CN102143751A - 利福拉齐治疗结肠疾病的用途 - Google Patents

Abstract

本申请描述了利用吸收性较差形式的利福拉齐来治疗结肠中的细菌感染以及由细菌感染所导致的结肠疾病的方法。本申请还描述了用于口服给药和结肠递送的非微粒化利福拉齐剂型的组合物。在口服给药后，利福拉齐是以在消化道中吸收较差的剂型递送的，并且绝大多数的口服给药的利福拉齐在消化道中不被吸收。因此，在结肠菌群中的抗菌效价将增强，同时吸收和系统循环将减少，因而减少潜在的不良事件。

Description

利福拉齐治疗结肠疾病的用途

技术领域

本发明总体上涉及利福拉齐(Rifalazil)治疗胃肠道中的细菌感染的用途，同时维持系统循环中的最少吸收，并且使抗生素给药所导致的不良事件最小化。

背景技术

肠道菌群在肠道炎性疾病(如克隆氏病)的发病机理中起重要作用，该疾病往往局部存在于具有较高细菌浓度的区域。动物模型已显示如果保持“无菌”状态则不会形成自发性结肠炎(Blumberg R.S.，in Curr.Opin.Immunol.，1999，11(6)，648-56)以及与排泄物接触之后的肠粘膜的炎症(Harper P.H.，in Gut 1985，26(3)，279-84)。

抗生素通常是用来减缓腔内的细菌生长并减轻作为细菌生长结果的炎症状态；减轻疾病急性期的症状(例如，腹泻、肠部疼痛和腹中积气)；以及预防和治疗脓毒并发症(如脓肿、瘘管和中毒状态)。

大部分抗生素是系统性(全身性)吸收的。万古霉素(口服剂型)、甲硝唑和环丙沙星经常用于治疗结肠感染，它们经常是以相对较高的剂量和相对较长的时段给药。然而，因为这些药物具有较高的全身生物利用度、以及/或者因为它们具有会导致正常结肠菌群变异的广谱抗菌活性、以及/或者因为这些药物可以选出可导致死亡的全身败血症(万古霉素耐药性肠球菌，VRE)的细菌耐药性，所以它们与不良反应的高发性(包括：细菌感染的恶化、金属味觉、胃不耐受、恶心、舌炎、头痛、眩晕、共济失调、惊厥、神经毒性、和周围神经病)相关。

因此，有利的是，使用对大范围不良细菌高度有效同时对正常结肠细菌的抗菌活性有限的且具有有限的药物耐药选择性、并且由于生物利用度低而使全身不良反应降至最低(即使以高浓度长期给药)的抗生素来治疗结肠疾病。

已有人建议将利福霉素抗生素用于治疗多种疾病。利福拉齐是一种设计成对母体化合物利福霉素进行修饰的合成抗生素。与利福霉素类中的其它抗生素相比，它具有极高的抗菌活性。然而，虽然它具有涵盖革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，包括需氧菌和厌氧菌的广谱抗菌作用，但是它也具有较低的溶解度，这会减弱其全身给药的能力。

过去有人建议了数种方法来克服与利福拉齐有关的溶解性问题。例如，美国专利5,547,683涉及一种制造利福拉齐的微颗粒剂的方法，美国专利申请序列号10/453,155公开了一种包含利福拉齐的静脉给药组合物。

虽然这些全身剂型对于治疗某些疾病是有利的，然而可能提供利用利福拉齐的较低溶解度的新用途，并且提供一种以利用其较低溶解度的方式来给予利福拉齐的新药物组合物也是有利的。本发明提供这样的组合物及其用途。

发明内容

本发明公开了一种利用吸收性差的形式的利福拉齐来治疗结肠中的细菌性感染和由细菌性感染所导致的结肠疾病的方法。本发明还公开了口服给药和结肠递送的非微颗粒化利福拉齐剂型的组合物。

利福拉齐是以在口服给药后在肠道中吸收差的形式递送的，并且绝大多数口服给药的利福拉齐在肠道中不会被吸收。因此，这将会增强结肠菌群环境中的抗菌效价，同时降低了药物吸收和系统循环，因而降低了潜在的不良事件，并且被吸收的利福拉齐被维持在最少量，这允许未吸收的利福拉齐在结肠中再循环，从而能够达到更长的抗菌效果并且预防潜在的复发或细菌再感染。

该组合物主要包括利福拉齐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂和载体。虽然本文所描述的发明特别是指利福拉齐，但是应当理解的是，本发明可以通过作为治疗性组合物的活性组分的利福拉齐衍生物而实施。该组合物可以包括少量，例如小于约15％的各种成分的重量，从而为利福拉齐提供低溶出度。在一个实施例中，一部分的利福拉齐被系统递送并且在经过结肠时被消除，由此它可治疗以吸收差的利福拉齐的初始递送量不能治疗的任何细菌感染。

在另一个实施例中，本发明涉及用于口服给药的含有利福拉齐的片剂剂型。采用这些剂型，可以将利福拉齐按足以治疗由结肠细菌性感染所造成的疾病的量递送到结肠。此实施例的一个优选方面，这些剂型是口服给药的，但是将大部分的利福拉齐递送到结肠。

这样的药物剂型可以是微粒剂的形式，通过用聚合物对其进行包衣而使其胃耐受，其中聚合物在pH 1.5至4.0之间(即，胃的pH值)不溶、而在pH 5.0至7.5之间(即，结肠的pH值)是部分或全部溶解的。

该方法可用于治疗患有抗生素相关性细菌性腹泻或者艰难梭菌(C.)感染的受试者、或者用于预防受试者该疾病或感染。

在一个实施例中，该方法涉及给予包含利福拉齐与万古霉素的组合的组合物。万古霉素适于口服给药或静脉给药。利福拉齐的单位剂量可以在0.01至1000毫克的范围内(例如，1至1000毫克之间、或者在1至100毫克之间，或者在1至25毫克之间，或者在1至5毫克之间)，或者在其它治疗范围内；万古霉素的单位剂量可以在125至2000毫克、或者500至2000毫克或者750至1500毫克的范围，或者在其它适当的治疗范围。

从接下来的公开内容以及所附的权利要求中，将会更全面地了解本发明的其它特征、方面和实施例。

附图说明

图1示出了无感染(□)的仓鼠、以及用艰难梭菌感染且不用药物治疗(○)、用万古霉素(△)治疗、或者用利福拉齐(*)治疗的仓鼠的存活率。

具体实施方式

本文所描述的发明涉及以下的发现：以溶解性差的形式给予的利福拉齐，在单独使用或者与一种或多种附加的抗生素、抗毒素等联合用药的情况下，可以有效治疗患有抗生素相关性细菌性腹泻、艰难梭菌(C.)感染、或其它胃肠道(如结肠)中与感染有关的疾病的受试者。

