TW202302116A - 口服腸溶皮質類固醇的藥物組合物 - Google Patents

Abstract

本公開涉及一種口服腸溶皮質類固醇的藥物組合物。具體而言，本公開涉及的藥物組合物包含：a）持續釋放組分，包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，其中含藥核含有皮質類固醇如布地奈德和羥丙甲基纖維素，和b）延時釋放組分，所述延時釋放組分保護組合物口服後基本上在腸道中釋放。

Description

口服腸溶皮質類固醇的藥物組合物

本公開屬於藥物製劑領域，具體涉及口服腸溶皮質類固醇的藥物組合物。

本申請要求申請日為2021年4月20日的中國專利申請2021104235951的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

皮質類固醇如布地奈德，其通過抑制炎症應答的作用來用於治療腸道炎症性疾病，如克隆氏症、潰瘍性的結腸炎。口服或通過靜脈輸注的皮質類固醇也可以用於治療腎小球腎炎，但長期的系統暴露於皮質類固醇的作用下，容易引起嚴重的副作用，例如導致庫欣氏症候群和骨質疏鬆等，

，布地奈德。

理想的方法是將皮質類固醇的系統暴露量降到最低，一種方法是通過直腸給藥的手段如栓劑或灌腸劑。另一種則是採用腸道靶向遞送的方法，即將其做出腸溶製劑，實現皮質類固醇僅在腸道內釋放的。相關文獻可參看WO1995035100、WO2003080032、CN101108171、US5643602和US10172802。

CN102088962公開了一種腸道中持續/緩釋釋放的布地奈德口服製劑。其採用含有胺乙基纖維素如Surelease ^®（蘇麗絲 ^®）可以形成持續/緩釋釋放組分的目的，然後也發現Surelease ^®為鹼性緩釋材料會影響皮質類固醇的穩定性，即便在含藥核與緩釋包衣層之間添加隔離層（或額外包衣層），依然無法解決，必須在隔離層（或額外包衣層）中添加額外酸優選弱酸，例如檸檬酸等，方能獲得穩定的藥物組合物。

質量源於設計，即藥品的質量是通過良好的設計生產出來的，而非通過生產過程控制來實現的。利用含酸包衣方案可以解決腸溶包衣Surelease ^®與布地奈德相互影響的問題，但額外的輔料使用也不然帶來額外的藥品質量控制風險和質量控制成本。據此，設計開發新的腸溶緩釋皮質類固醇藥物組合物仍為製劑人所追求。

本公開提供了一種藥物組合物，其包含： a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中含藥核含有皮質類固醇和羥丙甲基纖維素，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1； 和b）延時釋放組分。該延時釋放組分在口服後，基本阻止了持續釋放組分的釋放，直到該組合物到達腸，使得皮質類固醇藥物以足夠的濃度到達要治療的區域，如腸的發炎部分，並在該區域持續足夠長的時間，以提供局部治療效果。

一些實施方案提供藥物組合物中持續釋放組分結構示意圖，如圖1。

採用乙基纖維素作為包衣，可以控制藥物釋放速率。然而乙基纖維素是疏水聚合物，雖能對藥物擴散形成極好的屏障，但該材料不溶於水且只能在有機溶劑例如氯仿和四氫呋喃中形成溶液。含鹼乙基纖維素材料例如蘇麗絲 ^®為一類水溶性緩釋材料，可以實現完全配方的緩釋型水性包衣系統。在一些實施方案中，所述含有鹼的乙基纖維素為含胺的乙基纖維素材料。在一些實施方案中，所述含有鹼的乙基纖維素為蘇麗絲 ^®，其為將乙基纖維素與油酸和癸二酸二丁酯混合並隨後進行擠壓和溶解生產獲得。在一些實施方案中，緩釋包衣層包含控釋材料為含鹼乙基纖維素材料，優選含胺乙基纖維素，例如蘇麗絲 ^®。

然而蘇麗絲 ^®為鹼性聚合物與酸性藥物接觸輔料相容性差，如CN102088962已經發現其鹼性能引起皮質類固醇的降解。添加隔離層是解決穩定性一種策略，然而僅僅添加隔離層不能獲得穩定的皮質類固醇藥物組合物，需要在隔離層中額外添加酸如弱酸。本申請則希望在無需額外添加酸的情況下實現組合物的穩定，為此篩選了多種類別輔料如乳糖、環糊精、甘露醇、山崳酸甘油酯等等。意外發現羥丙甲基纖維素能優異緩解布地奈德因鹼性試劑存在的降解，使得藥物製劑具有優異的保質期。

在一些實施方案中，所述含藥核中羥丙甲基纖維素以“游離態”形式添加，或以複合輔料的形式添加，但並非僅以複合輔料形式添加。在一些實施方案中，所述含藥核含有布地奈德、歐巴代I和羥丙甲基纖維素。在一些實施方案中，所述含藥核含有布地奈德和羥丙甲基纖維素。

在一些實施方案中，含藥核中羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比2.5:1~8:1，可以為2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.1:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1或任意兩數之間值。

另一方面，鑒於二氧化鈦與布地奈德直接接觸時相容性不好，在一些實施方案中，所述含藥核中不建議添加二氧化鈦或含有二氧化鈦的輔料。另外，聚乙二醇與布地奈德直接接觸時相容性也不好，一些實施方案中含藥核不建議添加聚乙二醇或含有聚乙二醇的輔料。在一些實施方案中，所述持續釋放組分中不含有聚乙二醇。進一步地，在另一些實施方案中，所述持續釋放組分中不含有二氧化鈦。

