CN101410109A - 抗生素的调节释放组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新型的调节释放药物组合物，其中该组合物包含至少一种抗生素，优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物，其单独或与其它抗生素组合作为活性成分，以及至少一种用于控制β－内酰胺抗生素释放的调节剂，和任选的一种或多种其它可药用赋形剂，其中该剂型当经历体外溶出研究或者当经历体内试验时在约30分钟内提供至多约60％的抗生素的释放和在约8小时后提供至少约70％的抗生素的释放。另外，本发明的组合物当在健康人群中试验时在给用该剂型至少约0.5小时后提供平均峰血浆浓度(Cmax)。本发明还提供了这种剂型的制备方法和使用方法。
Description
技术领域
本发明涉及新型的调节释放药物组合物，其中该组合物包含至少一种抗生素，优选阿莫西林，或其可药用盐、酯、多晶型物、异构体、前药、溶剂合物、水合物或其衍生物，其单独或与其它抗生素组合作为活性成分，和至少一种用于控制β-内酰胺抗生素释放的释放调节剂，以及任选的一种或多种其它可药用赋形剂。其中该剂型当经历体外溶出研究或当经历体内试验时在约30分钟内提供至多约60％的抗生素的释放和在8小时后提供至少约70％的抗生素的释放。另外，本发明的组合物当在健康人群中试验时在给用该剂型至少约0.5小时之后提供平均峰血浆浓度(Cmax)。本发明还提供了制备这种剂型的方法和使用这种剂型的方法。本发明的调节释放组合物，优选被设计用于一天一次或一天两次给药，以所需的方式释放抗生素，以便在延长时段内保持活性成分在体内的治疗水平，而没有与抗生素治疗有关的副作用或至少使该副作用最小化，并且可以容易的和成本有效的方式被制备。
背景技术
抗生素是诸如青霉素、链霉素和红霉素这样的药物，它们经口或注射给药，以消除致病有害菌群。在文献中已知若干种抗生素，它们属于不同的化学类别并且可用于治疗特定类型的或各种类型的细菌感染，这根据抗生素的抗菌谱的不同而异。这一庞大的救生药物系列可以基于它们的化学被分组。包括在青霉素类中的是青霉素G(penicillinG)，最通常使用盘尼西林，氨苄西林和阿莫西林。盘尼西林特别用于治疗肺炎，脑膜炎，链球菌感染和性传播疾病。头孢菌素类如头孢噻吩和头孢氨苄，它们的许多用途与盘尼西林相同。氨基糖苷类，包括链霉素，其主要用于革兰氏阴性细菌感染如肺结核，和新霉素，其曾经用于对抗系统感染并且目前在许多情况下被卡那霉素和庆大霉素所代替。四环素类，包括四环素和金霉素，是广谱抗菌素，它们通常引起副作用，因此用于较少病例。大环内酯类，包括红霉素，其对抗革兰氏阳性细菌，并通常被给用于那些对盘尼西林有过敏反应的患者。杆菌肽属于多肽类，其通常有效对抗革兰氏阴性细菌。磺酰胺类药物如磺胺嘧啶是合成药物，主要用于尿路感染，通常与盘尼西林联合使用。
阿莫西林是公知的β-内酰胺抗生素，其已使用多年。尽管阿莫西林容易被耐药性微生物产生的β-内酰胺酶所抑制，但是阿莫西林仍被广泛用作广谱抗生素，用于治疗常见的细菌感染。特别地，阿莫西林在治疗喉痛--急性细菌扁桃腺炎和/或咽炎(其中致病微生物几乎唯一地是化脓性链球菌)中特别有效。阿莫西林以各种制剂形式被市售，例如，作为含有250或500毫克阿莫西林的胶囊，作为含有500或875毫克阿莫西林的片剂，作为含有125或者250毫克阿莫西林的咀嚼片剂，和作为干粉剂，用于重构形成口服悬浮液。其它制剂类型包括提供500毫克阿莫西林的可分散片剂，可咀嚼的泡腾片剂，包括125、250或500毫克的阿莫西林，和包括750或3000毫克阿莫西林的单剂量小袋剂。标准成人剂量是250毫克，每天三次(tid)，对于更严重的感染增加到500毫克，tid。另外，875毫克的片剂意在用于每天给药两次(bid)，作为500毫克(tid)的给药方案的替代方案。最近，1000毫克的咀嚼片剂据称正被开发(AC Pharma，参见SCRIP No 2472，Sep.15，1999，第11页)。3克的高剂量，bid，在适当的病例中被推荐用于治疗严重的或反复发生的呼吸道化脓性感染。对于短程治疗，在单纯的尿路感染中，以10-12小时为间隔给予两个3克剂量；对于牙齿脓肿，剂量是两个3克剂量，间隔8小时；对于淋病，为一个3克剂量。另外，使用1克的阿莫西林，每天两次，作为联合治疗的一个组分，用于根除消化性溃疡疾病中的幽门螺旋杆菌。克拉维酸盐是β-内酰胺酶抑制剂并优选与β-内酰胺抗生素阿莫西林联合使用以对抗β-内酰胺酶介导的耐药性机制。一些微生物如肺炎链球菌具有的耐药性机制不是由β-内酰胺酶介导的。PCT公开WO94/16696总体上公开了克拉维酸钾可增强β-内酰胺抗生素诸如阿莫西林针对具有与β-内酰胺酶介导的耐药性不同的耐药性机制的微生物的有效性。阿莫西林与β-内酰胺酶抑制克拉维酸钾被组合提供在阿莫西林和克拉维酸钾的不同片剂中，它们包括各种不同重量和比例的阿莫西林和克拉维酸钾，例如常规的包含250/125，500/125，500/62.5，和875/125毫克的阿莫西林/克拉维酸(为克拉维酸钾形式)的吞咽片剂。这种片剂包括比例分别为2∶1、4∶1、8∶1和7∶1的阿莫西林和克拉维酸。
通过给用较大剂量的常规配制的剂型，可以在较长时段内保持药物水平超过较低的治疗血浆浓度水平，但是这种方法由于药物血浆浓度高，可产生毒副作用。作为替代，另一种方法是在某些时间间隔给用药物，导致药物水平波动，即所谓的峰谷作用。这种方法通常存在若干的潜在问题，诸如更大的峰(毒性作用)和谷(非活性药物水平)作用，并缺乏患者顺从性，导致药物治疗无效或失败。为了克服这种问题，可配制调节释放组合物，其目的是在延长时段内以持续或受控方式释放药物，或立刻释放一部分药物然后持续或受控释放放药物。
美国专利6878386公开了在有需要的人中治疗细菌感染的方法，该方法包括以约12小时为间隔对所述人给药剂量为约2000毫克的阿莫西林和约125毫克的克拉维酸钾，其中所述剂量从调节释放制剂中被释放，该调节释放制剂具有的体外溶出曲线是，其中约45％到65％的阿莫西林内容物在30分钟内溶出，这根据美国药典23，1995，Apparatus Type II，在37±0.5℃下，使用去离子水(900mL)和75rpm桨速的溶出试验测定。美国专利6660299公开了调节释放药物制剂，其包括在立即释放相和缓慢释放相中的约2000毫克的阿莫西林；立即释放相包括与一种或多种可药用赋形剂配制在一起的第一部分阿莫西林，所述可药用赋形剂允许立即释放第一部分阿莫西林，缓慢释放相包括与一种或多种释放调节用可药用赋形剂配制在一起的第二部分阿莫西林，其中在立即释放相和缓慢释放相中的阿莫西林的比为3∶1到1∶3，从而使得该制剂具有的体外溶出曲线是，其中45到65％的阿莫西林内容物在30分钟内溶出，这根据美国药典23，1995，Apparatus TypeII，在37±0.5℃下，使用900毫升去离子水和75rpm桨速的溶出试验测量。然而，在美国专利6878386和6660299中公开的这种高剂量的阿莫西林导致相关副作用增加并因此是不可行的。美国专利6746692和美国公开20040241227涉及阿莫西林的调节释放制剂，其具有的体外溶出曲线是，其中45％到65％，优选45％到55％的阿莫西林内容物在30分钟内溶出；另外，其中50％到75％，优选55％到65％的阿莫西林内容物在60分钟内溶出；另外，其中55％到85％，优选60％到70％的阿莫西林内容物在120分钟内溶出；另外，其中70％到95％，优选75％到85％的阿莫西林内容物在180分钟内溶出；并且，另外，其中70％到100％，优选75％到100％的阿莫西林内容物在240分钟内溶出。比较起来，常规的立即释放阿莫西林片剂在30分钟内实质上完全溶出。该溶出曲线根据标准的溶出试验测量，例如美国药典23，1995，Apparatus Type II，在37±0.5℃下，使用去离子水(900mL)和75rpm桨速的溶出试验进行。美国专利6756057公开了阿莫西林和克拉维酸钾的药物制剂，其包括固体形式的组合物，含约50到75毫克的克拉维酸钾和约850到1250毫克的阿莫西林；或约100到150毫克的克拉维酸钾和约1700到2500毫克的阿莫西林，其中所有的克拉维酸钾和0到60％的阿莫西林处在第一释放相中，并且40到100％的阿莫西林处在第二释放相中；当该药物直接对人给用时，提供了对于8μg/ml的MIC，T＞MIC为至少4小时。
另外，PCT公开WO 97/09042(SmithKline Beecham)描述了包括比为12∶1到20∶1，优选14∶1的阿莫西林和克拉维酸的片剂。另外，据建议，1750/125毫克的优选剂量可作为两个片剂被提供，第一片剂包含875/125毫克的阿莫西林和克拉维酸，第二片剂包含875毫克的阿莫西林。据说14∶1的比可用于可能由耐药性肺炎链球菌(DRSP)引起的细菌感染的经验疗法。另一个PCT公开WO 95/20946(SmithKline Beecham)描述了包含阿莫西林和任选地与克拉维酸钾组合的层状片剂，其具有作为立即释放层的第一层和作为缓慢释放层的第二层。阿莫西林对克拉维酸的最宽泛的比是30∶1到1∶1，优选范围是8∶1到1∶1。提供的这种双层片剂的例子具有在立即释放层中的三水合阿莫西林和在缓慢释放层中的阿莫西林加克拉维酸盐。多层片剂在PCT公开WO94/06416(Jagotec AG)中被更一般性地描述。其它的包含克拉维酸和阿莫西林的双层片剂在PCT公开WO 98/05305(Quadrant Holdings Ltd)中描述。在该片剂中，第一层包括阿莫西林和第二层包含克拉维酸盐和赋形剂海藻糖以使克拉维酸盐组分稳定。另外，PCT公开WO95/28148(SmithKline Beecham)描述了阿莫西林/克拉维酸钾片剂，其具有含阿莫西林和克拉维酸钾的核心，该核心被释放阻滞剂包衣，并进一步被阿莫西林和克拉维酸钾的外壳层所包绕。释放阻滞剂是肠溶衣，使得立即释放外核内容物，然后是来自核心的第二相的释放，第二相的释放被延迟直到核心到达肠之后。另外，PCT公开WO96/04908(SmithKline Beecham)描述了阿莫西林/克拉维酸钾组合物，其包括在用于立即释放的基质中的阿莫西林和克拉维酸钾，和处在延迟释放形式下的包含阿莫西林和克拉维酸钾的颗粒，这种颗粒被肠溶衣包衣，因此释放被延迟，直到颗粒到达肠后。