本发明在各具体实施例中，利用吸收性差的粒径的利福拉齐颗粒来治疗结肠性疾病，CDAD、葡萄球菌相关的腹泻、克罗恩氏病、结肠炎、肠疾病等。

利用非微颗粒剂剂型，利福拉齐在口服给药后在肠道中的吸收较差，并且大部分口服给药的利福拉齐在肠道中不被吸收。这会增强药物在结肠菌群中的抗菌效价，同时降低药物的吸收和系统循环，由此减少潜在不良事件的发生。

参照以下的详细描述以及以下的定义，将会更好地理解本发明。

定义

本文中所使用的溶解性差表示治疗剂在生物制药分类系统(BCS)中为III类或IV类的分类。通常，具有0.1mg/ml以下的溶解度的治疗剂表现出显著的溶解困难，甚至是具有10mg/ml以下的溶解度的化合物在其形成制剂过程中存在溶解问题。

“抗生素相关性细菌性腹泻”表示抗生素治疗干扰了肠道微生物菌群平衡的状态，从而允许病原性生物(如艰难梭菌)和导致腹泻的其它生物大量繁殖。抗生素相关性细菌性腹泻具体地包括如下病症，如艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)和伪膜性结肠炎。

术语“有效量”是指在单独使用或者与一种或多种其他的抗生素联合使用的情况下，由检测艰难梭菌或其它感染的诊断测试检测的，杀灭受试者的艰难梭菌或其它细菌感染、或者预防艰难梭菌感染或其它细菌性感染所需的利福拉齐的量。

诊断测试的一个实例是使用可市售的酶联免疫分析(ELISA；Immunocard；Meridian Diagnostics，Inc.，Cincinnati，Ohio)来检测在盲肠内容物的提取物中是否存在艰难梭菌毒素A蛋白。诊断测试的另一个实例是利用使用人成纤维细胞(Toxi-Titer；Bartels Inc.，Issaquah，Wash.)的细胞毒性检测来检测是否存在艰难梭菌毒素B。可以在McVay和Rolfe(Antimicrobial Agents and Chemo.44：2254-2258，2000)中看到这两个实例。

“有效量”还可以表示利福拉齐在单独使用或者与一种或多种其他的抗生素联合使用的情况下，减轻受试者或动物模型中的艰难梭菌相关性疾病的症状所需要的量。该疾病的症状包括：腹泻、体重下降、嗜睡、以及在特定动物模型中的皮毛起皱。可以利用本技术领域中现有的标准测定来测定疾病症状(例如，见Boon和Beale的测定，Drugs Suppl.5：57-63，1985和McVay和Rolfe，supra)。

“有效量”的利福拉齐，在单独使用或者与一种或多种其他的抗生素的联合使用的情况下，与未治疗的受试者相比，对受试者的艰难梭菌相关性疾病的症状减轻了20％，优选30％或40％，更优选50％或60％，最优选70％、80％、90％或者更大。

“伪膜性结肠炎”亦称为伪膜性小肠结肠炎或肠炎，表示小肠和大肠的粘膜的炎症，该炎症中具有在粪便中的伪膜性物质(由纤维蛋白、粘液、坏死的上皮细胞和白细胞组成)的形成和经过。

术语“下胃肠道”表示小肠(回肠)的下部和结肠。

术语“肠溶包衣”表示包围核心的包衣，包衣的溶解度取决于pH值，以致它可基本上阻止药物在胃内释放，但是在该剂型从胃中被排空后允许在一些阶段释放药物。术语“pH敏感肠溶聚合物”表示如下聚合物：其溶解度取决于pH值，使得其在胃液中不溶解但是在该剂型被从胃中排空后的某些阶段溶解。

“受试者”表示任何温血动物，包括但不限于：人、牛、马、猪、绵羊、山羊、鸟、小鼠、大鼠、狗、猫、猴、狒狒等。最优选的受试者是人。

I.利福拉齐

本文中所使用的“利福拉齐”是指3’-羟基-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪基利福霉素，亦称为KRM-1648或者ABI1648。在美国专利4,983,602和5,547,683中分别描述了制造利福拉齐及其微颗粒剂剂型的方法。前面所讨论的发明涵盖了治疗效果与利福拉齐相似或优于利福拉齐的利福拉齐衍生物的应用。

利福拉齐被设计成一种对母体化合物利福霉素进行修饰的合成抗生素。与利福霉素类中的其它抗生素相比，它具有极高的抗菌活性。然而，虽然它具有涵盖革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物、需氧菌和厌氧菌的广谱抗菌作用，但是它却具有较低的溶解度。

粒径范围

本文描述的本发明中使用的利福拉齐可以采用晶体状态或无定形形式，其吸收性差，并且非常难溶于多种常用的FDA批准的液体剂型成分中。这里使用的术语“溶解性差的形式的利福拉齐”表示利福拉齐的粒径大于约10μm，优选大于约50μm，最优选大于约100μm。具有此粒径的利福拉齐颗粒被认为具有有限的潜在吸收和溶解度。在本发明的广泛实施中，还可以采用各种盐形式的利福拉齐。

II.药物组合物

理想的是，以口服给药但却将利福拉齐递送至结肠的组合物给予利福拉齐。用于口服给药和递送至结肠的代表性药物递送剂型，例如描述于美国专利5,958,873和PCT WO/2006/094737中，其内容在此引入作为参考。

在各具体实施例中，利福拉齐的剂量可以在约0.01至1000毫克的范围内，但是可以采用在给定用途中为有利的任何具体的剂量。在各实施例中，利福拉齐的剂量可以是任何合适的量，例如约1至1000毫克(理想地约1至100毫克，更理想地约1至50毫克，甚至更理想地约1至25毫克)。利福拉齐可以每天给药(例如，每天1次或2次)或者以更低频率(例如，每隔1天1次，每周1次或2次，或者每月2次)，或者以提供治疗益处的任何其它给药方案。利福拉齐可以通过导致有效量的该化合物到达靶区(例如结肠)的任何适当方式给药。

该化合物可以以任何适当的量而包含于任何适当的载体物质中，通常以1％～95％的组合物总重量的量而存在。在一个实施例中，该组合物采用适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳液、溶液剂、或凝胶剂。

通常可以根据常规的药学实践(例如参见，Remington：The Science andPractice of Pharmacy(第20版)，ed.A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia；以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，N.Y.)来配制该药物组合物。

用于递送利福拉齐的药物组合物可以配制成在预定的时间段或者设定一个标准(即在达到某个pH值时)释放利福拉齐，使利福拉齐被给予到结肠或者被给予到结肠之前。

当采用控释剂型时，该控释剂型优选地：(a)该剂型在预定的时间推滞后，在较长的时段内结肠内产生大致恒定浓度的药物，(b)该剂型通过例如邻近结肠或者在结肠中的控释组合物的空间设置而使药物作用局部化；或者(c)该剂型利用在结肠中降解但在胃肠道的其它地方不降解的载体、包衣或赋形剂使药物作用具有靶向性。