在一些實施方案中，所述含藥核中羥丙甲基纖維素僅以“游離態”形式添加，非以複合輔料的形式添加，所述複合輔料如歐巴代I（產品代號Y-1-7000），其中含有約62.5%羥丙甲基纖維素、聚乙二醇和二氧化鈦。

在另一些實施方案中，所述含藥核中不含有歐巴代I。

另一方面，本公開還提供了一種藥物組合物，其包含： a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中含藥核不含有歐巴代I； 和b）延時釋放組分。

一些實施方案提供藥物組合物中含藥核不含有聚乙二醇。另一些實施方案提供藥物組合物中含藥核不含有二氧化鈦。

另一方面，在含藥核中添加如乳糖或SBE-β-CD也能獲得預期穩定的布地奈德藥物。本公開還提供一種藥物組合物，其中包含a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述丸芯被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中含藥核含有皮質類固醇與選自乳糖或SBE-β-CD中的至少一種；和b）延時釋放組分。

在一些實施方案中，含藥核中乳糖與皮質類固醇的重量比2.5:1~8:1，可以為2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.1:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1或任意兩數之間值。

在一些實施方案中，含藥核中SBE-β-CD與皮質類固醇的重量比2.5:1~8:1，可以為2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.1:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1或任意兩數之間值。

在另一些實施方案中，本公開藥物組合物，其包含a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中含藥核含有皮質類固醇與選自乳糖或SBE-β-CD中的至少一種，且隔離層中不含有酸；和b）延時釋放組分。

在一些實施方案中，所述藥物組合物中皮質類固醇為布地奈德，(16α, 17-[(1RS)-亞丁基二氧]-11β, 21-二羥基孕甾-1, 4-二烯-3, 20-二酮)，

。

另一方面，合適的皮質類固醇藥物還包括但不限於阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他素、氫化可體松、地塞米松、氟尼縮松、甲強龍、莫米松、氫化波尼松、去炎松、布地縮松、氟地松、環索奈德以及氟氫可體松。

在另一些實施方案中，所述含藥核中羥丙甲基纖維素的用量（含量）占含藥核總重量的4~20%，可以為4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、15.5%、16.0%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%、20.0%或任意兩數值之間值。在所述方案中，所述持續釋放組分中羥丙甲基纖維素的用量（含量）占所述持續釋放組分總重量的6~18%，例如12%或13%。

本公開中“含藥核總重量”或“以含藥核總重量計”是不包含隔離層或包衣的核芯重量計算活性成分或其他種類藥用輔料的使用量數值範圍。

進一步地，一些實施方案提供的藥物組合物中隔離層包含羥丙甲基纖維素，不含有有機酸，例如檸檬酸，谷胺酸，乳酸，酒石酸，富馬酸，蘋果酸以及磷酸二氫鈉。在另一些實施方案中，所述隔離層不含有酸。所述“不含有”或“基本不含有”是指不額外添加。需要說明的是，只要確定如藥物組合物穩定性不是由於添加酸而引起的即可。在示例實施方案中，本公開藥物組合物隔離層無需額外添加如檸檬酸以保證藥物的穩定。

另一方面，一些實施方案中提供含藥核中還含填充劑、抗黏劑和潤滑劑中的一種或多種。在可選實施方案中，所述含藥核包括包覆的丸、包覆的顆粒或包覆的片劑。在一些實施方案中，含藥層塗覆於空白丸芯表面，形成含藥核。在另一些實施方案中，含藥層塗覆於顆粒表面。

進一步地，在一些實施方案中，所述含藥核中填充劑選自乳糖、蔗糖、澱粉或微晶纖維素。擠出-滾圓法是一種已知工藝，能用於形成未包裹的球形顆粒（或空白丸芯）。另外，用於生產丸芯或顆粒的方法包括但不限於制粒法，微膠囊法以及製片法。在一些實施方案中，採用已知工藝製備蔗糖丸芯(可稱為蔗糖空白丸芯)。

進一步地，含藥核中填充劑的含量為含藥核總重量的36~80%，可以為36%、38%、40%、42%、44%、46%、48%、50%、52%、54%、56%、58%、60%、62%、64%、66%、68%、70%、72%、74%、76%、78%、80%或任意兩數之間值。

另一方面，丸芯或顆粒優選為商業上可行的蔗糖丸芯。蔗糖丸芯包括添加有較小量的其他材料的蔗糖，如澱粉。蔗糖丸芯的供應商包括Paulaur Corporation(美國)，Chr.Hansen(丹麥)，NP Pharm(法國)，Emilio Castelli(義大利)和JRS Pharma(德國)。蔗糖丸芯可以具有很多種直徑，通常在約0.2mm至約5mm的範圍內。

以下為將藥物塗覆到空白丸芯上的方法的非限制性的例子。該空白丸芯被放置在包衣鍋或包衣室內，該丸芯在其中進行連續運動，並暴露於暖空氣流中。皮質類固醇藥物和羥丙甲基纖維素溶解/或懸浮於易揮發的液體介質中，隨後優選以細霧的形式被塗覆到該丸芯上。該液體介質在暖空氣流中蒸發並在丸芯的表面留下固體材料的沉澱物。雖然也可以使用無水溶劑如乙醇，異丙醇和乙酸乙酯，但該液體介質優選水。

另一些實施方案中，含藥核中還含有抗黏劑，包括但不限於滑石粉、二氧化矽、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。在一些實施方案中，所述含藥核中抗黏劑選自滑石粉。

在另一些實施方案中，所述含藥核中抗黏劑的含量為含藥核總重量的10~35%，可以為10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%或任意兩數之間值。

本公開中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽或滑石粉中一種或多種。在一些實施方案中，所述含藥核中潤滑劑的含量為含藥核總重量的0~10%，可以為0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或任意兩數之間值。