已经描述了包含阿莫西林的控制释放制剂。因此，Arancibia等，(Int J of Clin Pharm，Ther and Tox，1987，25，97-100)描述了包含500毫克阿莫西林的受控释放制剂的药代动力学性质和生物利用度。然而该制剂被设计用于在头60分钟内释放21％到35％，在4小时释放51％到66％，在6小时释放70％到80％，在8小时释放81％到90％，并且在12小时释放高于94％。然而，他们发现即使在体外溶出速率和体内药代动力学行为之间有相关性的话，这种相关性也很小。Hilton等(International Journal of Pharmaceutics，1992，86，79-88)描述了可供选择的具有亲水性聚合物基质和气体释放系统的受控释放片剂，以提供胃内浮力，从而增强胃潴留时间。其与常规胶囊制剂相比没有优点，生物利用度降低。相比之下，Hilton等(Journal of Pharmaceutical Sciences，1993，82，737-743)描述了被引入到肠溶性聚合物醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中的750毫克的受控释放片剂。然而，其与常规胶囊相比没有任何优点，特别地，与以胶囊形式提供的相同剂量相比生物利用度降低到64.6％。最近，Hoffman等(Journal of Controlled Release，1998，54，29-37，以及WO 98/22091)描述了包含在基质中的500毫克阿莫西林的片剂，基质包括羟丙甲基纤维素，被设计用于在前3小时内释放50％的其内容物，并在超过8小时完全释放药物。与胶囊制剂相比，发现MIC以上时间被显著延长，但是对于12小时的剂量给药间隔是不足够的。该讨论的背景是理论MIC值为0.2μg/ml。
因此，对现有技术的综述建议仍然需要开发新型的抗生素组合物，特别是包含任选地与克拉维酸盐组合的阿莫西林的新型抗生素组合物，其在常规剂量下或者甚至在更低剂量下是安全的和高效的，优选针对耐药性更强的细菌，并且表现出相关副作用的降低，从而提供更高的患者顺从性。本发明人进行了广泛的研究并进行了若干实验以克服本领域中存在的缺点，通过使用不同的赋形剂开发新型的调节释放抗生素剂型组合物，特别是包含任选地与克拉维酸盐组合的阿莫西林的调节释放抗生素剂型组合物，以实现特定的体外和体内释放曲线，从而证实了与现有技术相比的显著进步。
发明内容
本发明的目的是提供调节释放药物剂型组合物，其包含至少一种抗生素或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种其它可药用赋形剂处理，其中该剂型当经历体外溶出研究或当经历体内试验时在约30分钟内提供至多约60％的抗生素的释放和在8小时后提供至少约70％的抗生素的释放。
本发明的目的是提供调节释放药物组合物，其包含至少一种β-内酰胺抗生素，优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种其它可药用赋形剂处理，其中该剂型当经历体外溶出研究或当经历体内试验时在约30分钟内提供至多约60％的β-内酰胺抗生素的释放和在8小时后提供至少约70％的β-内酰胺抗生素的释放。
本发明的另一个目的是提供调节释放药物组合物，其包含至少一种抗生素，优选β-内酰胺抗生素，更优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂处理，其中该剂型组合物当按照USP Apparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水作为溶出介质或在等效条件下进行试验时在30分钟内提供至多约60％的β-内酰胺抗生素的体外释放和在8小时后提供至少约70％的β-内酰胺抗生素的体外释放。
本发明的另一目的是提供调节释放药物组合物，其包含至少一种抗生素，优选β-内酰胺抗生素，更优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂处理，其中该剂型组合物当按照USP Apparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水或0.01N的盐酸作为溶出介质进行试验时，提供在约30分钟内至多约60％的β-内酰胺抗生素的体外释放和在约8小时后至少约70％的β-内酰胺抗生素的体外释放，并且该剂型组合物当在健康人群中(体内)试验时，在给用该剂型至少约0.5小时后，优选在0.5-12小时内达到平均峰血浆浓度(Cmax)。
本发明的另一个目的是提供调节释放药物组合物，其当按照USPApparatus Type II(桨法)，在75rpm并使用900毫升的pH 7.4的磷酸盐缓冲液进行溶出研究时，在约8小时后提供至少约80％的抗生素的释放。
本发明的另一个目的是提供调节释放药物组合物，其当经历在pH值为约1到约5.5，优选pH值为约1到约5的溶出介质中的体外溶出研究时，在试验的约2小时内提供约0-50％的活性成分的释放和在试验的约8小时后提供大于约40％的活性成分的释放。
本发明的又一目的是提供调节释放组合物，其包含相当于约300毫克到约1900毫克的阿莫西林，优选相当于约425毫克到约1500的阿莫西林的三水合阿莫西林，和相当于约62.5毫克到约300毫克的克拉维酸，优选相当于约125毫克到约250毫克的克拉维酸的克拉维酸钾，和至少一种释放调节剂，以及任选的一种或多种其它可药用赋形剂。
本发明的又一目的是提供包括作为活性成分的抗生素与至少一种其它抗生素组合的调节释放组合物。
本发明的又一目的是提供制备所述组合物的方法，该方法包括用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种其它可药用赋形剂处理抗生素，优选β-内酰胺抗生素，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物，并将其配制成所需剂型。
本发明的进一步的目的是提供使用这种新型组合物的方法，该方法包括对有需要的对象给用有效量的该组合物。
本发明的另一个目的是提供使用所述组合物应对诸如预防、改善和/或治疗细菌感染的方法，该方法包括对有需要的对象给用一定量的所述组合物，使得所述组合物在延长时段内提供有效量的抗生素，优选β-内酰胺抗生素，更优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物。
本发明的调节释放药物组合物优选被设计为一天一次或一天两次给用，以所需方式特别是在体内释放抗生素，从而在延长时段内保持药物的治疗水平，避免与抗生素治疗有关的副作用或者使该副作用最小化，并且可以容易的和成本有效的方式被制备。
发明详述
本发明的目的是提供调节释放药物剂型组合物，其包含至少一种抗生素或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种其它可药用赋形剂处理，其中该剂型当经历体外溶出研究或当经历体内试验时在约30分钟内提供至多约60％的抗生素的释放和在约8小时后提供至少约70％的抗生素的释放。优选地，活性成分是β-内酰胺抗生素，更优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物。本文所述的释放曲线是指通过溶出研究获得的抗生素的体外释放曲线，或者是指特别是在人中试验获得的抗生素的体内释放曲线，或兼指二者。在一实施方案中，释放调节剂优选是粘膜粘附聚合物。
在一实施方案中，本发明提供调节释放药物组合物，其包含至少一种抗生素，优选β-内酰胺抗生素，更优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂处理，其中该剂型组合物当按照USP Apparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水(本文称作“介质-I”)或0.01N盐酸(本文称作“介质-II”)作为溶出介质进行试验时，在约30分钟内提供至多约60％的β-内酰胺抗生素的释放和在约8小时后提供至少约70％的β-内酰胺抗生素的释放。
在又一实施方案中，本发明的调节释放药物组合物当按照USPApparatus Type II(桨法)，在75rpm，在pH 7.4的磷酸盐缓冲液溶出介质(本文称作“介质-III”)中，表现出释放曲线，该释放曲线包括在该溶出研究的约8小时后释放至少约80％的抗生素。
在进一步的实施方案中，包含药学活性剂的本发明的组合物在pH约1到约5.5，优选pH约1到约5的溶出介质中按照USP Apparatus TypeII(桨法)经历体外溶出研究。在该试验的约2小时内释放约0-50％的活性成分和在试验的8小时后释放大于约40％的活性成分。然而，需要强调的是，体外溶出研究介质、参数和装置的选择方式为使得为预定研究提供科学理论基础和/或为体内数据提供逻辑关联，这些可被本领域技术人员所理解，并且在这些体外或体内研究中的任何修改都处在本发明的范围内。
在本发明的一实施方案中，药物剂型组合物包含多个粒子，其中每个粒子包含至少一种抗生素或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物，其用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种可药用赋形剂处理，用于控制抗生素的释放。
