240     8
4、CTX-ARG-CG配合物的制备
将约582mg(3.34mol)精氨酸溶于50ml蒸馏水。另外，将约1.0g(1.67mol)头孢曲松溶于另50ml蒸馏水。用1N HCl调节含有精氨酸的溶液，直至pH达到6.0。然后向精氨酸溶液加入头孢曲松溶液，在室温下用磁搅拌器混合1小时，生成头孢曲松-精氨酸溶液。向头孢曲松-精氨酸溶液加入约400mg角叉菜胶，在室温下将溶液用磁搅拌器混合2小时。生成头孢曲松-精氨酸-角叉菜胶配合物，以溶胀状态冷冻干燥，得到约1.84g冻干的配合物。
将约40mg CTX eq./kg的上述头孢曲松-精氨酸-角叉菜胶配合物悬浮在水中，与0.2ml capmul一起对四只大鼠i.d.给药。按特定的时间间隔，从每只大鼠采集0.6ml血液，离心。然后将约0.2ml血浆用HPLC分析CTX。结果如下表2所示：
表2
    i.d.给药后的时间(分钟)     CTX的平均血浆浓度(μg/ml)
    30     57
    60     39
    90     26
    120     20
    180     13
    240     9
将约610mg(3.34mol)赖氨酸溶于50ml蒸馏水。另外，将1.0g(1.67mol)头孢曲松溶于另50ml蒸馏水。用1N HCl调节含有赖氨酸的溶液，直至溶液达到pH 6.0。然后向赖氨酸溶液加入头孢曲松溶液，在室温下用磁搅拌器搅拌1小时，生成头孢曲松-赖氨酸溶液。向头孢曲松-赖氨酸溶液加入约400mg角叉菜胶，在室温下将溶液用磁搅拌器搅拌2小时。生成头孢曲松-赖氨酸-角叉菜胶水凝胶。然后以溶胀状态冷冻干燥，得到约1.92g冻干的配合物。
将约40mg CTX eq./kg的所述头孢曲松-赖氨酸-角叉菜胶配合物悬浮在水中，与0.2ml capmul一起对四只大鼠i.d.给药。按特定的时间间隔，从每只大鼠采集0.6ml血液，离心。然后将约0.2ml血浆用HPLC分析CTX。结果如下表3所示：
表3
    i.d.给药后的时间(分钟)     CTX的平均血浆浓度(μg/ml)
    30     14
    60     6
    90     5
    120     4
    180     3
    240     2
6、CTX-HIS-CG配合物的制备
将约518.4mg(3.34mol)组氨酸溶于50ml蒸馏水。另外，将约1.0g(1.67mol)头孢曲松溶于另50ml蒸馏水。用1N HCl调节含有组氨酸的溶液，直至溶液达到pH5.5。下一步，向组氨酸溶液加入头孢曲松溶液，在室温下用磁搅拌器搅拌1小时，生成头孢曲松-组氨酸配合物溶液。向头孢曲松-组氨酸溶液加入约400mg角叉菜胶，在室温下将溶液用磁搅拌器搅拌2小时。搅拌完全后，在水凝胶中生成白色悬液。利用干冰-丙酮混合物将头孢曲松-组氨酸-角叉菜胶水凝胶以溶胀状态快速冷冻干燥。得到约1.75g产物。
7、CTX-CP-CG配合物的制备
将约210mg(0.62mol)氯化鲸蜡基吡啶微粒溶于50ml蒸馏水。另外，将约378mg(0.62mol)头孢曲松溶于另50ml蒸馏水。下一步，向氯化鲸蜡基吡啶溶液加入头孢曲松溶液，在室温下用磁搅拌器搅拌1小时，生成头孢曲松-氯化鲸蜡基吡啶溶液。向头孢曲松-氯化鲸蜡基吡啶溶液加入约400mg角叉菜胶，在室温下将溶液用磁搅拌器搅拌2小时。生成头孢曲松-氯化鲸蜡基吡啶输-角叉菜胶水凝胶配合物。然后将配合物冷冻干燥，得到约0.86g冻干的配合物。
将约40mg CTX eq./kg的上述头孢曲松-氯化鲸蜡基吡啶-角叉菜胶配合物悬浮在水中，无需capmul对四只大鼠i.d.给药。按特定的时间间隔，从每只大鼠采集0.6ml血液，离心。然后将约0.2ml血浆用HPLC分析CTX。结果如下表4所示：
表4
    i.d.给药后的时间(分钟)     CTX的平均血浆浓度(μg/ml)
    30     28
    60     30
    90     29
    120     27
    180     25
    240     21
8、CTX-Ca-CG的制备
