JP2014040475A - 新規製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類の血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0時間以上のものである血中濃度持続性製剤。血中濃度持続性製剤が、放出制御膜で被覆されており、被覆材により腸溶性、徐放性、パルス放出型又は膨塗型の徐放性を示す。
[R1はH、ハロゲン原子、C1〜5のアルコキシ基等、R2はH、ハロゲン原子又はC1〜5のアルコキシ基、R3はH、ヒドロキシル基、−O−(CH2)n−COOH(nは1〜5の整数)、又は−O−CO−(CH2)l−COOH(lは1〜3の整数)、R4は−N(R5)(R6)(R5及びR6はそれぞれ独立してH又はC1〜8のアルキル基。)
【選択図】なし
Description
[1]下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする、血中濃度持続性製剤。
[2]血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0時間以上のものである[1]に記載の血中濃度持続性製剤。
[3]血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0〜24.0時間のものである[1]に記載の血中濃度持続性製剤。
[4]血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0〜12.0時間のものである[1]に記載の血中濃度持続性製剤。
[5]血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0〜10.0時間のものである[1]に記載の血中濃度持続性製剤。
[6]血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が試験動物に投与したときの平均滞留時間(MRT)である[2]〜[5]に記載の血中濃度持続性製剤。
[7]有効成分として、下記(2)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする[1]〜[6]に記載の血中濃度持続性製剤。
[10]血中濃度持続性製剤が、放出制御膜で被覆されているものである[1]〜[9]に記載の血中濃度持続性製剤。
[11]血中濃度持続性製剤が、腸溶性製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤又は膨潤型徐放性製剤である[10]に記載の血中濃度持続性製剤。
[12]腸溶性製剤が、腸溶性高分子を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである[11]に記載の血中濃度持続性製剤。
[13]腸溶性製剤の有効成分の溶出pHがpH5.0〜7.0の範囲内に設計されたものである[11]又は[12]に記載の血中濃度持続性製剤。
[14]腸溶性製剤の有効成分の溶出pHがpH5.5に設計されたものである[13]に記載の血中濃度持続性製剤。
[15]腸溶性製剤の有効成分のin vitro溶出速度を回転バスケット法100rpmにより測定した場合、
設定した有効成分の溶出pHを超えない試験液において、2時間後の有効成分の溶出量が10重量%以下であり、
設定した有効成分の溶出pHを超える試験液において、1時間後の有効成分の溶出量が90〜100重量%である[11]〜[14]に記載の血中濃度持続性製剤。
[16]徐放性製剤が、水不溶性高分子及び水溶性添加剤を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである[11]に記載の血中濃度持続性製剤。
[17]パルス放出型製剤が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーを含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである[11]に記載の血中濃度持続性製剤。
[18]膨潤型徐放性製剤が、吸水膨潤性ゲル化剤及び有効成分を含む基錠を、水不溶性高分子を含有してなるフィルム状の放出制御膜で被覆することを特徴とする[11]に記載の血中濃度持続性製剤。
[19]腸溶性製剤、徐放性製剤又はパルス放出型製剤の素製剤が素顆粒である[12]、[16]、[17]に記載の血中濃度持続性製剤。
[20]素顆粒が、球形顆粒または押出顆粒である[19]に記載の血中濃度持続性製剤。
[21]球形顆粒が、マンニトールの球状顆粒を核として薬学的に許容される添加剤とともに形成されるものである[20]に記載の血中濃度持続性製剤。
より具体的には、球形顆粒の腸溶性製剤でMRTが2.5〜3.5時間、Tmaxが2.0〜3.0時間の製剤、押出顆粒の腸溶性製剤でMRTが2.5〜3.5時間、Tmaxが1.5〜2.5時間の製剤、パルス放出型製剤でMRTが5.0〜6.0時間、Tmaxが3.5〜4.5時間の製剤、膨潤型徐放性製剤でMRTが3.5〜4.5時間、Tmaxが2.5〜3.5時間の製剤が挙げられる。
核は一般的に市販されているものを使用してもよく、例えばノンパレル108(フロイント産業)等を使用することができる。この核に賦形剤、結合剤、水等からなる結合剤溶液を噴霧しながら、有効成分と1種又は2種以上の製剤用添加剤との混合物を繰り返し振りかけた後、乾燥、篩過を経て球形顆粒を得ることができる。得られた球形顆粒をそのまま用いてもよいが、さらなる造粒過程を施してもよい。
球形顆粒製造の際の核選定
白糖・デンプン球状顆粒(ノンパレル101、フロイント産業)及び精製白糖球状顆粒(ノンパレル103、フロイント産業)を球形顆粒の核として用いた場合には安定化剤と配合した際に着色が認められた。
