JP4936420B2

JP4936420B2 - 徐放性顆粒剤

Info

Publication number: JP4936420B2
Application number: JP2005223570A
Authority: JP
Inventors: 光利松野; 裕久新堂; 秀明北島; 敏夫川北; 和正寺川
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2005-08-02
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2025-08-02
Also published as: JP2007039353A

Description

本発明は、素顆粒および被覆層からなる徐放性顆粒剤において、ステアリン酸またはステアリン酸金属塩、および水溶性セルロースを含有する素顆粒、詳しくは素顆粒全重量に対し、５０重量％以上のステアリン酸またはステアリン酸金属塩、および３０重量％以上の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有することを特徴とする素顆粒および当該素顆粒の表面を疎水性高分子で被覆した顆粒に関するものである。

現在、種々の徐放性顆粒剤が市販されている。当該顆粒剤で薬物の溶出を制御する手段としては、疎水性高分子の皮膜で溶出を制御するカプセルタイプの徐放性顆粒剤と疎水性基剤でマトリックスとするマトリックスタイプの徐放性顆粒剤がある。このうち、カプセルタイプの徐放性顆粒剤は、溶出速度が制御しやすい。特許文献１には、核顆粒に医薬活性成分、撥水性を有する物質をコーティングした後、水不溶性のフィルム基剤をコーティングし、徐放性顆粒剤としている。しかしながら、特許文献１の徐放性顆粒剤の場合、製造法が煩雑であり、製造期間や製造コストもかかり、実用的ではない。

一方、カプセルタイプの徐放性顆粒剤を製造する際、押し出し造粒によって、疎水性高分子被覆前の顆粒、すなわち素顆粒を製造した後、当該素顆粒を疎水性高分子で被覆した徐放性顆粒剤であれば、製造期間も短期間で済み、製造コストも上述した顆粒剤より低コストとなる。しかしながら、素顆粒の賦形剤として親水性の糖や糖アルコール類を使用した場合、賦形剤が親水性であるが故に、薬物の溶出制御が困難となる恐れがある。また、賦形剤や結合剤の選択によっては、表面の平滑な素顆粒を製造することができず、その結果、コーティング厚の均一性に問題が生じ、薬物の溶出制御が困難となる。特許文献２には、賦形剤として疎水性のステアリン酸マグネシウムおよび結合剤として結晶セルロースおよび少量のメチルセルロースを配合し、徐放性顆粒剤を製造しているものの、当該文献の処方では、顆粒剤が粉化し易く、疎水性高分子の被覆に耐えうる素顆粒を製造することができない。
特開昭６３−２７４２４号公報特開昭５６−１６４１１４号公報

本発明者らは、素顆粒および疎水性高分子からなる徐放性顆粒剤において、素顆粒の全重量に対し、５０重量％以上のステアリン酸またはステアリン酸金属塩および３０重量％以上の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有した素顆粒を疎水性高分子で被覆すれば、薬物の溶出を制御することができ、しかも疎水性高分子の被覆時において、顆粒剤がほとんど粉化することなく、徐放性顆粒剤を製造できることを見出した。

徐放性顆粒剤において、製造方法が煩雑でなく、溶出制御が容易で、しかも当該顆粒剤の収率が高い徐放性顆粒剤が要望されていた。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、素顆粒および疎水性高分子からなる徐放性顆粒剤において、素顆粒全重量に対し、５０重量％以上のステアリン酸またはステアリン酸金属塩および３０重量％以上の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有すれば、徐放性顆粒剤の素顆粒が収率よく、しかもほとんど粉化することがない強度が強い素顆粒を製造することができる。さらに当該素顆粒を疎水性高分子で被覆した場合、溶出を制御することができる。