在50℃下向80ml蒸馏水加入400mg角叉菜胶(CG)，搅拌直至完全水合。向CG溶液同时滴加10ml头孢曲松溶液和10ml各种浓度的CaCl2溶液，在50℃下搅拌另外30分钟。将所生成的CTX-Ca-CG在5,000rpm下离心10分钟，将上清液冷冻干燥。用UV-VIS光谱学分析制剂中的CTX量(λmax＝272nm)。
9、CTX-Ca-PT的制备
在50℃下向80ml蒸馏水加入400mg果胶(PT)，搅拌直至完全溶胀。向PT溶液同时滴加10ml头孢曲松溶液和10ml各种浓度的CaCl2溶液，在50℃下搅拌另外30分钟。将所生成的CTX-Ca-PT冷冻干燥。用UV-VIS光谱学分析制剂中的CTX量(λmax＝272nm)。
对大鼠静脉内给药
在实验之前，将体重250-300g的雄性Srague Dawley大鼠禁食约18小时，但可自由饮水。向这些大鼠腹膜内注射5.0mg/100g戊巴比妥进行麻醉。将头孢曲松溶于蒸馏水，最终浓度为20mg/kg，注射到颈静脉内。按预定的时间间隔，通过颈静脉导管采集血样。
对大鼠十二指肠内给药
为了测定肠吸收，在实验之前，将体重250-300g的雄性SpragueDawley大鼠禁食约18小时，但可自由饮水。向这些大鼠腹膜内注射氯胺酮/赛拉嗪((60mg/kg)/(80mg/kg))进行麻醉和维持。沿中线切开腹部，暴露小肠。在胃上切开小口，向十二指肠插入聚乙烯管(i.d.0.76mm，o.d.1.22mm，Clay Adams)，露在外面的一端用旋阀密封，防止药物溶液从十二指肠排出。将头孢曲松和口服CTX制剂溶于蒸馏水，最终浓度为40mg CTX eq./kg，利用管子注射到十二指肠内。然后利用十二指肠管将0.2ml单-与二-甘油酯混合物(Capmul)共同给药至十二指肠内。按预定的间隔，利用肝素化注射器通过颈静脉导管采集血样。
头孢曲松的分析
用HPLC分析血浆中的头孢曲松浓度。将血浆在5,000rpm下离心5分钟，在微量试管内取0.2ml血浆。将0.2ml血浆用0.2ml蒸馏水稀释，然后加入0.8ml乙腈，除去蛋白质。将所得悬液在12,000rpm下离心10分钟，使用50μl澄清上清液进行HPLC分析。用PharsightWinnonlin 3.0版分析i.v.和i.d.数据，从血浆浓度-时间曲线得到Cmax、Tmax、AUC0-4小时和AUCinf。如下计算生物利用度百分率：BA％＝(AUCi.d./AUC i.v.)x(剂量i.v./剂量i.d.)x100。
表5：各种CTX-CA-CG对大鼠给药后头孢曲松(CTX)的药动学数据。全部接受0.2ml capmul chase给药，i.v.除外。
    样品     Cmax(μg/ml)     Tmax(hr)   AUC<sub>0-4hr</sub>(μghr/ml)     AUC<sub>00</sub>(μghr/ml)     BA<sub>0-4hr</sub>(％)     BA<sub>00</sub>(％)
    i.v.CTX     -     -   1.68.2±29.4     188.0±6.4     -     -
    i.d.CTX     17.2     1.0   31.7±12.4     52.3±32.4     9.4     13.9
    CTX1-CG4     15.32     0.67   33.7±19.5     47.4±25.8     10.0     12.68
    CTX1-Ca0.1-CG4     36.96     1.0   82.8±36.5     106.0±44.4     24.6     28.2
    Ca 0.2-CG4     69.1     0.5   124.3±0.5     136.0±0.1     24.6     28.2
    CTX1-Ca0.5-CC4     14.0     0.5   20.6±4.5     22.7±5.1     6.1     6.8
    Ca 1-CG4     n.a.     n.a.   n.a.     n.a.     n.a.     n.a.
