MXPA04007894A

MXPA04007894A - Composicion de liberacion en el colon.

Info

Publication number: MXPA04007894A
Application number: MXPA04007894A
Authority: MX
Inventors: Bloor John
Original assignee: Alizyme Therapeutics Ltd
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2004-10-15
Also published as: WO2003068196A1; EP1474116A1; AU2003212491B2; CN100350913C; CA2475704A1; US20050220861A1; RU2327446C2; CA2475704C; CN1638746A; JP2005521682A; TW200302744A; AR038426A1; RU2004127867A; GB0203421D0; TWI291354B; AU2003212491A1; MY137423A; ZA200406397B

Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion de liberacion controlada mejorada (preferentemente demorada) para la administracion de metasulfobenzoato sodico de prednisolona. La formulacion comprende metasulfobenzoato sodico de prednisolona rodeado por un recubrimiento que comprende amilosa vitrea, etil celulosa, sebacato dibutilo. En donde la proporcion de amilosa a etil celulosa es de (1:3.5) a (1:4.5) y en donde la amilosa es maiz o amilosa de maiz.

Description

COMPOSICIÓN DE LIBERACIÓN EN EL COLON Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación de liberación controlada mejorada (de preferencia demorada) para la administración de metasulfobenzoato sódico de prednisolona. La formulación comprende el metasulfobenzoato sódico de prednisolona rodeado por un recubrimiento que comprende amilosa vitrea, etilcelulosa y sebacato dibutilo, en donde la proporción de amilosa a etilcelulosa es de 1:3.5 a 1:4.5, y en donde la amilosa es maíz o amilosa de maíz. Antecedentes de la Invención El colon puede ser el sitio para la acción local y/o, potencialmente, la absorción sistémica de los agentes terapéuticos. Otra ventaja es que los ingredientes activos pueden ser asimilados selectivamente en el colon. La administración de fármacos directamente a su sitio de acción en el tratamiento de enfermedades, tales como las enfermedades inflamatorias del intestino delgado (IBD), puede aumentar su eficacia y reducir los efectos laterales desagradables y/o serios que son el resultado de la absorción sistémica. Existe un número de sistemas que intentan administrar fármacos al colon. En general, estos están limitados en su funcionamiento y/o especificidad, y pueden ser caracterizados como: • espumas y enemas administrados rectalmente • sistemas administrados oralmente, detonados por el pH • profármacos los cuales son activados en el colon • sistemas administrados oralmente dependientes del tiempo. El sitio de actividad de los productos administrados rectalmente generalmente está limitado al recto y al colon distal, y la aceptabilidad del paciente es un problema. Los productos administrados oralmente que dependen del pH y/o mecanismos dependientes del tiempo para la liberación de los fármacos son inherentemente poco confiables para lograr una administración específica en el colon consistente en los pacientes. Esto es debido a la amplia variabilidad de tiempos de tránsito y los diferenciales de pH en las diferentes partes del intestino delgado. El desarrollo reciente de sistemas de administración oral que utilizan enzimas bacterianas para detonar la liberación de los ingredientes activos ofrece el potencial para superar muchos de los problemas experimentados con los sistemas anteriores. En el documento WO 91/07949, se describe una formulación de liberación demorada para aplicación general en medicamentos enviados a un objetivo y agentes de diagnóstico dentro del colon. Sin embargo, este documento no toma en cuenta o enseña, que los diferentes ingredientes activos pueden tener formulaciones individuales para obtener la liberación en el sitio y los perfiles de absorción óptimos deseados. Como los ingredientes activos medicinales difieren en un número de características bioquímicas y biofísicas, tales como la absorción, la polaridad, la solubilidad y logP, es posible proporcionar formulaciones individuales las cuales proporcionan dicha optimización. La presente invención proporciona dicha formulación para el metasulfobenzoato sódico de prednisolona. El metasulfobenzoato sódico de prednisolona es un corticoesteroide, conocido para su uso en el tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria