MX2008012260A

MX2008012260A - Composiciones antibioticas de liberacion modificada y procedimiento para su produccion.

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Publication number: MX2008012260A
Application number: MX2008012260A
Authority: MX
Inventors: Kour Chand Jindal; Rajesh Jain; Munish Talwar
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2008-10-07
Also published as: EA200870368A1; KR20090006123A; BRPI0709179A2; AU2007230546A1; JP2009530367A; CA2644911A1; US20090111788A1; CN101410109A; ZA200807943B; TNSN08348A1; MA30335B1; RS20080430A; CR10388A; WO2007110875A1; EP2001465A1

Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas de liberación modificada novedosas en donde la composición comprende por lo menos un antibiótico, preferiblemente amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos solos o en combinación con otros antibióticos como ingredientes activos, con por lo menos un agente modificador de liberación para controlar la liberación del antibiótico 3-lactama opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico en aproximadamente 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico después de 8 horas cuando se somete al estudio de disolución in vitro o cuando se prueba in vivo; además, las composiciones de la presente invención las cuales, cuando se prueban en un grupo de humanos sanos proporcionan una concentración plasmática máxima media (Cmax) después de por lo menos aproximadamente 0.5 horas de administración de la forma de dosificación; la presente invención también proporciona un procedimiento para preparar dicha forma de dosificación y método de uso de dicha forma de dosificación.

Description

COMPOSICIONES ANTIBIOTICAS DE LIBERACION MODIFICADA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas de liberación modificada novedosas en donde la composición comprende por lo menos uno o varios antibióticos, preferiblemente amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, ya sea solos o combinados con otros antibióticos como ingrediente activo con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación para controlar la liberación del antibiótico ß-lactama opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico en aproximadamente 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico después de 8 horas cuando se somete a un estudio de disolución in vitro o cuando se prueba in vivo. Además, las composiciones de la presente invención las cuales, cuando se prueban en un grupo de humanos sanos, proporcionan una concentración en plasma pico media (Cmax) después de por lo menos aproximadamente 0.5 horas de administración de la forma de dosificación. La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar dicha forma de dosificación y métodos de uso de dicha forma de dosificación. Las composiciones de liberación modificada de la presente invención, diseñadas preferiblemente para administración una vez al día o dos veces al día, liberan uno o varios de los antibióticos de la manera deseada de manera que mantienen las concentraciones terapéuticas de uno o varios de los ingredientes activos in vivo por períodos prolongados de tiempo, carece o por lo menos minimiza los efectos adversos relacionados con el tratamiento con antibióticos y se pueden preparar de una manera fácil y rentable.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los antibióticos son medicamentos tales como la penicilina, estreptomicina y eritromicina que se administran oralmente por inyección para eliminar del cuerpo bacterias dañinas que provocan una enfermedad. Se conocen en la literatura diversos antibióticos los cuales pertenecen a clases químicas diferentes y son útiles en el tratamiento de un tipo específico o en diversos tipos de infecciones bacterianas, que dependen del espectro de actividad del antibiótico. Esta amplia gama de medicamentos que salvan la vida se pueden clasificar en grupos basados en su química. Incluidos dentro del grupo de penicilina se encuentra la penicilina G, la penicilina utilizada más comúnmente, la ampicílina y la amoxicilina. Las penicilinas se utilizan para tratar particularmente neumonía, meningitis, infecciones estreptocócícas y enfermedades transmitidas sexualmente. Las cefalosporinas, tales como la cefalotina y cefalexina, comparten muchos de sus uso con la penicilina.

El grupo de aminoglucósidos incluye estreptomicina, utilizados principalmente para infecciones con bacterias gramnegativas tales como tuberculosis y neomicina, las cuales alguna vez se utilizaron para luchar contra infecciones sistémicas y ahora se han sustituido en muchos casos por canamicina y gentamicina. Las tetraciclinas, que incluyen tetraciclina y clortetraciclina son antibióticos de espectro amplio que con frecuencia provocan efectos secundarios y por lo tanto se utilizan en menos casos. Los macrólidos incluyen eritromicina, un medicamento que lucha contra bacterias grampositivas y con frecuencia se administran a pacientes que son alérgicos a la penicilina. La bacitracina pertenece al grupo peptidico que generalmente es eficaz contra bacterias gramnegativas. Los medicamentos de sulfonamida, tales como sulfadiacina son medicamentos sintéticos utilizados principalmente en infecciones de las vías urinarias con frecuencia de manera conjunta con la penicilina. La amoxicilina es un antibiótico ß-lactama bien conocido el cual ha estado disponible durante muchos años. Pese a la susceptibilidad de la amoxicilina a la inhibición por ß-lactamasas producidas por microorganismos resistentes, la amoxicilina a un disfrute de un uso ampliamente diseminado como un antibiótico de amplio espectro para el tratamiento de infecciones bacterianas que se presentan comúnmente. En particular, la amoxicilina es particularmente eficaz para tratar faringoamigdalitis - amigdalitis y/o faringitis bacteriana aguda en donde el organismo productor es casi exclusivamente Streptococcus pyogenes-. La amoxicilina está disponible comercialmente en una diversidad de formulaciones, por ejemplo como cápsulas que contienen 250 ó 500 mg de amoxicilina, como comprimidos (tabletas) que comprenden 500 u 875 mg de amoxicilina, como comprimidos masticables que comprenden 125 ó 250 mg de amoxicilina y como formulación en polvo seco, para dilución (reconstitución) en una suspensión oral. Otros tipos de formulación incluyen comprimidos dispersables que suministran 500 mg de amoxicilina, comprimidos efervescentes masticables que comprenden 125, 250 ó 500 mg de amoxicilina y saquitos con una sola dosis que comprenden 750 ó 3000 mg de amoxicilina. La dosificación estándar para un adulto es 250 mg, tres veces al día (tid), lo que se incrementa a 500 mg tid en infecciones más graves. Además, se ha diseñado un comprimido de 875 mg para dosificación dos veces al día (bid), como una alternativa al régimen de dosificación de 500 mg tid. Recientemente se ha publicado acerca de un comprimido masticable de 1000 mg el cual se encuentra bajo desarrollo (ACPharma, véase SCRIP No. 2472, Sep. 15, 1999, página 1 1 ). Una dosis elevada de 3 g bid se recomienda en casos apropiados para el tratamiento de infección purulento grave o recurrente de las vías respiratorias. Para un tratamiento de curso corto, en infecciones sencillas de las vías urinarias dos dosis de 3 g, con un intervalo de 10-12 horas se suministran mientras que para un abceso dental, la dosificación son dos dosis de 3 g en un intervalo de 8 h y para gonorrea, una dosis única de 3 g. Además, el uso de 1 g de amoxicilina bid se utiliza como una posibilidad de una terapia de combinación (politerapia) para erradicación de Helicobacter pylori en enfermedad de úlcera péptica. El clavulanato es un inhibidor de ß-lactamasa y preferiblemente se incluye con el antibiótico ß-lactama amoxicilina para contrarrestar el mecanismo de resistencia mediado por ß-lactamasa. Algunos microorganismos, tales como Streptococcus pneumoniae presentan mecanismos de resistencia los cuales no son mediados por ß-lactamasa. Lapublicación PCT No. W094/16696 describe de manera general que el clavulanato de potasio puede aumentar la eficacia de los antibióticos ß-lactama tales como amoxicilina, contra microorganismos que presentan un mecanismo de resistencia diferente a la resistencia mediada por la enzima ß-lactamasa. La amoxicilina se proporciona combinada con un inhibidor de ß-lactamasa, clavulanato de potasio, en diversas formulaciones en comprimidos de amoxicilina y clavulanato de potasio que comprende diferentes pesos y proporciones de amoxicilina y clavulanato de potasio, por ejemplo comprimidos de ingestión convencional que comprenden 250/125, 500/125, 500/62.5 y 875/125 mg de amoxicilina/ácido clavulánico (en forma de clavulanato de potasio). Dichos comprimidos comprenden amoxicilina y ácido clavulánico en una proporción 2: 1 , 4: 1 , 8: 1 y 7.1 , respectivamente. Se pueden mantener las concentraciones del medicamento por encima del nivel inferior de la concentración plasmática terapéutica por períodos de tiempo más prolongados al administrar dosis más grandes de formas de dosificación formuladas de manera convencional pero esta solución puede producir efectos tóxicos debido a la alta concentración en plasma del medicamento. De manera alternativa, otra solución es administrar un medicamento en ciertos intervalos de tiempo lo que resulta en concentraciones flotantes de medicamento, el denominado efecto de crestas y valles. Este enfoque generalmente se relaciona con varios problemas potenciales tales como un efecto de un pico de una cresta prolongada (efecto tóxico) o de un valle prolongado (concentración de medicamento inactiva) y una incapacidad de cumplimiento por parte del paciente lo que genera ineficiencia o falla del tratamiento con el medicamento. Para resolver este problema, las composiciones de liberación modificada se pueden formular con el objetivo de liberar el medicamento de una manera sostenida o controlada durante un período de tiempo prolongado o liberación de una porción del medicamento inmediatamente seguido por una liberación, sostenida o controlada, del medicamento. La patente de E.U.A. No. 6878386 describe un método de tratamiento de una infección bacteriana en un humano en necesidad de la misma, método el cual comprende administrar al humano, a un intervalo de régimen de dosificación de aproximadamente 12 horas, una dosificación de aproximadamente 2000 mg de amoxicilina y aproximadamente 125 mg de clavulanato de potasio, en donde la dosificación se suministra desde una formulación de liberación modificada la cual tiene un perfil de disolución in vitro en donde aproximadamente 45% a aproximadamente 65% del contenido de amoxicilina se disuelve en los siguientes 30 min, medido en la prueba de disolución, aparato 2, USP 23, 1995, a 37 ± 0.5°C utilizando 900 mi de agua desionizada y una velocidad de paleta de 75 rpm. La patente de E.U.A. No. 6660299 describe una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende aproximadamente 2000 mg de amoxicilina en una fase de liberación inmediata y una fase de liberación lenta, la fase de liberación inmediata comprende una primera parte de amoxicilina formulada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales permiten la liberación inmediata de la primera parte de amoxicilina y la fase de liberación lenta que comprende una segunda parte de amoxicilina formulada con uno o más excipientes modificadores de liberación farmacéuticamente aceptables, en donde la proporción de amoxicilina en la fase de liberación inmediata y lenta es de 3: 1 a 1 :3, de manera tal que la formulación tiene un perfil de disolución in vitro en donde 45 a 65% del contenido de amoxicilina se disuelve en los siguientes 30 min, medido en la prueba de disolución, aparato 2, USP 23, 1995 a 37 ± 0.5°C utilizando 900 mi de agua desionizada y una velocidad de paleta de 75 rpm. No obstante, dichas dosificaciones elevadas de amoxicilina descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 6878386 y 6660299 generan un incremento en los efectos secundarios asociados y por lo tanto no son aconsejables. La patente de E.U.A. No. 6746692 y la publicación de E.U.A. No. 20040241227 se relaciona con una formulación de liberación modificada de amoxicilina que tiene un perfil de disolución in vitro en el cual 45% a 65%, de manera preferible 45% a 55% del contenido de amoxicilina se disuelve en los siguientes 30 min; además en el cual 50% a 75%, de manera preferible 55% a 65% del contenido de amoxicilina se disuelve en los siguientes 60 min; adicionalmente en el cual 55% a 85%, de manera preferible 60% a 70% del contenido de amoxicilina se disuelve en los siguientes 120 min; de manera adicional en el cual 70% a 95%, de manera preferible 75% a 85% del contenido de amoxicilina se disuelve en los siguientes 180 min; y además en el cual 70% a 100%, de manera preferible 75% a 100% del contenido de amoxicilina se disuelve en los siguientes 240 min. En comparación, un comprimido de amoxicilina de liberación inmediata convencional se disuelve de manera esencialmente completa en los siguientes 30 minutos. El perfil de disolución se mide en un análisis de disolución estándar o convencional, por ejemplo, la Prueba de disolución, aparato 2, proporcionada por USP 23, 1995, a 37 ± 0.5°C utilizando 900 mi de agua desionizada y una velocidad de paleta de 75 rpm. La patente de E.U.A. No. 6756057 describe una formulación farmacéutica de amoxicilina y clavulanato de potasio que comprende una composición en una forma sólida desde aproximadamente 50 a 75 mg de clavulanato de potasio y de aproximadamente 850 a 1250 mg de amoxicilina; o de aproximadamente 100 a 150 mg de clavulanato de potasio y de aproximadamente 1700 a 2500 mg de amoxicilina, en donde la totalidad del clavulanato de potasio, y de 0 a 60% de la amoxicilina está en una primera fase de liberación y de 40 a 100% de la amoxicilina está en una segunda fase de liberación; la cual, cuando se administra a un humano, proporciona un T>MIC de por lo menos 4 horas para una MIC de 8 pg/ml. Además, la publicación de PCT No. WO 97/09042 (SmithKIine Beecham) describe formulaciones de comprimido que comprenden amoxicilina y ácido clavulánico en una proporción en el intervalo de 12: 1 a 20: 1 , preferiblemente 14: 1 . Además, se sugiere que la dosificación preferida de 1750/125 mg se pueda proporcionar como dos comprimidos, el primero constituido por 875/125 mg de amoxicilina y ácido clavulánico y el segundo con 875 mg de amoxicilina. Se afirma que la proporción 14:1 es útil para el tratamiento empírico de infecciones bacterianas causadas potencialmente por S. pneumoniae resistente a medicamento (DRSP). Otra publicación PCT WO 95/20946 (SmitKline Beecham) describe comprimidos estratificados que comprenden amoxicilina y opcionalmente una combinación con clavulanato de potasio que tiene una primera capa la cual es una capa de liberación inmediata y una segunda capa la cual es una capa de liberación lenta. La proporción más amplia de amoxicilina respecto a ácido clavulánico es 30:1 a 1 : 1 , con un intervalo preferido de 8: 1 a 1 : 1 . Los ejemplos proporcionados de dichos comprimidos biestratificados tienen trihidrato de amoxicilina en la capa de liberación inmediata y amoxicilina más clavulanato en la capa de liberación lenta. Los comprimidos multiestratificados se describen de manera más genérica en la publicación PCT No. WO 94/06416 (Jagotec AG). Los comprimidos diestratificados adicionales que comprenden ácido clavulánico y amoxicilina se describen en la publicación PCT No. WO 98/05305 (Quadrant Holings Ltd). En dichos comprimidos, una primera capa comprende amoxicilina y una segunda capa comprende clavulanato y el excipiente trihaiosa para estabilizar el componente flavulanato. Además, la publicación PCT No. WO 95/28148 (SmithKIine Beecham) describe formulaciones de comprimido de amoxicilina/clavulanato de potasio que tienen un núcleo que contiene amoxicilina y clavulanato de potasio recubierto con un agente que retarda la liberación y rodeado por una capa de cubierta externa de amoxicilina y clavulanato de potasio. El agente que retarda la liberación es un recubrimiento entérico de manera que existe una liberación inmediata del contenido del núcleo externo, seguido por una segunda fase del núcleo la cual se retrasa hasta que el núcleo llega al intestino. Además, la publicación PCT No. WO 96/04908 (SmithKIine Beecham) describe composiciones de amoxicilina/clavulanato de potasio constituidas por amoxicilina y clavulanato de potasio en una matriz, para liberación inmediata y gránulos en una forma de liberación retrasada que comprende amoxicilina y clavulanato de potasio. Dichos gránulos están recubiertos con un recubrimiento entérico de manera que la liberación se retrasa hasta que los gránulos llegan al intestino. Las formulaciones de liberación controlada que comprenden amoxicilina se han descrito por varios grupos de investigadores. Así, Arancibia et al (Int. J de Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) describe las propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad de una formulación de liberación controlada que comprende 500 mg de amoxicilina. No obstante, la formulación se ha diseñado para liberar 21 % a 35% durante los primeros 60 minutos, 51 % a 66% a las 4 horas, 70% a 80% a las 6 horas, 81 % a 90% a las 8 horas y más de 94% a las 12 horas. No obstante, encuentran poca relación, en caso de que exista entre la velocidad de disolución in vitro y el comportamiento farmacocinético en el cuerpo. Hilton et al (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) describen un comprimido de liberación controlada alternativo que tiene una matriz polimérica hidrofilica y un sistema de liberación de gas para proporcionar flotación intragástrica para incrementar el tiempo de retención gástrico. Esto no muestra ventajas sobre una formulación de cápsula convencional, en donde disminuye la biodisponibilidad. En contraste, Hilton et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) describen un comprimido de liberación controlada de 750 mg que incorpora un polímero entérico de acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, este no muestra ninguna ventaja sobre una cápsula convencional. En particular, la biodisponibilidad se reduce a 64.6% en comparación con la misma dosificación proporcionada en una cápsula. Más recientemente, Hoffman et al. (Journal of Controlled Reléase, 1998, 54, 29-37 y WO 98/22091 ) han descrito un comprimido que comprende 500 mg de amoxicilina en una matriz que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, diseñada para liberar 50% de su contenido en las primeras tres horas y completar el procedimiento de liberación del medicamento después de 8 horas. El tiempo por encima de la MIC se encuentra que se incrementa de manera significativa, en comparación con una formulación en cápsula, pero no lo suficiente para un intervalo de dosificación de 12 h. La discusión está en el contexto de una MIC teórica de 0.2 pg/ml. La revisión de la técnica anterior por lo tanto sugiere que aún existe la necesidad de desarrollar composiciones antibióticas novedosas que comprendan particularmente amoxicilina opcionalmente con clavulanato que sean seguras y altamente eficaces a las dosis convencionales o incluso a dosis menores preferiblemente contra bacterias más resistentes y que muestren efectos secundarios asociados reducidos y de esta manera proporcionen un mayor cumplimiento por parte del paciente. Los inventores de la presente invención han realizado investigación extensa y han llevado a cabo diversos experimentos para tratar de corregir los inconvenientes que existen en la técnica actual al desarrollar composiciones de forma de dosificación antibiótica de liberación modificada novedosa que comprenden particularmente amoxicilina opcionalmente con clavulanato al utilizar diferentes excipientes para obtener un perfil de liberación particular in vitro e in vivo y de esta manera han mostrado un avance significativo con respecto a la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición en forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada la cual comprende por lo menos un antibiótico o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente activo tratado con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico en aproximadamente 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico después de 8 horas cuando se somete a un estudio de disolución in vitro o cuando se prueba in vivo. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos uno o varios antibióticos ß-lactama, preferiblemente amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo tratado con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico ß-lactama en 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico ß-lactama después de 8 horas cuando se somete a un estudio de disolución in vitro o cuando se prueba in vivo. Un objetivo de la presente invención también es proporcionar una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos uno o varios antibióticos, preferiblemente uno o varios antibióticos de ß-lactama, de manera más preferible amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como un ingrediente activo tratado con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación, en donde la composición de forma de dosificación proporciona una liberación in vitro no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico ß-lactama en 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico ß-lactama después de 8 horas cuando se prueba en USP, aparato tipo II a 75 rpm, 37 ± 0.5°C y utilizando 900 mi de agua destilada como medio de disolución, o condiciones equivalentes. También es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un antibiótico, preferiblemente uno o varios antibióticos ß-lactama, de manera más preferible amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo como un ingrediente activo tratado con por lo menos un agente modificador de derivación en donde la composición de la forma de dosificación proporciona una liberación in vitro no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico ß-lactama en aproximadamente 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico ß-lactama después de aproximadamente 8 horas, probado por USP aparato tipo II a 75 rpm, 37 ± 0.5°C y usando 900 mi de agua destilada o HCI 0.01 N como medio de disolución y cuando se prueba en un grupo de humanos sanos {in vivo) la concentración plasmática máxima media (Cmax) se obtiene después de por lo menos aproximadamente 0.5 horas de administración de la forma de dosificación, preferiblemente en las siguientes 0.5-12 horas.