用于口服使用的固体剂型

口服使用的剂型包括包含无毒的药学上可接受的赋形剂及活性成分的片剂。这些赋形剂可以是，例如惰性的稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或者磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物，包括微晶纤维素)、淀粉类(包括马铃薯淀粉、交联羧甲纤维素钠、海藻酸盐、或者海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或者聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和防粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油、或滑石粉)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、矫味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。

片剂可以不进行包衣或者可以通过已知技术进行包衣，优选地直到片剂到达结肠，延迟片剂才在肠道中崩解和吸收。包衣可以是在经过胃之前不释放利福拉齐，例如，通过使用肠溶包衣(例如，pH值敏感肠溶聚合物)。有利地，在下胃肠道，例如结肠或者在快到结肠的部位释放大量的药物。

包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)，或者基于甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、虫胶、和/或乙基纤维素的包衣。此外，可以采用延时材料，例如，单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。

固体片剂组合物可以包括包衣，该包衣适于防止组合物发生不需要的化学变化(例如，在释放活性药物之前的化学降解)。可以按与《Encyclopediaof Pharmaceutical Technology，supra》中所描述相同的方式给固体剂型涂覆包衣。

用于口服使用的剂型还可以采用硬明胶胶囊的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)混合。粉剂和颗粒剂可以通过使用片剂和胶囊中的上述成分并以常规方式使用例如搅拌机、流化床设备或喷雾干燥设备来制备。

控释口服剂型

口服使用的控释组合物，可以构造成通过控制活性药物的溶解和/或扩散来释放活性药物。

可以采取任何数量的措施来获得控释，其中释放速率的重要性高于所述化合物的代谢率。在一个实例中，通过适当选择各种剂型参数和成分(包括例如各种类型的控释组合物和包衣)而获得控释。因此，将药物与适当的赋形剂形成到药物组合物中，在给药后以受控的方式释放药物。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬剂、乳剂、微胶囊剂、微球、纳米粒子、贴片、和脂质体。其它实例包括列于以下网址中的剂型：http://www.advancispharm.com/、http://www.intecpharma.com/、和www.depomedinc.com/。

溶解或扩散控释可以通过适当地对化合物的片剂、胶囊、丸粒、颗粒剂型进行包衣、或者通过将该化合物加入到适当的基质中而获得。控释包衣包括一种或多种上述包衣材料和/或例如，虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸酯树脂、dl-聚乳酸、醋酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羟基甲基酯、甲基丙烯酸酯水凝胶剂、1，3-丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯、和/或聚乙二醇。在控释基质剂型中，基质材料还可以包括：例如，水合的甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡伯姆934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、和/或卤化氟碳化合物。

用于口服给药和结肠递送的代表性剂型

为了使利福拉齐在肠疾病治疗中的疗效最大化，有利的是提供利福拉齐的口服给药和结肠递送。在一个实施例中，剂型包括吸收差的粒径的利福拉齐微粒剂，该微粒剂是用胃耐受膜进行包衣，胃耐受膜在结肠中溶解且仅在肠道中释放抗生素。理想地，在该剂型中的微粒具有大的表面积，从而使活性成分与肠粘膜之间的接触最大化。这些剂型允许以相对较高的剂量给予利福拉齐。

新型的胃耐受，例如，胃肠道保持最少吸收的利福拉齐剂型利用了胃环境(例如，pH值从约1.5至约4.0的值，取决于禁食的状态或者膳食的存在)与肠内腔(例如，pH值从5.0至大约7.5的值，取决于所考虑的肠道)之间的pH差，以使利福拉齐在胃肠道中的吸收最小化，并且使利福拉齐在胃肠道中保留。

用胃耐受性膜对微粒剂进行包衣。利福拉齐颗粒可以具有非常细的粒径，例如约50％的颗粒具有在10μm至40μm之间的粒径。因此，这些颗粒可以大到保持低溶解度，但是小到用于微粒剂的制备。

理想地，利用流化床技术给颗粒提供肠溶包衣，从而能够同时地对粉剂进行湿法制粒以及用对胃环境耐受的聚合物(即，肠溶包衣)对微粒进行包衣。这个方法使与湿法制粒和微粒剂包衣有关的一些困难最小化。

本发明还涵盖利福拉齐的栓剂给药剂型。还可以通过把CDAD患者的治疗食物加入或者与之混合而给予低吸收性剂型的利福拉齐。微生态制剂(有益菌种制剂，probiotic formulations)可用于该目的，其包括如加入到食品材料如酸奶中或者加入到其它食物中的乳酸杆菌的成分。

因此，可以利用本文所述的步骤来制备药物递送组合物，其中利福拉齐被肠溶聚合物完全包覆。粒径可以是均匀的，没有大的凝块或者非常细的粉剂。

为了使活性成分在肠粘膜附近的释放最大化，可以利用在胃环境(pH值从1.5至4.0的值，取决于禁食的状态或者食物的存在)与肠内腔(PH值从5.0至7.5的值，取决于所涉及的消化道)之间的高pH值差。为了达到这个目的，可以使用具有在5.0和7.5的pH值之间稳定特性的肠溶聚合性材料，包括：甲基丙烯酸与丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素、和市场上可买到的商标为KOLLICOAT、EUDRAGIT、AQUATERIC、AQOAT的商品。

在流化床包衣步骤中，通过在流化床系统中对保持于混悬剂中的粉末或颗粒进行喷雾，而涂覆溶解于有机溶剂中或者混悬于水中的膜包衣。代表性的有机溶剂包括二氯甲烷、甲醇、异丙醇、丙酮、醋酸三乙酯和乙醇。可替换地，聚合性胃耐受材料可以混悬于水中而涂覆。

还可以使用具有抗凝聚性能的其它赋形剂。实例包括：滑石粉；可塑性材料，如乙酰化甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇和聚乙二醇；表面活性剂，如聚山梨酸酯和聚氧乙烯醚类；消泡剂；以及抗粘剂。

然后可以将胃耐受利福拉齐微粒直接填充入胶囊中或者可以与赋形剂和甜味增强剂混合，例如，在水性悬浮剂中给药。胃耐受利福拉齐微粒，还可以采用直接压片技术通过加入常规的载剂或载体而直接用于片剂的制备。

微粒剂在胃中保持不溶(例如，在约1.5至约4.0之间的pH值范围)并且在肠道(例如，在较高的pH值，例如在约5.5至约7.5之间)中溶解，从而给予高剂量的利福拉齐，旨在使肠道中的释放最大化，同时由于微粒剂的大表面积而使与肠粘膜的接触最大化。

微粒剂的粒径范围(以直径计)通常在约1至约900微米的范围，或者更优选在约10至约500微米之间。胃耐受性可以通过使用在约1至约4.9、约1.4至约4.2、或者约1.5至约4.0的pH值范围内不溶解的任何材料。合适的聚合物也可以在约5.0至约7.0、5.0至约7.5、或者5.0至约7.7和以上的范围内溶解。