del Intestino Delgado (IDB). Éste generalmente es absorbido de manera deficiente desde el aparato gastrointestinal superior y actualmente es administrado por la ruta rectal como una formulación tópica. Con frecuencia es desagradable y poco popular con los pacientes. También es difícil controlar la administración de la dosis y solamente puede ser alcanzada una parte distante del colon. Sumario de la Invención La presente invención proporciona una formulación novedosa para la liberación controlada mejorada de una dosis oral de metasulfobenzoato sódico de prednisolona. Un primer aspecto de la presente invención proporciona una formulación de liberación controlada que comprende metasulfobenzoato sódico de prednisolona rodeado por un recubrimiento que comprende amilosa vitrea, etilcelulosa y sebacato dibutilo. La amilosa y la etilcelulosa son plastificadas con el sebacato dibutilo. La proporción de amilosa a etilcelulosa es de 1:3.5 a 1:4.5. La amilosa'es maíz o derivada de maíz. La formulación de liberación controlada de preferencia es de liberación demorada. La presente formulación proporciona una administración provechosa del metasulfobenzoato sódico de prednisolona al colon. La administración del metasulfobenzoato sódico de prednisolona coincide con la llegada de la forma de dosis en el colon. Las características de la amilosa vitrea son bien conocidas y se describen, por ejemplo, en el documento WÓ 91/07949. Tal como se describe en el documento WO 91/07949 y se puede aplicar a la presente invención, la amilosa vitrea de preferencia tiene una temperatura de transición al vidrio no menor de 20°C debajo de la temperatura en la cual se lleva a cabo el uso de la composición. Esta temperatura (en la cual es utilizada la composición) generalmente será la temperatura corporal, es decir 37°C. Por lo tanto, el punto de transición al vidrio se encuentra preferentemente alrededor de 17°C o mayor. Este puede ser de alrededor de 25°C o mayor, de alrededor de 30°C o mayor, o de 35°C o mayor. Controlando la cantidad de agua en la composición de amilosa se predetermina el punto de transición al vidrio. Esto se puede llevar a cabo mediante un número de procedimientos conocidos en la técnica, tales como la concentración de amilosa en la solución, así como el rociado y secado del producto resultante. La amilosa puede ser preparada mediante cualquier técnica conocida en el arte, tal como formando un gel a partir de una solución acuosa y luego secándolo o. secándolo por aspersión. La amilosa vitrea seca resultante puede ser procesada adicionalmente. Puede ser derretida (en la forma de un bloque), o puede ser pulverizada o granulada primero. Después de dicho derretimiento, la amilosa puede ser utilizada para recubrir gránulos u otras formas del ingrediente activo. Generalmente, la amilosa es del 1 al 15%, preferentemente del 2% al 10%, o del 3% al 5% de la solución (en una base de peso por peso). Tal como se describe más adelante, la solución puede ser acuosa o una mezcla de alcohol-acuosa. La amilosa vitrea es parte del recubrimiento, en combinación con etilcelulosa y sebacato dibutilo. Generalmente, se mezcla una solución de alrededor del 15% al 20% de etilcelulosa con los otros ingredientes. El rango final de etilcelulosa en el producto de recubrimiento generalmente se encuentra en un rango del 2% al 15%, preferentemente del 5% al 10% en una base de peso por peso. La amilosa, etilcelulosa y sebacato dibutilo de preferencia son mezclados antes de aplicarlos al metasulfobenzoato sódico de prednisolona. Se prefiere que la amilosa vitrea comprenda tan poca humedad como sea posible. La humedad debe de ser inferior al 20% (p/p), o más preferentemente inferior al 15% (p/p). Se ha determinado que la combinación particular de amilosa vitrea, etilcelulosa y sebacato dibutilo proporciona la formulación óptima para administración en el colon para el metasulfobenzoato sódico de prednisolona. Por lo tanto, se prefiere que la presencia de cualquier otro ingrediente en ¾l recubrimiento sea minimizado a no más del 10% (p/p). Además, debe ser limitado cualquier grupo hidroxi en la forma derivada de la amilosa a no más del 10% de los grupos hidroxi presentes. Una