i.d.CTX：对照；n.a.：没有吸收
i.v.剂量：20mg CTX/kg；i.d.剂量：40mg CTX eq/kg
比例是如下的相对量：CTX g-Ca M-CG mg
表6：各种CTX-Ca-果胶对大鼠i.d.给药后头孢曲松的药动学数据。
全部接受0.2ml capmul chase给药，i.v.除外。
    样品     Cmax(μg/ml)     Tmax(hr)     AUC<sub>0-4hr</sub>(μghr/ml)     AUC<sub>00</sub>(μghr/ml)     BA<sub>0-4hr</sub>(％)     BA<sub>00</sub>(％)
    i.v.CTX     -     -     1.68.2±29.4     188.0±6.4     -     -
    i.d.CTX     17.2     1.0     31.7±12.4     52.3±32.4     9.4     13.9
    CTX1-PT4     57.3     0.5     105.5±32.6     128.8±29.6     29.9     38.3
    CTX1-Ca 0.2-PT4     67.43     0.678     133.6±48.1     224.0±131.7     40.6     66.6
    -PT8     27.51     0.5     46.5±22.2     54.6±29.3     13.8     16.2
    CTX1-Ca0.4-PT4     54.8     0.5     81.6±22.1     94.2±24.0     24.2     28.0
i.d.CTX：对照；n.a.：没有吸收
i.v.剂量：20mg CTX/kg；i.d.剂量：40mg CTX eq/kg
比例是如下的相对量：CTX g-Ca M-PT mg
实施例10：头孢曲松-钙-角叉菜胶配合物对大鼠十二指肠内(i.d.)给药后头孢曲松的血浆浓度随时间的变化
将约40mg头孢曲松(CTX)eq./kg的实施例1所述配合物悬浮在水中，与0.2ml capmul(吸收增强剂)一起对四只大鼠i.d.给药。按特定的时间间隔，从每只大鼠采集0.6ml血液，离心。然后将约0.2ml血浆用HPLC分析CTX。结果如下表7所示：
表7
    i.d.给药后的时间(分钟)     CTX的平均血浆浓度(μg/ml)
    30     53
    60     40
    90     33
    120     25
    180     14
    240     9
实施例11：CTX对大鼠十二指肠内(i.d.)给药后头孢曲松的血浆浓度随时间的变化，以capmul为对照
作为对照，将约40mg/kg CTX与0.2ml capmul一起对四只大鼠i.d.给药。参见Chemotherapy 34：77-84(1988)。按特定的时间间隔，从每只大鼠采集0.6ml血液，离心。然后将约0.2ml血浆用HPLC分析CTX。结果如下表8所示：
表8
    i.d.给药后的时间(分钟)     CTX的平均血浆浓度(μg/ml)
    30     10
    60     11
    90     9
    120     7
    180     6
    240     5
实施例12：对大鼠i.v.给药后头孢曲松的血浆浓度随时间的变化
出于比较的目的，将约20mg/kg CTX对四只大鼠给药(i.v.)。按特定的时间间隔，从每只大鼠采集0.6ml血液，离心。然后将约0.2ml血浆用HPLC分析CTX。结果如下表9所示：
表9
  研究#   试验项目   Capmul∶OCTX   Capmul∶CTX     乳剂的Capmul浓度 所给药的总Capmul(g)   Cmax(μg/ml)   生物利用度％
  103-2   OCTX1(C)   10∶1     N/A   36-57   48.5
  103-6   1＝OCTX1(E)2＝OCTX2(C)   1＝1∶12＝10∶1   1＝2.2∶12＝11∶1     1＝21.6mg/mL2＝N/A   1＝5-72＝44-55   3.344.6