También es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica de liberación modificada que proporcione una liberación no menor de aproximadamente 80% del antibiótico después de aproximadamente 8 horas de estudio de disolución llevado a cabo utilizando 900 mi de amortiguador fosfato pH 7.4 en un aparato USP tipo I I (método de paletas) a 75 rpm. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación modificada la cual proporciona una liberación de aproximadamente 0-50% de uno o varios de los ingredientes activos en las siguientes aproximadamente 2 horas y mayor de aproximadamente 40% de uno o varios de los ingredientes activos después de aproximadamente 8 horas de prueba cuando se someten a un estudio de disolución in vitro en medios de disolución que tienen un pH que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.5, de manera preferible que tiene un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. Un objetivo de la presente invención también es proporcionar una composición de liberación modificada que proporciona thhidrato de amoxicilina equivalente con aproximadamente 300 a aproximadamente 1900 mg de amoxicilina, de manera preferible de aproximadamente 425 mg a aproximadamente 1500 mg de amoxicilina, y clavulanato de potasio equivalente a aproximadamente 62.5 a aproximadamente 300 mg de ácido clavulánico, preferiblemente de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg de ácido clavulánico con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Un objetivo de la presente invención también es proporcionar una composición de liberación modificada que comprende un antibiótico como un ingrediente activo en combinación con por lo menos otro antibiótico. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de la composición el cual comprende tratar a uno o varios de los antibióticos, preferiblemente antibiótico ß-lactama o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y formularlos en una forma de dosificación deseada. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método de uso de dichas composiciones novedosas el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la composición. También es un objetivo de la presente invención proporcionar un método de uso de la composición para la administración tal como profilaxis, disminución y/o tratamiento de infecciones bacterianas el cual comprende administrar dicha cantidad de la composición a un sujeto en necesidad de la misma el cual proporciona una cantidad eficaz de uno o varios de los antibióticos, preferiblemente antibiótico ß-lactama, de manera preferible amoxicilina o sus sales, ásteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos por un período de tiempo extendido. Las composiciones farmacéuticas de liberación modificadas de la presente invención preferiblemente se diseñan para liberación por administración una vez al día o dos veces al día de uno o varios de los antibióticos en una manera deseada, particularmente in vivo de manera que se mantienen las concentraciones terapéuticas del medicamento por períodos de tiempo extendidos y habitando de esta manera o por lo menos minimizando los efectos adversos asociados con el tratamiento con antibióticos y se pueden preparar de una manera fácil y rentable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición en forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada la cual comprende por lo menos un antibiótico o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente activo tratado con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación, opcionalmente con uno o más de uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico en aproximadamente 30minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico después de aproximadamente 8 horas cuando se somete a un estudio de disolución in vitro o cuando se prueba in vivo. Preferiblemente, el ingrediente activo es uno o varios antibióticos ß-lactama, de manera más preferible amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. El perfil de liberación, como se establece en la presente, se refiere ya sea al perfil de liberación in vitro de uno o varios de los antibióticos como se obtiene por el estudio de disolución, o un perfil de liberación in vivo de uno o varios de los antibióticos probados en humanos particularmente, o en ambos métodos. En una modalidad, uno o varios de los agentes modificadores de liberación preferiblemente son un polímero mucoadhesivo. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un antibiótico, preferiblemente uno o varios antibióticos ß-lactama, de manera más preferible amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos como un ingrediente activo tratado con por lo menos un agente modificador de liberación, en donde la composición de forma de dosificación proporciona una liberación no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico ß-lactama en aproximadamente 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico ß-lactama después de aproximadamente 8 horas cuando se prueba por USP, aparato tipo II a 75 rpm, 37 ± 0.5°C y usando 900 mi de agua destilada (denominado en la presente como "medio-I") o HCI 0.01 N como medio de disolución (denominado en la presente como "medio-M"). En otra modalidad adicional, la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención muestra un perfil de liberación en el medio de disolución de amortiguador de fosfato pH 7.4 utilizando USP aparato tipo II (método de paletas) a 75 rpm (denominado en la presente como "medio-IM") el cual comprende liberación de una cantidad no menor de aproximadamente 80% del antibiótico después de aproximadamente 8 horas de estudio. En una modalidad adicional, las composiciones de la presente invención comprenden uno o varios agentes farmacéuticamente activos se someten a un estudio de disolución in vitro en medio de disolución que tiene un pH que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.5, de manera preferible que tiene un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 utilizando USP aparato tipo II (método de paletas). Aproximadamente 0-50% de uno o varios de los ingredientes activos se liberan en las siguientes aproximadamente 2 horas y más de aproximadamente 40% de uno o varios de los ingredientes activos se liberan después de 8 horas de prueba. No obstante, debe enfatizarse que la selección del medio de estudio de disolución in vitro, los parámetros y aparatos se realizan de manera tal que se proporciona un razonamiento científico para el estudio propuesto y/o una relación lógica con los datos in vivo como se entiende por una persona experta en la técnica y cualquiera de las modificaciones en dicho estudio, ya sea in vitro o in vivo está dentro del ámbito de la presente invención. En una modalidad de la presente invención, la composición de la forma de dosificación farmacéutica comprende una pluralidad de partículas, en donde cada partícula comprende por lo menos un antibiótico o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tratados con por lo menos un agente modificador de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para controlar la liberación de uno o varios de los antibióticos. En una modalidad, el ingrediente activo de la presente invención se selecciona, pero no se limita de un grupo que comprende antibióticos, preferiblemente antibióticos ß-lactama tales como cefalosporinas y penicilinas, por ejemplo amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, fiucloxacilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, pivampicilina, pivmecilinam, ticarcilina, ácido clavulánico u otros antibióticos tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, y similares, o mezclas de los mismos, o sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional, la forma de dosificación de la presente invención comprende por lo menos dos antibióticos como ingredientes activos. En una modalidad, la forma de dosificación comprende amoxicilina como el ingrediente activo en por lo menos aproximadamente 20%, preferiblemente por lo menos aproximadamente 50% en peso de la forma de dosificación. En otra modalidad, la forma de dosificación de liberación modificada de la presente invención está en forma de liberación extendida, forma de liberación sostenida, forma de liberación sincronizada, forma de liberación por pulsos, forma de liberación prolongada o forma de liberación retrasada o en una combinación de forma de liberación inmediata y una forma de liberación extendida. En una modalidad, un ingrediente activo antibiótico en la forma de dosificación de liberación modificada es amoxicilina o una sal, éster, solvato, formas polimórficas, isómeros, profármacos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos presentes en una forma de liberación extendida, mientras que el otro antibiótico está presente en una forma de liberación inmediata. En otra modalidad, por lo menos una parte de un antibiótico, preferiblemente amoxicilina, está presente en una forma de liberación extendida mientras que por lo menos otra parte de un antibiótico, preferiblemente amoxicilina, está presente en una forma de liberación inmediata. Preferiblemente, la composición de liberación modificada de la presente invención comprende trihidrato de amoxicilina en forma de liberación extendida y clavulanato de potasio en una forma de liberación inmediata. En otra modalidad, la composición de liberación modificada comprende trihidrato de amoxicilina equivalente a aproximadamente 300 a aproximadamente 1900 mg de amoxicilina, preferiblemente de aproximadamente 425 mg a aproximadamente 1500 mg de amoxicilina y clavulanato de potasio equivalente a aproximadamente 62.5 a aproximadamente 300 mg de ácido clavulánico, de manera preferible aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg de ácido clavulánico con por lo menos un agente modificador de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada comprende amoxicilina formulada con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales para proporcionar una liberación extendida de amoxicilina y clavulanato de potasio en una forma de liberación inmediata para proporcionar liberación inmediata o rápida de clavulanato. En una modalidad, el clavulanato de potasio proporciona una liberación no menor de aproximadamente 20% del antibiótico en aproximadamente 2 horas y aproximadamente 75% en aproximadamente 1 a aproximadamente 15 horas cuando se somete a la prueba in vitro utilizando USP aparato tipo II a 75 rpm, 37 ± 0.5°C y usando 900 mi de agua destilada (denominada en la presente como "medio-I") o HCI 0.01 N como medio de disolución (denominado en la presente como "medio-M"). En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de liberación modificada novedosas de la presente invención se diseñan para reducir los efectos adversos o los efectos secundarios asociados con uno o varios de los antibióticos al controlar la concentración máxima en plasma (Cmax) de manera que la concentración de uno o varios de los antibióticos están sustancialmente por debajo de sus concentraciones tóxicas en cualquier punto en el tiempo aunque la concentración en plasma de uno o varios de los antibióticos está por encima de la MIC (concentración inhibidora mínima) por dicho período adecuada para proporcionar la eficacia terapéutica. Además, las concentraciones en estado estable de uno o varios de los antibióticos no muestran fluctuaciones sustanciales. La incidencia reducida de los efectos secundarios de esta manera se pretende que mejore el cumplimiento del paciente con el tratamiento. En otra modalidad de la presente invención, los inventores han encontrado sorprendentemente que el papel de uno o varios de los excipientes farmacéuticos preferiblemente el agente que controla la liberación al reducir los efectos secundarios particularmente en forma de trastorno/alteraciones gastrointestinales en relación con el tratamiento con uno o varios antibióticos. Particularmente, se ha encontrado que el uso de un polímero mucoadhesivo tal como policarbofil u óxido de polietileno tiene el efecto de reducir los trastornos gastrointestinales los cuales surgen debido principalmente a la destrucción de flora microbiana útil del tracto gastrointestinal (GIT) durante el tratamiento con antibiótico y/o el efecto perjudicial de uno o varios de los antibióticos en el tracto gastrointestinal. Para las ß-lactamas, que incluyen amoxicilina, se reconoce que el tiempo por encima de la concentración inhibidora mínima (T > MIC) es el parámetro farmacodinámico relacionado más estrechamente con la eficacia. Para una diversidad de ß-lactamas, se obtiene una tasa de cura bacteriológica de 85 a 100% cuando las concentraciones en suero estén en la MIC por más de aproximadamente 40% del intervalo de dosificación. En una modalidad de la presente invención, el tiempo por encima de MIC (T > MIC) para las composiciones antibióticas es de por lo menos 40% a una concentración de por lo menos aproximadamente 0.25 µ9/??? del antibiótico a esta MIC. Las composiciones antibióticas de la presente invención proporciona niveles terapéuticos del ingrediente activo a concentraciones de aproximadamente 0.25 ng/ml del antibiótico durante por lo menos aproximadamente 4-6 horas después de la administración o durante dicho tiempo, según se requiere para proporcionar eficacia del antibiótico. Un parámetro adicional el cual es de importancia para el tratamiento eficaz del antibiótico es la proporción de la concentración plasmática máxima (Cmax) respecto al valor MIC, dado que esto se puede relacionar con el potencial para resistencia. Una proporción muy baja puede alentar el desarrollo de cepas resistentes. En una modalidad, las composiciones de la presente invención preferiblemente tienen una proporción de Cmax respecto a MIC de manera que se evita o por lo menos se minimiza el desarrollo de cepas microbianas resistentes. En una modalidad adicional, las composiciones de la presente invención preferiblemente tienen un valor Cmax el cual está muy por encima del valor MIC, por ejemplo, por lo menos dos veces o por lo menos tres veces el valor MIC. Las composiciones de la presente invención se preparan al utilizar técnicas de formulación que tienen como objetivo en la liberación modificada del antibiótico ß-lactama de manera tal que la biodisponibilidad de la forma de dosificación obtenida de esta manera es por lo menos comparable con una forma de dosificación de liberación inmediata convencional administrada preferiblemente en el estado alimentado y que también muestra un menor grado de efectos adversos. En un aspecto, la liberación del antibiótico ß-lactama de la forma de dosificación de la presente invención se controla en una manera mediante la utilización de uno o varios agentes modificadores de modificación tal como la concentración plasmática terapéuticamente eficaz del antibiótico la cual se puede obtener sin ningún efecto secundario indeseable por un período de tiempo extendido lo que genera un cumplimiento mejorado por parte del paciente. En otra modalidad, la formulación de esta invención normalmente, además de uno o varios de los ingredientes activos, preferiblemente trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio, también incluirá excipientes los cuales son estándar o convencionales en el campo de formulaciones para dosificación oral y se utilizan en proporciones generalmente estándar, y en tamaños de partícula y grados generalmente estándar, etc. En el caso de suspensiones orales, estos excipientes pueden comprender auxiliares de suspensión, fluidizantes (para ayudar a rellenar), diluyentes, agentes que proporcionan volumen, sabores, edulcorantes, estabilizantes y en el caso de formulaciones secas para constituir una suspensión acuosa, un desecante comestible para ayudar a la conservación del clavulanato de potasio evitando la hidrólisis por humedad atmosférica cuando se le almacena. El clavulanato de potasio normalmente se suministra mezclado con celulosa microcristalina o dióxido de silicio como diluyente. En una modalidad de la presente invención, el agente modificador de liberación utilizado en la forma de dosificación se selecciona pero no se limita a un grupo que comprende carbopol; polímeros celulósicos tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa; copolímeros de metilviniléter y anhídrido maleico tal como GantrezMR; polímeros entéricos; hialuronato de sodio; gomas; alginatos; policarbofil; óxido de polietileno; almidón; dextrano; quitosana y similares o mezclas de los mismos. En una modalidad adicional, el agente de modificación de liberación de la presente invención comprende un material polimérico que se selecciona pero que no se limita del grupo que comprende de polímeros que dependen del pH; polímeros independientes del pH; polímeros expandibles; polímeros no expandibles; polímeros hidrofílicos; polímeros hidrofóbicos y/o uno o más de otros materiales hidrofóbicos; polímeros iónicos tales como alginato de sodio, carbomer, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio; polímeros no iónicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa; polisacáridos sintéticos o naturales que se seleccionan del grupo que comprende alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, dextrina, agar, carragenina, pectina, furcelarano, almidón y derivados de almidón y mezcla de los mismos. El material polimérico utilizado en la presente invención se selecciona, pero no se limita de un grupo que comprende polímero celulósico, polímero de metacrilato, copolímero de metacrilato tal como Eudragit EPO, Eudragit R E100, EudragitMR E 2.5 y similares o mezclas de los mismos, polivinilpirrolidona (PVP), alginato, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo (PVP-PVA), etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular bajo, medio o superior), acetato y propionato de celulosa, acetato y butirato de celulosa, acetato de talato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metacrilato de alquilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de alquilo), poli(acrilato de octadecilo), poli(etileno), poli(alquileno), poli(óxido de alquileno), poli(tereftalato de alquileno), poli(vinilisobutiléter), poli(acetato de viniio), poli(cloruro de viniio) y poliuretano o una mezcla de los mismos usados solos o combinados de los mismos. En una modalidad adicional, la forma de dosificación adicionalmente comprende una goma que se selecciona de, pero que no se limita a un grupo que comprende goma de xantano, goma, guar, goma arábiga, goma de carragenina, goma karaya, goma de algarrobo, goma acacia, goma de tragacanto, agar y similares, o mezclas de los mismos. En otra modalidad, la forma de dosificación de la presente invención comprende adicionalmente por lo menos un tensioactivo que se selecciona de un grupo que comprende de tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos zwiteriónicos o mezclas de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la composición de la presente invención se seleccionan, pero no se limitan a un grupo de excipientes conocidos generalmente por las personas expertas en la técnica, por ejemplo diluyentes tales como lactosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa microcristalina, xilitol, fructosa, sacarosa, dextrosa, fosfato dicálcico, fosfato de calcio; desintegrantes; aglutinantes; materiales de relleno, agentes de volumen; ácidos orgánicos; colorantes, estabilizantes; conservadores; lubricantes; fluidizantes; agentes quelantes; vehículos; agentes que suministran volumen; estabilizantes; conservadores; polímeros hidrofílicos; agentes que incrementan la solubilidad tal como glicerina, diversos grados de óxido de polietileno, transcutol y glicofurol; agentes que ajustan la tonicidad; anestésicos locales, agentes que ajustan el pH; antioxidantes; agentes osmóticos; agentes quelantes; agentes que incrementan la viscosidad; ácidos; alcohol de azúcar; azúcares reductores; azúcares no reductores y similares utilizados solos o combinados con los mismos. Los desintegrantes utilizados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a un grupo que comprende croscarmelosa de sodio (por ejemplo PrimelloseMR), glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (por ejemplo Ac-di-solMR), SolutabMR, VivasolMR, almidones, almidón pregelatinizado, celulosas, carboximetilcelulosa reticulada, crospovidona, arcillas, alginatos, gomas y similares utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos. Los diluyentes o materiales de relleno útiles en la presente invención se seleccionan pero no se limitan de un grupo que comprende lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, diluyentes basados en sacarosa, azúcar para confitería, sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio, lactato de calcio, dextrosa, dextrano, dextratos, inositol, sólidos de cereal hidrolizados, amilosa, celulosa pulverizada, carbonato de calcio, polvo de celulosa, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol, glicina o bentonitas y similares. Los lubricantes utilizados en la presente invención se seleccionan pero no se limitan de un grupo que comprende talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, ceras y similares utilizadas solas o en combinación de las mismas. Los antiadherentes o fluidizantes se seleccionan pero no se limitan de un grupo que comprende talco, almidón de maíz, DL-leucina, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, dióxido de silicio coloidal y similares. Los vehículos adecuados para uso en la presente invención se pueden seleccionar pero no se limitan de un grupo que comprende dimetilacetamida, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo de N-metilpírrolidona, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, oleato de etilo, aceites de ricino polioxietilenglicolados (Cremophor^ EL), polietilenglicol MW 200 a 6000, propilenglicol, hexilenglicoles, butilenglicoles y derivados de glicol tales como hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (disponible comercialmente como SolutrolMR HS15). En otra modalidad de la presente invención, las composiciones adicionalmente pueden comprender un conservador antimicrobiano tal como alcohol bencílico, preferiblemente en una concentración de 2.0% v/v de la composición. En una modalidad de la presente invención, la composición adicionalmente puede comprender un antioxidante conocido convencionalmente tal como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo, a-tocoferol y similares o mezclas de los mismos. En una modalidad, las composiciones de la presente invención adicionalmente pueden comprender un colorante con el fin de producir un color deseable. Se puede utilizar cualquier tipo de color conocido como certificado por "FD&C" para proporcionar coloración al producto. Los colorantes adecuados incluyen colorantes naturales, es decir, pigmentos y tintes que se obtienen de fuentes minerales, vegetales y animales. Los ejemplos de colorantes naturales incluyen óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, anatenas, alizarina, índigo, rutino, quercetina y similares. Los colorantes sintéticos también se pueden utilizar, los cuales típicamente son tintes FD&C o D&C, por ejemplo, un tinte aprobado que se selecciona de los denominados tintes de "carbón-alquitrán" tal como el tinte nitroso, un tinte nitro, un tinte azo, una oxazina, una tiazina, una pirazolona, un xanteno, un indigoide, una antraquinona, una acridina, una rosanilina, una ftaleína, una quinolina.o una "laca" de las mismas, es decir, una sal de aluminio o de calcio de las mismas. Los colorantes particularmente preferidos son colorantes grado alimenticio en la categoría "GRAS" (considerado generalmente como inocuo). En otra modalidad de la presente invención, el agente modificador de liberación es un polímero mucoadhesivo o una combinación de dichos polímeros tales como policarbofil y/u óxido de polietileno que tienen propiedad de unión de mucina la cual es una característica clave de un sistema de suministro de medicamento con actividad mejorada (EADDS). El polímero junto con el ingrediente activo se adhiere a la superficie de la mucosa por lo que incrementa la disponibilidad del ingrediente activo en el sitio de acción en donde residen uno o varios microorganismos. Además, cuando la composición de la presente invención se desintegra por administración in vivo en multipartículas/fragmentos, la mucoadhesión de estas multipartículas/fragmentos preferiblemente limitan el sitio de absorción de uno o varios de los antibióticos únicamente a la parte superior del nitrato gástrico, con lo que evitan la exposición indebida de uno o varios antibióticos a microorganismos intestinales y a su vez evitan o por lo menos minimizan los efectos secundarios asociados como diarrea. Esto a su vez ayuda a incrementar el cumplimiento del paciente para un tratamiento con medicamento y evita el desarrollo de resistencia en microorganismos. En una modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento de preparación de la forma de dosificación la cual comprende tratar uno o más de los antibióticos, preferiblemente un antibiótico ß-lactama, de manera más preferible amoxicilina o sus sales, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables y formularlos en la forma de dosificación deseada. La composición de la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención preferiblemente se formula como una forma de dosificación oral ya sea como un sólido, semisólido, gel o una preparación líquida tal como comprimidos (tabletas), cápsulas, parches, polvos, gránulos, jarabe seco, suspensión, geles tópicos, soluciones, emulsiones y similares. En una modalidad, la composición de la presente invención preferiblemente es una forma de dosificación oral sólida, de manera más preferible en forma de comprimidos. Los comprimidos se pueden preparar ya sea por compresión directa, por compresión en seco (slugging) o por granulación. La técnica de granulación es acuosa o no acuosa. El solvente no acuoso utilizado se selecciona de un grupo que comprende etanol, alcohol isopropílico, cloruro de metileno o mezclas de los mismos. Las formulaciones en polvo o granulares tales como las formulaciones de suspensión mediática se pueden fabricar utilizando técnicas las cuales generalmente son convencionales en el campo de elaboración de formulaciones farmacéuticas y en la elaboración de formulaciones secas para disolución (reconstitución) en dichas suspensiones. Por ejemplo, una técnica adecuada es la del mezclado de ingredientes pulverizados o granulados secos para cargar en un recipiente adecuado. En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en forma de tabletas comprimidas, comprimidos moldeados, productos preparados por extrusión o técnicas de vaciado de película y similares. Para dosificación pediátrica, las formulaciones de la invención preferiblemente se constituyen en una formulación de jarabe acuoso saborizado dulce de formulación generalmente convencional (excepto por su proporción novedosa de amoxicilina.clavulanato y su uso propuesto) que contiene un peso adecuado de amoxicilina y clavulanato en un volumen de dosis unitaria, por ejemplo 5 mi o 2.5 mi del jarabe. Debido a la sensibilidad al agua del clavulanato se prefiere proporcionar una formulación de jarabe como polvo seco o gránulos contenidos en un recipiente hermético a la humedad atmosférica con un saquito para dilución con agua u otro medio acuoso adecuado poco antes de su uso. En otra modalidad, la composición de la presente invención se puede formular en una forma de dosificación que se selecciona del grupo que consiste de dispersiones líquidas, suspensiones orales, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retrasada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación por pulsos y formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada, mezcladas. Las composiciones de la presente invención se pueden formular en formas de dosificación gastrorretentivas en donde la gastrorretentividad se obtiene ya sea al hacer que el tamaño de la forma de dosificación sea tal que sea más grande que el tamaño de tracto gastrointestinal o al elaborar la dosificación en una forma que flote en el contenido del tracto gastrointestinal y por lo tanto quede retenido o al hacer la forma de dosificación de tipo mucoadhesivo en donde la forma de dosificación intacta o la pluralidad de partículas que surgen de la desintegración rápida de la forma mucoadhesiva se adhieran a la mucosa gástrica y permanezcan por un período de tiempo extendido y de esta manera proporcionen liberación controlada del ingrediente activo in vivo. La liberación del ingrediente activo de las composiciones de la presente invención preferiblemente no depende de la ingestión de alimentos, y por lo tanto se evita el efecto del alimento o por lo menos se muestra una reducción en la variabilidad relacionada con la administración de la forma de dosificación en estado de alimentación. Además, las composiciones de la presente invención se espera que no deterioren la biodisponibilidad del ingrediente activo bajo las condiciones de alimentación o en ayuno. En una modalidad, la presente invención proporciona un método de uso de dichas composiciones novedosas el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la composición. En una modalidad, la presente invención proporciona un método de uso de la composición para la administración tal como profilaxis, disminución y/o tratamiento de infecciones bacterianas, el cual comprende administrar dicha cantidad de la composición a un sujeto en necesidad del mismo, el cual proporciona una cantidad eficaz de uno o varios de los antibióticos, preferiblemente antibiótico ß-lactama, de manera más preferible amoxicilina o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, por un período de tiempo extendido. Las composiciones son particularmente útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas comunes principalmente de las infecciones de las vías respiratorias superiores tales como faringoamigdalitis, amigdalitis bacteriana aguda y/o faringitis y similares o una combinación de dichos trastornos, especialmente para el tratamiento de infecciones bacterianas que se presentan debido a más de un organismo tal como diferentes bacterias grampositivas o gramnegativas. En una modalidad, la composición, de forma de dosificación de la presente invención proporciona una liberación in vitro de no menos de aproximadamente 5% y no más de aproximadamente 70% del antibiótico particularmente amoxicilina después de 0.5 horas; de no menos de aproximadamente 15% de amoxicilina es liberada en 3 horas; y no menos de aproximadamente 60% de amoxicilina es liberada en 6 horas, como se determina por USP Aparato tipo II a 75 rpm, 37 ± 0.5°C utilizando 900 mi de agua destilada como medio de disolución. En una modalidad, un método de estudio de disolución de la presente invención tiene los siguientes parámetros: Medio de disolución (900 mi): agua destilada o HCI (ácido clorhídrico) 0.01 N o amortiguador fosfato pH 7.4 Aparato USP Aparato tipo II (Paleta) Velocidad de las paletas: 75 rpm Temperatura del medio de disolución 37°C ± 0.5°C. En la presente se ilustra una modalidad de la presente invención la cual describe un método para llevar a cabo el estudio de disolución in vitro de amoxicilina utilizando 900 mi de agua destilada como el medio de disolución. Los métodos de disolución alternativos para amoxicilina u otros antibióticos ß-lactama se pueden utilizar al realizar las modificaciones necesarias específicas para las propiedades del ingrediente activo y el medio de liberación del medicamento específico (disolución) utilizado en el estudio in vitro. La liberación del ingrediente activo (medicamento) se analiza y mide por espectroscopia UV utilizando un espectrofotómetro UV/VIS. Los instrumentos analíticos alternativos tales como CLAP o cualquier otro instrumento conocido en la técnica se pueden utilizar para análisis de uno o varios de los ingredientes activos. Procedimiento de disolución: El aparato de disolución se establece al programar la temperatura, rotación y tiempo de funcionamiento a 37°C ± 0.5°C, 75 rpm y 12 horas respectivamente. Se colocan 900 mi de agua destilada (medio de disolución) en cada uno de seis recipientes del aparato de disolución. Se ensambla el aparato y se equilibra el medio de disolución a 37°C ± 0.5°C y se retira el termómetro. Se coloca una dosificación unitaria en cada uno de los seis recipientes. La rotación de la paleta se inicia inmediatamente a una velocidad de 75 rpm durante 12 horas. Los intervalos de muestreo seleccionados son 0.5, 1 .0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0 y 12.0 horas. Se extraen alícuotas y se sustituyen sucesivamente con volúmenes iguales de medio de disolución fresco en los períodos de intervalos deseados desde una parte media de la zona entre la superficie del medio de disolución y la parte superior de las aspas giratorias, desde cada uno de los seis recipientes y la etapa es seguida como se indica en "preparación de prueba". El envase se cubre durante la prueba y la temperatura del medio se verifica a intervalos específicos.