prueba conveniente para la pureza de la amilosa se puede encontrar en la publicación de Banks et al. Starke, 1971, 23, página118. Las proporciones preferidas de los tres componentes son, en una base de peso por peso de: Amilosa vitrea etil celulosa Sebacato dibutilo 1 : 3.5 a 4.5 : 0.5 a 1.5 1 : 3.5 a 4.5 : 0.8 a 0.9 1 : 3.5 a 4.5 : 0.85 1 : 4 : 0.85 Las formas de dosificación adecuadas de la presente invención incluyen metasulfobenzoato sódico de prednisolona (expresado como prednisolona, en 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, ó 120 mg (por día)). Un ejemplo del rango adecuado por día que puede ser utilizado para el tratamiento es de 40 mg a 120 mg. Un ejemplo de un rango adecuado de 40 a 60, 70, 80, ó 100 mg por día puede ser utilizado para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad inflamatoria >d¾l intestino delgado. Por prevención, particularmente incluimos el mantenimiento de la remisión. El metasulfobenzoato sódico de prednisolona generalmente es mezclado con un rellenador. El rellenador puede ser cualquier agente adecuado, que por ejemplo comprenda o consista de uno o más de lactosa, manitol, sorbitol, xilitol, almidón, o derivado de celulosa. En la presente invención, el rellenador de preferencia es o ¦ K comprende manitol o lactosa. El manitol preferentemente tiene un tamaño de partícula promedio de alrededor de 85 a 90 pm, y una densidad de volumen de alrededor de 0.66 gcm- 3. La lactosa de preferencia tiene un tamaño de partícula promedio de modo que el 95% de las partículas son menores de 45 pm. De preferencia, la lactosa tiene una densidad de volumen de alrededor de 0.47 gcm-3. El manitol o la lactosa están presentes preferentemente en un rango de proporciones de 1:5 a 1:2 con el metasulfobenzoato sódico de prednisolona. Este "núcleo" que comprende el ingrediente activo, también puede comprender celulosa microcristalina, con el objeto de optimizar la extrusión y esferonización. La proporción de celulosa microcristalina al metasulfobenzoato sódico de prednisolona se encuentra en un rango de 1:2.5 a 1:0.5, preferentemente de 1:2.5 a 1:1.1, y preferentemente de aproximadamente 1:1.2. La formulación de la presente invención más preferentemente se encuentra en la forma de granulos, tabletas, minitabletas o cápsulas. En cada formulación, el espesor del recubrimiento es igual a de aproximadamente el 15% hasta el 25% del peso total de la formulación. ,La formulación del gránulo puede encontrarse en un rango de tamaño, por ejemplo, de 0.5 a 1.5 mm de diámetro. En la presente invención, el sebacato dibutilo ha sido determinado para proporcionar una combinación óptima de función de plastificador y liberación del fármaco. En la selección del plastificador se ha encontrado que el sebacato dibutilo debe de ser preferentemente de la manera siguiente: Un plastificador de aceite de coco fraccionado dio como resultado problemas de difusión/digestión. Un plastificador de sebacato dibutilo con un contenido de sílice proporcionado fue demasiado alto a un elemento de difusión del perfil de liberación de difusión/digestión. El uso de sebacato dibutilo fue utilizado para proporcionar la funcionalidad óptima ele digestión y la difusión minimizada del fármaco antes de la digestión del recubrimiento. La formulación de acuerdo con la presente invención se puede encontrar dentro de una cápsula. Dicha cápsula puede ser cualquier tipo de cápsula conocido en la técnica, tal como una cápsula que comprende uno o más de gelatina, almidón, o hidroxipropilmetil celulosa. El segundo aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la producción de una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Cualquier proceso conocido en la técnica puede ser utilizado. Tal como se describió anteriormente, primero debe de ser preparada la amilosa vitrea. Esta amilosa puede ser aplicada entonces al "núcleo" activo en capas o de otra manera. De preferencia, la amilosa es mezclada con la etilcelulosa y el sebacato dibutilo antes de aplicarlo al "núcleo" activo. La amilosa vitrea seca puede ser derretida en la forma de un bloque o película o puede ser primero granulada o pulverizada. La amilosa derretida entonces es mezclada