CN101890004A - 一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物及其制备方法，主要由阿莫西林、克拉维酸钾、缓释材料及适当其他辅料制成。本发明提供的阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂可以延缓主药的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。本发明提供一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物，其制备工艺质量可控性和稳定性好。

Description

一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物及其制备方法。

背景技术

阿莫西林/克拉维酸钾，其化学名分别为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物和(Z)-(2S，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾。

阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂为阿莫西林和克拉维酸钾两种成分组成，是临床常见的广谱耐酶高效的重症感染一线抗感染用药。其中，阿莫西林为广谱青霉素类β-内酰胺类半合成抗生素，作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，具有快速的杀菌作用，对大多数革兰氏和阳性菌和阴性菌有效，但易被β-内酰胺酶降解；克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，其本身只有微弱的抗菌活性，能控制大量对青霉素和头孢菌素有耐药性的微生物中的β-内酰胺酶的活性位点而使其失活，从而具有强大广谱内酰胺酶抑制作用。两者联合使用，可拮抗β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏作用，以提高治疗效果。

本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β-内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。本品对耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导I型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用。

据报导，阿莫西林/克拉维酸钾本品对胃酸稳定，口服吸收良好，食物对本品的吸收无明显影响。空腹口服本品375mg(阿莫西林250mg，和克拉维酸125mg)，阿莫西林于1.5小时达血药峰浓度(Cmax)，约为5.6mg/L，血消除半衰期(t1/2b)约为1小时，8小时尿排出率为50％～78％；克拉维酸的药动学参数与单用时相同，正常人口服克拉维酸125g后1小时达血药峰浓度(Cmax)，约为3.4mg/L。蛋白结合率为22％～30％。血消除半衰期(t1/2b)为0.76～1.4小时，8小时尿排出率约为46％。两者口服的生物利用度分别为97％和75％。

本品耐酸、耐酶，适用于产酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎；产酶金黄色葡萄球菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属所致的呼吸道、尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻中度感染。本品也可用于敏感不产酶菌所致的上述各种感染。

目前，国内外已批准上市的阿莫西林/克拉维酸钾复方比例有2∶1、4∶1和7∶1；市售除无菌粉注射剂外，尚有干糖浆剂、片剂(普通片、咀嚼片、分散片)、颗粒剂、干混悬剂等口服剂型。

但现有技术将阿莫西林/克拉维酸钾制备成普通胃溶型口服制剂，由于阿莫西林/克拉维酸钾的代谢半衰期短，这就需要病人每天多次用药(一日3～5次)，这样会导致较差的患者顺应性而难以保证治疗效果。因此，寻找到能解决此问题的适合制剂，是本发明的目标任务。我们经过反复探索，开发研制了阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂，这些缓释剂型的优点在于：既起效相对较快，又可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性，保持有效血药浓度，提高疗效，减少副作用。

为此，我们经过反复探索，开发研制了一组阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物，这种缓释剂型的优点在于：可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性，保持有效血药浓度，提高疗效，减少副作用、降低医疗费用。

经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见该种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物及其制备方法的相关报道。

发明内容

为了克服阿莫西林/克拉维酸钾每日多次服药，导致较差的患者顺应性等缺点，本发明提供了阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂。其可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性，保持有效血药浓度，提高疗效，减少副作用、降低医疗费用。

本发明的目的在于提供一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物及其制备方法。

本发明的技术方案为：1、一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物，其特征在于：该组合物由阿莫西林、克拉维酸钾和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料；规格为以阿莫西林记为0.3、0.375、0.45、0.6、0.75、0.9、1.2、1.5、1.8、2.4、3.0、6.0g。

所述阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物，其特征在于阿莫西林和克拉维酸之间的总比例为n∶1，n为2-16的数，其中n优选为2、4、6、7、8、14和16。

所述阿莫西林，其特征在于其为阿莫西林水合物和无水阿莫西林，其中优选阿莫西林三水化合物。

所述药用载体和辅料，特征在于其为缓释材料、填充剂、崩解剂、致孔剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、增塑剂、发泡剂、助漂剂、溶剂等。

所述缓释材料，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/不溶性盐等。

所述的粘合剂，特征在于其选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖等)、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。

所述的增溶剂，特征在于其可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种。

所述的润滑剂，特征在于其可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。

所述的增塑剂，特征在于其可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油中等的至少一种。

所述的致孔剂，特征在于其可以选用糖类、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性盐类等的一种或多种。

阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物制备方法：在将阿莫西林、克拉维酸钾及相应制剂成型时所必需的相关辅料通过相应的工艺制成成型的素片或素颗粒，再包上缓释材料制成缓释片剂和缓释颗粒剂；或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型所需的其他辅料中按现有的制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，即得缓释颗粒剂和缓释片剂。缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒填入到硬胶囊中；或将阿莫西林、克拉维酸钾、粘合剂等混合物通过相应的制剂工艺制得含药微丸，再将含药微丸用缓释材料包衣制成缓释微粒，填入到硬胶囊中即得缓释微丸胶囊剂。其中相关制剂的制粒可按干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服缓释制剂。

本发明提供的阿莫西林/克拉维酸钾缓释新剂型可以延缓主药的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。

本发明提供的阿莫西林/克拉维酸钾缓释新剂型制备工艺质量可控性和稳定性好。

具体实施方式

实施例1

缓释片(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.3g/0.075g)

处方：

阿莫西林                    300.00g

克拉维酸钾                  89.30g(以克拉维酸计75.00g)

羟丙基甲基纤维素            58.00g

淀粉                        50.00g

微晶纤维素              47.70g

硬脂酸镁                5.00g

80％乙醇                适量

                                 