在一实施方案中，本发明的活性成分选自但不限于：抗生素类，包括β-内酰胺抗生素如头孢菌素类和青霉素类，例如，阿莫西林，氨苄西林，巴氨西林，羧苄西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，青霉素G，青霉素V，拉西林素，匹氨西林，匹美西林，替卡西林，克拉维酸；或其它抗生素，如环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星等，或其混合物，或它们的可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物。在进一步的实施方案中，本发明的剂型包含至少两种抗生素作为活性成分。
在一实施方案中，所述剂型包括阿莫西林作为活性成分，其占剂型的至少约20重量％，优选至少约50重量％。在另一实施方案中，本发明的调节释放剂型是延长释放剂型，持续释放剂型，定时释放剂型，脉动释放剂型，延续释放(prolonged release)剂型或延迟释放剂型，或是立即释放剂型和延长释放剂型的组合。在优选方案中，调节释放剂型中的一种抗生素活性成分是阿莫西林或其可药用盐，酯，溶剂合物，多晶型物，异构体，前药，或其衍生物，其以延长释放形式存在，而另一种抗生素以立即释放形式存在。在另一实施方案中，至少一部分的抗生素，优选阿莫西林，以延长释放形式存在，而至少另一部分的抗生素，优选阿莫西林，以立即释放形式存在。优选地，本发明的调节释放组合物包含处在延长释放形式下的三水合阿莫西林和处在立即释放形式下的克拉维酸钾。在另一实施方案中，调节释放组合物包含相当于约300毫克到约1900毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林，优选相当于约425毫克到约1500毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林，和相当于约62.5毫克到约300毫克的克拉维酸的克拉维酸钾，优选相当于约125毫克到约250毫克的克拉维酸的克拉维酸钾，和至少一种释放调节剂，以及任选的一种或多种其它可药用赋形剂。
在一实施方案中，调节释放药物剂型组合物包含与至少一种释放调节剂和一种或多种其它可药用赋形剂配制的阿莫西林以提供阿莫西林的延长释放，和立即释放形式的克拉维酸钾以提供克拉维酸盐的立即释放或快速释放。在一实施方案中，克拉维酸钾当经历按照USPApparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水(本文称作“介质-I”)或0.01N盐酸(本文称作“介质-II”)作为溶出介质的体外试验时，在约2小时内释放至少约20％的抗生素和在约1到约15小时内释放约75％的抗生素。
在一实施方案中，本发明的新型的调节释放药物组合物意在通过控制峰血浆浓度(Cmax)来降低与抗生素有关的毒副作用，使得尽管抗生素的血浆浓度高于MIC(最低抑菌浓度)达足够提供治疗效力的时段，但是抗生素的浓度在任何时间点都实质上低于它们的毒性水平。另外抗生素的稳态浓度不表现出实质波动。降低的副作用发生率因此意在被用来改进被治疗患者的顺从性。在本发明的另一实施方案中，本发明人令人惊讶地发现药物赋形剂，优选释放调节剂，在降低副作用方面，特别是在降低与抗生素治疗有关的胃肠机能紊乱/失调方面的作用。特别地，已经发现使用粘膜粘附聚合物诸如聚卡波非(polycarbophil)或聚氧乙烯具有降低胃肠机能紊乱的作用，该胃肠机能紊乱主要是由于在抗生素治疗期间GIT的有用菌丛被破坏和/或抗生素对胃肠道的有害作用而发生。
对于β-内酰胺，包括阿莫西林，承认最低抑菌浓度以上时间(T＞MIC)是与功效最紧密相关的药效参数。对于各种β-内酰胺，当血清浓度超过MIC的时间高于给药间隔的约40％时，可实现85-100％的细菌学治愈率。在本发明的一实施方案中，抗生素组合物的MIC以上时间(T＞MIC)在浓度为至少约0.25μg/ml的抗生素的这一MIC下为至少40％。本发明的抗生素组合物在给药后提供浓度为约0.25μg/ml的抗生素的抗生素活性成分的治疗水平达至少约4-6小时或达提供抗生素有效性所需的时间。
对于有效的抗生素治疗的另一个重要参数是最大血浆浓度(Cmax)与MIC值的比，因为其可能与耐药性有关。该比太低可导致抗药株的发展。在一实施方案中，本发明的组合物优选具有Cmax与MIC的比使得避免抗药性微生物株的发展或至少使该发展最小化。在另一实施方案中，本发明的组合物优选具有大大高于MIC值的Cmax值，例如，是MIC值的至少两倍或至少三倍。
本发明的组合物通过采用以内酰胺抗生素的调节释放为目的的制剂技术以这样的方法被制备，所述方式使得由此获得的剂型的生物利用度至少可与常规的立即释放剂型相比较，优选在进食状态下给用，并且表现出较低程度的副作用。在一方面，β-内酰胺抗生素从本发明剂型中的释放通过采用释放调节剂的方式受到控制，使得可以在延长时段内获得抗生素的治疗有效的血浆浓度而没有任何不希望的副作用，从而改善患者的顺从性。
在另一实施方案中，本发明的制剂通常地，除了其活性成分优选三水合阿莫西林和克拉维酸钾之外，还包括赋形剂，该赋形剂是在用于口服给药的制剂领域中的标准赋形剂，并且通常以标准比例被使用，并通常处在标准的粒度和颗粒级配等条件下。在口服悬浮剂的情况下，这些赋形剂可包括助悬剂，助流剂(用来帮助填充)，稀释剂，增量剂，调味剂，甜味剂，稳定剂，在用于构建水悬浮剂的干燥制剂的情况下，这些赋形剂可包括可食用干燥剂以帮助克拉维酸钾避免在其储存时被大气中素水气所水解。克拉维酸钾通常以与作为稀释剂的微晶纤维素或二氧化硅混合的形式被提供。
在本发明的一实施方案中，用在所述剂型中的释放调节剂选自但不限于：卡波普；纤维素聚合物，如羧甲基纤维素钠，羟基丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素；甲基-乙烯基醚和马来酐的共聚物，如
肠溶聚合物；透明质酸钠；树胶；藻酸盐；聚卡波非；聚氧乙烯；淀粉；右旋糖酐；脱乙酰壳多糖；等等，或其混合物。
在进一步的实施方案中，本发明的释放调节剂包括选自但不限于以下的聚合物材料：pH依赖性聚合物；非pH依赖性聚合物；可溶胀性聚合物，不可溶胀性聚合物；亲水性聚合物；疏水性聚合物和/或一种或多种其它疏水性材料；离子型聚合物诸如藻酸钠，卡波姆，羧甲纤维素钙或羧甲基纤维素钠；非离子型聚合物诸如羟丙基甲基纤维素；合成或天然多糖，选自烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝基纤维素，糊精，琼脂，角叉菜胶，果胶，富塞兰藻胶，淀粉和淀粉衍生物，及其混合物。可用在本发明中的聚合物材料选自但不限于：纤维素聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酸酯共聚物如
EPO，
E100，
E 12，5等或其混合物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，藻酸盐，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯(PVP-PVA)共聚物，乙基纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素(低、中或高分子量)，醋酸-丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酞纤维素，三乙酸纤维素，聚甲基丙烯酸烷基酯，聚甲基丙烯酸异癸酯，聚甲基丙烯酸月桂酯，聚甲基丙烯酸苯基酯，聚丙烯酸烷基酯，聚丙烯酸十八基酯，聚乙烯，聚亚烷基，聚氧化烯烃，聚对苯二甲酸亚烷基酯，聚乙烯基-异丁基醚，聚乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，和聚氨酯，或其混合物，它们单独或组合使用。在进一步的实施方案中，剂型另外包含选自但不限于以下的胶类：黄原胶，瓜尔胶，阿拉伯树胶(gum arabic)，角叉菜胶，刺梧桐树胶，刺槐豆胶，金合欢胶(acacia gum)，黄蓍胶，琼脂，等等或其混合物。
在另一实施方案中，本发明的剂型另外包含至少一种选自以下的表面活性剂：阴离子型表面活性剂，阳离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，两性离子型表面活性剂，或其混合物。本发明组合物中使用的其它可药用赋形剂选自但不限于：本领域技术人员通常已知的赋形剂，例如稀释剂诸如乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纤维素，木糖醇，果糖，蔗糖，葡萄糖，磷酸二钙，硫酸钙；崩解剂；粘合剂；填充剂；增量剂；有机酸；着色剂；稳定剂；防腐剂；润滑剂；助流剂；螯合剂；媒介物；增量剂；稳定剂；防腐剂；亲水性聚合物；溶解增强剂诸如甘油，不同级别的聚氧乙烯，卡必醇(transcutol)和四氢呋喃聚乙二醇醚；张力调节剂；局麻剂；pH调节剂；抗氧化剂；渗透剂；螯合剂；增粘剂；酸类；糖醇；还原糖；非还原糖；等等，它们单独或组合使用。本发明中使用的崩解剂包括但不限于交联羧甲纤维素钠(例如
)，淀粉乙醇酸钠，交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-di-
)，
淀粉，预胶化淀粉，纤维素，交联羧甲纤维素，交聚维酮，粘土，藻酸盐，树胶等等，它们单独或组合使用。本发明中可用的稀释剂或填充剂选自但不限于：乳糖，淀粉，甘露醇，山梨醇，葡萄糖，微晶纤维素，磷酸氢钙，蔗糖基稀释剂，糖果用糖，硫酸氢钙一水合物，硫酸钙，乳酸钙，葡萄糖，右旋糖酐，葡萄糖结合剂(dextrates)，肌醇，水解谷类固体，直链淀粉，粉状纤维素，碳酸钙，纤维素粉，淀粉，预胶化淀粉，蔗糖，木糖醇，拉克替醇，甘露醇，山梨醇，氯化钠，聚乙二醇，甘氨酸，或膨润土，等等。本发明中使用的润滑剂选自但不限于：滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸，氢化植物油，十八烷基富马酸钠，山俞酸甘油酯，蜡等等，它们单独或组合使用。防粘剂或助流剂选自但不限于：滑石，玉米淀粉，DL-亮氨酸，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠，胶体二氧化硅，等等。适用于本发明的媒介物可以选自但不限于：二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，苯甲酸苄酯，苯甲醇，油酸乙酯，聚氧乙烯羟乙酸化蓖麻油(