另一方面，本公開所述皮質類固醇的含量為含藥核總重量的0.1~10%，優選0.1~5%，可以為0.1%、0.3%、0.5%、0.7%、0.9%、1.1%、1.3%、1.5%、1.7%、1.9%、2.1%、2.3%、2.5%、2.7%、2.9%、3.1%、3.3%、3.5%、3.7%、3.9%、4.1%、4.3%、4.5%、4.7%、4.9%、5.0%或任意兩數之間值。

進一步地，一些實施方案中提供藥物組合物中含藥核含有0.1~10%皮質類固醇，4~20%羥丙甲基纖維素，36~80%填充劑和10~35%抗黏劑，以含藥核總重量計。

另一方面，本公開含藥核中羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比2.5:1~8:1，可以為2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.1:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1或任意兩數之間值。在一些實施方案中，所述含藥核中羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比3:1~6:1，例如5:1。

隔離層主要防止腸溶層（或緩釋層）與含藥核直接接觸，另一方面，可以起快速崩解的作用。本公開合適的隔離層有利於生成合適的隔離層藥丸，不影響含量同時減少顆粒聚集。另外，經腸溶層包衣後，能在含藥層和腸溶層之間起到隔離的作用。

在一些實施方案中，所述隔離層包衣使得含藥丸增重3~20%，可以為3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或任意兩數之間值。在一些實施方案中，隔離層溶液濃度為4%。在一些實施方案中，隔離層在單位處方中的用量為1.6mg~2.0mg即可起到隔離效果，同時可以不影響顆粒含量，避免隔離包衣過程中顆粒聚集。

在一些實施方案中，採用含有羥丙甲基纖維素進行隔離包衣，同時考慮隔離層包衣液黏性等問題，可在隔離層包衣液添加適合的增塑劑、抗黏劑或著色劑。在一些實施方案中，所述隔離層還含有增塑劑、抗黏劑和著色劑中的一種或多種。

本公開所述增塑劑選自但不限於檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇中的一種或多種。

本公開所述抗黏劑選自滑石粉、二氧化矽、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。本公開所述著色劑選自二氧化鈦。

在一些實施方案中，所述隔離層含有羥丙甲基纖維素。在另一些實施方案中，所述隔離層中羥丙甲基纖維素含量為隔離層包衣（固體）總重量的50~100%，可以為50%、52%、54%、56%、58%、60%、62%、64%、66%、68%、70%、72%、74%、76%、78%、80%、82%、84%、86%、88%、90%、92%、94%、96%、98%、100%或任意兩數之間值。例如，一些實施方案中所述隔離層含有羥丙甲基纖維素和滑石粉。在另一些實施方案中，所述隔離層含有羥丙甲基纖維素和歐巴代I。在一些實施方案中，所述隔離層含有歐巴代I（產品代號Y-1-7000，卡樂康），其中含有約62.5%羥丙甲基纖維素、聚乙二醇和二氧化鈦。在另一些實施方案中，所述隔離層含有歐巴代I、羥丙甲基纖維素和滑石粉。在另一些實施方案中，所述隔離層含有羥丙甲基纖維素和滑石粉。

另一方面，所述緩釋包衣層還含有黏合劑、增塑劑、抗黏劑和著色劑中的一種或多種。在一些實施方案中，所述緩釋包衣層中控釋材料含量為緩釋包衣（固體）總重量的50~98%，可以為50%、52%、54%、56%、58%、60%、62%、64%、66%、68%、70%、72%、74%、76%、78%、80%、82%、84%、86%、88%、90%、92%、94%、96%、98%或任意兩數之間值。

在另一些實施方案中，所述緩釋包衣層中黏合劑含量為緩釋包衣（固體）總重量的1~25%，可以為1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%或任意兩數之間值。

在另一些實施方案中，所述緩釋包衣層中增塑劑含量為緩釋包衣（固體）總重量的0~8%，可以為0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%或任意兩數之間值。

在另一些實施方案中，所述緩釋包衣層中抗黏劑含量為緩釋包衣（固體）總重量的0~8%，可以為0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%或任意兩數之間值。

在另一些實施方案中，所述緩釋包衣層中著色劑含量為緩釋包衣（固體）總重量的0~8%，可以為0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%或任意兩數之間值。

在一些實施方案中，所述緩釋包衣層含有含胺乙基纖維素如蘇麗絲 ^®和黏合劑。在一些實施方案中，所述緩釋包衣層含有含胺乙基纖維素如蘇麗絲 ^®和羥丙甲基纖維素。在一些實施方案中，所述緩釋包衣層含有含胺乙基纖維素如蘇麗絲 ^®和歐巴代I。在一些實施方案中，所述緩釋包衣層含有含胺乙基纖維素如蘇麗絲 ^®、羥丙甲基纖維素和歐巴代I。在一些實施方案中，所述緩釋包衣層含有含胺乙基纖維素如蘇麗絲 ^®、羥丙甲基纖維素和滑石粉。

在一些實施方案中，所述緩釋包衣層含有含胺乙基纖維素如蘇麗絲 ^®和歐巴代I。

另一方面，緩釋材料的使用量也是比較關鍵。在一些實施方案中，所述緩釋包衣使得含有隔離層的含藥核增重3~20%，可以為3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或任意兩數之間值。

一些實施方案提供的藥物組合物，其包含： a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中所述含藥核含有0.1~10%皮質類固醇，4~20%羥丙甲基纖維素，36~80%蔗糖和10~35%滑石粉，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1； 和b）延時釋放組分。

一些實施方案提供的藥物組合物，其包含： a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中所述含藥核含有0.1~10%皮質類固醇，4~20%羥丙甲基纖維素，36~80%蔗糖和10~35%歐巴代I，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1； 和b）延時釋放組分。