すなわち、本発明は、
（１）素顆粒全重量に対し、５０重量％以上のステアリン酸またはステアリン酸金属塩、および３０重量％以上の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有することを特徴とする素顆粒。
（２）素顆粒全重量に対し、５０〜６９．５重量％のステアリン酸またはステアリン酸金属塩、および３０〜４９．５重量％の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有することを特徴とする上記（１）記載の素顆粒。
（３）ステアリン酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである上記（１）または（２）記載の素顆粒。
（４）素顆粒製造時の練合度が３０％以上である上記（１）から（３）のいずれかに記載の素顆粒。
（５）水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選択される１または２以上である上記（１）から（４）のいずれかに記載の素顆粒。
（６）水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体がメチルセルロースである上記（５）記載の素顆粒。
（７）薬物として、ベラドンナ総アルカロイドを含有する上記（１）から（６）のいずれかに記載の素顆粒。
（８）素顆粒全重量に対し、０．０５〜０．５重量％のベラドンナ総アルカロイドを含有する上記（７）記載の素顆粒。
（９）上記（１）から（８）のいずれかに記載の素顆粒を、疎水性高分子で被覆した徐放性顆粒剤。
（１０）疎水性高分子がエチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースから選択される１または２以上である上記（９）記載の徐放性顆粒剤。
（１１）疎水性高分子がアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマーである上記（９）記載の徐放性顆粒剤。
（１２）上記（９）から（１１）のいずれかに記載の徐放性顆粒剤、および速放性顆粒剤を混合した顆粒剤。
（１３）上記（９）から（１１）のいずれかに記載の徐放性顆粒剤、および速放性顆粒剤を充填したカプセル剤。

本発明は、素顆粒および疎水性高分子からなる徐放性顆粒剤において、素顆粒全重量に対し、５０重量％以上のステアリン酸またはステアリン酸金属塩および３０重量％以上の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有すれば、徐放性顆粒剤の素顆粒が収率よく、しかもほとんど粉化することがない強度が高い素顆粒を製造することができる。さらに当該素顆粒を疎水性高分子で被覆した場合、溶出を制御することができる。

本発明で使用される賦形剤としては、医薬分野で使用される疎水性の賦形剤、好ましくはステアリン酸またはステアリン酸金属塩である。具体的には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム等である。好ましくは、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

本発明で使用される素顆粒に対するステアリン酸またはステアリン酸金属塩の配合量は、特に定めるものではないが、素顆粒全量に対し、５０重量％以上、好ましくは５０〜８０重量％、より好ましくは５０〜６９．５重量％である。ステアリン酸またはステアリン酸金属塩の素顆粒に対する配合量が５０重量％よりも少なければ、素顆粒の表面が平滑でなくなり、被覆する疎水性高分子の被覆量にばらつきが生じ、溶出制御が困難になる。なお、ステアリン酸またはステアリン酸金属塩が上記配合量の範囲であれば、他に医薬分野で使用される賦形剤（疎水性に限らない）を使用することができる。

本発明で使用される結合剤としては、医薬分野で使用される結合剤、好ましくは水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体である。具体的には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウム等があり、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等であり、より好ましくはメチルセルロースである。

メチルセルロースであっても、種々の粘度グレードのものが存在する。本発明に用いるメチルセルロースとしては、具体的には２％水溶液（２０℃）の粘度が１〜８０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．５〜１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓである。顆粒剤製造時にメチルセルロースを添加する場合、粉末のままで添加してもよいし、メチルセルロースの溶解液として添加してもよい。

本発明で使用される素顆粒に対する水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体の配合量は、特に定めるものではないが、素顆粒全量に対し、３０重量％以上、好ましくは３０〜６０重量％、より好ましくは３０〜４９．５重量％である。水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体の素顆粒に対する配合量が３０重量％よりも少なければ、素顆粒が粉化する恐れがある。

本発明で素顆粒中に配合される薬物としては、特に制限はない。例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、副交感神経遮断薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。

滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロール）などのビタミンが挙げられる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ノスカピン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。

向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えばイミプラミンなどが挙げられる。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ペルラピンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。

制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えばテオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えばメトクロプラミドなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリンなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニドなどが挙げられる。

強心剤としては、例えばジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えばピンドロールなどが挙げられる。利尿薬としては、例えばフロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えばカンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。