EL)，分子量为200到6000的聚乙二醇，丙二醇，已二醇，丁二醇，和二醇衍生物，诸如聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(市售的
HS15)。在本发明的另一实施方案中，组合物可另外包括抗微生物防腐剂如苯甲醇，优选其浓度是组合物的2.0％v/v。在本发明的一实施方案中，组合物可另外包括通常已知的抗氧化剂如棕榈酸抗坏血酸酯，丁基大茴香醚，丁基羟基甲苯，没食子酸丙酯，α-生育酚，等等或其混合物。
在一实施方案中，本发明的组合物可另外包括着色剂以产生所需的颜色。可使用任何类型的已知为“FD&C”的着色剂以为产品提供颜色。适当的着色剂包括天然着色剂，即，从矿物质、植物和动物来源获得的颜料和染料。天然着色剂的例子包括氧化铁红，氧化铁黄，胭脂橙(annattenes)，茜草红，靛青，芦丁，槲皮素，等等。也可使用合成着色剂，其通常是FD&C或D&C染料，例如选自以下的被批准的染料：所谓的“煤-焦油”染料，诸如亚硝基染料，硝基染料，偶氮染料，恶嗪，噻嗪，吡唑啉酮，咕吨染料，靛蓝类染料，蒽醌，吖啶，玫瑰苯胺，酞，喹啉，或其“色淀”，它们的铝盐或钙盐。特别优选的着色剂是处在′GRAS′(通常认为是的安全)类别下的食品着色剂。
在本发明另外的实施方案中，释放调节剂是粘膜粘附聚合物或这种聚合物的组合，诸如具有粘蛋白粘合性的聚卡波非和/或聚氧乙烯，其是增强型活性药物递送系统(EADDS)的关键特征。聚合物与活性成分附着于粘膜表面，从而增强活性成分在微生物所附属的作用部位的可利用性。另外，当本发明的组合物在体内给药时分裂形成多个粒子/片段时，这些多个粒子/片段的粘膜粘附将抗生素吸收部位限定在只是胃上部，因此防止了抗生素与肠道微生物的不适当接触，这又防止或至少使有关副作用如腹泻最小化。这进一步帮助增加患者针对药物疗法的顺从性并防止了在微生物中耐药性的发展。
在本发明的一实施方案中提供了制备剂型的方法，该方法包括用至少一种释放调节剂和任选的其它可药用赋形剂处理抗生素，优选β-内酰胺抗生素，更优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物，并将其配制成所需的剂型。
本发明的药物剂型组合物优选被配制成口服剂型，作为固体，半固体，凝胶或液体制剂，如片剂，胶囊，贴片，粉末剂，颗粒剂，无水糖浆剂，混悬剂，局部凝胶剂，溶液剂，乳剂，等等。在一实施方案中，本发明的组合物优选是固体口服剂型，更优选是片剂。片剂可通过直接压片、干法压片(slugging)或通过制粒法制备。制粒技术可以是湿法制粒或干法制粒。使用的非水溶剂选择乙醇，异丙醇，二氯甲烷，或其混合物。可使用药物制剂领域中和制备用于重构形成儿科用混悬剂的干燥制剂的制造业中常用的技术制备诸如儿科用混悬剂的粉末剂或颗粒剂。例如，适当技术是：将用于装入适当容器中的干燥的粉状或粒状成分混合。在一实施方案中，本发明的组合物是压缩片剂、成型片剂、通过挤出或薄膜注塑技术制备的产品等形式。对于儿科剂量给药，本发明的制剂优选被制成常规制剂即糖果味的含水糖浆剂(除了其新型的阿莫西林与克拉维酸盐的比和预定用途之外)，含有在单位剂量体积例如5毫升或2.5毫升糖浆剂内的适当重量的阿莫西林和克拉维酸盐。因为克拉维酸盐的水敏感性，优选其作为包含在防潮容器或小袋中的干燥粉末剂或颗粒剂形式的糖浆剂形式被提供，在即将使用前与水或适当的水介质构建。
在另一实施方案中，本发明的组合物可被配制成选自以下的剂型：液体分散剂，口服混悬剂，凝胶剂，气雾剂，膏剂，霜剂，受控释放制剂，速溶制剂，冻干制剂，延迟释放制剂，延长释放制剂，脉动释放制剂，和混合型的立即释放和受控释放制剂。本发明的组合物可配制成胃潴留剂型，其中通过使剂型尺寸大于胃肠道的尺寸或通过使剂型成为漂浮在胃肠道内容物内并因此得以被保持或通过使剂型为粘膜粘附型剂型(其中完好剂型或从粘膜粘附剂型的迅速崩解释放的多个粒子粘住胃粘膜并在延长时段内被保持)而实现胃潴留能力，从而提供活性成分的体内受控释放。活性成分从本发明组合物中的释放优选不依赖食物摄入，因此避免了食品的影响或至少表现出与在进食状态下给用该剂型有关的可变性的降低。另外，本发明的组合物被预期不损害活性成分在进食或禁食条件下的生物利用度。
在一实施方案中，本发明提供了使用这种新型组合物的方法，该方法包括对有需要的对象给用有效量的该组合物。在一实施方案中，本发明提供了使用该组合物用于应对诸如预防、改善和/或治疗细菌感染的方法，包括对有需要的对象给用一定量的组合物，该组合物在延长时段内提供有效量抗生素，优选β-内酰胺抗生素，更优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物。该组合物特别用于治疗常见细菌感染，主要是上呼吸道感染如咽喉痛、急性细菌扁桃腺炎和/或咽炎等等或这些病症的组合，尤其用于治疗由于超过一种的微生物诸如不同的革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌导致的细菌感染。
在一实施方案中，本发明的剂型组合物按照USP Apparatus TypeII，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水作为溶出介质进行试验时，在0.5小时后提供至少约5％和至多约70％的抗生素特别是阿莫西林的体外释放；在3小时内至少约15％的阿莫西林被释放；和在6小时内至少约60％的阿莫西林被释放。
在一实施方案中，本发明的溶出研究方法具有以下参数：
溶出介质(900毫升)： 蒸馏水或0.01N盐酸(HCl)或pH 7.4的磷
酸盐缓冲液
装置： USP Apparatus Type II(桨式)
桨速： 75rpm
溶出介质的温度： 37℃±0.5℃。
本文示例性的实施方案描述了使用900毫升的蒸馏水作为溶出介质进行阿莫西林体外溶出研究的方法。可通过对在体外研究中使用的活性成分的性质和具体药物释放(溶出)介质进行特别的必要改进而采用可供选择的阿莫西林或其它β-内酰胺抗生素的溶出方法。通过使用UV/VTS分光光度计的UV光谱学分析和测量活性成分释放。作为替代，可使用本领域已知的分析仪器诸如HPLC或任何其它仪器分析活性成分。
溶出过程：通过分别编程温度，转速和运行时间在37℃±0.5℃、75rpm和12小时而设定溶出装置。将900毫升的蒸馏水(溶出介质)置于溶出装置的六个容器中的每一个中。装配该装置并将溶出介质平衡到37℃±0.5℃，并除去温度计。将一个单位剂量置于六个容器中的每一个中。立刻以75rpm的转速使桨开始旋转并持续12小时。选择的取样间隔是0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0和12.0小时。在所需的间隔周期，从六个容器中的每一个中，从溶出介质表面和转叶顶部之间的中间区域取出小份，并依次用等量的新鲜溶出介质进行补充，并且继续进行在“供试品”下给出的步骤。容器在试验期间被覆盖，并且在特定时间间隔检验介质的温度。
缓冲液：将6.804g的磷酸二氢钾溶于1000毫升水中。用氢氧化钾溶液调整pH到5.0±0.05。
标准品：称重约80.0毫克的三水合阿莫西林WS(工作标准品)并将其准确地转移到100毫升的容量瓶中。将阿莫西林溶解并用水补足体积，然后混合。过滤通过0.45μm的膜滤器(微孔HVLP型)，丢弃前5毫升的滤液。用缓冲液将2.0毫升的所得滤液稀释到100毫升，然后混合。
供试品：将通过0.45μm膜滤器(微孔HVLP型)获得的每一溶出样品进行过滤，并丢弃前5.0毫升的滤液，将2.0毫升的上述滤液用缓冲液稀释到100毫升，然后混合。
空白：将2.0毫升的蒸馏水准确地转移到100毫升容量瓶中并用缓冲液稀释到体积，然后混合。
过程：通过UV/VIS分光光度计，在约228nm下，使用溶出介质作为空白，测量标准品和在不同间隔时取得的供试品的每一个的吸光度。使用下式计算在不同间隔取得的供试品中的阿莫西林释放量相对于标示量的百分数。例如，对于第一取样点，即在0.5小时后，和最后一次取样点，即在12.0小时后，所述式子为：
其中，
AbT ＝ 供试品的吸光度。
Abs ＝ 标准品的吸光度。
Ws ＝ 取得的阿莫西林工作标准品的重量(毫克)。
P ＝ 阿莫西林工作标准品的浓度(重量％)。
C ＝ 在每个单位剂量中阿莫西林的标示量。
CR ＝ 在不同间隔(即在1、2、3、4、6、8和12小时)
的阿莫西林的校正释放值(％)。
类似地，使用相似公式计算了在其它的时间间隔诸如1.0、2.0、3.0、4.0、6.0和8.0小时取得的供试品中阿莫西林相对于标示量的释放量％。
评价了各种工艺参数对本发明的β-内酰胺抗生素剂型组合物的溶出速率的影响。本发明人的研究已经显示了β-内酰胺抗生素的溶出速率根据组合物中使用的赋形剂和制备组合物所用的制备过程的不同而异。
在进一步的实施方案中，本发明的所述剂型当在健康人群中试验时在给用该剂型至少约0.5小时后，优选在约0.5-12小时内，更优选在约1-8小时内实现平均峰血浆浓度(Cmax)。在本发明的又一实施方案中，该组合物当在至少十二名健康人群中试验时，表现出的阿莫西林的平均峰血浆浓度(Cmax)在约0.1-50μg/ml范围内，优选在约3-30μg/ml范围内。
在健康的志愿人群中，比较了本发明的阿莫西林调节释放制剂与