また粒径300〜500μmの結晶セルロース(粒)であるセルフィアCP−305(旭化成ケミカルズ)400gを遠心転動造粒コーティング装置(グラニュレックスGX−20、フロイント産業)に仕込み、ポリビニルアルコール12g、酒石酸6g及び精製水282gからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート400gを添加し粉末被覆造粒し、流動乾燥させた。その後、目開き355〜850μmの篩で篩過し素顆粒Iを得た。この素顆粒I360gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、ポリビニルアルコール11.52g、酒石酸5.76g及び精製水270.72gからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート360gを添加し粉末被覆造粒し流動乾燥させた。その後、目開き500〜1180μmの篩で篩過し素顆粒IIを得た。この素顆粒II600gを転動流動層造粒装置(MP−01、パウレック)に仕込み、エチルセルロース水分散液(アクアコートECD、FMC社製)238.2g、クエン酸トリエチル23.8g、微粉砕タルク14.3g、ヒプロメロース2910 10.8g及び精製水369.0gからなる徐放コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過し、結晶セルロース(粒)(セルフィアCP−305)を核として徐放性顆粒を得た。
結晶セルロース(粒)(セルフィアCP−305)を核とした徐放性顆粒について評価した結果、コーティングの際に素顆粒IIが壊れ、粉化したと考察される500μm以下の粒子が3.2重量%確認された。一方、500μm以下の粒子の混入を低減させるために粉化を抑制しながらコーティングした場合においては、1180μm以上の粒子が10重量%以上と多く得られた。このように結晶セルロース(粒)を球形顆粒の核とした場合には、顆粒として十分な強度が得られないことが明らかになった。
一方、マンニトール球状顆粒(ノンパレル108、フロイント産業)を球形顆粒の核として用いた場合には、上記と同様のコーティング操作を行った後でも500μm以下の粒子は0重量%であり1180μm以上の粒子は0.3重量%であった。このようにマンニトール球状顆粒を球形顆粒の核として用いた場合には、十分な強度を有する顆粒を得ることができることが明らかになった。
そのため以下の実施例においてはマンニトール球状顆粒を球形顆粒の核として用いた。
粒径355〜500μmのノンパレル108(フロイント産業)397.2gを遠心転動造粒コーティング装置(グラニュレックスGX−20、フロイント産業)に仕込み、ポリビニルアルコール7.67g、酒石酸3.83g及び精製水180.2gからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート397.2gを添加し粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き355〜850μmの篩で篩過し素顆粒Aを得た。
この素顆粒A380gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、ポリビニルアルコール6.14g、酒石酸3.07g及び精製水144.2gからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート378.9gを粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過し素顆粒Bを得た。
この素顆粒B740gを転動流動層造粒装置(MP−01、パウレック)に仕込み、エチルセルロース水分散液269.0g、クエン酸トリエチル26.9g、微粉砕タルク12.6g、ヒプロメロース2910(TC−5E、信越化学工業)11.7g、及び精製水392.6gからなる徐放コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過しコーティング顆粒を得た。この顆粒832gに微粉砕タルク5.2gを混合し、通風乾燥機で60℃の条件で1時間キュアリングし徐放性顆粒を得た。この徐放性顆粒161mgを2号HPMCカプセルに充填し、徐放性製剤を得た。
実施例1と同様の方法により得られた素顆粒B710gを転動流動層造粒装置(MP−01、パウレック)に仕込み、オイドラギットL30D−55 421.8g、クエン酸トリエチル12.5g、微粉砕タルク12.5g及び精製水419.6gからなる腸溶コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過しコーティング顆粒を得た。この顆粒840.5gに微粉砕タルク5.1gを混合し、腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒165.8mgを2号HPMCカプセルに充填し、腸溶性製剤を得た。ここで、設定したpHは5.5とした。
実施例1と同様の方法により得られた素顆粒B720gを転動流動層造粒装置(MP−01、パウレック)に仕込み、オイドラギットS 94.5g、無水エタノール1227.9g、クエン酸トリエチル19.2g、タルク93.8g及び精製水70.7gからなる腸溶コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過し腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒175mgを2号HPMCカプセルに充填し、腸溶性製剤を得た。ここで、設定したpHは7.0とした。