Preparación de solución amortiguadora: 6.804 g de fosfato diácido de potasio se disuelve en 1000 mi de agua. Se ajusta el pH a 5.0 ± 5.05 con una solución de hidróxido de potasio. Preparación estándar: Se pesan aproximadamente 80.0 mg de amoxicilina trihidratada WS (estándar de trabajo) y se transfieren con precisión a un matraz volumétrico de 100 mi. Se disuelve amoxicilina y el volumen se afora con agua seguido por mezclado. La filtración a través de un filtro de membrana de 0.45 µ?t? (Millipore tipo HVLP) se lleva a cabo, desechando los primeros 5 mi del filtrado. Se diluyen 2.0 mi del filtrado resultante a 100 mi con solución amortiguadora, seguido por mezclado. Preparación de prueba: Cada una de las muestras de disolución extraídas a través de un filtro de membrana de 0.45 pm (Millipore tipo HVLP) se filtra desechando los primeros 5.0 mi del filtrado. Se diluyen 2.0 mi del filtrado anterior hasta 100 mi con la solución amortiguadora seguido por mezclado. Preparación del blanco: Se transfieren con precisión 2.0 mi de agua destilada a un matraz volumétrico de 100 mi y se diluyen al volumen con solución amortiguadora seguido por mezclado. Procedimiento: La absorbancia de cada preparación estándar y las preparaciones de prueba extraídas a intervalos diferentes se miden por espectrofotómetro UV/VIS a aproximadamente 228 nm utilizando medio de disolución como blanco. Se calcula la cantidad de amoxicilina liberada en porcentaje por respecto a los valores que se afirman en las presentes preparaciones de prueba extraídos en intervalos diferentes utilizando las fórmulas mencionadas en lo siguiente. Por ejemplo, para el primer punto de muestreado, es decir, después de 0.5 horas y el último punto de muestreado, es decir, después de 12.0 horas, las fórmulas son: AbT Ws 2 900 100 P Después de 0.5 horas: = x — x — x x — x — x 100 Abs 100 100 C 2 100 AbT Ws 2 900 100 P Después de 12.0 horas: = x — x — x x — — 100) + CR Abs 100 100 C 2 100 En donde, AbT = Absorbancia de la preparación de prueba. Abs = Absorbancia de la preparación estándar. Ws = Peso de amoxicilina WS tomado (en mg). P = Potencia de amoxicilina WS (en % p/p). C = Valor que se afirma de amoxicilina en cada dosificación unitaria. CR = Liberación corregida para amoxicilina, en % a intervalos diferentes (es decir, a 1 , 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas). De manera similar, la cantidad de amoxicilina liberada en porcentaje con respecto a los valores que se reclaman en las presentes preparaciones de prueba extraídas en otros intervalos de tiempo tales como 1 .0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0 y 8.0 horas se calculan utilizando fórmulas similares. Se evaluaron la influencia de los diversos parámetros de procedimiento sobre la velocidad de disolución de la composición de forma de dosificación de antibiótico ß-lactama de la presente invención. Las investigaciones realizadas por los inventores han indicado que la velocidad de disolución del antibiótico ß-lactama depende de los excipientes utilizados en la composición y los procedimientos de fabricación utilizados para elaborar la composición. En una modalidad adicional, la forma de dosificación de la presente invención, cuando se prueba en un grupo de humanos sanos, se obtiene la concentración plasmática pico media (Cmax) después de por lo menos aproximadamente 0.5 horas de administración de la forma de dosificación, preferiblemente dentro de aproximadamente 0.5-12 horas, de manera más preferible dentro de aproximadamente 1 -8 horas. En otra modalidad adicional de la presente invención, las composiciones, cuando se prueban en un grupo de por lo menos 12 humanos sanos, muestran una concentración plasmática pico media (Cmax) de amoxicilina en el intervalo de aproximadamente 0.1 -50 pg/ml, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 3-30 pg/ml. Se llevó a cabo un estudio de biodisponibilidad comparativo (in vivo) de una de las formulaciones de liberación modificada de amoxicilina de la presente invención contra comprimidos AmoxilMR (Glaxo SmithKIine) en un grupo de voluntarios humanos sanos. El objetivo del estudio es llevar a cabo una evaluación farmacocinética comparativa de cuatro formulaciones de comprimidos de liberación modificada que contienen específicamente 375 mg (denominado como "T-1 "), 425 mg (denominado como "T-2"), 625 mg (denominado como "T-3"), 750 mg (denominado como "T-4") de amoxicilina. Las composiciones T-1 , T-2, T-3 y T-4 se preparan de acuerdo con la composición descrita bajo el ejemplo 1 en la presente. Se evalúan los comprimidos de liberación modificada de amoxicilina (composiciones de PRUEBA, es decir, T-1 y T-2) contra un comprimido de liberación convencional de 500 mg de amoxicilina (Amoxil R 500 mg denominado como "REFERENCIA", es decir, R-1 ) y los comprimidos de liberación modificada de amoxicilina (composiciones de PRUEBA, es decir T-3 y T-4) se evaluaron contra un comprimido de liberación convencional de amoxicilina de 875 mg (Amoxil R 875 mg, denominado como "REFERENCIA", es decir R-2) en voluntarios humanos sanos, antes y después del alimento, utilizando un diseño aleatonzado, de etiqueta abierta, equilibrado, de tres tratamientos, tres períodos, tres secuencias y cruzado de dosis única. El diseño del estudio involucra doce voluntarios humanos sanos con edades entre 18-45 años con un peso de 70.1 ± 8 kg y con un BMI medio (Indice de Masa Corporal) de 16.9 ± 1.9. Dos estudios específicamente se llevaron a cabo con alimentación y en ayuno al proporcionar las formulaciones después de un desayuno pesado y en condiciones de ayuno, respectivamente. Después de supervisar ayuno durante la noche durante 12 horas y después de consumir la totalidad de un desayuno alto en grasas en los siguientes 30 minutos, el estudio se llevó a cabo en voluntarios con una dosis oral única de una composición de PRUEBA/REFERENCIA administrada con 240 mi de agua. Se realizaron análisis de medicamento a recolectar muestras de sangre en frascos mediante sonda subcutánea/punción venosa limpia durante el estudio a una dosis previa a las 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0 y 14.0 horas después de la administración de las composiciones de PRUEBA/REFERENCIA. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección de muestras recubiertos con heparina de sodio como el anticoagulante. El plasma heparinizado que se obtiene se separa de la sangre por centrifugación y las muestras de plasma se almacenan a -20°C hasta que la última muestra se recolecta y después se transfieren a -75±5°C hasta su análisis. Los diversos parámetros farmacocinéticos se evaluaron, específicamente Cmax (concentración plasmática máxima de medicamento), Tmax (tiempo para llegar a la concentración plasmática máxima) ABCo-t (área bajo la curva "concentración plasmática versus tiempo" del tiempo = 0 al tiempo = t en donde "t" indica el tiempo de la última concentración mensurable), ABC0-Q (área bajo la curva de "concentración de plasma versus tiempo" desde el tiempo = 0 al tiempo = a, en donde "a" indica infinito) y t- 2 (semivida de eliminación de plasma). Los análisis estadísticos y farmacocinéticos se generan utilizando el programa WinNonlinMR (versión 5.0). Los datos de los parámetros farmacocinéticos de presentan en el cuadro-1 y el cuadro-2 abajo. El porcentaje de tiempo por encima de la MIC para las composiciones de "REFERENCIA" (R-1 ) y de PRUEBA (T-1 y T-2) y de manera similar para la "REFERENCIA" (R-1 ) y las composiciones de PRUEBA (T-1 y T-2) a diversas concentraciones plasmáticas del medicamento también se midieron. Los datos se presentan en el cuadro-3 y el cuadro-4, respectivamente.