片剂(Glaxo SmithKline)的生物利用度(体内)研究。该研究的目的是比较四种调节释放片剂的药代动力学评价，所述四种调节释放片剂分别包含375毫克(称为“T-1”)，425毫克(称为“T-2”)，625毫克(称为“T-3”)和750毫克(称为“T-4”)的阿莫西林。所述组合物T-1、T-2、T-3和T-4根据以下实施例1公开的组合物制备。在健康的人志愿者中，针对阿莫西林的500毫克常规释放片剂(
500毫克，称作“参考”组合物，即R-1)评价了阿莫西林调节释放片剂(“受试”组合物，即T-1和T-2)，针对阿莫西林的875毫克常规释放片剂(
875毫克，称为“参考”组合物，即R-2)评价了阿莫西林调节释放片剂(“受试”组合物，即T-3和T-4)，在饭前和饭后，使用随机的，开放标记的，平衡的三处理，三周期，三顺序，单剂量交叉设计。该研究设计包括十二名年龄在18-45岁之间的健康的人志愿者，体重70.1±kg，平均BMI(体重指数)为16.9±1.9。通过分别在早餐饱餐和禁食条件之后给予所述制剂进行进食和禁食两组研究。在受监控的过夜禁食12小时之后和在30分钟内摄取全部高脂肪早餐之后，使用单一口服剂量的受试/参考组合物，用240毫升的水对志愿者送服，进行研究。在整个研究中，在给药之前，在给药受试/参考组合物之后的0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0和14.0小时，通过借助潴留套管/洁净的静脉穿刺将血样收集在小瓶中进行药物分析。在涂有作为抗凝血剂的肝素钠的样品收集管中收集血样。获得的肝素化血浆通过离心作用与血液分离，并且将血浆样品保存在-20℃下，直到最后的样品被收集并被转移到-75±5℃之后，直到分析。评价了多种药代动力学参数，即，Cmax(药物的峰血浆浓度)，Tmax(达到峰血浆浓度的时间)，AUC0-t(‘血浆浓度-时间’曲线下的从时间＝0到时间＝t之间的面积，其中‘t’表示最后的可测量浓度的时间)，AUC0-∞(‘血浆浓度-时间’曲线下的从时间＝0到时间∞之间的面积，其中‘∞’表示无穷大)，和t1/2(血浆消除半衰期)。使用WinNonlin软件(版本5.0)进行统计学和药代动力学分析。药代动力学参数数据存在于下面的表-1和表-2中。测量了在多种药物血浆浓度下‘参考’组合物(R-1)和受试组合物(T-1和T-2)的MIC以上时间的百分数，和‘参考’组合物(R-2)和受试组合物(T-3和T-4)的MIC以上时间的百分数。数据分别在表-3和表-4中提供。
表-1：在进食状态下‘参考’组合物(R-1)和受试组合物(T-1和T-2)的比较药代动力学参数
pK参数 R-1 T-1 T-2
Tmax(小时) 2.033 2.429 2.20
Cmax(μg/ml) 6.219 4.154 4.088
AUC最后(μg/ml/hr) 16.726 14.879 14.358
AUC0-∞(μg/ml/hr) 17.042 15.206 14.902
表-2：在进食状态下‘参考’组合物(R-2)和受试组合物(T-3和T-4)的比较药代动力学参数
pK参数 R-2 T-3 T-4
Tmax(小时) 2.10 2.143 2.633
Cmax(μg/ml) 10.393 5.50 6.007
AUC最后(μg/ml/hr) 27.774 18.105 22.712
AUC0-∞(μg/ml/hr) 28.036 8.404 22.962
表-3：‘参考’组合物(R-1)和受试组合物(T-1和T-2)的MIC以上时间的百分数
处理 浓度 浓度 浓度 浓度
(0.25μg/ml) (1μg/ml) (1.6μg/ml) (2μg/ml)
R-1 60.00 39.16 32.50 28.33
T-2 69.16 45.83 33.33 27.50
T-1 71.66 43.33 34.16 28.33
表-4：‘参考’组合物(R-2)和受试组合物(T-3和T-4)的MIC以上时间的百分数
处理 浓度 浓度 浓度 浓度
(0.25μg/ml) (1μg/ml) (1.6μg/ml) (2μg/ml)
R-2 70.83 47.50 40.83 38.33
T-4 76.66 52.50 44.16 40.00
T-3 71.66 46.66 38.33 34.16
该研究表明，即使在较低剂量下，受试组合物在不同血浆浓度下表现出的药代动力学参数以及MIC以上时间的百分数值，当其与参考产品相比时，发现足以用于获得在延长时段内的所需的治疗应答。该研究还表明了受试产品T-1和T-2在药代动力学参数方面没有重大差别。因此该研究证明了本发明的组合物与参考产品相比甚至在显著更低剂量下也具有优异的或至少是相当的活性成分的生物利用度。因此，本发明的组合物在设计包含抗生素的新型剂型方面提供了重大的技术进步，其不仅在甚至更低的剂量下具有相当的功效，而且帮助降低与抗生素治疗有关的剂量相关副作用的发生，因此提供了更好的患者顺从性。如下给出药物组合物的实施例以阐述本发明的实施方案。然而，它们不意图限制本发明的范围。
实施例
实施例-1
A.颗粒的制备
编号 成分 量/片(mg)
T-1 T-2 T-3 T-4
1. 三水合阿莫西林* 431.25 488.75 718.75 862.50
2. 聚氧乙烯 25.00 28.33 41.67 50.00
3. 聚卡波非 10.00 11.33 16.67 20.00
4. 乳糖 15.00 17.00 25.00 30.00
5. 交联羧甲纤维素钠 12.50 14.17 20.83 25.00
6. 纯化水** 适量 适量 适量 适量
过程：
i)使三水合阿莫西林、聚氧乙烯、乳糖、交联羧甲纤维素钠和聚卡波非通过#30号筛，然后混合。
ii)用纯化水将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#8号筛。
iv)将步骤(iii)的颗粒在50℃温度下半干燥，并通过#24号筛，然后使保持在筛上的块破碎。
v)使步骤(iv)的颗粒通过#80号筛，并进一步收集。
vi)将步骤(v)获得的尺寸不足的颗粒研磨并使用纯化水再进行制粒。重复步骤(iii)的过程，直到获得从#24到#80级份的材料的至少95％。
vii)将获得的总的颗粒级份混合并储存在处在密封的HDPE容器中的双层聚乙烯袋中。
(′*′表示三水合阿莫西林431.25，488.75，718.75和862.50mg分别相当于375，425，625和725mg的阿莫西林)
B.颗粒的包衣
编号 成分 量/片(mg)
T-1 T-2 T-3 T-4
7. 甲基丙烯酸共聚物A型 98.50 111.63 164.17 197.00
(
L-100)
8. 聚卡波非 1.50 1.70 2.50 3.00
9. 柠檬酸三乙酯 9.85 11.16 16.42 19.70
10. 氧化铁红 0.63 0.71 1.04 1.25
11. 异丙醇** 适量 适量 适量 适量
12. 纯化水** 适量 适量 适量 适量
过程：
viii)使甲基丙烯酸共聚物A型和聚卡波非通过#100号筛并溶于异丙醇/纯化水(2∶1)的混合物中。
ix)将氧化铁红分散在少量的异丙醇/纯化水的混合物中并通过胶体磨。
x)将步骤(viii)的内容物与步骤(ix)的内容物混合，然后加入柠檬酸三乙酯，获得溶液。该溶液搅拌1-2小时。
xi)将步骤(vii)的颗粒用步骤(x)的溶液包衣，使用流化床包衣机(FBC)，带有顶部喷雾或底部喷雾技术，获得干燥的颗粒。
C.包衣颗粒的压片
编号 成分 量/片(mg)
T-1 T-2 T-3 T-4
13. 在FBC中包衣的三水 604.23 684.79 1007.04 1208.45
合阿莫西林颗粒
14. 微晶纤维素 65.77 130.21 99.96 99.55
(
pH 102)
15. 交联羧甲基纤维素钠 40.00 50.00 50.00 50.00
(Ac-di-
)
16. 滑石 5.00 10.00 10.00 10.00
17. 硬脂酸镁 5.00 10.00 10.00 10.00
过程：
xii)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石和硬脂酸镁混合在一起并使其通过#40号筛。
xiii)将步骤(xii)的混合物进一步与一部分的三水合阿莫西林颗粒混合。
xiv)将步骤(xiii)的内容物与剩余部分的三水合阿莫西林颗粒混合，并压缩成片。
D.片剂的包衣
编号 成分 量/片(mg)
T-1 T-2 T-3 T-4
18. 包含角叉菜胶和微晶纤维素的 21.00 26.00 35.00 42.00
薄膜包衣系统()
19. 纯化水** 适量 适量 适量 适量
过程：
xv)使包含角叉菜胶和微晶纤维素的薄膜包衣系统通过#60号筛。
xvi)将步骤(xv)的物质分散在纯化水中，然后搅拌该溶液1-2小时。
xvii)将步骤(xiv)的片剂用步骤(xvi)的包衣溶液包衣。
(′**′表示在加工过程中消失)
实施例-2
A.颗粒的制备
编号 成分 量/片(mg)
1. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林750mg) 862.5
2. 聚氧乙烯 50.0
3. 聚卡波非 20.0
4. 乳糖 30.0
5. 交联羧甲基纤维素钠 25.0
6. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
i)使三水合阿莫西林、聚氧乙烯、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和聚卡波非通过#30号筛，然后混合。
ii)用纯化水将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#8号筛。
iv)将步骤(iii)的颗粒在50℃温度下半干燥，并通过#24号筛，然后使保持在筛上的块破碎。
v)使步骤(iv)的颗粒通过#80号筛，并进一步收集。