実施例1と同様の方法により得られた素顆粒B700gを転動流動層造粒装置(MP−01、パウレック)に仕込み、オイドラギットL100−55 35.0g、オイドラギットRSPO 122.4g、クエン酸トリエチル35.0g、タルク157.4g、無水エタノール2314.2g及び精製水257.0gからなるコーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、篩過し粒径500〜1180μmのコーティング顆粒を得た。さらにこの顆粒700gを転動流動層造粒装置(MP−01、パウレック)に仕込み、オイドラギットL100−55 23.3g、オイドラギットRSPO 81.6g、クエン酸トリエチル23.3g、タルク104.9g、無水エタノール1542.2g及び精製水171.3gからなるコーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過しパルス放出型顆粒を得た。この顆粒271.8mgを1号HPMCカプセルに充填し、パルス放出型製剤を得た。
塩酸サルポグレラート1000.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH−11、信越化学工業)200.0gを撹拌造粒機(VG−10、パウレック)に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース36.0g、酒石酸18.0g及び精製水546.0gからなる結合液を用いて練合し、練合物を押出造粒機(DG−L1、不二パウダル、スクリーン径0.8mm)にて押出造粒し、マルメライザー(Q−230、不二パウダル)で整粒した後、流動層造粒装置(MP−01、パウレック)で流動乾燥させ、目開き500〜1180μmの篩で篩過し素顆粒Cを得た。この素顆粒C580gを転動流動層造粒装置(MP−01、パウレック)に仕込み、オイドラギットL30D−55 496.7g、クエン酸トリエチル14.8g、タルク14.8g及び精製水494.0gからなる腸溶コーティング液を用いて転動流動コーティングし、乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過しコーティング顆粒を得た。この顆粒738.0gにタルク4.5gを混合し、腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒165.0mgを2号HPMCカプセルに充填し、腸溶性製剤を得た。ここで、設定したpHは5.5とした。
塩酸サルポグレラート10.0g、メトローズ90SH−100SR(信越化学工業)2.1g、ヒプロメロース2910(TC−5RW、信越化学工業)2.0g、軽質無水ケイ酸0.15g、予め粉砕した酒石酸0.15g及びステアリン酸マグネシウム0.6gを混合し、ロータリープレス(コレクト12HUK、菊水製作所)にて1錠あたり150mg、錠剤径8.0mmシングルRで基錠を製錠した。この基錠5.4gにダミー錠を加えて1000gとしてパンコーター(HC−LABO、フロイント産業)に仕込み、エチルセルロース(STD10プレミアム、ダウケミカル)とヒプロメロース2910が1対1で固形分濃度が7.4重量%となるよう、無水エタノールと精製水が8対2の混液に溶解させ、このコーティング溶液を噴霧し、基錠1錠に対しエチルセルロース及びヒプロメロース2910が3.75mgコートされるよう操作し、1錠あたり157.5mgの膨潤型徐放性製剤を得た。
粒径355〜500μmのノンパレル108(フロイント産業)397.2gを遠心転動造粒コーティング装置(グラニュレックスGX−20、フロイント産業)に仕込み、ポリビニルアルコール7.64g、酒石酸3.82g及び精製水179.5gからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート397.2gを添加し粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き355〜850μmの篩で篩過し素顆粒Dを得た。
素顆粒D370gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、ポリビニルアルコール6.26g、酒石酸3.13g及び精製水147.1gからなる結合液を噴霧しながら、塩酸サルポグレラート368.9gを粉末被覆造粒し、流動乾燥させた後、目開き500〜1180μmの篩で篩過し素顆粒Eを得た。
この素顆粒E135.8mgを2号HPMCカプセルに充填し、速放性製剤を得た。
田辺三菱製薬株式会社より市販されているアンプラーグ錠100mgを普通錠として用いた。
実施例2、実施例4、比較例1及び比較例2記載の各製剤について、日本薬局方第1液pH1.2を用いて溶出試験を実施した(図1)。また実施例2及び実施例4記載の各製剤について、薄めたMcIlvaine緩衝液pH6.8を用いて溶出試験を実施した(図2)。
なお、溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法に準じて行い、試験液温度37℃、試験液900mL、N=3で行った。
日本薬局方第1液pH1.2において、比較例1(□)及び比較例2(*)に記載の製剤では有効成分が速やかに溶出しているのに比べ、実施例2(○)及び4(△)に記載の製剤では有効成分は120分後においても溶出していなかった(図1)。一方、McIlvaine緩衝液pH6.8において、実施例2(○)に記載の製剤では有効成分は速やかに溶出していた(図2)。また、実施例4(△)に記載の製剤では一定時間経過後に有効成分の溶出を開始していた(図2)。
これらの結果より、実施例2に記載の製剤は腸溶性製剤であり、実施例4に記載の製剤はパルス放出型製剤であることが明らかとなった。