進一步地，前述持續釋放組分優選灌裝至硬膠囊內。例如，凝膠，羥丙甲基纖維素，支鏈澱粉或澱粉膠囊，優選澱粉膠囊。在另一些實施方案中，前述持續釋放組分灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊中。為實現持續釋放組分的延時釋放，將該持續釋放組分或包括該持續釋放組分的膠囊進行再加工，例如用具有腸溶性質的聚合物進行塗覆，以保證該組合物到達腸(例如小腸底部)時才開始釋放。

本公開所述腸溶聚合物可以是pH依賴性的，在低pH的胃中不溶，但在高pH的腸道環境中溶解，或該聚合物能被存在於腸道中的酶或細菌分解。進一步地，所述腸溶聚合物包括但不限於乙酸纖維素三辛酯(CAT)，羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)，醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)以及甲基丙烯酸和異丁烯酸甲酯的共聚物。在一些實施方案中，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)的商業來源分別尤特奇L100和尤特奇S100（Degussa，德國）。在可選實施方案中，選擇不同比例的尤特奇L100和尤特奇S100混合製備可以在pH在6~7之間溶解的腸溶衣。

進一步地，為了保證腸溶層塗覆均一性，本公開所述延時釋放組分還含有黏合劑、增塑劑、抗黏劑和著色劑中的一種或多種。

一些實施方案中增塑劑包括但不限於檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯。

一些實施方案中黏合劑包括但不限於甘露醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、三醋酸甘油酯以及聚乙烯醇的水溶性材料。

在另一些實施方案中，所述延時釋放組分中抗黏劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。

在一些實施方案中，所述延時釋放組分中腸溶聚合物（材料）含量為延時釋放組分（固體）總重量的50~80%，可以為50%、52%、54%、56%、58%、60%、62%、64%、66%、68%、70%、72%、74%、76%、78%、80%或任意兩數之間值。

在一些實施方案中，所述延時釋放組分中增塑劑含量為延時釋放組分（固體）總重量的5~15%，可以為5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%或任意兩數之間值。

在一些實施方案中，所述延時釋放組分中黏合劑含量為延時釋放組分（固體）總重量的0~15%，可以為0、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%或任意兩數之間值。

在一些實施方案中，所述延時釋放組分中抗黏劑含量為延時釋放組分（固體）總重量的5~35%，可以為5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%或任意兩數之間值。

在另一些實施方案中，所述延時釋放組分中著色劑含量為延時釋放組分（固體）總重量的0~8%，可以為0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%或任意兩數之間值。

在某些實施方案中，延時釋放組分包含Eudragit L100和Eudragit S100，L100與S100重量比為10:1~1:1，可以為10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1或任意兩數之間值，優選5:1-2:1。

另一方面，普通膠囊如羥丙甲基纖維素膠囊，其本體和帽鎖合之後會存在縫隙或臺階，單用延時釋放組分包覆灌裝後的膠囊並不能很好達到預期目的，有側漏的風險。可在延時釋放組分包覆膠囊前，用含有親水性小分子如蔗糖的包衣劑先行包覆。如此既可以避免膠囊殼的側漏風險，且相比於不含有親水性小分子如HPC的包衣劑/預塗層，包覆的膠囊不易出現裂縫的問題，同時額外的包衣不會影響藥物的整體釋放。

在可選實施方案中，前述持續釋放組分被灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊後，所述膠囊被含有親水性小分子的包衣（1）和延時釋放組分依次包覆。在一些實施方案中，親水性小分子的包衣（1）中還含有黏合劑、增塑劑、抗黏劑和著色劑中的一種或多種。在一些實施方案中，親水性小分子的包衣（1）中還含有羥丙甲基纖維素。在一些實施方案中，親水性小分子的包衣（1）中含有蔗糖和聚乙烯醇與聚乙二醇的混合物，如商品化輔料歐巴代II（產品代號85G68918，卡樂康）。

另一方面，本公開還提供了一種膠囊藥物組合物，其包含持續釋放組分，所述膠囊被含有親水性分子的包衣層（1）包覆，且含蔗糖的包衣層被延時釋放組分層包覆。

親水性分子，指帶有極性基團的分子，對水有較大的親和能力，可以吸引水分子，或易溶解於水。在一些實施方案中，所述隔離層親水性分子選自但不限於蔗糖、乳糖、甘露醇、澱粉和山梨醇中的至少一種。

在另一些實施方案中，所述膠囊的囊體和囊帽之間不含有封口膜。

在一些實施方案中，含有親水性分子的包衣層（1）還含有羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇和聚乙二醇中的至少一種。在另一些實施方案中，含有蔗糖的包衣層含有聚乙烯醇和聚乙二醇的混合物，如商品化輔料歐巴代II（產品代號85G68918，卡樂康）。

進一步地，在一些實施方案中，該膠囊填充含有布地奈德的藥物組合物，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層的持續釋放組分，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中含藥核含有皮質類固醇和羥丙甲基纖維素，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1。

進一步地，採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測本公開藥物組合物的釋放，即使用900mL溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2h，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中繼續測定4h，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過高效液相色譜測定時，得到組合物的釋放特徵。

在某些實施方案中，本公開的藥物組合物2小時內釋放不大於10%重量的布地奈德，優選釋放不大於0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%重量的布地奈德。

在某些實施方案中，本公開的藥物組合物3小時內釋放5-50%重量的布地奈德，優選釋放5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%重量的布地奈德。

在某些實施方案中，本公開的藥物組合物4小時內釋放50-95%重量的布地奈德，優選釋放50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%重量的布地奈德。

在某些實施方案中，本公開的藥物組合物6小時內釋放至少90%重量的布地奈德，優選釋放至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、100%重量的布地奈德。