vi)将步骤(v)获得的尺寸不足的颗粒研磨并使用纯化水再进行制粒。重复步骤(iii)的过程，到获得从#24到#80级份的材料的至少95％。
vii)将获得的总的颗粒级份混合并储存在处在密封的HDPE容器中的双层聚乙烯袋中。
B.颗粒的包衣
编号 成分 百分数(％)w/w
7. 甲基丙烯酸共聚物A型(
L-100) 20.00
8. 聚卡波非 0.30
9. 柠檬酸三乙酯 2.00
10. 氧化铁 0.13
11. 异丙醇 在加工过程中消失
12. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
viii)使甲基丙烯酸共聚物A型和聚卡波非通过#100号筛并溶于异丙醇/纯化水(2∶1)的混合物中。
ix)将氧化铁红分散在少量的异丙醇/纯化水的混合物中并通过胶体磨。
x)将步骤(viii)的内容物与步骤(ix)的内容物混合，然后加入柠檬酸三乙酯，获得溶液。该溶液搅拌1-2小时。
xi)将步骤(vii)的颗粒用步骤(x)的溶液包衣，使用流化床包衣机(FBC)，带有顶部喷雾或底部喷雾技术，获得干燥的颗粒。
C.包衣颗粒的压片
编号 成分 量/片(mg)
13. 在FBC中包衣的三水合阿莫西林 1209.00
14. 微晶纤维素(
pH 102) 99.55
15.交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-
) 50.00
16. 滑石 10.00
17. 硬脂酸镁 10.00
18. 克拉维酸钾和微晶纤维素混合物(1∶1) 298.00
过程：
xii)将克拉维酸钾和微晶纤维素混合物(1∶1)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石和硬脂酸镁混合在一起并使其通过#40号筛。
xiii)将步骤(xii)获得的混合物进一步与一部分的三水合阿莫西林颗粒混合。
xiv)将步骤(xiii)的内容物与剩余部分的三水合阿莫西林颗粒混合，并压缩成片。
D.片剂的包衣
编号 成分 量/片(mg)
19. 包含角叉菜胶和微晶纤维素的薄 42.00
膜包衣系统(
)
20. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
xv)将包含角叉菜胶和微晶纤维素的薄膜包衣系统通过#60号筛。
xvi)将步骤(xv)的物质分散在纯化水中，然后搅拌该溶液1-2小时。
xvii)将步骤(xiv)的片剂用步骤(xvi)的包衣溶液包衣。
实施例-3
A.颗粒的制备
编号 成分 量/片(mg)
1. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林750mg) 862.5
2. 聚卡波非(AA1) 20.0
3. 甘露糖醇 30.0
4. 交聚维酮 25.0
5. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
i)使三水合阿莫西林、甘露糖醇、交聚维酮和聚卡波非通过#30号筛，然后混合所有这些成分。
ii)用纯化水将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#8号筛。
iv)将步骤(iii)的颗粒在50℃温度下半干燥，并通过#24号筛，然后使保持在筛上的块破碎。
v)使步骤(iv)的颗粒通过#80号筛，并进一步收集。
vi)将步骤(v)获得的颗粒研磨并使其通过#24号筛。
B.颗粒的包衣
编号 成分 百分数(％)w/w
6 甲基丙烯酸共聚物C型 15.00
(
L-100-55)
7 甲基纤维素 0.50
8 柠檬酸三乙酯 1.50
9 氧化铁 0.13
10 异丙醇 在加工过程中消失
11 纯化水 在加工过程中消失
过程：
vii)使甲基丙烯酸共聚物C型和甲基纤维素通过#100号筛并溶于异丙醇/纯化水(2∶1)的混合物中。
iix)将氧化铁红分散在少量的异丙醇/纯化水的混合物中并通过胶体磨。
ix)将步骤(viii)的内容物与步骤(vii)的内容物混合，然后加入柠檬酸三乙酯，获得溶液。该溶液搅拌1-2小时。
x)将步骤(vi)的颗粒用步骤(ix)的溶液包衣，使用流化床包衣机(FBC)，带有顶部喷雾或底部喷雾技术，获得干燥的颗粒。
C.包衣颗粒的压片
编号 成分 量/片(mg)
12. 在FBC中包衣的三水合阿莫西林颗粒 1156.66
13. 磷酸二钙 99.55
14. 羧甲基纤维素钠(
) 50.00
15. 淀粉乙醇酸钠 75.00
16. 滑石 10.00
17. 硬脂酸钙 10.00
过程：
xi)将磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠、滑石、淀粉乙醇酸钠和硬脂酸钙混合在一起并使其通过#40号筛。
xii)将步骤(xi)的材料与在FBC中包衣的三水合阿莫西林颗粒混合。
xiii)将步骤(xii)的物质压缩成片。
实施例-4
A.颗粒的制备
编号 成分 量/胶囊(mg)
1. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林750mg) 862.5
2. 甲基丙烯酸共聚物A型(
L100) 100.0
3. 硫酸钙 30.0
4. 淀粉乙醇酸钠 20.0
5. 异丙醇/纯化水(1∶1) 在加工过程中消失
6. 淀粉乙醇酸钠 50.00
7. 滑石 10.00
8. 硬脂酸锌 10.00
过程：
i)使三水合阿莫西林、甲基丙烯酸共聚物、硫酸钙和淀粉乙醇酸钠通过#30号筛，然后混合。
ii)用异丙醇/纯化水(1∶1)将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#12号筛。
iv)将步骤(iii)的颗粒干燥并使其通过#24号筛。
v)将淀粉乙醇酸钠、滑石和硬脂酸锌过#40号筛，并与步骤(iv)的物质混合。
vi)将步骤(v)的材料压缩形成迷你片(minitablet)，然后将其装入胶囊中。
B.胶囊的包衣
编号 成分 百分数(％)w/w
9. 聚丙烯酸酯分散体30％ 17.50
(
NE 30D)
10. 聚乙二醇 50
11. 滑石 6.25
12. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
vii)使聚丙烯酸酯分散体30％和通过#80号筛的滑石，以及聚乙二醇分散在纯化水中。
viii)将步骤(vi)的胶囊用步骤(vii)的溶液包衣并干燥。
实施例-5
编号 成分 量/胶囊(mg)
1. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林375mg) 431.25
2. 氯苯唑青霉素钠 273.00
3. 羟乙基纤维素 63.25
4. 黄原胶 15.00
5. 葡萄糖 15.00
6. 交联羧甲基纤维素钠(
) 25.50
7. 微晶纤维素(
102) 40.00
8. 滑石 3.00
过程：
i)使三水合阿莫西林、氯苯唑青霉素钠、羟乙基纤维素、葡萄糖、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶通过#30号筛，然后混合。
ii)将步骤(i)的混合物碾压形成致密物，其然后被破碎并通过#30号筛。
iii)使交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素过#40号筛，并混合。
iv)将步骤(iii)的材料加入到步骤(ii)的材料中并混合。
v)将步骤(iv)的材料填充进硬胶囊中。
实施例-6
编号 成分 量/胶囊(mg)
1. 一水合头孢克洛(相当于头孢克洛250mg) 262.23
2. 甲基丙烯酸共聚物C型(
L-100-55) 115.00
3. 聚卡波非(Noveon AA1) 25.00
4. 乳糖 15.00
5. 交联羧甲基纤维素钠(
) 25.50
6. 异丙醇/纯化水(1∶1) 在加工过程中消失
7. 氢化植物油 2.20
8. 胶体二氧化硅 2.20
过程：
i)使一水合头孢克洛、甲基丙烯酸共聚物、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和聚卡波非通过#30号筛，然后混合。
ii)用异丙醇/纯化水(1∶1)将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#12号筛，并干燥获得颗粒。
iv)使步骤(iii)的颗粒通过#30号筛并收集。
v)将氢化植物油和胶体二氧化硅过#40号筛并与步骤(iv)的材料混合。
vi)将步骤(v)的材料填充进硬胶囊中。
实施例-7
A.颗粒的制备
编号 成分 量/片(mg)
1. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林425mg) 488.75
2. 克拉维酸钾/微晶纤维素的1∶1混合物 250.00
(相当于125mg的克拉维酸)
3. 甲基丙烯酸共聚物A型(
L-100) 115.00
4. 聚氧乙烯(
WSR 303) 25.00
5. 乳糖 15.00
6. 淀粉乙醇酸钠 25.50
7. 纯化水 在加工过程中消失
8. 异丙醇 在加工过程中消失
9. 硬脂酸镁 7.75
过程：
i)使三水合阿莫西林、克拉维酸钾/微晶纤维素的1∶1混合物、甲基丙烯酸共聚物A型、乳糖、淀粉乙醇酸钠和聚氧乙烯通过#30号筛，然后混合。
ii)用异丙醇/纯化水的混合物(2∶1)将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#12号筛并干燥。
iv)使步骤(iii)的颗粒通过#24号筛并与过#40号筛的硬脂酸镁混合。
v)将步骤(iv)的材料压缩成片。
B.片剂的包衣
编号 成分 百分数(％)w/w
10. 乙基纤维素水分散体 15.00
11. 聚卡波非(