CUADRO 1 Parámetros farmacocinéticos comparativos de las composiciones de "REFERENCIA" (R-1 ) y de PRUEBA (T-1 y T-2) en estado alimentado Parámetros pK R-1 T-1 T-2 Tmax (horas) 2.033 2.429 2.20 Cmax (Mg ml) 6.219 4.154 4.088 ABC final (pg/ml/hr) 16.726 14.879 14.358 ABC o-» (pg/ml/hr) 17.042 15.206 14.902 CUADRO 2 Parámetros farmacocinéticos comparativos de las composiciones de "REFERENCIA" (R-2) y de PRUEBA (T-3 v T-4) en estado alimentado Parámetros pK R-2 T-3 T-4 Tmax (horas) 2.10 2.143 2.633 Cmax (Mg/ml) 10.393 5.50 6.007 ABC final (pg/ml/hr) 27.774 18.105 22.712 ABC o-~ (pg/ml/hr) 28.036 18.404 22.962 CUADRO 3 Por ciento de tiempo por encima de la MIC para las composiciones de "REFERENCIA" (R-1) y de PRUEBA (T-1 y T-2) Tratamiento Concentración Concentración Concentración Concentración (0.25 g/ml) (1 pg/ml) (1.6 pg/ml) (2 g/ml) R-1 60.00 39.16 32.50 28.33 T-2 69.16 45.83 33.33 27.50 T-1 71.66 43.33 34.16 28.33 CUADRO 4 Por ciento de tiempo por encima de la MIC para las composiciones de "REFERENCIA" (R-2) y de PRUEBA (T-3 y T-4) Tratamiento Concentración Concentración Concentración Concentración (0.25 pg/ml) (1 pg/ml) (1.6 pg/ml) (2 pg/ml) R-2 70.83 47.50 40.83 38.33 T-4 76.66 52.50 44.16 40.00 T-3 71 .66 46.66 38.33 34.16 El estudio indica que las composiciones de PRUEBA, incluso a dosis menores, muestran parámetros farmacocinéticos y también los valores de "Porcentaje de Tiempo por encima de MIC" a diferentes concentraciones de plasma las cuales después se comparan con el producto de REFERENCIA que encuentra como adecuado para obtener la respuesta terapéutica deseada por períodos de tiempo extendidos. El estudio también muestra que los productos de PRUEBA T-1 y T-2 no muestran diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos. Este estudio por lo tanto demuestra que las composiciones de la presente invención muestran una biodisponibilidad superior o por lo menos comparativa del ingrediente activo incluso a dosis significativamente menores en comparación con el producto de REFERENCIA. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención proporcionan un avance significativo en el diseño de formas de dosificación novedosas que comprenden un antibiótico, el cual no sólo tiene una eficacia comparativa incluso a dosis menores sino que también ayuda a reducir los eventos adversos relacionados con la dosis que se asocian con el tratamiento con antibióticos, con lo que se proporciona un mejor cumplimento por parte del paciente. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas que se proporcionan en lo siguiente sirven para ilustrar modalidades de la presente invención. No obstante, no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 A. Preparación de Gránulos S. No. de Ingredientes Cantidad/comprimido (mg) T-1 T-2 T-3 T-4 1 . Trihidrato de amoxicilina* 431.25 488.75 718.75 862.50 2. Oxido de polietileno 25.00 28.33 41.67 50.00 3. Policarbofil 10.00 1 1.33 16.67 20.00 4. Lactosa 15.00 17.00 25.00 30.00 5. Croscarmelosa de sodio 12.50 14.17 20.83 25.00 6. Agua purificada** es. es. es. es.