胃耐受利福拉齐剂型中所使用的聚合性材料，如上所述，在与肠内腔一致的pH值(例如约4.9至约7.7)下溶解，并且必要时可用作在肠道中释放药物的胃耐受、肠溶的包衣材料。

合适的聚合性材料的实例包括，例如丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物(例如，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素)，以及醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。商业上可购得的产品包括，例如KOLLIKOAT、EDRAGIT(例如，EUDRAGIT 40)、AQUATERIC、AQOAT。在较高pH值下溶解的肠溶性材料，被频繁用于结肠特异性递送系统，并且可应用于本文所描述的胃耐受利福拉齐剂型。还可以通过与非pH值敏感的其它包衣产品混合，来对肠溶性聚合物进行修示。这样的包衣产品的实例包括，例如，含有小部分的氯化三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯的中性甲基丙烯酸酯(以商品名EUDRAGIT和EUDRAGIT RL销售)；没有任何官能团的中性酯分散体(以商品名EUDRAGIT NE30D和EUDRAGIT NE30、EUDRAGIT 40销售)；多糖类，如直链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、葡聚糖、瓜尔胶、菊粉和果胶；以及其它pH值非依赖性包衣产品。

在各实施例中，聚合物在微粒剂重量中的所占比率在约5％至约75％之间。在其他实施例中，聚合物在微粒剂的重量中所占比率在约10％至约60％之间、20％至约55％之间、约30％至约80％之间、或者约25％至约50％之间。聚合物在微粒剂重量中的重量百分比，可以部分取决于所使用的聚合物、聚合物的温度、剂型(例如，包剂、丸剂、胶囊等)、以及聚合物溶解的pH值。

胃耐受利福拉齐微粒剂还可以包括一种或多种稀释剂、增塑剂、抗凝聚剂、防粘剂、助流剂、消泡表面活性剂、或者染色物质。以下将更全面地描述这些赋形剂以及其它聚合物和包衣(例如，保护性包衣、外包衣、和膜)。

可以将适当的成分加入到包衣配方中，如增塑剂，包括例如己二酸酯、壬二酸酯类、苯甲酸酯类、柠檬酸类、癸二酸氢酯类(isoebucates)、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、硬脂酸酯和二醇类。代表性的增塑剂包括：乙酰化单甘油酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯、丙三醇、乙二醇、丙二醇、三醋酸甘油酯柠檬酸、三醋酸甘油酯、三丙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰基单甘油酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、多元醇类、醋酸酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二苄基酯、邻苯二甲酸二己基酯、邻苯二甲酸酯丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、壬二酸二辛酯、环氧化的妥尔油脂肪酸酯、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己基酯、邻苯二甲酸二-正辛基酯、邻苯二甲酸二-1-辛基酯、邻苯二甲酸二-1-癸基酯、邻苯二甲酸二-正十一烷基酯、邻苯二甲酸二-正十三烷基酯、偏苯三酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二丁酯、单辛酸甘油酯、和单癸酸甘油酯。还可具有被本领域技术人员认可的其它各层。聚合性材料中所使用增塑剂的量通常是在约10％至约50％的范围，例如基于干燥聚合物的重量约为10％、20％、30％、40％、或50％，可选的可以用于肠溶或其它包衣的保护层的改性成分包括水渗透阻挡层(半渗透性的聚合物)，水渗透阻挡层可以依次在涂覆了肠溶包衣或其它包衣之后涂覆，以降低穿过肠溶包衣层的水渗透率，并且因此增加药物释放的时间推滞。为了达到此目的，可以利用本领域技术人员通常了解的包衣，其中采用包衣技术(如流化床包衣)且使用溶解于水或适当有机溶剂中的聚合物溶液或者使用水性聚合物混悬液。例如，有用的材料包括：醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸及其酯、蜡、玉米朊、以及水性聚合物分散体(如EUDRAGIT RS和RL 3OD、EUDRAGIT NE 3OD、EUDRAGIT 40、AQUACOAT、SURELEASE)、醋酸纤维素乳液。还可以使用该聚合物与亲水性聚合物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(KLUCEL，HerculesCorp.)、羟丙基甲基纤维素(METHOCEL，Dow Chemical Corp.)、聚乙烯吡咯烷酮的组合。

该剂型中还可以包括消泡剂。在一个实施例中，消泡剂是西甲硅油(simethicone)。通常所使用的消泡剂的量是最终剂型的0％至0.5％。可以加入其它试剂来改善密封层或阻挡层的可加工性。这样的试剂包括，例如，滑石粉、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化钛、微粉化的二氧化硅、气相二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、三硅酸镁、和硬脂酸镁，或者其混合物。

通常对胃耐受性剂型中所使用聚合物的量进行调整以获得期望的药物递送性能，包括：被递送药物的量、药物递送的速率和位置、药物释放的时间延迟、和剂型中的复合颗粒的粒径。聚合性材料的所有固体组分的组合包括：共聚物、填充剂、增塑剂、和可选的赋形剂和加工助剂，通常占药物核心重量的约1％至约50％。

在与如下的适当赋形剂混合之后，可以将所形成的微粒剂直接压片，如稀释剂磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素(AVICEL)、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉；粘合剂如淀粉、明胶、糖类如蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡，乙醇；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇；助流剂，如胶态二氧化硅、滑石粉；崩解剂，如玉米和马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠；着色剂；甜味剂，如蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、糖精、安赛蜜、新橙皮甙。

可以应用片剂制备的技术专家所了解的常规的技术和装置。在合适的装置(如双锥型混合机或者V形混合机)中，将胃耐受微粒剂与上述赋形剂混合，持续一段获得胃耐受微粒剂在混合物中的均匀性所需的时间。

该颗粒具有自由流动的能力、粘着性和润滑性方面的良好性能，因此胃耐受微粒剂与赋形剂之间的比率是在1∶0.2至1∶0.05之间，优选在1∶0.15至1∶0.1之间。可以利用合适的冲压机对所获得的混合物进行压片，从而获得包含一定量(例如，在50至600毫克、优选在100至500毫克之间)利福拉齐的片剂。

如上所述，利福拉齐胃耐受性微粒剂的有利特性，可以获得加入最小量赋形剂的用于直接压片的适当混合物。

可以依次用常规的亲水性薄膜对片剂进行包衣，以获得掩味性能并且改善外观。在具体实施例中，合适的材料包括但不限于：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(KLUCEL，Hercules Corp.)、羟丙基甲基纤维素(METHOCEL，Dow Chemical Corp.)、和聚乙烯吡咯烷酮。

可以采用本领域技术人员所熟知的技术对片剂本身进行膜包衣。通常，包衣材料包括纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、和羟丙基甲基纤维素。纤维素醚类的替代品包括某些丙烯酸酯类如甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