実施例3記載の製剤について、薄めたMcIlvaine緩衝液のpHを4.0(○)、6.0(△)、6.8(□)及び7.8(*)とした試験液を用いて溶出試験を実施した(図3)。
設定したpHを超えない試験液(pH4.0、6.0及び6.8)では120分後の有効成分の溶出率が10%未満であるのに対し、設定したpHを超える試験液(pH7.8)では、ラグタイムの後、速やかに有効成分が溶出していた。
この結果より、実施例3に記載の製剤は腸溶性製剤であることが明らかとなった。
実施例5記載の製剤について、0.1mol/L塩酸(○)及び薄めたリン酸塩緩衝液pH6.8(△)を用いて溶出試験を実施した(図4)。
試験例1記載の実施例2と同様に、設定したpHを超えない試験液である0.1mol/L塩酸では有効成分は120分後においても溶出していなかったが、設定したpHを超える試験液である、薄めたリン酸塩緩衝液pH6.8では有効成分は速やかに溶出していた。
この結果より、実施例5記載の製剤は腸溶性製剤であることが明らかとなった。
実施例1記載の製剤について薄めたMcIlvaine緩衝液pH6.8、回転バスケット法100rpm(○)で、実施例6記載の製剤について薄めたMcIlvaine緩衝液pH6.8、パドル法50rpm(△)及び日本薬局方第1液pH1.2、パドル法50rpm(□)において溶出試験を実施した(図5)。
いずれの場合においても、6〜12時間でおよそ100%の有効成分が溶出していた。この結果より、実施例1及び実施例6に記載の製剤は徐放性製剤であることが明らかとなった。
試験動物における薬物動態試験
ビーグル犬雄6匹に対し、硫酸アトロピン及びペンタガストリンで消化管調整を行い、絶食下で製剤を経口投与して薬物動態試験を実施した。
実施例1〜6及び比較例1〜2記載の製剤を、試験動物に経口投与(100mg/body)したときの未変化体及び代謝物(M−1)の濃度推移を測定した。その結果を表3(未変化体に関する薬物動態パラメータ)及び表4(代謝物M−1に関する薬物動態パラメータ)に示す。
比較例1又は2の製剤を投与した際には、いずれも急激に有効成分の血漿中濃度が増加し、その後速やかに消失した。実施例1〜6に記載の製剤は、従来の製剤である比較例2と比較すると、全ての製剤においてCmaxの低下、Tmax及びMRTの延長が認められた。
このことから実施例1〜6の製剤が従来の製剤に比べて、有効成分の急激な上昇を抑え、長時間に渡って血漿中濃度が持続できる製剤であることが明らかとなった。
以上のことから実施例1〜6の製剤は、従来の製剤よりも長時間持続型で投与回数を減らした製剤となることが期待できる。
また、実施例1〜6のうち、実施例2、4、5及び6についてはAUC0−24hが比較例2と同等であり、有効成分の血漿中濃度を持続しながらも、吸収効率を低下させないことが明らかとなった。
これらの結果より、実施例1〜6のうちでも、実施例2、4、5及び6がより好ましい製剤であることが明らかとなった。
腸溶性製剤である実施例2、3及び5について、設定したpHの側面から検討すると、上記の理由より、塩酸サルポグレラートを腸溶性製剤化する場合には、設定したpHを5.5にすることが好ましいことが明らかとなった。
Claims (21)
- 下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする、血中濃度持続性製剤。
- 血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0時間以上のものである請求項1に記載の血中濃度持続性製剤。
- 血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0〜24.0時間のものである請求項1に記載の血中濃度持続性製剤。
- 血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0〜12.0時間のものである請求項1に記載の血中濃度持続性製剤。
- 血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が3.0〜10.0時間のものである請求項1に記載の血中濃度持続性製剤。
- 血中濃度持続性として、平均滞留時間(MRT)が試験動物に投与したときの平均滞留時間(MRT)である請求項2〜5に記載の血中濃度持続性製剤。
- 有効成分としてのアミノアルコキシビベンジル類が塩酸塩の形態である請求項7又は8に記載の血中濃度持続性製剤。
- 血中濃度持続性製剤が、放出制御膜で被覆されているものである請求項1〜9に記載の血中濃度持続性製剤。
- 血中濃度持続性製剤が、腸溶性製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤又は膨潤型徐放性製剤である請求項10に記載の血中濃度持続性製剤。
- 腸溶性製剤が、腸溶性高分子を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである請求項11に記載の血中濃度持続性製剤。
- 腸溶性製剤の有効成分の溶出pHがpH5.0〜7.0の範囲内に設計されたものである請求項11又は12に記載の血中濃度持続性製剤。
- 腸溶性製剤の有効成分の溶出pHがpH5.5に設計されたものである請求項13に記載の血中濃度持続性製剤。
- 腸溶性製剤の有効成分のin vitro溶出速度を回転バスケット法100rpmにより測定した場合、
設定した有効成分の溶出pHを超えない試験液において、2時間後の有効成分の溶出量が10重量%以下であり、