con la etilcelulosa y el sebacato dibutilo antes de ser aplicada al "núcleo" activo. Alternativamente, una solución alcohólica acuosa o una solución acuosa de amilosa, es mezclada opcionalmente con etilcelulosa y sebacato dibutilo y puede ser aplicada al "núcleo" activo. En este proceso, la concentración de amilosa en la solución generalmente se encuentra en una región del 1% al 15%, o preferentemente del 1% al 10%, o aún más preferentemente del 1% al 5% (peso por peso). Generalmente, el recubrimiento es aplicado al ingrediente activo rociándolo o por medio de inmersión. Las máquinas de rociado o inmersión adecuadas son bien conocidas en la técnica y pueden ser utilizadas en el proceso de la presente invención. En particular, la etilcelulosa en un medio acuoso es aplicada directamente a una suspensión de amilosa al 20% en amoníaco acuoso. Las mezclas de etilcelulosa y amilosa de preferencia son preparadas mezclándolas en una proporción de 4:1 manteniendo la temperatura arriba de 60°C durante el proceso de recubrimiento. El producto resultante es secado durante 1 hora a una temperatura de 60°C. También puede ser utilizado en la presente invención un proceso tal como se describe en el documento WO 99/21536. Este método proporciona poner en contacto el "núcleo" activo con una solución de composición de recubrimiento en un sistema de solvente que comprende tanto un solvente orgánico miscible en agua como agua. Teniendo la capacidad del solvente orgánico miscible en agua, por sí mismo, de disolver la etilcelulosa . El agua y el solvente orgánico son eliminados después. El solvente orgánico debe de contener por lo menos el 50% en peso por peso de solvente orgánico. Contrario al proceso descrito en el documento WO 99/21536, la proporción de amilosa al polímero formador de película puede ser cualquiera de las que se describen en la presente invención. En este proceso, la temperatura puede estar en cualquier rango desde 20°C hacia arriba, particularmente en un rango de 20°C a 50°C ó 60°C, aunque también se puede utilizar una temperatura superior a 60°C. Nuevamente, la aplicación del recubrimiento al material activo de preferencia se hace por medio de rociado o por inmersión, aunque el H i" .' proceso no es limitativo. Además, puede ser utilizado un proceso tal como se describe en el documento WO 99/25325 de acuerdo con la presente invención. Este documento proporciona un método de recubrimiento del material activo con un recubrimiento que comprende una dispersión acuosa de una mezcla de alcohol amilosa, etilcelulosa y un plastificador a una temperatura inferior a 60°C. El recubrimiento, contiene de preferencia entre el 1% y el 15% en peso por peso de la mezcla de alcohol amilosa. Las composiciones de recubrimiento son preparadas mezclando una dispersión acuosa de una mezcla de alcohol amilosa con una dispersión acuosa de etilcelulosa y sebacato dibutilo. Generalmente, la dispersión acuosa de la etilcelulosa es plastificada anteriormente mediante una mezcla por corte rápido, con una dispersión acuosa del plastificador. Alternativamente, la etilcelulosa y el plastificador pueden ser mezclados directamente. La dispersión acuosa de la mezcla de alcohol amilosa, de preferencia es una dispersión de cualquier mezcla de butanol amilosa. Generalmente, la concentración de la mezcla de butanol amilosa en una dispersión se encuentra en un rango del 1% al 15% en peso por peso de la dispersión final. Después de la aplicación del recubrimiento al "núcleo" activo, la composición es secada. Se puede permitir que la formulación se seque en el aire o en una atmósfera inerte. Alternativamente, la formulación puede ser secada por cura. La cura se puede llevar a cabo a una temperatura entre 5°C y 60°C por un período de hasta 6 horas, preferentemente de alrededor de 1 hora a una temperatura de aproximadamente 60°C. De preferencia se evitan los tiempos de cura más largos, ya que pueden dar como resultado regiones cristalinas dentro del recubrimiento. Los períodos de cura más cortos aseguran que la amilosa sea retenida en su forma vitrea. Después de la cura, los productos finales son empacados de preferencia de modo que ellos estén protegidos de la humedad.