该聚合物可以采用基于水性溶剂或有机溶剂的系统的溶液的方式使用。加入增塑剂能够增加包衣膜的弹性；通过加入增塑剂降低发生膜开裂的危险性，并且提高膜对基质的粘附性。通常的增塑剂的实例包括：丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸酯和邻苯二甲酸酯。可以使用着色剂改善产品的外观。可以使用水溶性和/或可溶解于有机溶剂的染色剂，例如清蛋白色淀(albumin lake)、二氧化钛、和氧化铁。最后，可以将稳定剂如EDTA加到包衣中。

联合用药治疗的剂型和剂量

可以给予患有抗生素相关性细菌性腹泻或者艰难梭菌感染的受试者利福拉齐，连同一种或多种其他的抗生素。可以在给予其他的抗生素或者其任意组合之前、期间、或者之后给予利福拉齐。必要时，可以在给予其他抗生素的同时，继续给予利福拉齐。

在本发明方法中所给予的示例性抗生素是：β-内酰胺类，如青霉素类(例如，青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄青霉素、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、和替莫西林)；头孢菌素类(例如，头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、和BAL9141)；碳培南类抗生素(例如，亚胺培南、厄他培南、和美罗培南)；以及单环-内酰胺类(例如，氨曲南)；β-内酰胺酶抑制剂(例如，克拉维酸、舒巴坦、和他唑巴坦)；氨基糖甙类(例如，链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、奈替米星、壮观霉素、西索米星、地贝卡星、和异帕米星)；四环素类(例如，四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、甲烯土霉素、和多西环素)；脂肽类(例如，达托霉素)；大环内脂类(例如，红霉素、阿奇霉素、和甲红霉素)；酮内酯类(例如，泰利霉素、ABT-773)；林可酰胺类(例如，林可霉素和克林霉素)；糖肽类(例如，万古霉素、奥利万星、达巴万星、和替考拉宁)；链阳性菌素类(例如，奎奴普丁和达福普汀)；磺胺类(例如，磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、和酞磺胺噻唑)；噁唑烷酮类(例如，利奈唑胺)；喹诺酮类(例如，萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、和西他沙星)；利福霉素类(例如，利福平、利福布汀、利福喷丁、和利福昔明)；甲硝唑；加雷沙星；雷莫拉宁；法罗培南；多粘菌素；替加环素，AZD2563；CBR-2092(Cubre Pharmaceuticals)和甲氧苄啶。

这些抗生素采用这些药剂目前已知和使用的剂量范围和剂型。可以根据受试者的临床状况、治疗的目标(治疗或预防)、预期的持续时间、以及艰难梭菌或其它感染的严重程度采用不同的浓度。剂量选择中的其它考虑因素包括：感染的类型、受试者的年龄(例如，儿童、成人、或者老年)、整体健康、和并存疾病。确定所采用的浓度是药剂师、药物化学家、或者医生的技能。通常的剂量和频率是提供在例如，Merck Manual of Diagnosis&Therapy(第17版M H Beers等人，Merck&Co.)和Physicians′DeskReference 2003(57.sup.th Ed.Medical Economics Staff等人，MedicalEconomics Co.，2002)。

在一个实例中，利福拉齐与万古霉素一起给药。可以每天给予利福拉齐或万古霉素、或者同时给予两种药物(例如，每天1次、2次、3次、或4次)或者较低频率(例如，每隔1天1次、每2天1次、每3天一次、每周或每月1次或2次)。通常，万古霉素的每天剂量范围是从20毫克至2克，优选从125毫克至2克，或者从500毫克至2克，但必要时可以用任何较高的耐受量来给药。万古霉素的每天剂量可以分配成1到4次给药。示例性的每天口服剂量包括：对于成人受试者来说，从500毫克至2克，分配成1至4次的给药量；以及，对儿童受试者来说，是40毫克/千克，分配成1至4次的给药量。静脉给药，可以每24小时进行1次，或者24小时的任意子集(例如，半小时、1小时、2小时、4小时、或者高达24小时)。

就联合治疗用药而言，可以同时或者顺序给予利福拉齐和其他的抗生素。关于顺序用药，可以在给予其他的抗生素或者其任意组合之前、期间、或之后给予利福拉齐。在一个实例中，给予5天的万古霉素，并且在第六天以单剂量给予利福拉齐。在另一个实例中，在第一天同时给予万古霉素和利福拉齐，再给予6天的万古霉素。这些实例是说明序贯疗法的两种潜在的组合。而不是意在以任何方式限制本发明。

就联合治疗用药而言，可以独立地控制该组合的各成分的剂量和给药频率。例如，化合物(即，利福拉齐或者其他的抗生素)中的一个可以每天三次给药，而第二化合物可以每天给药一次。该化合物还可以配制在一起，以便一次给药递送两种化合物。

本发明涵盖选自利福拉齐和利福拉齐衍生物的治疗制剂与抗蠕动药、麻醉性镇痛药、和洛哌丁胺(易蒙停)中的任意药物的组合的用途，并且利福拉齐或利福拉齐衍生物的应用将弥补其它治疗制剂对CDAD疾病的恶化活性。

本发明还涵盖利福拉齐和利福拉齐衍生物与在治疗危及生命的疾病中所使用及所需要的治疗药(包括抗生素)的组合的用途，尽管它们使CDAD恶化，并且利福拉齐(或者利福拉齐衍生物)的使用可补偿治疗制剂的CDAD效果。

本发明还涵盖采用胃肠道保留吸收最小的利福拉齐和利福拉齐衍生物的剂型治疗医院感染的用途，在预防或其它治疗方法中的用途，单独使用或者与其它治疗剂联合使用。

本发明的又一方面涉及利福拉齐和利福拉齐衍生物与可有效治疗或预防医院感染的微生态剂(有益菌种，probiotic)的组合使用。

儿童患者中的艰难梭菌爆发、抗生素相关腹泻(AAD)和轮流病毒爆发可以用本发明的这种组合物进行治疗。

药品组合装

本发明的其它特征在于一种药品组合装，其包括：(i)有效剂量的利福拉齐，以治疗患有抗生素相关性细菌性腹泻或者艰难梭菌感染的受试者；和(ii)用于向受试者给予利福拉齐以治疗或预防艰难梭菌感染的说明书。理想的是，利福拉齐的单位剂量，例如是在0.01至1000毫克(例如，在1至100毫克之间，或者在1至50毫克之间，或者在1至25毫克之间，或者在1至5毫克之间)，并且以足以治愈的量给药达至少1、3、5、7、10、14、21、或31天。本发明的药品包装还可以包括一种或多种抗生素。其他的抗生素的优选实例包括：甲硝唑、庆大霉素、达托霉素、阿奇霉素、奎奴普丁、达福普汀、利奈唑胺、替考拉宁、环丙沙星、和万古霉素。万古霉素的通常剂量范围是从20毫克至2000毫克，优选从125毫克至2000毫克。