  103-7   1＝OCTX2(E)2＝OCTX2(E)   1＝5∶12＝10∶1   1＝9∶12＝18∶1     1＝97.8mg/mL2＝179.4   1＝43-492＝19-39   47.923.6
  103-8   CTX-Capmul(E)   5∶1   6.25∶1     62.5mg/mL   14-30   14.6
  103-9   CTX-CG   0   0     0   0   0
  103-10   CTX-Capmul(E)   9∶1   2.5-31
(C)-Capmul chase
(E)-Capmul乳剂
实施例13：美罗培南-钙-角叉菜胶配合物的制备
在50℃或以上的温度下使角叉菜胶在水中水合。下一步，将氯化钙溶于水，制成含有Ca2+离子的水溶液。类似地，向水加入美罗培南，制成美罗培南溶液。然后向角叉菜胶溶液同时加入美罗培南溶液和钙溶液。将美罗培南-钙-角叉菜胶溶液冷冻干燥。
美罗培南-钙-角叉菜胶配合物对大鼠十二指肠内给药后美罗培南的血浆浓度随时间的变化
通过十二指肠内导管输注美罗培南溶液，然后是0.2ml Capmulchase和盐水冲洗。载体制剂是含有美罗培南的钙-角叉菜胶，最终浓度大约55重量％美罗培南。通过十二指肠导管对两只大鼠给药，在给药后4小时内采集血浆样本。出于比较的目的，对照组接受按照厂商指导再生的美罗培南，通过ID导管输注溶液，然后是盐水冲洗。通过十二指肠导管对两只禁食大鼠给药，在给药后4小时内采集血浆样本。这些结果显示在按照现有技术制备时，美罗培南不被吸收，血液浓度仍然不可检测。第三只大鼠死于给药前，可能由于手术所需的麻醉所致。大鼠#1死于4小时后，可能由于长时间麻醉和采血的后果所致。
动物  Cmax(μg/ml) AUC<sub>0-4hr</sub>(μgxhr/ml) T<sub>1/2</sub>(分钟)
大鼠1  5.98 5.54 35.2
大鼠2  2.83 1.44 19.7
美罗培南被快速吸收，在第一时间点(15分钟)样本达到峰浓度。IV剂量(进行中)可以计算所吸收的部分(F％)。1.4和5.4μgxhr/ml的AUC值提示口服F％＜5％，假定10mg/kg的IV剂量将产生＞30μgxhr/ml的AUC。
数据显示美罗培南被快速吸收，在第一时间点(15分钟)样本达到峰浓度。IV剂量可以计算所吸收的部分。1.4和5.4μgxhr/ml的AUC值提示口服F％＜5％，假定10mg/kg的IV剂量将产生＞30μgxhr/ml的AUC。将来的试验将研究裸美罗培南和另外制剂的吸收。
实施例14：达托霉素
向80ml含有1.0g(0.62mol)达托霉素的水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀，生成达托霉素-角叉菜胶水凝胶。下一步，将18.23mg(0.125mol)氯化钙溶于20ml水，制成含有钙离子的水溶液。然后向达托霉素-角叉菜胶水凝胶或悬液滴加全部水溶液。然后在室温下将配合物用磁搅拌器混合2小时。这导致达托霉素-Ca-角叉菜胶凝胶配合物的生成。然后将达托霉素-Ca-角叉菜胶凝胶以溶胀状态冷冻干燥。见图2。
结果：
时间点  大鼠1 大鼠2 大鼠3 大鼠4
0  0.00 0.00 0.00 0.00
30  10.0 8.01 5.86 8.63
60  10.70 9.54 7.27 11.62
90  11.13 9.47 10.17 10.79
120  10.01 7.74 10.66 8.58
180  7.68 5.85 8.76 7.10
240  7.09 5.31 没有样本 6.20
实施例15：氨曲南-Arg-CG的制备
在大约50℃下，向80ml水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀。下一步，将240mg(0.33mol)精氨酸溶于10ml水，制成含有精氨酸的水溶液。将120mg氨曲南溶于10ml水，制成氨曲南的水溶液。向水凝胶CG溶液同时滴加全部体积的氨曲南和CaCl2溶液。将分散系离心，除去上清液，随后冷冻干燥。所得组合物含有7.57mg氨曲南/10mg组合物，研磨可以得到微细粉末。