Todas las características preferidas del primer aspecto de la presente invención, también son aplicables al segundo aspecto. Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para utilizarla en la prevención o tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino delgado. En la presente invención, la enfermedad inflamatoria del intestino delgado incluye la colitis de Crohn y la colitis ulcerativa. En la presente invención, el término "prevención" incluye mantener a un paciente en una condición libre de enfermedad o mantener a un paciente con síntomas de nivel bajo (por ejemplo, tolerable). Todas las características preferidas del primero y segundo aspectos también serán aplicables al tercer aspecto.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de amilosa vitrea, etilcelulosa, sebacato dibutilo y metasulfobenzoato sódico de prednisolona en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino delgado. Todas las características preferidas del primer al tercer aspecto de la presente invención, también se pueden aplicar al cuarto aspecto.

Breve Descripción de los Dibujos La presente invención se refiere a los siguientes dibujos: Figura 1: niveles en el plasma del fármaco de prednisolona después de la administración del metasulfobenzoato sódico de prednisolona recubierto (equivalente a 60 mg de prednisolona). Cada punto es el promedio ± de error estándar del promedio de siete sujetos. Figura 2: niveles en el plasma del fármaco de prednisolona en el sujeto 2 después de la administración del metasulfobenzoato sódico de prednisolona recubierto (equivalente a 60 mg de prednisolona), que muestra la liberación del fármaco cuando los gránulos están localizados en el colon. Figura 3: niveles en el plasma del fármaco de prednisolona después de la administración del metasulfobenzoato sódico de prednisolona (equivalente a 60 mg de prednisolona), en diferentes recubrimientos. Figura 4: niveles en el plasma del fármaco de prednisolona después de la administración del metasulfobenzoato sódico de prednisolona (equivalente a 60 mg de prednisolona), en sujetos alimentados y en ayunas. Descripción Detallada de la Invención Ahora se describirá la presente invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplos Ejemplo 1 Producción del gránulo - rellenador de lactosa Se produjeron de manera confiable y evidente los gránulos de metasulfobenzoato sódico de prednisolona, celulosa microcristalina y lactosa (metasulfobenzoato sódico de prednisolona 40%, celulosa microcristalina 40%, lactosa 13%), mediante un proceso de extrusión a través de un dado o malla, seguido por la esferonización, lograda a través de la rotura y el rodeado de la placa interrumpida, girada en un cilindro. La esferonización-extrusión exitosa requirieron la producción de una masa húmeda cohesiva, la cual fluyó a través del dado sin adherirse al extrusor o por sí misma, mientras que retenía un grado de rigidez, de modo que la forma impuesta por el dado fue retenida. Además, el extrudado puede ser lo suficientemente débil para romperse en longitudes uniformes en la placa de esferonización, y todavía lo suficientemente plástico para redondearlo en gránulos esféricos. Los gránulos producidos tuvieron características aceptables de apariencia, resistencia, friabilidad y liberación. Producción de Formulación de Liberación Demorada , . Una suspensión de polímero mezclada con un contenido de amilosa de maíz, etilcelulosa y sebacato dibutilo (en una proporción de 1:4:0.85) fue calentada para convertir la amilosa a su forma amorfa. La solución resultante fue rociada en la parte superior de un lecho fluidificado de los gránulos 5 preparados anteriormente (rellenador de lactosa), hasta que se obtuvo una ganancia total del 20% en