Procedimiento: i) Se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado trihidrato de amoxicilina, óxido de polietileno, lactosa, croscarme-losa de sodio y policarbofil. ii) La combinación de la etapa (i) se granula con agua purificada. iii) La masa húmeda de la etapa (ii) se hace pasar a través de un tamiz #8. ¡v) Los gránulos de la etapa (iii) se semisecan a una temperatura de 50°C y se hacen pasar a través de un tamiz #24, seguido por ruptura de los grumos retenidos en el tamiz. v) Los gránulos de la etapa (iv) se hacen pasar a través del tamiz #80 y se recolectan adicionalmente. vi) Los gránulos de tamaño inferior obtenidos en la etapa (v) se muelen, seguido por regranulado de los gránulos con agua purificada. Se repite el procedimiento de la etapa (iii) hasta que se obtiene por lo menos 95% del material de la fracción + #24 y - #80. vii) La fracción total de los gránulos obtenidos se combinan y almacenan en bolsas de polietileno dobles y el recipiente de HDPE cerrados herméticamente. ("*" indican trihidrato de amoxicilina 431 .25, 488.75, 718.75 y 862.50 mg es equivalente a 375, 425, 625 y 725 mg de amoxicilina, respectivamente) B. Recubrimiento de Gránulos S. No. de Ingredientes Cantidad/comprimido (mg) T-1 T-2 T-3 T-4 7. Copolímero de ácido metacrílico 98.50 1 1 1 .63 164.17 197.00 Tipo A (EudragitMR L-100) 8. Policarbofil 1 .50 1.70 2.50 3.00 9. Citrato de trietilo 9.85 1 1 .16 16.42 19.70 10. Oxido de hierro rojo 0.63 0.71 1 .04 1 .25 1 1 . Alcohol isopropílico** es. es. es. es. 12. Agua purificada** es. es. es. es.