本发明的方法中所给予的、或者本发明药品包装中所包含的示例性其他抗生素为：β-内酰胺类如青霉素类(例如，青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄青霉素、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、和替莫西林)、头孢菌素类(例如头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、和BAL9141)，碳培南类抗生素(例如，亚胺培南、厄他培南、和美罗培南)，和单环β-内酰胺类(例如，氨曲南)。β-内酰胺酶抑制剂(例如，克拉维酸、舒巴坦、和他唑巴坦)；β-内酰胺酶类，其设计用来在胃肠外给予用于严重感染的β-内酰胺抗生素之后使患者胃肠道中的残留量抗生素失活；氨基糖甙类(例如，链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、奈替米星、壮观霉素、西索米星、地贝卡星、和异帕米星)；四环素类(例如，四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、甲烯土霉素、和多西环素)；脂肽类(例如，达托霉素)；大环内脂类(例如，红霉素、阿奇霉素、和甲红霉素)；酮内酯类(例如，泰利霉素、ABT-773)；林可酰胺类(例如，林可霉素和克林霉素)；糖肽类抗生素类(例如，万古霉素、奥利万星、达巴万星、和替考拉宁)；链阳性菌素类(例如，奎奴普丁和达福普汀)；磺胺类(例如，磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、和酞磺胺噻唑)；噁唑烷酮类(例如，利奈唑胺)；喹诺酮类(例如，萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、和西他沙星)；利福霉素类(例如，利福平、利福布汀、利福喷丁、和利福昔明)；甲硝唑；加雷沙星；雷莫拉宁；法罗培南；多粘菌素；替加环素、AZD2563；REP3123、OPT-80和甲氧苄啶、艰难梭菌毒素特异性抑制剂(例如托来伐姆)。

在对滥用抗生素和抗生素耐药性及“超级病菌”出现的日益担忧的领域，设计了结合并清除由艰难梭菌释放的损害大肠的身体毒素的产品，如托来伐姆(Genzyme)，具有不仅治疗CDAD，而且通过不伤害可防止艰难梭菌的危害的正常肠道细菌的非抗生素作用机制来降低其复发率。

OPT-80(以前称为PAR-101或者Difimicin)是用于治疗CDAD的正在开发中的窄谱抗生素。可杀死(即，杀灭)艰难梭菌的OPT-80，不像目前被FDA批准的仅抑制细菌生长的治疗药。已显示OPT-80具有针对艰难梭菌的选择性活性，同时可使健康的肠道菌群保持完好。这个选择性活性虽然排除了感染，但是可具有维持胃肠道中菌群的自然平衡的作用。

REP3123是甲硫氨酰tRNA合成酶(对于细菌中的蛋白质生物合成是必不可少的蛋白质)的新型抑制剂。它在生物合成的活性部位竞争性地与细菌RNA结合。

III.治疗方法

因为实际上不吸收，所以利福拉齐在胃肠道内的生物利用度是相当高的，腔内和粪便的药物浓度大大超过在体外试验中观察到的针对大范围病原性微生物的最小抑菌浓度值。因此，胃肠道代表主要的治疗靶点，以及胃肠道感染是主要的适应症。

肠细菌在数个有机和功能性胃肠道疾病中的病原性作用，已逐渐被认为可至少部分地引起肝性脑病、小肠细菌生长过度、炎症性肠病和结肠憩室病。

该组合物还可以用于治疗肠易激综合征、慢性便秘、和艰难梭菌感染(CDAD感染)、以及结直肠手术前的肠道准备。

利福拉齐还对幽门螺杆菌有抗菌活性，并且可以用于杀灭幽门螺杆菌。

利福拉齐的口服给药可以排除肠道细菌，并且可以用于实现急性胰腺类、肝硬化(因此预防自发性细菌性腹膜炎)，以及非甾体类抗炎药(NSAID)的使用(缓解非甾体类抗炎药的肠病的症状)中的选择性肠道净化。

因为利福拉齐的溶解性差，所以当按照本发明的教导给药时，它在肠溶区域之外几乎没有活性，因而使抗菌剂耐药性和全身不良事件最小化。

CDAD的治疗

艰难梭菌是厌氧性革兰氏阳性、形成孢子的产毒性芽孢杆菌，不经常地在人的结肠发现大量的艰难梭菌。然而，因为对一些抗菌剂耐药并且是在医院和养老服务机构中所特有的，所以艰难梭菌可以在结肠的正常细菌菌群被抑制时，最常见是在用广谱抗菌制剂进行治疗之后出现。在这些情况下，艰难梭菌可以导致严重疾病，称为抗生素相关的腹泻和伪膜性结肠炎。

这些疾病的传统治疗药物包括甲硝唑和口服万古霉素。然而，目前非常不建议使用万古霉素，因为尤其是当采取口服剂型时它选择出一个致命的在其它身体部位无法治愈的感染的新类型的高度耐药的肠道微生物-万古霉素耐药性肠球菌(VRE)。甲硝唑对肠球菌无效，因此其使用还会导致选择结肠中的VRE。艰难梭菌病的复发率是非常高的，大约20％；一般认为这可能与难以杀灭的孢子的形成有关。

在使用微颗粒剂的利福拉齐的体内动物实验中(提供利福拉齐的系统性给药)，可有效治疗CDAD并且未观察到其复发(见图1)。然而，该治疗要求相对较高剂量的利福拉齐，尽管采用微颗粒剂剂型。相应地，在人体中高剂量不一定是合适的。

在一个实施例中，本文中描述的方法是针对吸收性差的形式的利福拉齐的使用，局部对结肠进行给药，而不是到达全身来治疗CDAD感染。该方法涉及通过在结肠中保持利福拉齐的活性浓度达相对较长的时段来治疗CDAD。也就是说，通过使利福拉齐的系统循环最小化，以及理想地，在具体用于结肠给药的药物递送组合物中将利福拉齐递送至结肠，而使利福拉齐停留在结肠中到适当的时间而治疗CDAD。

在一个实施例中，利福拉齐的小部分剂量被全身吸收，例如通过包括利福拉齐的微颗粒剂以及大颗粒形式，因此微粒剂形式可以全身运送，并且在后一段时间在结肠中再循环。也就是说，利福拉齐主要是经由胆汁而排泄。如果任何细菌在利福拉齐在结肠中初期出现后仍然存活，基于通过使一部分的利福拉齐再循环到结肠而达到利福拉齐的长半衰期，可以防止疾病的复发。

与万古霍素或其它抗生素的联合用药

在另一个实施例中，而不是或者除了，包括采用可吸收剂型的利福拉齐(即，微粒形式)，可以联合使用口服的万古霉素。利福拉齐的联合用药可以使万古霉素耐药性肠球菌(VRE)和VRSA(万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌)的生长最小化。

在本发明的某些实施例中，该方法包括同时或按顺序给予利福拉齐和万古霉素。可以在隔14天内或者5天、3天内或者24小时内给予利福拉齐和万古霉素。必要时，可以口服给予利福拉齐或万古霉素，或者二者均口服给予。在具体实施例中，万古霉素的优选剂量可以在20至2000毫克/天，优选125至2000毫克/天、最优选500至2000毫克/天的范围内。