peso. El producto recubierto entonces fue curádo durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de 60°C en el aire. Los gránulos recubiertos fueron llenados en cápsulas de 10 gelatina dura. Ejemplo 2 Producción de Gránulos - rellenador de manitol Se produjeron de manera confiable y eficiente gránulos de metasulfobenzoato sódico de prednisolona, celulosa microcristalina y manitol (metasulfobenzoato sódico de prednisolona 47%, celulosa microcristalina 40%, manitol 13%), mediante un proceso de extrusión a través de un dado o colador, seguido por la esferonización lograda a través de la rotura o rodeado de una placa interrumpida que se hizo 0 girar en un cilindro. La esferonización-extrusión exitosa requirió la producción de una masa húmeda cohesiva la cual fluyó a través del dado sin adherirse al extrusor o por sí misma, mientras que retenía un grado de rigidez de modo que se retuvo la forma impuesta por el dado. Además, el exhudado debía de ser lo suficientemente frágil para -ir romperse en longitudes uniformes en la placa de esferonización, y todavía ser lo suficientemente plástico para redondearlo en gránulos esféricos. Los gránulos producidos tuvieron características aceptables de apariencia, resistencia, friabilidad y liberación consistentes con el objetivo del colon. Producción de Formulación de Liberación Demorada Una suspensión de polímero mezclada con un contenido de amilosa de maíz, etilcelulosa y sebacato dibutilo (en una proporción de 1:4:0.85) fue calentada para convertir la amilosa a su forma amorfa. La solución resultante fue rociada en la parte superior de un lecho fluidificado de los gránulos preparados anteriormente (rellenador de manitol) hasta que se obtuvo una ganancia en peso total del 20%. El producto recubierto entonces fue curado durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de 60°C en el aire. Los gránulos recubiertos fueron llenados en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo 3 Estudios Fase I de objetivos en el colon Utilizando los gránulos descritos en el Ejemplo 1. Se han completado cuatro estudios de la fase I. En el primero de estos, se utilizó una proporción de etilcelulosa a amilosa de 5:1, con una ganancia en peso del 10%. El segundo y tercer estudios investigaron el efecto de un recubrimiento más grueso (ganancia del 20% en peso), en una proporción de etilcelulosa a amilosa de 4:1. Todas las otras características de la formulación de comparación . fueron las mismas. Las cápsulas con un contenido de gránulos recubiertos de metasulfobenzoato sódico de prednisolona, equivalentes a 60 mg de prednisolona fueron administrados a 7 voluntarios sanos en ayunas. El progreso de la dosis a través del aparato gastrointestinal es seguido por un período de 24 horas, mediante centellografía gamma después de la coadministración de non-pareils marcados con i n d i o 11-1 recubiertos con metilcelulosa. Los niveles en el plasma de la prednisolona fueron determinados en diferentes puntos de tiempo hasta 48 horas después de la administración. Los gránulos del fármaco excretados fueron cultivados por 5 días, y se determinaron los niveles residuales del fármaco. El nivel en el plasma de prednisolona apareció alrededor de 2 horas después de la dosificación, elevándose a un máximo entre las 5 y 6 horas. El Cmax promedio fue inferior al reportado en 2 de 3 pacientes después del tratamiento con un enema de metasulfobenzoato de prednisolona de 60 mg, y los datos generalmente fueron más bien menos variables que los reportados por Mclntyre et al (1985). Aunque los AUCs promedio fueron más altos que los reportados por Mclntyre et al., ellos fueron substancialmente más bajos que los reportados para la administración oral de dosis inferiores.