在某些實施方案中，採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測本公開藥物組合物的釋放，使用900mL溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2h，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中繼續測定4h，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過高效液相色譜測定時，釋放特徵為： 2小時內釋放不大於10%重量的布地奈德， 6小時內釋放至少90%重量的布地奈德。

在一些實施方案中，採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測本公開藥物組合物的釋放，使用900mL溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2h，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中繼續測定4h，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過高效液相色譜測定時，釋放特徵為： 2小時內釋放不大於10%重量的布地奈德， 3小時內釋放5-50%重量的布地奈德， 4小時內釋放50-95%重量的布地奈德， 6小時內釋放至少90%重量的布地奈德。

在某些實施方案中，布地奈德腸溶膠囊具有耐酸2h內基本上不釋放，在腸道中持續釋放3-4小時，6小時內實現完全釋放的體外釋放特性。

本公開還提供了製備前述藥物組合物方法，包括： 方法1）將含有皮質類固醇和羥丙甲基纖維素的溶液塗覆於空白丸芯表面的步驟； 或者，方法2）將皮質類固醇與填充劑混合，隨後加入羥丙甲基纖維素、抗黏劑和潤滑劑中的一種或多種，用滾動成丸法或擠壓-滾圓法或離心-流化造丸法製備微丸的步驟。

在一些實施方案，所述製備方法1）中還包括製備空白丸芯的步驟。在另一些實施方案中，用於製備空白丸芯購於商業途徑，如前所述。在一些實施方案中，採用蔗糖空白丸芯作為惰性核載藥。

本公開提供的藥物組合物或膠囊藥物組合物可以用於治療腸道炎症性疾病、腎小球腎炎性疾病或自身免疫性肝病，所述腸道炎症性疾病優選克隆氏症或潰瘍性的結腸炎，所述自身免疫性肝病優選自身免疫性肝炎。

本文中的“腸道”是指從胃幽門到肛門的消化管。哺乳動物的腸包括小腸和大腸。人的小腸包括十二指腸、空腸、回腸；大腸包括盲腸、結腸。

本文中的“基本上在腸道釋放”通常是指藥物組合物口服後在到達腸道之前基本上不釋放活性物質，藥物到達腸道後開始釋放。例如，在到達腸道前，不超過15%，優選不超過10%，最優選不超過5%的藥物從藥物組合物中釋放。通常藥物釋放開始與小腸內。藥物釋放也可能被延遲，直到藥物組合物到達腸的特定部位，比如十二指腸、結腸、回腸、盲腸。

本文中的“持續釋放”表示的是延時釋放組分溶解或分解時，不是所有的藥物都立即釋放，在經過一段時間後該藥物才釋放。這段藥物釋放的時間可以控制，這段藥物的釋放時間長短取決於或部分取決藥物的加工情況。

本公開中數值為儀器測量值或儀器測量後計算值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬於合理誤差範圍內。當然需要考慮該數值所用之處的上下文，例如，總雜質的含量，該數值為測量後誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，優選正負5%。

HPLC檢測條件： 色譜柱：十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（Agilent Eclipse XDB-C18，4.6mm×150mm，3.5μm）；流動相：磷酸鉀（pH 4.0）-乙腈（30:70）；檢測波長：240nm。按外標法以峰面積分別計算出每粒中的溶出度。

以下為本公開的具體實施例，實施例是為了進一步描述本公開而不是限制本公開，凡是與本公開等效的技術方案均屬於本公開的保護範圍。

實施例1： 表1

	處方1	重量
含藥核	蔗糖丸芯	150 g
歐巴代	19.2 g
布地奈德	5.4 g
乳糖	16.2 g
隔離層	歐巴代	8.0 g
緩釋包衣層	蘇麗絲	72.0 g
歐巴代	3.6 g

1）含有藥物的溶液 按處方量稱取乳糖和歐巴代I（產品代號Y-1-7000）分散在319.2 g純化水中，隨後加入5.4g 布地奈德，充分攪拌以形成均一的懸浮液，備用。 2）隔離層溶液 稱取8.0 g歐巴代I（產品代號Y-1-7000），加入80.0g 純化水中，充分攪拌均一，備用。 3）塗覆藥物和隔離層 在流化床（FLZB-0.5，創志機電）的包衣室中，裝填150 g蔗糖空白丸芯（0.71-0.85mm，杭州高成），設置流化床參數（進風溫度 55℃，霧化壓力1.2 bar），將稱取300.0 g前述含有藥物的溶液以8g/min左右速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥，對包衣後的微丸進行整粒。 隨後將隔離層溶液以8g/min左右速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥，對包衣後的微丸進行整粒。 4）緩釋包衣層 將72.0 g蘇麗絲水分散體，3.6 g歐巴代包衣混合物分散在44.4 g純化水中，並將分散好的歐巴代包衣液緩緩混合到蘇麗絲水分散體中形成控制釋放層包衣液。 在流化床（進風溫度 55℃，霧化壓力1.2 bar）條件下，將控制釋放層包衣液以8g/min左右速率塗覆在步驟3所得顆粒（或載藥丸芯）上，流化乾燥，並對包衣後的微丸整粒。 在流化床中對步驟2中的微丸顆粒進行包衣，獲得持續釋放的微丸顆粒。