实施例16：哌拉西林-CG-CA的制备
在大约50℃下，向80ml水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀。下一步，将54.5mg(0.37mmol)氯化钙溶于10ml水，制成含有Ca2+离子的水溶液。将1mg(1.85mmol)哌拉西林溶于10ml水，制成哌拉西林的水溶液。向水凝胶CG溶液同时滴加全部体积的哌拉西林和CaCl2溶液。将分散系离心，除去上清液，随后冷冻干燥。10mg最终组合物含有6.88mg哌拉西林。
实施例17：万古霉素-CG-CA配合物的制备
在大约50℃下，向80ml水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀。下一步，将20mg(0.14mmol)氯化钙溶于10ml水，制成含有Ca2+离子的水溶液。将1g(0.67mmol)万古霉素溶于10ml水，制成万古霉素的水溶液。向水凝胶CG溶液同时滴加全部体积的万古霉素和CaCl2溶液。将分散系离心，除去上清液，随后冷冻干燥。10mg最终组合物含有3.62mg万古霉素。
实施例18：阿米卡星-CG-CA配合物的制备
在大约50℃下，向80ml水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀。下一步，将50g氯化钙溶于10ml水，制成含有Ca2+离子的水溶液。将1g阿米卡星溶于10ml水，制成阿米卡星的水溶液。向水凝胶CG溶液同时滴加全部体积的阿米卡星和CaCl2溶液。将分散系离心，除去上清液，随后冷冻干燥。所得组合物包含6.9mg阿米卡星/10mg制剂。
实施例19：阿莫西林-CG-CA的制备
在大约50℃下，向80ml水溶液加入约400mg角叉菜胶。然后在室温下将溶液用磁搅拌器混合，直至角叉菜胶基本上完全溶胀。下一步，将69.98mg(0.48mmol)氯化钙溶于10ml水，制成含有Ca2+离子的水溶液。将.25mg(0.6mmol)阿莫西林溶于10ml水，制成阿莫西林的水溶液。向水凝胶CG溶液同时滴加全部体积的阿莫西林和CaCl2溶液。将分散系离心，除去上清液，随后冷冻干燥。10mg最终组合物含有3.47mg阿莫西林。
参照一些优选的实施方式已经确切地表示和描述了本发明，不过将为本领域技术人员所理解的是可以在形式和细节上进行各种变化，而不背离如权利要求书所定义的发明精神和范围。

Claims (39)

1、用于抗微生物剂口服释放的药物组合物，包含
(a)生物聚合物；
(b)抗微生物剂，它被包裹在生物聚合物内或者以离子方式与之结合；和
(c)阳离子结合剂，它被包裹在生物聚合物或抗微生物剂内或者以离子方式与之结合。
2、用于抗微生物剂口服释放的药物组合物，包含
(a)生物聚合物；
(b)抗微生物剂，它被包裹在生物聚合物内或者以离子方式与之结合；
(c)阳离子结合剂，它被包裹在生物聚合物或抗微生物剂内或者以离子方式与之结合；和
(d)吸收增强剂。
3、权利要求1或2的药物组合物，其中该生物聚合物选自由角叉菜胶、木聚糖、几丁质、壳聚糖、硫酸软骨素、藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、多糖、聚丙二醇、聚乙二醇、聚乙酸酯、脂质体、脂肪酸配合物、环糊精、环状淀粉、包合物、环烷基直链淀粉、聚木糖、聚乳酸及其组合组成的组。
4、权利要求1或2的药物组合物，其中该抗微生物剂选自由头孢菌素、糖肽、青霉素、单酰胺菌素、唑烷酮、脂肽、碳青霉烯、氨基苷、β-内酰胺酶抑制剂及其组合组成的组。
5、权利要求4的药物组合物，其中该头孢菌素选自由头孢噻夫、头孢坡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、头孢匹罗、头孢克定、头孢甲肟、头孢唑兰及其组合组成的组。
6、权利要求4的药物组合物，其中该氨基苷选自由阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、多粘菌素-B、链霉素、卡那霉素及其组合组成的组。