Comparación del C^. v el AUC de prednisolona proveniente de la formulación con formulaciones convencionales orales v rectales de metasulfobenzoato con el 21-fosfato, administrado rectalmente Los datos indican que esta formulación fue programada para el colon próximo, aunque las concentraciones en el plasma son substancialmente más bajas que las reportadas para las formas de dosis oral convencionales. La gráfica de tiempo-plasma está trazada en la figura 1. La difusión de los gránulos después de la desintegración de la cápsula fue considerable en sujetos variados. Sin embargo, una proporción substancial de la biodisponibilidad ocurrió cuando la mayor parte de los gránulos recubiertos habían alcanzado la unión ¡leocecal y el colon próximo, ilustrado en la figura 2 para uno de los sujetos. La cantidad de prednisolona recuperada de los gránulos cultivados de las feces ahora fue baja y similar en todos los sujetos, en un promedio de 2.5 ±1.12 mg, y siendo menor del 5% de la dosis administrada en todos los casos. Ejemplo 4 Segundo Estudio Fase I objetivo en el colon - Ejemplo de acuerdo con la presente invención El ensayo comprendió el estudio centellográficó gamma y farmacocinético combinado con el análisis de los gránulos excretados al mismo diseño del primer estudio de la fase I (anterior) después de la administración del éster de metasulfobenzoato sódico de prednisolona en una dosis de 94.2 mg, equivalente a 60 mg de prednisolona. En este segundo estudio, fue aumentado el espesor del recubrimiento de los gránulos y la proporción de amilosa fue aumentada en el recubrimiento. Esto redujo la liberación del fármaco y. Ja absorción posterior en el intestino delgado y proporcionó un objetivo mejorado en el colon a través de una oportunidad aumentada para la digestión por medio de las amilasas microbianas del colon.

Comparación del Cm!,Y y AUC de prednisolona de dos formulaciones con un enema convencional Los niveles pico en el plasma de prednisolona, determinados por 24 horas, fueron significativamente inferiores a aquellos determinados en el estudio anterior. Esta reducción de nivel en el plasma es una consecuencia de un objetivo más específico en el colon con una liberación inferior en el íleo, debido a la reformulación del recubrimiento y al aumento del peso de recubrimiento en los gránulos. Las comparaciones de los datos de nivel en el plasma, y las imágenes de la centellografía gamma en la figura 3 muestran que la mayoría de la absorción del fármaco limitada ocurrió en o después de la unión ileocecai, confirmando que el recubrimiento de la presente invención proporciona un sistema de administración específico del colon efectivo óptimo. Igual que en el primer estudio de la fase I, el tiempo a los niveles pico en el plasma del fármaco coincidieron casi exactamente con la llegada de los gránulos del fármaco a la unión ileocecal (5.9 ± 0.4 horas contra 5.9 ± 2.0 horas), y más bien mayor variación en el intervalo en el tiempo !'de llegada, reflejando nuevamente el tiempo de tránsito variable de los granulos dentro del aparato gastrointestinal. Esto nuevamente fue indicativo de la liberación en el colon, independientemente del tiempo de tránsito, a través de la digestión de la amilosa. No obstante la biodisponibilidad sistémica baja en el segundo estudio de la fase I, la cantidad de prednisolona cultivada de los gránulos excretados en las feces fue baja en todos los sujetos, igual que en el primer estudio de Pa fase' I. La cantidad promedio del fármaco excretado en los gránulos fue de 1.7 mg ± 0.37, determinada como el metasulfobenzoato sódico de prednisolona, siendo este menor del 2% de la dosis administrada. Esto sugiere que la vasta mayoría del metasulfobenzoato de prednisolona había sido liberado, estaba disponible para la acción local en el colon. Ejemplo 5 Tercer Estudio Fase I El ensayo comprendió un estudio centellográfico gamma y farmacocinético combinado con el análisis de los gránulos excretados al mismo diseño que el primer estudio de la fase I (anterior) después de la administración del éster de metasulfobenzoato sódico de prednisolona en una dosis de 94.2 mg, equivalente a 60 mg de prednisolona. En este tercer estudio, se examinó la administración de gránulos de prednisolona recubiertos a voluntarios en una condición alimentada y en ayunas. La presencia de los alimentos aumentó el tiempo de tránsito gastrointestinal. Comparación del CmaY y el AUC de prednisolona del tercer estudio de la fase I (amilosa:etilcelulosa 1:4, ganancia en peso con recubrimiento del 20%) La administración de la forma de dosificación con alimentación no tuvo efecto en la desintegración inicial de la cápsula en el estómago. Los tiempos de tránsito gastrointestinal fueron extendidos en la condición alimentada comparados con la condición en ayunas (tabla siguiente).