實施例2 表2

	成分	處方2	處方3	處方4	處方5	處方6	處方7
含藥核	蔗糖丸芯	150 g	150 g	150 g	150 g	150 g	150 g
歐巴代	19.2 g	19.2 g	19.2 g	19.2 g	19.2 g	19.2 g
布地奈德	5.4 g	5.4 g	5.4 g	5.4 g	5.4 g	5.4 g
羥丙甲基纖維素	16.2 g	/	/	/	/	/
PVP K30	/	16.2 g	/	/	/	/
甘露醇	/	/	16.2 g	/	/	/
山崳酸甘油酯	/	/	/	16.2 g	/	/
SBE-β-CD	/	/	/	/	16.2 g
Labrasol	/	/	/	/		16.2 g
隔離層	歐巴代I	8.0 g	8.0 g	8.0 g	8.0 g	8.0 g	8.0 g
緩釋包衣層	蘇麗絲	72.0 g	72.0 g	72.0 g	72.0 g	72.0 g	72.0 g
歐巴代I	3.6 g	3.6 g	3.6 g	3.6 g	3.6 g	3.6 g

注：Labrasol 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；SBE-β-CD 磺丁基倍他環糊精鈉；歐巴代I（產品代號Y-1-7000）。 參照實施例1中含有藥物的溶液→隔離層溶液→塗覆藥物和隔離層→緩釋包衣層的步驟，以表2中物料用量分別製備不同處方的持續釋放的布地奈德丸。

對比例1： 表3

	成分	對比處方1	對比處方2	對比處方3	對比處方4
含藥核	蔗糖丸芯	50.0 g	50.0 g	50.0 g	50
歐巴代	1.5 g	1.5 g	1.5 g	0.82
布地奈德	5.2 g	5.2 g	5.2 g	2.93
乳糖	/	4.5g	4.5g	/
隔離層	歐巴代	1.5 g	1.5 g	/	1.5g
檸檬酸	/	/	/	0.075g
緩釋包衣層	蘇麗絲	24.0 g	/	/	24.0g
歐巴代	0.3 g	/	/	0.3g

參照實施例1中含有藥物的溶液→隔離層溶液→塗覆藥物和隔離層→控制釋放層的步驟，以表3中物料用量分別製備不同處方的持續釋放的布地奈德丸。

測試例1 將前述處方1至處方7、對比處方1至4放置於敞口的玻璃瓶中，60℃恆溫箱中存放，採用高效液相色譜儀檢測布地奈德微丸中雜質的含量以及1個月相對於第0天雜質的增長情況。相關數據見表4。 表4

		總雜（%）	雜質增長 （%）
0天	1周	2周	1個月
處方1	0.49	0.68	0.91	1.06	0.57
處方2	0.35	0.65	0.76	0.78	0.43
處方3	0.44	0.91	1.14	1.25	0.81
處方4	0.49	0.82	1.08	1.40	0.91
處方5	0.51	0.75	0.96	1.48	0.97
處方6	0.47	0.61	0.76	0.81	0.34
處方7	1.64	8.72	17.70	27.79	26.15
對比處方1	0.67	1.30	1.47	2.39	1.72
對比處方2	0.37	0.40	0.46	0.51	0.14
對比處方3	0.38	0.42	0.46	0.48	0.10
對比處方4	0.82	1.37	1.75	2.41	1.59

從中不難發現，以對比處方1（包含不含酸的隔離層）為參照，在含藥層額外添加輔料的處方和包含含酸隔離層的處方在60℃下雜質增長率緩慢，說明兩者均可一定程度上減緩藥物組合物中布地奈德的降解。同時，以添加輔料種類為參照，含藥層額外添加羥丙甲基纖維素和環糊精的處方在加速條件下有關物質增長尤為緩慢。考慮環糊精潛在副作用，例如近期報導的環糊精鈉會引起腎功能異常，出現代謝性酸中毒及高氯血症，暫不考慮用其改善組合物的穩定性。

實施例3 表5

	處方8	重量
含藥核	蔗糖丸芯	200 g
布地奈德	6 g
羥丙甲基纖維素	30 g
滑石粉	4.5 g
隔離層	羥丙甲基纖維素	12 g
滑石粉	1.8 g
緩釋包衣層	蘇麗絲	60 g
羥丙甲基纖維素	3.75 g

1）含有藥物的溶液 按處方量稱取.30g羥丙甲基纖維素（HPMC E5 LV）、4.5g 滑石粉和6g布地奈德分散在465.75純化水中，充分攪拌以形成均一的懸浮液，以備用。 2）隔離層溶液 稱取12 g羥丙甲基纖維素（HPMC E5 LV）和1.8g滑石粉加入純化水中，充分攪拌以形成均一，以備用。 3）塗覆藥物和隔離層 在流化床（GPCG 1.1，德國GLATT）的包衣室中，裝填200 g蔗糖空白丸芯（0.71-0.85mm，杭州高成），設置流化床參數（進風溫度 60℃，霧化壓力1.5 bar），將前述含有藥物的溶液以6g/min左右速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥，對包衣後的微丸進行整粒。 隨後將隔離層溶液以8g/min左右速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥，對包衣後的微丸進行整粒。 4）緩釋包衣層 將3.75g羥丙甲基纖維素（HPMC E5 LV）分散在40.4 g純化水中，加入60g蘇麗絲水分散體，攪拌混勻形成控制釋放層包衣液。 在流化床（進風溫度 55℃，霧化壓力1.5 bar）條件下，將控制釋放層包衣液以5g/min左右速率塗覆在步驟3所得顆粒（或載藥丸芯）上，流化乾燥，並對包衣後的微丸整粒。 在流化床中對步驟2中的微丸顆粒進行包衣，獲得持續釋放的微丸顆粒。

測試例2 將處方8樣品分別置於密封的鋁箔袋中，分別存放於60℃和40℃恆溫箱中，採用高效液相色譜儀檢測布地奈德微丸中雜質的含量，以及計算4周相對於第0天雜質的增長幅度，相關數據如下： 表6