7、权利要求4的药物组合物，其中该糖肽选自由万古霉素、道搏万星、奥利万星及其组合组成的组。
8、权利要求4的药物组合物，其中该碳青霉烯选自由美罗培南、亚胺培南、MK0826、R-115，685、J-114，870和CP5068组成的组。
9、权利要求4的药物组合物，其中该单酰胺菌素是氨曲南或卡芦莫南。
10、权利要求4的药物组合物，其中该青霉素是哌拉西林或阿莫西林。
11、权利要求4的药物组合物，其中该糖肽是万古霉素。
12、权利要求5的药物组合物，其中该头孢菌素是头孢曲松。
13、权利要求4的药物组合物，其中该脂肽是达托霉素。
14、权利要求1或2的药物组合物，其中该阳离子结合剂选自由钙、镁、锂、铁、铜、锌、铝、锰、铬、钴、镍、铵盐及其组合组成的组。
15、权利要求12的药物组合物，其中该阳离子结合剂是钙。
16、权利要求12的药物组合物，其中该阳离子结合剂是锌。
17、权利要求1或2的药物组合物，其中该阳离子结合剂以离子方式与生物聚合物结合，生成阳离子结合剂-生物聚合物配合物，抗微生物剂被包裹在阳离子结合剂-生物聚合物配合物内。
18、权利要求1或2的药物组合物，其中该阳离子结合剂以离子方式与抗微生物剂结合，生成阳离子结合剂-抗微生物剂配合物，阳离子结合剂-抗微生物剂配合物被包裹在生物聚合物内。
19、权利要求1或2的药物组合物，其中该阳离子结合剂与抗微生物剂配位化合，阳离子结合剂可以进一步以离子方式与生物聚合物结合，生成抗微生物剂-阳离子结合剂-生物聚合物桥。
20、权利要求1或2的药物组合物，其中该生物聚合物是角叉菜胶或果胶。
21、权利要求17的药物组合物，其中角叉菜胶具有小于约0.4重量％的钙含量。
22、权利要求2的药物组合物，其中该生物聚合物是角叉菜胶，该抗微生物剂是头孢曲松，该金属阳离子是钙，该吸收增强剂是卡帕。
23、权利要求1或2的药物组合物，其中该阳离子结合剂选自由阳离子聚合物、金属阳离子、碱性氨基酸、季铵盐及其组合组成的组。
24、权利要求21的药物组合物，其中该阳离子结合剂是阳离子聚合物。
25、权利要求21的药物组合物，其中该阳离子结合剂是碱性氨基酸。
26、权利要求21的药物组合物，其中该阳离子结合剂是季铵盐。
27、权利要求21的药物组合物，其中该阳离子聚合物选自由聚-烯丙胺、聚-L-赖氨酸、聚-精氨酸、十二烷基三甲基溴化铵、伯聚乙烯亚胺、仲聚乙烯亚胺、叔聚乙烯亚胺及其组合组成的组。
28、权利要求21的药物组合物，其中该碱性氨基酸选自由精氨酸、赖氨酸、组氨酸及其组合组成的组。
29、权利要求21的药物组合物，其中该季铵盐选自由苯甲烃铵衍生物、鲸蜡基吡啶衍生物、十二烷基三甲基铵盐衍生物、十四烷基三甲基铵盐衍生物、鲸蜡基三甲基铵盐衍生物及其组合组成的组。
30、权利要求25的药物组合物，其中该生物聚合物是角叉菜胶，该抗微生物剂是头孢曲松，该阳离子分子是精氨酸。
31、权利要求25的药物组合物，其中该生物聚合物是角叉菜胶，该抗微生物剂是头孢曲松，该阳离子分子是赖氨酸。
32、权利要求1或2的药物组合物，其中该生物聚合物是角叉菜胶，该抗微生物剂是头孢曲松，该阳离子结合剂是氯化鲸蜡基吡啶。
33、权利要求2的药物组合物，其中该生物聚合物是角叉菜胶，该抗微生物剂是达托霉素，该阳离子结合剂是钙。
34、权利要求32的药物组合物，其中该吸收增强剂选自由C8-C18脂肪酸的单甘油酯、C8-C18脂肪酸的二甘油酯、C8-C18脂肪酸的三甘油酯、胶路可及其混合物组成的组。
35、肠溶衣片剂或胶囊剂，包含权利要求1或2的药物组合物。
36、包含肠溶衣颗粒的悬液，其中该颗粒包含权利要求2的药物组合物。
37、权利要求2的组合物，其中该吸收增强剂是选自下组的试剂：脂质、胶路可、癸酸与辛酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸和卡帕。
38、包括生物聚合物、被包裹在生物聚合物内或者以离子方式与之结合的抗微生物剂和被包裹在生物聚合物或抗微生物剂内或者以离子方式与之结合的阳离子结合剂的组合物在制备用于治疗或预防患者感染的药物组合物的用途。
39、权利要求38的用途，其中该药物组合物进一步包含吸收增强剂。
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