Tránsito Gastrointestinal para los Gránulos Radiomarcados La liberación de fármaco, indicada por la elevación de los niveles en el plasma, ocurrió cuando los gránulos alcanzaron la unión ileocecal (ICJ) o el colon ascendente (figura 4), independientemente del tiempo tomado para alcanzar esta localización y la condición de alimentación. No obstante los niveles bajos en el plasma observados en este estudio, el análisis de los gránulos excretados mostraron que, tanto en el estudio con alimentos como en ayunas, más del 99% del contenido del fármaco de ;la formulación había sido liberado de los gránulos y estaba disponible para la acción local en el colon. El valor promedio del metasu If obenzoato sódico de prednisolona retenido en los gránulos excretados del estudio en ayunas fue de 6.1 + 1.0 mg, y en el estudio con alimentos el valor fue de 3.1 + 1.2 mg . Ejemplo 6 Cuarto Estudio de la Fase I Los gránulos fueron producidos tal como se describió en el ejemplo 2. Este ensayo utilizó una dosis más alta de metasulfobenzoato sódico de prednisolona, equivalente a 100 mg de prednisolona. El aumento en la dosis produjo poco efecto en los niveles pico en el plasma o el área bajo la curva del plasma, cuando se compararon con las dosis de 60 mg administradas anteriormente. Este estudio indica que se pueden utilizar dosis más altas para administrar la prednisolona al colon, con una absorción sistémica baja y un riesgo subsecuente bajo de eventos sistémicos adversos. estudio de la fase I Explicación La presente invención es una nueva formulación la cual proporciona una liberación programada buena del metasulfobenzoato sódico de prednisolona al colon con una exposición sistémica baja. Por lo tanto, esta formulación .1% permite el tratamiento y prevención de las Enfermedades Inflamatorias del Intestino Delgado, tales como la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, con un metasulfobenzoato sódico de prednisolona, sin efectos laterales sistémicos. La formulación actual proporciona un sistema de administración en el colon mejorado sobre el arte conocido.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación de liberación controlada que comprende metasulfobenzoato sódico de prednisolona rodeado por un recubrimiento que comprende amilosa vitrea, etilcelulosa y sebacato dibutilo, en donde la proporción de amilosa a etilcelulosa es de 1:3.5 a 1:4.5, y en donde la amilosa es maíz o amilosa de maíz.
2. Una formulación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el metasulfobenzoato sódico de prednisolona es mezclado con un rellenador.
3. Una formulación tal como se describe en la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada porque el rellenador es manitol o lactosa.
4. Una formulación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizada porque el espesor de recubrimiento es del 15% al 25% del peso total de la formulación.
5. Una formulación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, la cual es en la forma de un gránulo, tableta, minitableta o cápsula.
6. Una formulación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, la cual es de 0.5 a 1.5 mm de diámetro.
7. Una formulación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizada porque la proporción de amilosa, etilcelulosa y sebacato dibutilo se encuentra en un rango de 1:3.5 a 4.5:0.5 a 1.5.
8. Un proceso de producción de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, comprendiendo el proceso la mezcla de amilosa, etilcelulosa y sebacato dibutilo y la aplicación de la mezcla con un recubrimiento a un núcleo de metasulfobenzoato sódico de prednisolona.
9. Una formulación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, para utilizarla en la prevención o tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria del Intestino Delgado.
10. El uso de amilosa vitrea, etilcelulosa, sebacato dibutilo y metasulfobenzoato sódico de prednisolona en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria del Intestino Delgado.
11. Una formulación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 ó la reivindicación 9, caracterizada porque la formulación se encuentra dentro de una cápsula.
12. Una formulación tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizada porque la cápsula comprende más de gelatina, almidón, o hidroxipropilmetilcelulosa