CN102861015B - 一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂及其制备工艺 - Google Patents

一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂。由速释层和缓释层组成，含阿莫西林和克拉维酸钾的重量比为1000∶62.5，其中阿莫西林在速释层和缓释层的比例为1∶1，克拉维酸钾全部在速释层，其中药用辅料由下述组分及重量百分比组成：缓释层含阿莫西林∶缓释材料∶润滑剂∶粘合剂为500∶140-150∶5-10∶16∶23；速释层含阿莫西林∶克拉维酸钾∶崩解剂∶润滑剂∶包衣粉为62.5∶30-60∶6-10∶40-80。具有稳定性好，疗效高，副作用发生率较低，用药次数减少的特点。

Description

一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂，采用双层压片工艺可使该药物更加有效、稳定。
背景技术
呼吸道感染是最常见的感染疾患之一，急性鼻窦炎是上呼吸道感染疾患之一，据统计，在所有上呼吸道感染患者中，90％以上伴发有程度不同的鼻窦炎症状。国外统计资料显示平均每人每年急性鼻窦炎发生次数为2～3次，在空气污染较重的城市地区发生率更高。成人社区获得性肺炎是下呼吸道感染疾患之一，作为常见的呼吸系统疾病，危害很大。
临床上通常采用青霉素等抗生素治疗呼吸道感染，但随着近年来由于抗生素的频繁和不适当使用，肺炎链球菌对青霉素耐药(耐药机制为青霉素结合蛋白PBP的改变)发生率的上升，许多抗生素正在逐渐失去原有的效力。阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大的广谱β内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β内酰胺酶水解。本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。
2002年9月26日，GlaxoSmithKline公司在美国推出了新配方的Augmentin缓释片，商品名Augmentin XR(16：1)，用于治疗由肺炎链球菌(包括耐青霉素菌株)、产β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌及卡他摩拉克菌等引起的成人急性鼻窦炎以及社区获得性肺炎。
GlaxoSmithKline公司分别进行了3组临床试验来评价Augmentin XR治疗成人急性鼻窦炎和成人社区获得性肺炎的疗效和安全性。临床实验结果显示，Augmentin XR的临床疗效非常显著，同时安全性比较高。Augmentin XR自上市以来，因其处方设计合理，临床疗效确切，将成为治疗成人急性鼻窦炎以及社区获得性肺炎的首选用药，市场前景非常广阔。
发明内容
本发明采用了一种稳定的延释制剂技术——双层片剂，提供速释的阿莫西林+克拉维酸钾和延释的阿莫西林，具有稳定性好，疗效高，副作用发生率较低，用药次数减少的特点。
本发明提供的缓释制剂所用的克拉维酸钾以克拉维酸钾微晶纤维素1∶1混合物的形式存在。阿莫西林可以为无水化合物形式或一水化合物以及其他含水物形式存在。
本发明提供了一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂，由速释层和缓释层组成，含阿莫西林和克拉维酸钾 的重量比为1000∶62.5，其中阿莫西林在速释层和缓释层的比例为1∶1，克拉维酸钾全部在速释层，其中药用辅料由下述组分及重量百分比组成：
(1)缓释层含阿莫西林∶缓释材料∶润滑剂∶粘合剂500∶140-150∶5-10∶16-23；
(2)速释层含阿莫西林∶克拉维酸钾∶崩解剂∶润滑剂∶包衣粉为500∶62.5∶30-60∶6-10∶40-80。
上述阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂，优选缓释层含阿莫西林∶缓释材料∶润滑剂∶粘合剂为500∶145∶6∶16。
上述阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂，还可含有其他药学上可接受的药物辅料，如填充剂。所述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；
上述崩解剂优选羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
上述缓释材料优选羟丙甲纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；
上述粘合剂优选聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
上述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；
上述包衣粉优选欧巴代。
更为优选的辅料为：填充剂为微晶纤维素、乳糖；崩解剂为羧甲基淀粉钠；缓释材料为羟丙基纤维素、交联聚维酮；粘合剂为聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁，采用薄膜包衣，包衣粉优选欧巴代。
本发明的优点是：
1、随着细菌耐药性的增加，细菌MIC值越来越高，普通阿莫西林克拉维酸钾的复方制剂，其阿莫西林的半衰期仅有1.3小时左右，而采用本发明所载的特异性的阿莫西林与克拉维酸钾的比例以及延释、速释层的比例，将使药物浓度大于MIC值的时间远远超过普通制剂，达到3～6小时。
2、本发明技术方案制备的片剂与WO2000/061116(CN100392782)实施例所制片剂做体外释放对比研究，结果表明，本发明技术方案制备的片剂药物释放速率更为恒定，这对于药物在体内T＞MIC值有重要意义，将更有效地发挥药物抗菌作用。
3、本发明技术方案制备的片剂，稳定性好，生物利用度高。所有辅料价廉易得。WO2000/061116提供的方案中的黄原胶来源不易且价格昂贵。
图1是本发明与依据WO2000/061116实施例1的制备产品的体外释放对比效果。
实施例1
缓释层：
速释层：
包衣液：欧巴代                50.0 
本发明所述的阿莫西林延释制剂，制备方法如下，包括：速释层阿莫西林与全部克拉维酸钾及辅料采用干法制粒，缓释层阿莫西林与缓释材料采用湿法制粒，最后采用双层压片机进行压片，包衣。
制剂制备方法如下：缓释层采用湿法制粒，先将主药阿莫西林和缓释材料混合均匀，再加入粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，得缓释层颗粒备用；速释层：将主药阿莫西林和克拉维酸钾与辅料混合均匀，干法制粒，减压干燥，得速释层颗粒；采用双层压片机先将缓释层颗粒压片，再加入速释层颗粒压片，得双层片。
在制备过程中需将辅料尽量烘干，生产环境要求湿度在40％以下，减少水分对药物稳定性的影响。
所得薄膜衣片在40℃、75％条件下加速三个月，其外观较好，含量为98.0％，有关物质为0.8％，均合格。 
实施例2
缓释层：
速释层：
包衣液：欧巴代                    40.0 
制备方法同实施例1。
实施例3
缓释层：
速释层：
包衣液：欧巴代                    60.0 
制备方法同实施例1。
实施例4
组方配比四： 
缓释层：
速释层：
包衣液：欧巴代            70.0 
制备方法同实施例1。
实施例5稳定性试验 
在25℃温度，75％温度进行稳定性考察，以24个月时的阿莫西林和克拉维酸钾的有关物质为指标进行考察，样品为依据本发明技术方案实施例1和依据对比文献CN100382782实施例1制备的样品进行试验，试验制备采用相同批次的阿莫西林和克拉维酸钾。数据表明，本试验方案具有更高的稳定性效果。
实施例6生物利用度数据
依据WO2000/061116实施例1的制备产品作为对比，数据如图1所示，可见本品具有良好的生物利用度效果。
WO2000/061116实施例一：
缓慢释放层
立即释放层