Procedimiento: viii) El copolímero de ácido metacrílico, tipo A y Policarbofil se hacen pasar a través de un tamiz #100 y se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico/agua purificada (2: 1 ). ¡x) Se dispersa óxido de hierro rojo en una cantidad pequeña de alcohol isopropílico/agua purificada y se hace pasar a través de un molino coloidal. x) el contenido de la etapa (viii) se mezcla con el contenido de la etapa (ix) seguido por la adición de citrato de trietilo en la solución obtenida.

La solución se agita durante 1 -2 h. xi) Los granulos de la etapa (vii) se recubren con la solución de la etapa (x) utilizando un recubridor de lecho fluidizado (FBC) ya sea con aspersión en la parte superior o la técnica de aspersión en la parte inferior y se obtienen gránulos secos.

C. Compresión de los Gránulos Recubiertos S. No. de Ingredientes Cantidad/comprimido (mg) T-1 T-2 T-3 T-4 13. Gránulos de trihidrato de amoxicilina 604.23 684.79 1007.04 1208.45 recubiertos en FBC 14. Celulosa microcristalina 65.77 130.21 99.96 99.55 (Avicel MRpH 102) 15. Croscarmelosa de sodio 40.00 50.00 50.00 50.00 (Ac-di-solMR) 16. Talco 5.00 10.00 10.00 10.00 17. Estearato de magnesio 5.00 10.00 10.00 10.00 Procedimiento xii) Se combinan uniendo celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, talco y estearato de magnesio y se hacen pasar a través de un tamiz #40. xiii) La combinación obtenida en la etapa (xii) se mezcla adicionalmente con una porción de gránulos de trihidrato de amoxicilina. xiv) El contenido de la etapa (xiii) se combina con la porción remanente de gránulos de trihidrato de amoxicilina y se comprime en un comprimido o tableta.

D. Recubrimiento de los Comprimidos S. No. de Ingredientes Cantidad/comprimido (mg) T-1 T-2 T-3 T-4 18. Sistema de recubrimiento de 21 .00 26.00 35.00 42.00 película que comprende carragenina o celulosa microcristalina (Lustreclear R) 19. Agua purificada** es. es. es. es.

Procedimiento xv) Se hace pasar a través de un tamiz #60 un sistema de recubrimiento de película que comprende carragenina y celulosa microcristalina xvi) El volumen de la etapa (xv) se dispersa en agua purificada seguido por agitación de la solución durante 1 -2 horas. xvii) Los comprimidos de la etapa (xiv) se recubren con la solución de recubrimiento de la etapa (xvi). ("**" indica pérdida en el procesamiento) EJEMPLO 2 A. Preparación de gránulos 5. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 1 . amoxicilina trihidratada (equivalente a 750 mg de amoxicilina) 862.5 2. óxido de polietileno 50.0 3. Policarbofil 20.0 4. Lactosa 30.0 5. croscarmelosa de sodio 25.0 6. agua purificada pérdida en el procesamiento Procedimiento i) El trihidrato de amoxicilina, el óxido de polietileno, la lactosa, la croscarmelosa de sodio y policarbofil se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ii) La combinación de la etapa (i) se granula con agua purificada. iii) La masa húmeda de la etapa (ii) se hace pasar a través de un tamiz #8. iv) Los gránulos de la etapa (iii) se semi-secan a una temperatura de 50°C y se hacen pasar a través de un tamiz #24 seguido por ruptura de los grumos retenidos en el tamiz. v) Los gránulos de la etapa (iv) se hacen pasar a través del tamiz #80 y se recolectan adicionalmente. vi) Los gránulos de tamaño inferior que se obtienen en la etapa (v) se muelen seguidos por regranulado de los gránulos con agua purificada. Se repite el procedimiento de la etapa (iii) hasta que se obtiene por lo menos 95% del material de la fracción + #24 y - #80. vii) La fracción total de los gránulos obtenidos se combinan y almacenan en bolsas de polietileno dobles en recipientes de HDPE cerrados herméticamente.

B. Recubrimiento de los gránulos S. No. de ingredientes Porcentaje (%) p/p 7. copolímero de ácido metacrílico, tipo A (EudragitMR L-100) 20.00 8. Policarbofil 0.30 9. citrato de trietilo 2.00 0. óxido de hierro rojo 2.00 1 . alcohol isopropílico perdido en el procesamiento 12. agua purificada pérdida en el procesamiento Procedimiento. viii) El copolímero de ácido metracrílico, tipo A y policarbofil se hacen pasar a través de un tamiz #100 y se disuelven en una mezcla de alcohol isopropilico/agua purificada (2: 1 ). ¡x) Se dispersa óxido de hierro rojo en una cantidad pequeña de una mezcla de alcohol ¡sorpropílico/agua purificada y se hace pasar a través de un molino coloidal. x) Los contenidos de la etapa (viii) se mezclan con los contenidos de la etapa (ix) seguido por adición de citrato de trietilo en la solución que se obtiene. La solución se agita durante 1 -2 horas. xi) Los gránulos de la etapa (vii) se recubren con la solución de la etapa (x) utilizando un recubridor de lecho fluidizado (FBC) ya sea con la técnica de aspersión en la parte superior o aspersión en la parte inferior y se obtienen gránulos secos.

C. Compresión de los gránulos recubiertos S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 13. gránulos de trihidrato de amoxicilina recubiertos en FBC 1209.00 14. celulosa microcristalina (AvicelMR pH 102) 99.55 15. croscarmelosa de sodio 50.00 16. talco 10.00 17. estearato de magnesio 10.00 18. mezcla de clavulanato de potasio y celulosa microscristalina (1 : 1 ) 298.00 Procedimiento: xii) La mezcla de clavulanato de potasio y celulosa microcristalina (1 : 1 ), la celulosa microcristalina, la croscarmelosa de sodio, el talco y el estearato de magnesio se combinan juntos y se hacen pasar a través de un tamiz #40. xiii) La combinación que se obtiene en la etapa (xii) se mezcla adicionalmente con una porción de gránulos de trihidrato de amoxicilina. xiv) El contenido de la etapa (xiii) se combina con la porción remanente de gránulos de trihidrato de amoxicilina y se comprimen en una tableta o comprimido.

D. Recubrimiento de comprimidos S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 19. sistema de recubrimiento de película que comprende carragenina y celulosa microcristalina (LustreclearMR) 42.00 20. agua purificada pérdida en el procesamiento Procedimiento: xv) El sistema de recubrimiento de película que comprende carregenina y celulosa microcristalina se hace pasar a través de un tamiz #60. xvi) El volumen de la etapa (xv) se dispersa en agua purificada seguido por agitación de la solución durante 1 -2 horas. xvü) Los comprimidos de la etapa (xiv) se recubren con solución de recubrimiento de la etapa (xvi).

EJEMPLO 3 A. Preparación de gránulos S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 1. trihidrato de amoxicilina (equivalente a 750 mg de amoxicilina) 862.5 2. Policarbofil (NoveonMR AA1 ) 20.0 3. Manitol 30.0 4. Crospovidona 25.0 5. agua purificada pérdida en el procesamiento Procedimiento i) Se hacen pasar trihidrato de amoxicilina, manitol, crospovidona y policarbofil a través de un tamiz #30 seguido por combinación de la totalidad de los ingredientes anteriores. ii) La combinación de la etapa (i) se granula con agua purificada. iii) La masa húmeda de la etapa (ii) se hace pasar a través de un tamiz #8. iv) Los gránulos de la etapa (iii) se semi-secan a una temperatura de 50°C y se hacen pasar a través de un tamiz #24 seguido por ruptura de los grumos retenidos en el tamiz. v) Los granulos de la etapa (iv) se hacen pasar a través de un tamiz #80 y se recolectan adicionalmente. vi) Los gránulos obtenidos en la etapa (v) se muelen y se hacen pasar a través de un tamiz #24.

B. Recubrimiento de los gránulos 5. No. de ingredientes Porcentaje (%) p/p 6. copolímero de ácido metacrílico, tipo C (EudragitMR L-100-55) 15.00 7. metilcelulosa 0.50 8. citrato de trietilo 1 .50 9. óxido férrico amarillo 0.13 10. alcohol isopropílico perdido en el procesamiento 1 1 . agua purificada perdida en el procesamiento Procedimiento: vii) El copolímero de ácido metracrílico, tipo C y metilcelulosa se hacen pasar a través de un tamiz #100 y se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico/agua purificada (2: 1 ). vii i) Se dispersa óxido férrico amarillo en una cantidad pequeña de una mezcla de alcohol isopropílico/agua purificada y se hace pasar a través de un molino coloidal. ix) Los contenidos de la etapa (viii) se mezclan con los contenidos de la etapa (vii) seguido por adición de citrato de trietilo en la solución que se obtiene. La solución se agita durante 1 -2 horas. x) Los gránulos de la etapa (vi) se recubren con la solución de la etapa (ix) utilizando un recubridor de lecho fluidizado (FBC) ya sea con la técnica de aspersión en la parte superior o de aspersión en la parte inferior.

C. Compresión de los gránulos recubiertos S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 12. gránulos de trihidrato de amoxicilina recubiertos en FBC 1 156.66 13. fosfato dicálcico 99.55 14. carboximetilcelulosa de sodio (SolutabMR) 50.00 15. glucolato de almidón de sodio 75.00 16. talco 10.00 17. estearato de calcio 10.00 Procedimiento: x¡) El fosfato dicálcico, la carboximetilcelulosa de sodio, el talco, el glicolato de almidón de sodio y el estearato de calcio se combinan juntos y se hacen pasar a través de un tamiz #40. xii) El material que se obtiene en la etapa (xi) se mezcla con gránulos de trihidrato de amoxicilina recubiertos en FBC. xüi) El material de la etapa (xii) se comprime en una tableta o comprimido.

EJEMPLOS A. Preparación de gránulos S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula 1 . trihidrato de amoxicilina (equivalente a 750 mg de amoxicilina) 862.5 2. copolímero de ácido metacrílico, tipo A (EudragitMR L100) 100.0 3. sulfato de calcio 30.0 4. glicolato de almidón de sodio 20.0 5. alcohol isopropílico/agua purificada (1 : 1 ) perdidos en el procesamiento 6. glicolato de almidón de sodio 50.00 7. talco 10.00 8. estearato de zinc 10.00 Procedimiento i) El trihidrato de amoxicilina, el copolímero de ácido metacrílico, el sulfato de calcio y el glicolato de almidón de sodio se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ii) La combinación de la etapa (i) se granula con alcohol isopropí-lico/agua purificada (1 : 1 ). iii) La masa húmeda de la etapa (ii) se hace pasar a través de un tamiz #12. iv) Los gránulos de la etapa (¡ii) se secan y se hacen pasar a través de un tamiz #24. v) El glicolato de almidón de sodio, el talco y el estearato de zinc se hacen pasar a través del tamiz #40 y se mezclan con el material de la etapa (iv). vi) El material de la etapa (v) se comprime para formar minicomprimidos (minitabletas) las cuales después se suministran como rellenan una cápsula de gelatina.

B. Recubrimiento de la cápsula S. No. de ingredientes Porcentaje (%) p/p 9. dispersión de poliacrilato 30% (EudragitMR NE30D) 17.50 10. polietilenglicol 1.50 1 1 . talco 6.25 12. agua purificada perdida en el procesamiento Procedimiento: vii) Una dispersión de poliacrilato 30% y talco se hacen pasar a través de un tamiz #80 y el polietilenglicol se dispersa en agua purificada. viii) Las cápsulas de la etapa (vi) se recubren con la solución de la etapa (vii) y se secan.