在各实施例中，利福拉齐的剂量范围可以是从0.01毫克至1000毫克。利福拉齐的剂量例如通常为大约1至1000毫克(理想的是，约1至100毫克，更理想的是约1至50毫克，更理想的是约1至25毫克)。利福拉齐可以每天给药(例如，每天1次、2次、3次、或4次)或者按减小的频率给药(例如，每隔1天1次，每周或每月1次或2次)。给予利福拉齐达足以治愈受试者的持续时间。治疗持续时间可以为1至31天，理想的是1至21天，1至14天或者甚至是1、3、5或7天。必要时，治疗可以持续长达1年甚至是受试者的一生。在一个实例中，利福拉齐给药的初始剂量是在5至100毫克之间，接下来的后继剂量是1和50毫克达3至7天。本发明的方法中还可以使用单剂量的利福拉齐(例如，1至100毫克之间)。利福拉齐可以通过口服、静脉、皮下或者直肠途径给药，然而尤其优选将药物递送载体设计成将其内容物递送到结肠。

该方法可以用作患有或有可能形成抗生素相关性细菌性腹泻或者艰难梭菌感染的受试者的初始治疗，或者可以用于治疗初始治疗(例如，用甲硝唑、万古霉素、利福平、利福布汀、利福喷丁、和利福昔明)未能完全治愈的抗生素相关性细菌性腹泻或者艰难梭菌感染的受试者。例如可以在受试者中感染了对甲硝唑、万古霉素、利福平、利福布汀、利福喷丁、和利福昔明中的一种或多种耐药的艰难梭菌微生物时，采用该方法。

必要时，利福拉齐可以与一种或多种其他的抗生素或者与毒素A或毒素B结合的药物一起给予(例如，非吸收毒素结合聚合物GT160-246；美国专利6,270,755号)。其他的抗生素的优选实例是甲硝唑、庆大霉素、达托霉素、阿奇霉素、奎奴普丁、达福普汀、利奈唑胺、替考拉宁、环丙沙星、和万古霉素。

以下的实施例是用来说明本发明但不是限制本发明。

实施例

实施例1：艰难梭菌相关疾病的动物模型

可以利用在本领域标准动物模型确定单独的利福拉齐的最佳剂量和剂型，或者与第二药物化合物组合的最佳剂量和剂型。艰难梭菌相关疾病的动物模型的一个实例是金叙利亚仓鼠。为了确定利福拉齐的最佳给药方案，给金叙利亚仓鼠皮下注射克林霉素磷酸酯(10毫克/千克)，24小时后接着用10⁵菌落形成单位(CFU)的艰难梭菌进行经口强饲。然后，同时或者在给予艰难梭菌24小时后口服给予抗生素治疗药。与已采用本领域已知的标准方法的预防性方案处理的动物相比，监测动物的存活率、重量变化、盲肠内容物中的艰难梭菌毒素的鉴定、和对盲肠的组织损伤(见，例如，Anton P.M.等人，Abstract ID No.102471，Publishing ID No.T1741，American Gastroenterological Association Meeting，May 17-22，2003；Anton P.M.等人，Gastroenterology 124：A558，2003)。

实施例2：使用利福拉齐治疗动物的CDAD

用艰难梭菌感染仓鼠，并且在感染时用万古霉素(5毫克/千克)或利福拉齐(2毫克/千克)进行治疗。用利福拉齐治疗的所有动物都存活了下来，而用万古霉素治疗的患者开始时似乎已被治疗有效，但最终却死于感染。

在上述说明书中所述的所有出版物和专利在此并入作为参考。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的所述方法和系统的各种更改和变型对于本领域技术人员来说将是显而易见的。尽管已结合具体优选实施例描述了本发明，但是应当理解的是如所要求的本发明不应不适当地局限于上述具体实施例。实际上，用于实施本发明的所述模式的各种更改对于微生物学或相关领域的技术人员来说是显而易见，均涵盖在本发明的范围内。

Claims (77)

1.一种用于治疗患有艰难梭菌感染的受试者或者预防所述受试者中的艰难梭菌感染的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的吸收差的形式的利福拉齐，其中利福拉齐的平均粒径大于约10μm。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述利福拉齐的给药量在0.01至1000毫克/天之间。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述利福拉齐的给药量在1至100毫克/天之间。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述利福拉齐的给药量在1至50毫克/天之间。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述利福拉齐的给药量在5至25毫克/天之间。

6.根据权利要求1所述的方法，其中给予所述利福拉齐1至14天。

7.根据权利要求6所述的方法，其中给予所述利福拉齐3至7天。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述利福拉齐是以单剂量的形式给药。

9.根据权利要求8所述的方法，其中连续2天给予所述剂量。

10.根据权利要求8所述的方法，其中连续3天给予所述剂量。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述利福拉齐的初始给药剂量在5至100毫克之间，接下来以0.1至50毫克之间的剂量给药3至7天。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述艰难梭菌感染包括对一种或多种选自以下组中的抗生素有耐药性的艰难梭菌菌株：万古霉素、大环内脂类、安沙霉素、利福平、利福布汀、利福喷丁、利福昔明、和甲硝唑。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述利福拉齐是以利福拉齐的口服给药和结肠递送的药物递送组合物的形式给予的。

14.根据权利要求1所述的方法，进一步包括给予所述受试者一种或多种与艰难梭菌毒素A或毒素B结合的药剂。

15.根据权利要求1所述的方法，进一步包括给予所述受试者一种或多种选自以下组中的抗生素：β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖甙类、四环素类、脂肽类、大环内脂类、酮内酯类、林可酰胺类、链阳性菌素类、磺胺类、噁唑烷酮类、喹诺酮类、利福霉素类、糖肽类、甲硝唑、加雷沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563、和甲氧苄啶。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述喹诺酮类是环丙沙星。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述利福霉素选自以下组中：利福平、利福布汀、利福喷丁、和利福昔明。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗生素是甲硝唑。

19.根据权利要求15所述的方法，其中所述糖肽类是万古霉素。

20.根据权利要求19所述的方法，其中同时给予所述利福拉齐和万古霉素。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述利福拉齐和万古霉素是以固定剂型、或者分开的剂型、或者与配体结合给予。

22.根据权利要求19所述的方法，其中所述利福拉齐和万古霉素按顺序给予。

23.根据权利要求19所述的方法，其中在14天内分别给予所述利福拉齐和万古霉素。

24.根据权利要求19所述的方法，其中所述万古霉素的给药量在125至2000毫克/天之间。

25.一种治疗患有艰难梭菌感染的受试者或者预防所述受试者中的艰难梭菌感染的方法，所述方法包括给予所述受试者包含溶解度差的利福拉齐的组合物，并以分开或固定的剂型给予万古霉素。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物适于口服给药。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述利福拉齐的单位剂量在0.01至100毫克之间，并且所述万古霉素的单位剂量在125至2000毫克之间。