設定した有効成分の溶出pHを超える試験液において、1時間後の有効成分の溶出量が90〜100重量%である請求項11〜14に記載の血中濃度持続性製剤。 - 徐放性製剤が、水不溶性高分子及び水溶性添加剤を含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである請求項11に記載の血中濃度持続性製剤。
- パルス放出型製剤が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーを含有してなる放出制御膜で素製剤を被覆したものである請求項11に記載の血中濃度持続性製剤。
- 膨潤型徐放性製剤が、吸水膨潤性ゲル化剤及び有効成分を含む基錠を、水不溶性高分子を含有してなるフィルム状の放出制御膜で被覆することを特徴とする請求項11に記載の血中濃度持続性製剤。
- 腸溶性製剤、徐放性製剤又はパルス放出型製剤の素製剤が素顆粒である請求項12、16、17に記載の血中濃度持続性製剤。
- 素顆粒が、球形顆粒または押出顆粒である請求項19に記載の血中濃度持続性製剤。
- 球形顆粒が、マンニトールの球状顆粒を核として薬学的に許容される添加剤とともに形成されるものである請求項20に記載の血中濃度持続性製剤。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
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CN102552165B (zh) * | 2012-01-05 | 2014-07-16 | 金陵药业股份有限公司 | 一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 |
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CN104739752A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-07-01 | 济南齐拓医药科技有限公司 | 一种新型的盐酸沙格雷酯缓释制剂 |
CN111944529B (zh) * | 2020-08-25 | 2021-09-14 | 武汉药谷生物工程有限公司 | 碳酸氢钠注射液包装用碳酸氢钠缓释片 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001055322A (ja) * | 1999-08-18 | 2001-02-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | パルス放出型製剤 |
WO2003026636A1 (fr) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Inhibiteurs de thrombus/thrombogenese |
WO2007058190A1 (ja) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Tokai University Educational System | 薬剤放出制御組成物および薬剤放出性医療器具 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5832847A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | (3−アミノプロポキシ)ビベンジル類 |
JP2001139462A (ja) * | 1999-11-10 | 2001-05-22 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 新規製剤 |
JP2002212062A (ja) * | 2001-01-24 | 2002-07-31 | Teijin Ltd | 遅延放出制御組成物 |
JP5073891B2 (ja) * | 2001-07-16 | 2012-11-14 | 川澄化学工業株式会社 | ステント及びステントグラフト |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001055322A (ja) * | 1999-08-18 | 2001-02-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | パルス放出型製剤 |
WO2003026636A1 (fr) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Inhibiteurs de thrombus/thrombogenese |
WO2007058190A1 (ja) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Tokai University Educational System | 薬剤放出制御組成物および薬剤放出性医療器具 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013019126; 医薬品開発基礎講座X 製剤工学,(株)地人書館,昭和46年,244-247頁 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2020045456A1 (ja) * | 2018-08-28 | 2021-08-10 | 東和薬品株式会社 | 薬物含有粒子 |
JP2021004321A (ja) * | 2019-06-27 | 2021-01-14 | 株式会社Screenホールディングス | インクジェット用水性組成物及び固体製剤 |
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