EJEMPLO-5 S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula (mg) 1 . trihidrato de amoxicilina (equivalente a 375 mg de amoxicilina) 431 .25 2. cloxacilina de sodio 273.00 3. hidroxietilcelulosa 63.25 4. goma de xantano 15.00 5. dextrosa 15.00 6. croscarmelosa de sodio (VivasolMR) 25.50 7. celulosa microcristalina (RQMR 102) 40.00 8. talco 3.00 Procedimiento i) El trihidrato de amoxicilina, la cloxacilina de sodio, la hidroxietil-celulosa, la dextrosa, la croscarmelosa de sodio y la goma de xantano se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ii) La combinación de la etapa (i) se compacta por rodillos para formar piezas compactas las cuales después se rompen y se hacen pasar a través de un tamiz #30. i¡¡) Se hacen pasar croscarmelosa de sodio y celulosa microcristalina a través de un tamiz #40 y se mezclan. iv) El material de la etapa (iii) se agrega al material de la etapa (¡i) y se mezcla. v) El material de la etapa (iv) se suministra como relleno en una cápsula de gelatina dura.

EJEMPLO-6 S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula (mg) 1. monohidrato de cefaclor (equivalente a 250 mg de cefaclor) 262.23 2. copolímero de ácido metacrílico, tipo C (EudragitMR L-100-55) 1 15.00 3. policarbofil (Noveon AA1 ) 25.00 4. lactosa 15.00 5. croscarmelosa de sodio (VivasolMR) 25.50 6. alcohol isopropilico/agua purificada (1 : 1 ) perdidos en el procesamiento 7. aceite vegetal hidrogenado 2.20 8. dióxido de silicio coloidal 2.20 Procedimiento i) El monohidrato de cefaclor, el copolímero de ácido metacrílico, la lactosa, la croscarmelosa de sodio y policarbofil se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ii) La combinación de la etapa (i) se granula con alcohol isopropí-lico/agua purificada (1 : 1 ). iii) La masa húmeda de la etapa (¡i) se hace pasar a través de un tamiz #12 y se seca para obtener gránulos. iv) Los gránulos de la etapa (iii) se hacen pasar a través de un tamiz #30 y se recolectan. v) El aceite vegetal hidrogenado y el dióxido de silicio coloidal se hacen pasar a través de un tamiz #40 y se mezclan con el material de la etapa (iv). vi) El material de la etapa (v) se suministra como relleno en una cápsula de gelatina dura.

EJEMPLO 7 A. Preparación de gránulos S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 1 . Amoxicilina trihidratada (equivalente a 425 mg de amoxicilina) 488.75 2. Clavulanato de potasio/celulosa micro- 250.00 cristalina (equivalente a 125 mg de ácido clavulánico 3. Copolimero de ácido metacrílico, Tipo A 115.00 (EudragitMR L-100) 4. Óxido de polietileno (PolyoxMR WSR 303) 25.00 5. Lactosa 15.00 6. Glucolato de almidón de sodio 25.50 7. Agua purificada Perdida en el procesamiento 8. Alcohol isopropílico Perdido en el procesamiento 9. Estearato de magnesio 7.75 Procedimiento i) El trihidrato de amoxicilina, la mezcla de clavulanato de potasio/celulosa microcristalina 1 : 1 , el copolimero de ácido metacrílico, tipo A, la lactosa, el glucolato de almidón de sodio y el óxido de polietileno se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ii) La combinación de la etapa (i) se granula con una mezcla de alcohol isopropílico/agua purificada (2: 1 ). iii) La masa húmeda de la etapa (ii) se hace pasar a través de un tamiz #12 y se seca. iv) Los gránulos de la etapa (iii) se hacen pasar a través de un tamiz #24 y se mezclan con estearato de magnesio que se hace pasar a través de un tamiz #40. v) El material de la etapa (iv) se comprime en tabletas o comprimidos B. Recubrimiento de comprimidos S. No. de ingredientes Porcentaje (%) p/p 10. Dispersión acuosa de celulosa de etilo 15.00 1 1 . Policarbofil (NoveonMR AA1 ) 0.50 12. Polietilenglicol 3.00 13. Óxido férrico rojo 0.12 14. Agua purificada perdida en el procesamiento Procedimiento: vi) Una dispersión acuosa de celulosa de etilo y policarbofil se hace pasar a través de un tamiz #100 y se dispersa en agua purificada. vii) Se dispersa óxido férrico rojo en una cantidad pequeña de agua purificada y se hace pasar a través de un molino coloidal. vüi) El contenido de la etapa (vii) se mezcla con el contenido de la etapa (vi) con agitación, para obtener una dispersión uniforme. ix) Los comprimidos de la etapa (v) se recubren con la solución de la etapa (vüi) y se secan.

EJEMPLO 8 Preparación de gránulos de amoxicilina de sodio S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 1 . Amoxicilina trihidratada (equivalente a 500 mg de amoxicil 530 2. Etilcelulosa 75 3. Alginato de sodio 50 4. Fosfato de calcio dibásico 15 5. Crospovidona 30 6. Alcohol isopropílico Perdido en el procesamiento Procedimiento i) La amoxicilina de sodio, la celulosa de etilo, el fosfato de calcio dibásico, la crospovidona y el alginato de sodio se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ii) La combinación de la etapa (i) se granula como alcohol isopropílico iii) La masa húmeda de la etapa (ii) se hace pasar a través de un tamiz #8 y se seca. iv) Los gránulos secos que se obtienen en la etapa (¡ii) se muelen y se hacen pasar a través de un tamiz #20.

B. Recubrimiento de qránulos S. No. de ingredientes Porcentaje (%) p/p 7. Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 20.00 8. Policarbofil (NoveonMR AA1 ) 0.50 9. Citrato de trietilo 2.50 10. Agua purificada Perdida en el procesamiento Procedimiento: v) El ftalato de hidroxopropiinnetilcelulosa y policarbofil se hacen pasar a través de un tamiz #100 y se dispersan en agua purificada seguido por la adición de citrato de trietilo con agitación vi) Los gránulos de la etapa (iv) se recubren con la solución de la etapa (v) seguido por secado C, Preparación del material de clavulanato S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 1 1 . Clavulanato de potasio 125.00 12. Celulosa microcristalina 125.00 13. Hidroxipropilcelulosa poco sustituida 6.00 14. Estearato de magnesio 1.25 Procedimiento: vii) El clavulanato de potasio, la celulosa microcristalina y hidroxipropilcelulosa poco sustituida se unen mezclándose. viii) El estearato de magnesio se hace pasar a través de tamiz #40 y se agrega a material de la etapa (vii) seguido por mezclado D. Comprimido ix) La combinación que se obtiene en la etapa (vi) y el material de la etapa (viii) se comprime en un comprimido o tableta Recubrimiento de comprimidos S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 15. Polivinilpirrolidona 50.00 16. Agua purificada Perdida en el procesamiento Procedimiento x) Se disuelve polivinilpirrolidona en agua purificada con agitación. xi) Los comprimidos de dos capas de la etapa (ix) se recubren con el material de la etapa (x) y se secan.

EJEMPLO 9 V Preparación de qránulos S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula (mg) 1 . Trihidrato de ampicilina (equivalente 288.63 a 250 mg de ampicilina) 2. Goma de xantano 25.00 3. Copolímero de ácido metacrílico, tipo C 1 10.00 (Eudragit R L-100-55) 4. Lactosa 15.00 5. Croscarmelosa de sodio 30.00 6. Alcohol isopropílico/agua purificada (1 : 1 ) perdidos en el procesamiento Procedimiento: i) El trihidrato de ampicilina, la goma de xantano, la lactosa, la croscarmelosa de sodio y el copolímero de ácido metacrílico tipo C se hacen pasar a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ¡i) La combinación de la etapa (i) se granula con alcohol isopropílico/agua purificada (1 : 1 ) iii) La masa húmeda de la etapa (ii) se hace pasar a través de un tamiz #12 y se seca. iv) Los gránulos de la etapa (iii) se hacen pasar a través de un tamiz #24 y se recolectan.

S. No. Ingredientes Porcentaje (%) p/p 7. Dispersión acuosa de etilcelulosa 15.0 8. Policarbofil (Noveon R (AA1 ) 0.50 9. Triacetina 2.50 10. Óxido férrico amarillo 0.12 1 1 . Agua purificada perdida en el procesamiento Procedimiento: v) Una dispersión acuosa de etilcelulosa y policarbofil se hace pasar a través de un tamiz #100 y se dispersa en agua purificada. vi) Se dispersa óxido férrico amarillo en una cantidad pequeña de agua purificada y se hace pasar a través de un molino coloidal. vii) El contenido de la etapa (vi) se mezcla con el contenido de la etapa (v) seguido por adición de triacetina a la solución que se obtiene. La solución se agita durante 1 -2 horas. viii) Los gránulos de la etapa (iv) se recubren con la solución de la etapa (vii) seguido por secado.

C. Preparación del material de clavulanato S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula (mg) 12. Clavulanato de potasio 125.00 13. Lactosa 125.00 14. Croscarmelosa de sodio 6.0 15. Alcohol isopropílico perdido en el procesamiento 6. Estearato de magnesio 1 .25 Procedimiento: ix) Se hacen pasar a través de un tamiz #40 clavulanato de potasio, lactosa y croscarmelosa de sodio y se mezclan juntos. x) El material de la etapa (ix) se granula con alcohol isopropílico seguido por secado y paso de gránulos a través del tamiz #24. xi) El estearato de magnesio se hace pasar a través de un tamiz #40 y se agrega al material de la etapa (x) seguido por mezclado.

D. Cápsula xii) El material que se obtiene en la etapa (viii) y el material de la etapa (xi) se mezclan en una proporción 1 :1 y se suministran como relleno en una cápsula de gelatina dura.

EJEMPLO 10 S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula (mg) 1 . Ofloxacina 200.0 2. Copolímero de ácido metacrílico, tipo C 45.0 (EudragitMR L-100-55) 3. Celulosa microcristalina 45.0 4. Lactosa 15.0 5. Croscarmelosa de sodio (SolutabMR) 30.0 6. Behenato de glicerilo 2.0 Procedimiento: i) Se hacen pasar ofloxacina, copolímeros de ácido metacrí-lico, tipo C, lactosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio a través de un tamiz #30 seguido por mezclado. ii) Se hace pasar behenato de glicerilo a través de un tamiz #40 y se mezcla con el material de la etapa (i) iii) El material de la etapa (ii) se suministra como relleno en una cápsula.

EJEMPLO 11 Preparación de qránulos S. No. de ingredientes Cantidad/comprimido (mg) 1 . Amoxicilina trihidratada (Equivalente 720.0 a 625 mg de amoxicilina) 2. Policarbofil (NoveonMR AA1 ) 145.0 3. Hidroxipropilmetilcelulosa E-15 15.0 4. Ponceau 4R Supra 4.0 5. Celulosa microcristalina RQ 102 160.0 6. Glucolato de almidón de sodio 25.0 7. Croscarmelosa de sodio (Ac-di-solMR) 15.0 8. Behenato de glicerilo (CompritolMR ATO 88) 50.0 9. Alcohol isopropílico/diclorometano perdidos en el procesamiento Procedimiento: i) El trihidrato de amoxicilina y del policarbofil se unen combinándose. ii) Se disuelve hidroxipropilmetilcelulosa E-15 en mezclas 1 :2 de alcohol isopropílico/diclorometano iii) Se hace pasar Ponceau 4R Supra a través de un tamiz #100 y se combina con el contenido de la etapa (i). ¡v) La combinación que se obtiene en la etapa (iii) se granula con el contenido de la etapa (ii) y la masa húmeda se hace pasar a través de un tamiz #15. v) La masa húmeda que se obtiene en la etapa (iv) se seca y se hace pasar a través de un tamiz #24. vi) La celulosa microcristalina, el glucolato de almidón de sodio, la croscarmelosa de sodio, el behenato de glicerilo se unen combinándose con la masa seca de la etapa (v) y se comprime en tabletas o comprimidos.