AA1) 0.50
12. 聚乙二醇 3.00
13. 氧化铁红 0.12
14. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
vi)使乙基纤维素水分散体和聚卡波非通过#100号筛，并分散在纯化水中。
vii)将氧化铁红分散在少量的纯化水中并通过胶体磨。
viii)在搅拌下将步骤(vii)的内容物与步骤(vi)的内容物混合，直到获得均一分散体。
ix)将步骤(v)的片剂用步骤(viii)的溶液包衣，并干燥。
实施例-8
A.阿莫西林钠颗粒的制备
编号 成分 量/片(mg)
1. 阿莫西林钠(相当于阿莫西林500mg) 530
2. 乙基纤维素 75
3. 藻酸钠 50
4. 磷酸氢钙 15
5. 交聚维酮 30
6. 异丙醇 在加工过程中消失
过程：
i)使阿莫西林钠、乙基纤维素、磷酸氢钙、交聚维酮和藻酸钠通过#30号筛，然后混合。
ii)用异丙醇将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#8号筛，并干燥。
iv)将步骤(iii)获得的干燥颗粒研磨并使其通过#20号筛。
B.颗粒的包衣
编号 成分 百分数(％)w/w
7. 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 20.00
8. 聚卡波非(
AA1) 0.50
9. 柠檬酸三乙酯 2.50
10. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
v)使邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和聚卡波非通过#100号筛，并分散在纯化水中，然后在搅拌下加入柠檬酸三乙酯。
vi)将步骤(iv)的颗粒用步骤(v)的溶液包衣，然后干燥。
C.克拉维酸盐材料的制备
编号 成分 量/片(mg)
11. 克拉维酸钾 125.00
12. 微晶纤维素 125.00
13. 低取代羟丙基纤维素 6.00
14. 硬脂酸镁 1.25
过程：
vii)将克拉维酸钾、微晶纤维素和低取代羟基丙基纤维素混合在一起。
viii)将硬脂酸镁过#40号筛并加入到步骤(vii)的材料中，然后混合。
D.片剂
ix)将步骤(vi)的混合物与步骤(viii)的材料压缩成片。
E.片剂的包衣
编号 成分 量/片(mg)
15. 聚乙烯吡咯烷酮 50.00
16. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
x)在搅拌下将聚乙烯基吡咯烷酮溶于纯化水中。
xi)将步骤(ix)的双层片剂用步骤(x)的材料包衣，并干燥。
实施例-9
A.颗粒的制备
编号 成分 量/胶囊(mg)
1. 三水合氨苄西林(相当于氨苄西林250mg) 288.63
2. 黄原胶 25.00
3. 甲基丙烯酸共聚物C型 110.00
(
L-100-55)
4. 乳糖 15.00
5. 交联羧甲基纤维素钠 30.00
6. 异丙醇/纯化水(1∶1) 在加工过程中消失
过程：
i)使三水合氨苄西林、黄原胶、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和甲基丙烯酸共聚物C型通过#30号筛，然后混合。
ii)用异丙醇/纯化水(1∶1)将步骤(i)的混合物制粒。
iii)使步骤(ii)的湿物质通过#12号筛，并干燥。
iv)使步骤(iii)的颗粒通过#24号筛并收集。
B.颗粒的包衣
编号 成分 百分数(％)w/w
7. 乙基纤维素水分散体 15.0
8. 聚卡波非(
AA1) 0.50
9. 三醋汀 2.50
10. 氧化铁黄 0.12
11. 纯化水 在加工过程中消失
过程：
v)使乙基纤维素水分散体和聚卡波非通过#100号筛，并分散在纯化水中。
vi)将氧化铁黄分散在少量的纯化水中并使其通过胶体磨。
vii)将步骤(vi)的内容物与步骤(v)的内容物混合，然后加入三醋汀，得到溶液，该溶液搅拌1-2小时。
viii)将步骤(iv)的颗粒用步骤(vii)的溶液包衣，然后干燥。
C.克拉维酸盐材料的制备
编号 成分 量/胶囊(mg)
12. 克拉维酸钾 125.00
13. 乳糖 125.00
14. 交联羧甲基纤维素钠 6.0
15. 异丙醇 在加工过程中消失
16. 硬脂酸镁 1.25
过程：
ix)使克拉维酸钾、乳糖和交联羧甲基纤维素钠通过#40号筛并混合在一起。
x)用异丙醇将步骤(ix)的材料制粒，然后干燥，将颗粒通过#24号筛。
xi)将硬脂酸镁通过#40号筛，并加入到步骤(x)的材料中，然后混合。
D.胶囊
xii)将步骤(viii)的材料与步骤(xi)的材料以1∶1混合并填充进硬胶囊中。
实施例-10
编号 成分 量/胶囊(mg)
1. 氧氟沙星 200.0
2. 甲基丙烯酸共聚物C型(
L-100-55) 45.0
3. 粗晶纤维素 45.0
4. 乳糖 15.0
5. 交联羧甲基纤维素钠() 30.0
6. 山俞酸甘油酯 2.0
过程：
i)使氧氟沙星、甲基丙烯酸共聚物C型、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠通过#30号筛，然后混合。
ii)将山俞酸甘油酯通过#40号筛，并与步骤(i)的材料混合。
iii)将步骤(ii)的材料填充进胶囊中。
实施例-11
A.颗粒的制备
编号 成分 量/片(mg)
1. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林625mg) 720.0
2. 聚卡波非(
AA1) 145.0
3. 羟丙甲基纤维素E-15 15.0
4. Ponceau 4R Supra 4.0
5. 微晶纤维素RQ 102 160.0
6. 淀粉乙醇酸钠 25.0
7. 交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-
) 15.0
8. 山俞酸甘油酯(
ATO 88) 50.0
9. 异丙醇/二氯甲烷 在加工过程中消失
过程：
i)使三水合阿莫西林和聚卡波非混合在一起。
ii)将羟丙甲基纤维素E-15溶于异丙醇/二氯甲烷的1∶2的混合物中。
iii)将Ponceau 4R Supra通过#100号筛并与步骤(i)的内容物混合物。
iv)将步骤(iii)的内容物用步骤(ii)的内容物制粒，并将湿物质通过#15号筛。
v)将步骤(iv)获得的湿物质干燥并通过#24号筛。
vi)将微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、山俞酸甘油酯与步骤(v)的干燥物质混合在一起并压缩成片。
B.片剂的包衣
编号 成分 百分数(％)w/w
10. 氨基烷基甲基丙烯酸酯聚合物E 10.0
(
EPO)
11. 滑石 0.6
12. 聚乙二醇400 10.0
13. 异丙醇 100.0
14. 二氯甲烷 300.0
过程：
vii)将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和聚乙二醇400溶于异丙醇和二氯甲烷的混合物中并搅拌30-60分钟。
viii)将滑石通过#200号筛并分散在步骤(vii)的溶液中。
ix)将步骤(vi)的片剂用步骤(viii)中获得的溶液包衣。
实施例-12：
A.快速释放部分：
编号 成分 量/胶囊(mg)
1. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林375mg) 435.0
2. 乳糖 40.0
3. 淀粉乙醇酸钠 15.0
4. 胶体二氧化硅 12
5. 聚维酮K-30 20
6. 淀粉 5.0
7. 吐温80 1.0
8. 纯化水 在加工过程中消失
9. 硬脂酸镁 10
10. 交联羧甲基纤维素钠 8.0
过程：
i)使三水合阿莫西林、乳糖、淀粉乙醇酸钠、胶体二氧化硅混合在一起，并过#30号筛。
ii)将聚维酮K-30、淀粉、吐温80一起溶于纯化水中，形成均一溶液。
iii)使步骤(i)的材料与步骤(ii)的材料混合，然后干燥并通过#16号筛。
iv)将硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠通过#40号筛。
v)将步骤(iv)的材料与步骤(iii)的材料混合。
B.持续释放部分
编号 成分 量/胶囊(mg)
11. 三水合阿莫西林(相当于阿莫西林375mg) 435.0
12. 乳糖一水合物 40.0
13. 甲基丙烯酸共聚物A型(
L-100) 60.0
14. 多库酯钠 5.0
15. 羟丙甲基纤维素 12.0
16. 纯化水 在加工过程中消失
17. 胶体二氧化硅 10.0
18. 硬脂酸镁 8.0
过程：
vi)将三水合阿莫西林、乳糖一水合物、甲基丙烯酸共聚物A型混合在一起并过#30号筛。
vii)将多库酯钠、羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中，获得均一分散体。
viii)将步骤(vi)的材料用步骤(vii)的材料制粒，然后干燥并通过#24号筛。
ix)将胶体二氧化硅和硬脂酸镁过#40号筛。
x)将步骤(ix)的材料与步骤(viii)的材料混合。
C.胶囊
xi)将步骤(v)的材料与步骤(x)中获得的材料混合在一起，并填充进硬胶囊中。
Claims (34)
1.调节释放药物剂型组合物，其包含至少一种抗生素或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种其它可药用赋形剂处理，其中该剂型组合物当经历体外溶出研究或当经历体内试验时，在约30分钟内提供至多约60％的抗生素的释放和在8小时后提供至少约70％的抗生素的释放。