28.根据权利要求25所述的方法，其中所述利福拉齐的单位剂量在1至50毫克之间，并且所述万古霉素的单位剂量在500至2000毫克之间。

29.根据权利要求25所述的方法，其中所述利福拉齐的单位剂量在1至25毫克之间，所述万古霉素的单位剂量在500至2000毫克之间。

30.包含有效量的吸收性差的形式的利福拉齐的组合物在制备用于治疗患有艰难梭菌感染的受试者或者预防所述受试者中的艰难梭菌感染的药物中的应用，其中所述利福拉齐的平均粒径为大于约10μm。

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述利福拉齐的给药量在0.01至1000毫克/天之间。

32.根据权利要求31所述的用途，其中所述利福拉齐的给药量在1至100毫克/天之间。

33.根据权利要求32所述的用途，其中所述利福拉齐的给药量在1至50毫克/天之间。

34.根据权利要求33所述的用途，其中所述利福拉齐的给药量在5至25毫克/天之间。

35.根据权利要求30所述的用途，其中给予所述利福拉齐1至14天。

36.根据权利要求35所述的用途，其中给予所述利福拉齐3至7天。

37.根据权利要求30所述的用途，其中所述利福拉齐以单剂量的形式给药。

38.根据权利要求37所述的用途，其中连续两天给予所述剂量。

39.根据权利要求37所述的用途，其中连续三天给予所述剂量。

40.根据权利要求30所述的应用，其中所述利福拉齐是按初始剂量5至100毫克之间给药，接下来以0.1至50毫克之间的剂量给药3至7天。

41.根据权利要求30所述的应用，其中所述的艰难梭菌感染包含对选自以下组中的一种或多种抗生素耐药的艰难梭菌菌株：万古霉素、大环内脂类、安沙霉素、利福平、利福布汀、利福喷丁、利福昔明、和甲硝唑。

42.根据权利要求30所述的应用，其中所述利福拉齐是以利福拉齐口服给药，且递送到结肠的形式给药。

43.根据权利要求30所述的应用，进一步包括给予所述受试者一种或多种与艰难梭菌毒素A或毒素B结合的药剂。

44.根据权利要求30所述的应用，进一步包括给予所述受试者一种或多种选自以下组的抗生素：β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖甙类、四环素类、脂肽类、大环内脂类、酮内酯类、林可酰胺类、链阳性菌素类、磺胺类、噁唑烷酮类、喹诺酮类、利福霉素、糖肽类抗生素、甲硝唑、加雷沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563、和甲氧苄啶。

45.根据权利要求44所述的应用，其中所述喹诺酮是环丙沙星。

46.根据权利要求44所述的应用，其中所述利福霉素选自以下的组中：利福平、利福布汀、利福喷丁、和利福昔明。

47.根据权利要求44所述的应用，其中所述抗生素是甲硝唑。

48.根据权利要求44所述的应用，其中所述糖肽类是万古霉素。

49.根据权利要求48所述的应用，其中所述利福拉齐和万古霉素同时给药。

50.根据权利要求49所述的应用，其中所述利福拉齐和万古霉素以固定剂型、或者以分开的剂型、或者与配体结合给药。

51.根据权利要求49所述的应用，其中按顺序给予所述利福拉齐和万古霉素。

52.根据权利要求49所述的应用，其中在14天内分别给予所述利福拉齐和万古霉素。

53.根据权利要求49所述的应用，其中以125至2000毫克/天的量给予所述万古霉素。

54.包含溶解性差的形式的利福拉齐的组合物与万古霉素以分开的或固定的剂型，在制备用于治疗患有艰难梭菌感染的受试者或者预防所述受试者中的艰难梭菌感染的药物中的应用。

55.根据权利要求54所述的应用，其中所述组合物适于口服给药。

56.根据权利要求54所述的应用，其中所述利福拉齐的单位剂量在0.01至100毫克之间，所述万古霉素的单位剂量在125至2000毫克之间。

57.根据权利要求54所述的应用，其中所述利福拉齐的单位剂量在1至50毫克之间，所述万古霉素的单位剂量在500至2000毫克之间。

59.根据权利要求54所述的方法，其中所述利福拉齐的单位剂量在1至25毫克之间，所述万古霉素的单位剂量在500至2000毫克之间。

60.一种药品组合装，包括(i)有效量的治疗患有艰难梭菌感染的受试者或者预防所述受试者的艰难梭菌感染的利福拉齐，其中所述利福拉齐是全身吸收差的形式；和(ii)用于向所述受试者给予利福拉齐以治疗或预防艰难梭菌感染的说明书。

61.根据权利要求60所述的药品组合装，其中所述利福拉齐的单位剂量在0.01至100毫克之间。

62.根据权利要求60所述的药品组合装，其中所述利福拉齐的量在1至50毫克之间。

63.根据权利要求62所述的药品组合装，进一步包含一种或多种选自以下组中的抗生素：β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖甙类、四环素类、脂肽类、大环内脂类、酮内酯类、林可酰胺类、链阳性菌素类、磺胺类、噁唑烷酮类、喹诺酮类、利福霉素类、糖肽类、甲硝唑、加雷沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563、和甲氧苄啶。

64.根据权利要求63所述的药品组合装，其中喹诺酮是环丙沙星。

65.根据权利要求63所述的药品组合装，其中所述利福霉素选自以下的组中：利福平、利福布汀、利福喷丁、和利福昔明。

66.根据权利要求63所述的药品组合装，其中所述糖肽类是万古霉素。

67.根据权利要求66所述的药品组合装，其中所述万古霉素的量在125至2000毫克之间。

68.根据权利要求66所述的药品组合装，其中所述万古霉素的量在500至2000毫克之间。

69.选自利福拉齐和利福拉齐衍生物的治疗剂与抗蠕动药物、麻醉性镇痛药和洛哌丁胺中的任意药物的组合的应用。

70.选自利福拉齐和利福拉齐衍生物的治疗剂与抗生素或微生态剂的组合在治疗或预防医院感染中的应用。

71.一种治疗医院感染的方法，包括给予对其有需要的受试者利福拉齐或利福拉齐衍生物，同时给予另外的治疗剂，其中利福拉齐或利福拉齐衍生物补偿由CDAD疾病的治疗剂导致的恶化。

72.根据权利要求71所述的方法，其中在连续2天的每一天中给予所述利福拉齐。

73.根据权利要求71所述的方法，其中在连续3天的每一天给予所述利福拉齐。

74.根据权利要求71所述的方法，其中所述治疗剂是托来伐姆。

75.利福拉齐或利福拉齐衍生物与另外的治疗剂组合在制备用于治疗医院感染的药物中的应用，其中利福拉齐或利福拉齐衍生物补偿由CDAD疾病的治疗药导致的恶化。

76.根据权利要求75的应用，其中在连续两天的每一天给予所述利福拉齐。

77.根据权利要求75所述的方法，其中在连续三天的每一天给予所述利福拉齐。

78.根据权利要求75所述的方法，其中所述治疗剂是托来伐姆。

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