Claims (3)

1.一种阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂，其特征在于，阿莫西林在速释层和缓释层的比例为1∶1，克拉维酸钾全部在速释层，组成及重量比如下：
缓释层：
阿莫西林                                      500.0，
羟丙甲基纤维素                                145.0，
硬脂酸镁                                        6.0，
聚维酮                                         20.0；
速释层：
阿莫西林                                      500.0，
以克拉维酸计的克拉维酸钾微晶纤维素1:1混合物   62.5，
羧甲基淀粉钠                                   30.0，
硬脂酸镁                                        8.0；
包衣液：欧巴代                                 50.0。
2.一种阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂，其特征在于，阿莫西林在速释层和缓释层的比例为1∶1，克拉维酸钾全部在速释层，组成及重量比如下：
缓释层：
阿莫西林                                      500.0，
羟丙甲基纤维素                                125.0，
交联聚维酮                                    25.0
硬脂酸镁                                      5.0，
聚维酮                                        20.0；
速释层：
阿莫西林                                      500.0，
以克拉维酸计的克拉维酸钾微晶纤维素1:1混合物   62.5，
羧甲基淀粉钠                                   35.0，
硬脂酸镁                                       6.0；
包衣液：欧巴代                                 40.0。
3.制备权利要求1-2任一项所述的缓释制剂的方法，其特征在于：速释层阿莫西林与全部克拉维酸钾及辅料采用干法制粒，缓释层阿莫西林与缓释材料采用湿法制粒，最后采用双层压片机进行压片，包衣。
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