S. No. de ingredientes Porcentaje (%) p/p 10. Copolímero de metacrilato de aminoalquilo 10.0 E (EudragitMR EPO) 1 1 . Talco 0.6 12. Polietilenglicol 400 10.0 13. Alcohol isopropílico 100.0 14. Diclorometano 300.0 Procedimiento: vii) El copolímero de metacrilato de aminoalquilo E y el polietilenglicol 400 se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano y se agitan durante 30-60 minutos, viii) Se hace pasar talco a través del tamiz #200 y se dispersa en solución de la etapa vii) ix) Los comprimidos de la etapa (vi) se recubren con la solución que se obtiene en la etapa (viii).

EJEMPLO 12 A. Fracción de liberación rápida: S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula (mg) 1. Trihidrato de amoxicilina (Equivalente a 435.0 375 mg de amoxicilina) 2 Lactosa 40.0 3. Glucolato de almidón de sodio 15.0 4. Dióxido de silicio coloidal 12 5. Povidona K-30 20 6. Almidón 5.0 7. Polysorbate 80 1.0 8. Agua purificada perdida en el procesamiento 9. Estearato de magnesio 10 10. Croscarmelosa de sodio 8.0 Procedimiento: i) El trihidrato de amoxicilina, la lactosa, el glucolato de almidón de sodio, el dióxido de silicio coloidal se unen mezclándose y se hacen pasar a través de un tamiz malla #30 ii) La povidona K-30, el almidón, el polysorbate 80 se disuelven juntos en agua purificada para formar una solución homogénea. iii) El material de la etapa i) se mezcla con el material de la etapa (ii) seguido por secado y se hace pasar a través de un tamiz de malla #16. ¡v) El estearato de magnesio y croscarmelosa de sodio se hacen pasar a través de un tamiz de malla #40. v) El material de la etapa (iv) se mezcla con el material de la etapa (iii).

B. Fracción de liberación sostenida S. No. de ingredientes Cantidad/cápsula (mg) 1 1 . Trihidrato de amoxicilina (Equivalente a 435.0 375 mg de amoxicilina) 12. Lactosa monohidratada 40.0 13. Copolímero de ácido metacrílico, tipo A 60.0 (EudragitMR L-100) 14. Docusato de sodio 5.0 15. Hidroxipropilmetilcelulosa 12.0 16. Agua purificada perdida en el procesamiento 17. Dióxido de silicio coloidal 10.0 18. Estearato de magnesio 8.0 Procedimiento vi) El trihidrato de amoxilicina, el monohidrato de lactosa, el copolimero de ácido metacrílico tipo A se mezclan juntos y se hacen pasar a través de un tamiz de malla #30 vii) El docusato de sodio y la hidroxipropilmetilcelulosa se disuelven en agua purificada para obtener una dispersión homogénea. viii) El material de la etapa (vi) se granula con el material de la etapa (vii) seguido por secado y se hace pasar a través de un tamiz de malla #24. ¡x) El dióxido de silicio coloidal del estearato de magnesio se hacen pasar a través de un tamiz de malla #40 x) El material de la etapa (ix) se mezcla con el material de la etapa (viii) C. Cápsula xi) El material que se obtiene en la etapa (v) y el material que se obtiene en la etapa (x) se unen mezclándose y se suministran como relleno en una cápsula de gelatina dura.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 . Una composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un antibiótico o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente activo tratados con por lo menos un agente modificador de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico en aproximadamente 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico después de 8 horas cuando se somete a un estudio de disolución in vitro o cuando se prueba in vivo. 2.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición de forma de dosificación proporciona una liberación in vitro no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico ß-lactama en 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico ß-lactama después de 8 horas cuando se prueba por USP aparato tipo II a 75 rpm, 37±0.5°C y utilizando 900 mi de agua destilada como medio de disolución, o condiciones equivalentes. 3 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque cuando se prueba en un grupo de humanos sanos proporciona una concentración plasmática máxima media (Cmax) después de por lo menos aproximadamente 0.5 horas de administración de la forma de dosificación. 4. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque, cuando se prueba en un grupo de humanos sanos proporciona una concentración plasmática máxima media (Cmax) dentro de las siguientes 0.5-12 horas. 5. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque cuando se prueba en humanos muestra una concentración plasmática máxima media (Cma ) de amoxicilina en el intervalo de aproximadamente 0.1 -50 pg/ml. 6. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición de forma de dosificación proporciona una liberación in vitro no mayor de aproximadamente 60% del antibiótico ß-lactama en aproximadamente 30 minutos y no menor de aproximadamente 70% del antibiótico ß-lactama después de 8 horas, como se prueba por USP aparato tipo II a 75 rpm, 37±0.5°C y utilizando 900 mi de agua destilada o HCI 0.01 N como medio de disolución y cuando se prueba en un grupo de humanos sanos la concentración plasmática máxima media (Cmax) se obtiene después de por lo menos aproximadamente 0.5 horas de administración de la forma de dosificación. 7.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque proporciona una liberación no menor de aproximadamente 80% del antibiótico después de aproximadamente 8 horas de estudio de disolución llevado a cabo utilizando 900 mi de amortiguador de fosfato pH 7.4 en USP, aparato tipo II (método de paletas) a 75 rpm. 8. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque proporciona una liberación de aproximadamente 0-50% del antibiótico dentro de aproximadamente 2 horas y mayor de aproximadamente 40% de uno o varios de los ingredientes activos después de aproximadamente 8 horas de la prueba cuando se somete a un estudio de disolución in vitro en medios de disolución que tienen un pH que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.5. 9. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el ingrediente activo antibiótico se selecciona del grupo que comprende amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, pivampicilina, pivmecilinam, ticarcilina, ácido clavulánico u otros antibióticos tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina y similares o mezclas de los mismos, o sales, esteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque el antibiótico es amoxicilina, o sus sales, esteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 1 1 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se diseña para administración una vez al día o dos veces al día y la cual libera la amoxicilina de una manera deseada, particularmente in vivo de manera que mantiene las concentraciones terapéuticas del medicamento en plasma por período de tiempo extendido carente o por lo menos con minimización de los efectos adversos relacionados con el tratamiento con antibióticos. 12.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la composición de forma de dosificación proporciona una disolución in vitro no menor de aproximadamente 5% y no mayor de aproximadamente 60% de liberación de antibiótico después de 0.5 horas; en 3 horas se libera amoxicilina en no menos de aproximadamente 15%; y en 6 horas se libera amoxicilina no menos de aproximadamente 60%, determinado por USP aparato tipo II a 75 rpm, 37±0.5°C y 900 mi de agua destilada como el medio de disolución. 13.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizada además porque comprende por lo menos dos antibióticos como ingredientes activos. 14. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque los ingredientes activos antibióticos son trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio. 5. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque comprende trihidrato de amoxicilina equivalente a aproximadamente 300 a aproximadamente 1650 mg de amoxicilina y clavulanato de potasio equivalente a aproximadamente 62.5 a aproximadamente 300 mg de ácido clavulánico con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. 16. -La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque comprende trihidrato de amoxicilina equivalente a aproximadamente 425 mg a aproximadamente 1500 mg de amoxicilina y clavulanato de potasio equivalente a aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg de ácido clavulánico con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. 17 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizada además porque comprende amoxicilina formulada con por lo menos uno o varios agentes modificadores de liberación y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales para proporcionar una liberación extendida de amoxicilina y clavulanato de potasio formulado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales en una forma de liberación inmediata para proporcionar liberación inmediata o rápida de clavulanato. 18. -La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada además porque el clavulanato de potasio proporciona una liberación no menor de aproximadamente 20% del antibiótico en aproximadamente 2 horas y aproximadamente 75% en aproximadamente 1 a aproximadamente 15 horas cuando se somete a una prueba in vitro utilizando USP aparato tipo II a 75 rpm, 37±0.5°C y usando 900 mi de agua destilada o HCI 0.01 N como medio de disolución. 19 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque el tiempo sobre MIC (T>MIC) para las composiciones antibióticas es por lo menos 40% a una concentración de por lo menos aproximadamente 0.25 pg/ml del antibiótico a dicha MIC. 20.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada además porque las composiciones antibióticas proporcionan niveles terapéuticos del ingrediente activo antibiótico a concentraciones de aproximadamente 0.25 pg/ml del antibiótico durante por lo menos aproximadamente 4-6 horas después de la administración o durante dicho tiempo, según se requiera para proporcionar eficacia del antibiótico. 21.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque las composiciones reducen los efectos adversos o efectos secundarios relacionados con uno o varios de los antibióticos al controlar la concentración plasmática máxima (Cmax) de manera que la concentración de uno o varios de los antibióticos está sustancialmente por debajo de sus niveles tóxicos en cualquier punto del tiempo, aunque la concentración en plasma de uno o varios de los antibióticos está por encima de la MIC durante dicho período, adecuado para proporcionar eficacia terapéutica. 22 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizada además porque el agente de control de liberación es un polímero mucoadhesivo que se selecciona de policarbofil y/u óxido de polietileno el cual reduce los efectos secundarios particularmente en forma de trastornos/alteraciones gastrointestinales relacionadas con el tratamiento con uno o varios antibióticos. 23. La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada además porque las composiciones tienen una proporción Cm ax respecto a MIC de manera que evitan o por lo menos minimizan el desarrollo de cepas microbianas resistentes. 24 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el valor Cmax es por lo menos dos o tres veces el valor MIC. 25 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la composición comprende una pluralidad de partículas, en donde cada partícula comprende por lo menos un antibiótico o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, tratados con por lo menos un agente modificador de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para controlar la liberación de uno o varios de los antibióticos. 26 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada además porque el agente modificador de liberación se selecciona de un grupo que comprende carbopol; polímeros celulósicos; copolímeros de metilviniléter y anhídrido maleico; polímeros entéricos; y haluronato de sodio; gomas; alginatos; policarbofil; óxido de polietileno; almidón; dextrano; quitosana y similares, o mezclas de los mismos. 27 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada además porque el agente modificador de liberación comprende un material polimérico que se selecciona del grupo que comprende de polímeros dependientes de pH; polímeros independientes de pH; polímeros expandibles; polímeros no expandíbles; polímeros hidrofílicos; polímeros hidrofóbicos y/o uno o más materiales hidrofóbicos adicionales; polímeros iónicos; polímeros no iónicos; polisacáridos sintéticos o naturales y mezclas de los mismos. 28 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada además porque la forma de dosificación comprende adicionalmente por lo menos un tensioactivo que se selecciona de un grupo que comprende tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos zwiteriónicos o mezclas de los mismos. 29 - La composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 28, caracterizada además porque los otros excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de un grupo que comprende diluyentes; desintegrantes; materiales aglutinantes; materiales de relleno; agentes que proporcionan volumen; vehículos, ácidos orgánicos; colorantes; estabilizantes; conservadores; lubricantes; fluidizantes; agentes quelantes; vehículos; agentes que proporcionan volumen; estabilizantes; conservadores; polímeros hidrofílicos; agentes que incrementan la solubilidad; agentes que ajustan la tonicidad; anestésicos locales; agentes que ajustan el pH; agentes osmóticos; agentes quelantes; agentes que aumentan la viscosidad; ácidos; alcoholes de azúcar; azúcares reductores; azúcares no reductores y similares utilizados solos o en combinación de los mismos. 30 - Un procedimiento para la preparación de una composición de formas de dosificación farmacéutica de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende tratar uno o varios de los antibióticos o sus sales, ésteres, formas polimórficas, isómeros, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos con por lo menos un agente modificador de liberación opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales y formularlos en la forma de dosificación. 31 .- El uso de la composición de forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para la profilaxis, disminución y/o tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde el medicamento es útil para el tratamiento de infecciones bacterianas comunes principalmente las infecciones de las vías respiratorias superiores tales como faringoamigdalitis, amigdalitis bacteriana aguda y/o faringitis, y similar o una combinación de dichos trastornos, especialmente para tratamiento de infecciones bacterianas que se producen debido a más de un microorganismo tal como diferentes bacterias grampositivas o gramnegativas.