時間	處方8（%）
起始總雜（0天）	0.33
1周總雜	40℃	0.39
60℃	0.47
2周總雜	40℃	0.42
60℃	0.47
4周總雜	40℃	0.41
60℃	0.49
總雜幅度	40℃	0.08
60℃	0.16

實施例4 表7

	處方成分	處方9	對比處方5
含藥核	蔗糖丸芯	150 g	200g
布地奈德	4.5 g	3.17g
歐巴代I	16 g	11.35g
HPMC	13.5 g	\
純化水	266	130.68
隔離層	歐巴代I	10	6.4
無水檸檬酸	/	0.27
純化水	90	60.03
緩釋包衣層	蘇麗絲	44g	64g
歐巴代I	2.2g	3.2g
純化水	60.13	87.47

參照實施例2中含有藥物的溶液→隔離層溶液→塗覆藥物和隔離層→緩釋包衣層的步驟，以表7中物料用量分別製備不同處方的持續釋放的布地奈德丸。 將前述處方9與對比處方5至於密封的鋁箔袋中，分別存放於60℃和40℃恆溫箱中，採用高效液相色譜儀檢測布地奈德微丸中雜質的含量變化情況。相關數據見表8。 表8

時間	處方9（%）	對比處方5（%）
起始總雜（0天）	0.48	0.48
1周總雜	40℃	0.43	0.46
60℃	0.49	0.57
2周總雜	40℃	0.42	0.42
60℃	0.50	0.56
4周總雜	40℃	0.48	0.54
60℃	0.57	0.69
總雜幅度	40℃	0	0.06
60℃	0.09	0.21

實施例5：布地奈德腸溶緩釋膠囊 表9

	處方11	重量
含藥核	蔗糖丸芯	800 g
布地奈德	24 g
羥丙甲基纖維素	120 g
滑石粉	18 g
隔離層	羥丙甲基纖維素	48 g
滑石粉	7.2 g
緩釋包衣層	蘇麗絲	163.2 g
羥丙甲基纖維素	6.12 g
包衣層（1）	蔗糖	40 g
歐巴代II	400 g
包衣增重	26.6%(18.2mg/cm2)
延時釋放組分層	尤特奇L100	201 g
尤特奇S100	67 g
檸檬酸三乙酯	26.8 g
滑石粉	53.6 g
包衣增重	14.2%(10.1mg/cm2)

參照實施例1中含有藥物的溶液→隔離層溶液→塗覆藥物和隔離層→緩釋包衣層的步驟，以表9中物料用量分別製備含布地奈德的持續釋放丸。 1）配製延時釋放組分 將26.8g 檸檬酸三乙酯、201g尤特奇L100、67g尤特奇S100溶於95%乙醇中，隨後加入53.6g滑石粉，攪拌均一以備用。 2）配製含有蔗糖包衣層（1） 將40g蔗糖和400g歐巴代II（產品代號85G 68918，卡樂康）加入2493.3 g 70%乙醇溶液中，分散均勻，備用。 3）灌裝-包衣 將前述所得含布地奈德的持續釋放丸灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊（廠家：青島益青）中。隨後在流化床中，將含有蔗糖包衣液以20g/min速率進行塗覆於含布地奈德的持續釋放丸，塗覆完畢後，乾燥； 隨後將延時釋放組分以20g/min左右速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥得布地奈德腸溶膠囊。 採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測腸溶膠囊的釋放，使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2h，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測，檢測結果如下表10所示： 表10

時間（h）	溶出度（%）
2	0
2.5	0
3	7
3.5	76
4	92
5	93
6	94

測試例3 將處方11製劑樣品置於高密度聚乙烯瓶中，放於40℃恆溫箱中，採用高效液相色譜儀檢測布地奈德微丸中雜質的含量，相關數據如下： 表11

質量標準   考核條件	有關物質*
單個雜質（%）	總雜（%）
處方11 （40℃加速6M）	起始	0.09	0.09
1M	0.09	0.09
2M	0.09	0.09
3M	0.09	0.09
6M	0.09	0.14

注：* 小於0.05%的雜質不計。

實施例6 表12

組分	處方成分	製劑12	製劑13
含藥丸芯	蔗糖丸芯	200g	200 g
布地奈德	6 g	6 g
HPMC E5	18 g	18 g
歐巴代I	21.3 g	21.3 g
純化水	354.7 g	354.7 g
隔離層	歐巴代I	25 g	/
純化水	225 g	/
緩釋包衣層	蘇麗絲	60 g	90 g
歐巴代I	3 g	4.5 g
純化水	37 g	55.5 g
膠囊	羥丙甲基纖維素膠囊	/	2號 HPMC膠囊
第一包衣	歐巴代II	/	57 g
乙醇（95%，v/v）	/	600 g
純化水	/	113 g
第二包衣	尤特奇L100	72 g	13.5 g
尤特奇S100	24 g	4.5 g
檸檬酸三乙酯	9.6 g	1.8 g
滑石粉	19.2 g	3.6 g
乙醇（95%，v/v）	1123.2 g	210.6 g

1）包衣液配製 第一包衣的包衣液：將處方量的純化水和處方量的95%乙醇混合，加入歐巴代Ⅱ充分分散待用。 第二包衣的包衣液：將處方量的枸櫞酸三乙酯溶解在95%乙醇中，加入尤特奇L100和S100溶解，加入滑石粉充分分散待用。 2）灌裝-包衣 參照實施例2中含有藥物的溶液→隔離層溶液→塗覆藥物和隔離層→緩釋包衣層的步驟，以表12中物料用量分別製備不同處方的持續釋放的布地奈德丸。 將前述所得含布地奈德的持續釋放丸灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊（廠家：青島益青）中。隨後在流化床中，將含有歐巴代包衣液塗覆於含布地奈德的持續釋放丸的膠囊上，塗覆完畢後，乾燥； 隨後將延時釋放組分塗覆在含隔離的膠囊表面，包衣增重18%，塗覆完畢後，乾燥得布地奈德腸溶膠囊。 採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測上述腸溶膠囊劑和腸溶微丸劑的釋放，使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2h，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過高效液相色譜進行測定，結果如下表所示。 表13 腸溶緩釋微丸和腸溶膠囊劑的體外釋放