2.权利要求1的调节释放药物剂型组合物，其中该剂型组合物当按照USP Apparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水作为溶出介质或在等同条件下进行试验时，在30分钟内提供至多约60％的β-内酰胺抗生素的体外释放和在8小时后提供至少约70％的β-内酰胺抗生素的体外释放。
3.权利要求1或2的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物当在健康人群中进行试验时在给用该剂型至少约0.5小时后提供平均峰血浆浓度(Cmax)。
4.权利要求1或2的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物当在健康人群中进行试验时在0.5-12小时内提供平均峰血浆浓度(Cmax)。
5.权利要求1到4的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物当在人中进行试验时表现出的阿莫西林的平均峰血浆浓度(Cmax)在约0.1-50μg/ml范围内。
6.权利要求1的调节释放药物剂型组合物，其中该剂型组合物当按照USP Apparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水或0.01N盐酸作为溶出介质进行试验时，在约30分钟内提供至多约60％的β-内酰胺抗生素的体外释放和在约8小时后提供至少约70％的β-内酰胺抗生素的体外释放，并且该剂型组合物当在健康人群中进行试验时，在给用该剂型至少约0.5小时后达到平均峰血浆浓度(Cmax)。
7.权利要求1到6的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物当按照USP Apparatus Type II(桨法)，在75rpm并使用900毫升的pH 7.4的磷酸盐缓冲液进行溶出研究约8小时后提供至少约80％的抗生素的释放。
8.权利要求1的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物当经历在pH约1到约5.5的溶出介质中的体外溶出研究时，在试验约2小时内提供约0-50％的抗生素的释放和在试验约8小时后提供大于约40％的活性成分的释放。
9.权利要求1到8的调节释放药物剂型组合物，其中抗生素活性成分选自：阿莫西林，氨苄西林，巴氨西林，羧苄西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，青霉素G，青霉素V，哌拉西林，匹氨西林，匹美西林，替卡西林，克拉维酸；或其它抗生素诸如环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，等等，或其混合物，或它们的可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或衍生物。
10.权利要求1到9的调节释放药物剂型组合物，其中抗生素是阿莫西林或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或衍生物。
11.权利要求1的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物被设计用于一天一次或一天两次给药，并且该剂型组合物以所需的方式特别是在体内释放阿莫西林，从而在延长时段内保持药物在血浆中的治疗水平，没有与抗生素治疗有关的副作用或者至少使该副作用最小化。
12.权利要求11的调节释放药物剂型组合物，其中该剂型组合物当按照USP Apparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水作为溶出介质进行试验时，在0.5小时后提供至少约5％和至多约60％的抗生素的体外溶出；在3小时内至少约15％的阿莫西林被释放；和在6小时内至少约60％的阿莫西林被释放。
13.权利要求1到11的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物包含至少两种抗生素作为活性成分。
14.权利要求13的调节释放药物剂型组合物，其中抗生素活性成分是三水合阿莫西林和克拉维酸钾。
15.权利要求14的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物包括相当于约300毫克到约1650毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林和相当于约62.5毫克到约300毫克的克拉维酸的克拉维酸钾，和至少一种释放调节剂，以及任选的一种或多种其它可药用赋形剂。
16.权利要求14的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物包括相当于约425毫克到约1500毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林和相当于约125毫克到约250毫克的克拉维酸的克拉维酸钾，和至少一种释放调节剂，以及任选的一种或多种其它可药用赋形剂。
17.权利要求14或15的调节释放药物剂型组合物，该剂型组合物包含与至少一种释放调节剂和一种或多种其它可药用赋形剂配制的阿莫西林以提供阿莫西林的延长释放，和与一种或多种可药用赋形剂配制成立即释放形式的克拉维酸钾以提供克拉维酸盐的立即释放或快速释放。
18.权利要求14到17的调节释放药物剂型组合物，其中克拉维酸钾当按照USP Apparatus Type II，在75rpm、37±0.5℃并使用900毫升的蒸馏水或0.01N盐酸作为溶出介质进行体外试验时，在约2小时内提供至少约20％的抗生素的释放和在约1到约15小时内提供约75％的抗生素的释放。
19.权利要求1到18的调节释放药物剂型组合物，其中抗生素组合物的MIC以上时间(T＞MIC)在浓度为至少约0.25μg/ml的抗生素的这一MIC下为至少40％。
20.权利要求1到19的调节释放药物剂型组合物，其中抗生素组合物在给药后提供浓度为约0.25μg/ml的抗生素的抗生素活性成分的治疗水平达至少约4-6小时或达提供抗生素有效性所需的时间。
21.权利要求1到20的调节释放药物剂型组合物，其中所述组合物通过控制峰血浆浓度(Cmax)降低与抗生素有关的毒副作用，使得尽管抗生素的血浆浓度高于MIC达足够提供治疗效力的时段但是抗生素的浓度在任何时间点都实质上低于它们的毒性水平。
22.权利要求1到21的调节释放药物剂型组合物，其中释放调节剂是选自聚卡波非和/或聚氧乙烯的粘膜粘附聚合物，它们降低与抗生素治疗有关的副作用，特别是胃肠机能紊乱/失调。
23.权利要求1到22的调节释放药物剂型组合物，其中该组合物具有的Cmax与MIC的比使得避免抗药性微生物株的发展或至少使该发展最小化。
24.权利要求23的调节释放药物剂型组合物，其中Cmax值是MIC值的至少2-3倍。
25.权利要求1到24的调节释放药物剂型组合物，其中该组合物包含多个粒子，其中每个粒子包含至少一种抗生素或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物，所述抗生素用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种可药用赋形剂处理用于控制抗生素的释放。
26.权利要求1到25的调节释放药物剂型组合物，其中释放调节剂选自：卡波普；纤维素聚合物；甲基-乙烯基醚和马来酐的共聚物；肠溶聚合物；透明质酸钠；树胶；藻酸盐；聚卡波非；聚氧乙烯；淀粉；右旋糖酐；脱乙酰壳多糖；等等，或其混合物。
27.权利要求1到25的调节释放药物剂型组合物，其中释放调节剂包含选自以下的聚合物材料：pH依赖性聚合物；非pH依赖性聚合物；可溶胀性聚合物；不可溶胀性聚合物；亲水性聚合物；疏水性聚合物和/或一种或多种其它疏水性材料；离子型聚合物；非离子型聚合物；合成或天然多糖，及其混合物。
28.权利要求1到27的调节释放药物剂型组合物，其中该剂型另外包含至少一种选自以下的表面活性剂：阴离子型表面活性剂，阳离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，两性离子型表面活性剂，或其混合物。
29.权利要求1到28的调节释放药物剂型组合物，其中其它可药用赋形剂选自：稀释剂；崩解剂；粘合剂；填充剂；增量剂；媒介物；有机酸；着色剂；稳定剂；防腐剂；润滑剂；助流剂；螯合剂；媒介物；增量剂；稳定剂；防腐剂；亲水性聚合物；溶出增强剂；张力调节剂；局麻剂；pH调节剂；抗氧化剂；渗透剂；螯合剂；增粘剂；酸；糖醇；还原糖；非还原糖；等等，它们单独或组合使用。
30.制备权利要求1的调节释放药物剂型组合物的方法，该方法包括用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种其它可药用赋形剂处理抗生素或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物，并将其配制成所需的剂型。
31.使用权利要求1的调节释放药物剂型组合物预防、改善和/或治疗细菌感染的方法，该方法包括对有需要的对象给用有效量的该组合物。
32.权利要求31的调节释放药物剂型组合物，其特别地用于治疗常见细菌感染，主要是上呼吸道感染如咽喉痛、急性细菌扁桃腺炎和/或咽炎等等或这些病症的组合，尤其用于治疗由于超过一种的微生物诸如不同的革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌导致的细菌感染。
33.权利要求1的调节释放药物剂型组合物通过对有需要的对象给用有效量的该组合物而用于预防、改善和/或治疗细菌感染的用途。
34.基本上如本文所述并通过实施例说明的药物组合物和该药物组合物的制备方法。
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