制成                    1000片

制备工艺：

将阿莫西林、克拉维酸钾、羟丙基甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛后备用，按处方量称取羟丙基甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，加入80％乙醇适量，制粒、整粒，55℃干燥，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片，干燥，检查合格后包装。

实施例2

缓释片(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.75g/0.09375g)

处方：素片

阿莫西林三水化合物             860.96g(以阿莫西林计750.00g)

克拉维酸钾                     111.63g(以克拉维酸计93.75g)

淀粉                           54.00g

乳糖                           60.00g

硬脂酸镁                       15.00g

4％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液  适量

                                        

制成                           1000片

处方：缓释包衣液

羟丙基甲基纤维素               25份

乙基纤维素                     10份

丙二醇                         5份

二氧化钛                       6份

滑石粉                         4份

2％乙基纤维素乙醇液            适量

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量称取淀粉、乳糖置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾按等量递增法混匀，加入4％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液适量，制粒，45℃干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片得素片，按缓释包衣液处方配备包衣液对素片进行包衣，检查合格后，包装。

实施例3

缓释胶囊(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.3g/0.02143g)

处方：

阿莫西林                        300.00g

克拉维酸钾                      25.52g(以克拉维酸计21.43g)

羟丙基甲基纤维素                63.00g

乙基纤维素                      21.00g

乳糖                            16.00g

硬脂酸镁                        4.30g

4％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液   适量

                                         

制成                            1000粒

制备工艺：

将阿莫西林、克拉维酸钾、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方量称取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁置混合机中混合均匀，再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，4％聚乙烯吡咯烷80％乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于60℃干燥。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定普通硬胶囊壳容量范围填充，检查合格后包装。

实施例4

缓释微丸胶囊(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.45g/0.03214g)

处方：素颗粒

阿莫西林                        450.00g

克拉维酸钾                      38.27g(以克拉维酸计32.14g)

微晶纤维素                        36.00g

蔗糖粉                            20.00g

硬脂酸镁                          5.50g

4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液     适量

                                           

制成                              1000粒

处方：缓释包衣液

羟丙基甲基纤维素                  15份

丙二醇                            3份

二氧化钛                          2份

十二烷基硫酸钠                    1份

滑石粉                            2份

水                                适量

制备工艺：

将阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量称取微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制素颗粒，按缓释包衣液处方配备包衣液对素颗粒进行包衣，对包衣颗粒进行含量测定，确定普通硬胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。

实施例5

缓释颗粒剂(规格：阿莫西林/克拉维酸  1g/0.14286g)

处方：

阿莫西林三水化合物                1000.00g(以阿莫西林计1000.00g)

克拉维酸钾                        170.11g(以克拉维酸计142.86g)

羟丙基乙基纤维素                  200.00g

乙基纤维素                        46.00g

淀粉                              168.00g

硬脂酸镁                          15.00g

30％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液    适量

                                        

制成                              1000袋

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方量称取羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、硬脂酸镁，置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾按等量递增法混匀，30％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于60℃干燥。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对颗粒进行含量测定，检查合格后包装。

实施例6

缓释颗粒剂(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.75g/0.1875g)

处方：素颗粒

阿莫西林                      750.00g

克拉维酸钾                    223.26g(以克拉维酸计187.50g)

聚乙烯吡咯烷酮                82.00g

淀粉                          145.00g

乳糖                          86.00g

硬脂酸镁                      13.00g

80％乙醇                      适量

                                       

制成                          1000袋

处方：缓释包衣液

羟丙基甲基纤维素              30份

丙二醇                        5份

二氧化钛                      6份

滑石粉                        4份

2％乙基纤维素乙醇液           适量

制备工艺：

将阿莫西林、克拉维酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸镁，置混合机中混合均匀，再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入80％乙醇制素颗粒，按缓释包衣液处方配备包衣液对素颗粒进行包衣，对包衣颗粒进行含量测定，检查合格后，包装。

Claims (10)

1.一种阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物，其特征在于：该组合物由阿莫西林、克拉维酸钾和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料；规格为以阿莫西林记为0.3、0.375、0.45、0.6、0.75、0.9、1.2、1.5、1.8、2.4、3.0、6.0g。

阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物制备方法：在将阿莫西林、克拉维酸钾及相应制剂成型时所必需的相关辅料通过相应的工艺制成成型的素片或素颗粒，再包上缓释材料制成缓释片剂和缓释颗粒剂；或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型所需的其他辅料中按现有的制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，即得缓释颗粒剂和缓释片剂。缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒填入到硬胶囊中；或将阿莫西林、克拉维酸钾、粘合剂等混合物通过相应的制剂工艺制得含药微丸，再将含药微丸用缓释材料包衣制成缓释微粒，填入到硬胶囊中即得缓释微丸胶囊剂。

2.按照权利要求1所述阿莫西林/克拉维酸钾缓释制剂组合物，其特征在于阿莫西林和克拉维酸之间的总比例为n∶1，n为2-16的数，其中n优选为2、4、6、7、8、14和16。

3.按照权利要求1和2所述阿莫西林，其特征在于其为阿莫西林水合物和无水阿莫西林，其中优选阿莫西林三水化合物。

4.按照权利要求1所述药用载体和辅料，特征在于其为缓释材料、填充剂、崩解剂、致孔剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、增塑剂、发泡剂、助漂剂、溶剂等。

5.按照权利要求1和4所述缓释材料，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/不溶性盐等。

6.根据权利要求4所述的粘合剂，特征在于其选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖等)、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。

7.根据权利要求4所述的增溶剂，特征在于其可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种。

8.根据权利要求4所述的润滑剂，特征在于其可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。

9.根据权利要求4所述的增塑剂，特征在于其可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油中等的至少一种。

10.根据权利要求4所述的致孔剂，特征在于其可以选用糖类、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性盐类等的一种或多种。