溶出（%） 時間（h）	製劑12	製劑13
2	1	0
2.5	10	0
3	33	0
4	61	52
5	71	73
6	76	82
8	81	89

。

無

圖1為藥物組合物中持續釋放組分結構示意圖。

Claims (26)

1. 一種藥物組合物，其包含： a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中含藥核含有皮質類固醇和羥丙甲基纖維素，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1； 和b）延時釋放組分。
2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中所述皮質類固醇為布地奈德。
3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中所述緩釋包衣層包含含有鹼的乙基纖維素，優選包含含有胺的乙基纖維素材料，更優選蘇麗絲 ^®。
4. 如請求項1-3任一項所述的藥物組合物，其中所述含藥核中羥丙甲基纖維素的含量為含藥核總重量的4~20%，優選6~18%，例如12%或13%。
5. 如請求項1-4任一項所述的藥物組合物，其中所述含藥核中不含有聚乙二醇。
6. 如請求項1-5任一項所述的藥物組合物，其中所述含藥核中不含有二氧化鈦。
7. 如請求項1-6任一項所述的藥物組合物，其中所述隔離層包含羥丙甲基纖維素，進一步地，所述隔離層優選不含有有機酸，更優選不含有酸。
8. 如請求項1-7任一項所述的藥物組合物，其中所述持續釋放組分包括包覆的丸、包覆的顆粒或包覆的片劑，優選包覆的丸。
9. 如請求項1-7任一項所述的藥物組合物，其中所述含藥核還含有填充劑、抗黏劑和潤滑劑中的一種或多種。
10. 如請求項9所述的藥物組合物，其中所述填充劑選自乳糖、蔗糖、澱粉或微晶纖維素，優選蔗糖；優選所述填充劑的含量為所述含藥核總重量的36~80%。
11. 如請求項9或10所述的藥物組合物，其中所述抗黏劑選自滑石粉、二氧化矽、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，優選滑石粉；優選所述抗黏劑的含量為所述含藥核總重量的10~35%。
12. 如請求項9-11任一項所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽或滑石粉中一種或多種，優選所述潤滑劑的含量為所述含藥核總重量的0~10%。
13. 如請求項1-12任一項所述的藥物組合物，其中所述皮質類固醇的含量為所述含藥核總重量的0.1~10%。
14. 如請求項1-13任一項所述的藥物組合物，其中含藥核含有0.1~10%皮質類固醇，4~20%羥丙甲基纖維素，36~80%填充劑和10~35%抗黏劑，以含藥核總重量計。
15. 如請求項1-14任一項所述的藥物組合物，其中所述含藥核中羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比2.5:1~8:1，優選3:1~6:1。
16. 如請求項1-15任一項所述的藥物組合物，其中所述隔離層還含有增塑劑、抗黏劑和著色劑中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇中的一種或多種，所述抗黏劑選自滑石粉、二氧化矽、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
17. 如請求項1-16任一項所述的藥物組合物，其中所述隔離層含有羥丙甲基纖維素和滑石粉。
18. 如請求項1-17任一項所述的藥物組合物，其中所述緩釋包衣層還含有黏合劑、增塑劑、抗黏劑和著色劑中的一種或多種。
19. 如請求項1-18任一項所述的藥物組合物，其中所述持續釋放組分被包含在膠囊內，進一步地，所述膠囊優選被延時釋放組分（b）包覆。
20. 如請求項17所述的藥物組合物，其中所述膠囊選自澱粉膠囊、羥丙甲基纖維素膠囊或明膠膠囊。
21. 如請求項1-20任一項所述的藥物組合物，其包含： a）持續釋放組分，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層包覆，其中所述含藥核含有0.1~10%皮質類固醇，4~20%羥丙甲基纖維素，36~80%蔗糖和10~35%滑石粉，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1； 和b）延時釋放組分。
22. 如請求項1-21任一項所述的藥物組合物，其採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測藥物組合物的釋放，使用900mL溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2h，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中繼續測定4h，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過高效液相色譜測定時，釋放特徵為： 2小時內釋放不大於10%重量的布地奈德， 6小時內釋放至少90%重量的布地奈德。
23. 一種製備請求項1-22任一項所述的藥物組合物的方法，包括： 方法1）將含有皮質類固醇和羥丙甲基纖維素的溶液塗覆於空白丸芯表面的步驟； 或者，方法2）將皮質類固醇與填充劑混合，隨後加入羥丙甲基纖維素、抗黏劑和潤滑劑中的一種或多種，用滾動成丸法或擠壓-滾圓法或離心-流化造丸法製備微丸的步驟。
24. 如請求項23所述的方法，其中所述方法1）中還包括製備空白丸芯的步驟。
25. 一種膠囊藥物組合物，其包含持續釋放組分，所述膠囊被含有蔗糖的包衣層包覆，且含蔗糖的包衣層被延時釋放組分層包覆。
26. 如請求項1-22任一項所述的藥物組合物或請求項25所述的膠囊藥物組合物在製備用於治療腸道炎症性疾病、腎小球腎炎性疾病或自身免疫性肝病的藥物中的用途，所述腸道炎症性疾病優選克隆氏症或潰瘍性的結腸炎，所述自身免疫性肝病優選自身免疫性肝炎。

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