冠血管拡張剤としては、例えばモルシドミンなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。利胆剤としては、例えばトレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。

化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、アヘン、トコンなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。また、副交感神経遮断薬としてベラドンナ総アルカロイドなどが挙げられる。

これらの医薬は単独または他の医薬との合剤として使用することができる。また、これらの医薬は、患者の疾患、年齢等に応じて適宜、定められた公知の適量が充填される。

薬物の配合量としては、特に制限はない。例えば、過剰な鼻水を抑えるベラドンナ総アルカロイドの場合、素顆粒全重量に対し、０．０１〜０．５重量％、好ましくは０．０２５〜０．５重量％、より好ましくは０．０５〜０．５重量％である。ベラドンナ総アルカロイドの配合量が０．０５重量％よりも少なければ、薬効が低減する恐れがあり、０．５重量％よりも多ければ、副作用が生じる可能性がある。

上記、素顆粒に配合される賦形剤、結合剤、薬物以外に他の添加剤も配合できる。例えば、崩壊剤、着色剤等がある。崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、微結晶セルロース等がある。着色剤としては、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号等がある。

ベラドンナ総アルカロイドを配合した素顆粒を製造する場合、適当な組成の組合せとしては、素顆粒全重量に対し、ベラドンナ総アルカロイドが０．０１〜０．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが５０重量％以上、メチルセルロースが３０重量％以上、好ましくは素顆粒全重量に対し、ベラドンナ総アルカロイドが０．０２５〜０．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが５０〜８０重量％、メチルセルロースが３０〜６０重量％、より好ましくは素顆粒全重量に対し、ベラドンナ総アルカロイドが０．０５〜０．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが５０〜６９．５重量％、メチルセルロースが３０〜４９．５重量％である。

本発明の素顆粒の製造法としては、製剤分野で通常用いられる方法で製造することができる。具体的には、押し出し造粒法、転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法等があるが、好ましくは押し出し造粒法である。

素顆粒を押し出し造粒法で製造する場合、賦形剤、結合剤、薬物に水、溶媒等を添加して練合する。この練合時の練合度が素顆粒を製造する上で重要となる。練合度とは、造粒物の状態によって定めたＪＩＳ標準篩（今回は、６．５メッシュ）を用い、篩上に造粒物のサンプル３００ｇを入れた後、２０回のタッピングを行ない、篩上の残量を百分率としたものである。

練合度としては、３０％以上、好ましくは３５％以上、より好ましくは４０％以上である。上記練合度よりも低ければ、押し出し造粒において、押出し抵抗が大きくなり、造粒不足で整粒および分級工程や疎水性高分子被覆時において、素顆粒が粉化する恐れがある。

素顆粒を押し出し造粒した後、素顆粒に処理を加えてもよい。例えば、押し出し造粒後の素顆粒をマルメライザーで処理し、球形の素顆粒を製造することもできる。

徐放性顆粒剤を製造する場合、上記素顆粒の表面を疎水性高分子で被覆する必要がある。疎水性高分子としては、製剤分野で通常用いられるものであればよいが、具体的にはエチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等がある。好ましくはエチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマーであり、より好ましくはアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマーである。

疎水性高分子の被覆量としては、特に定めるものではないが、徐放性顆粒剤全量に対し、２．５〜４０重量％、好ましくは５〜３５重量％、より好ましくは７．５〜３０重量％である。この量よりも多ければ、徐放性顆粒剤からの薬物の溶出が抑制される可能性があり、この量よりも少なければ、徐放性顆粒剤からの薬物の溶出を十分に抑制することができない恐れがある。

疎水性高分子とともに、他の添加物を併用し、疎水性高分子の被覆層を形成することができる。上記添加物としては、可塑剤、滑沢剤等がある。可塑剤として具体的には、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール等がある。滑沢剤としては、タルク、無水ケイ酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等がある。

素顆粒と疎水性高分子の被覆層（疎水性高分子とともに、可塑剤、滑沢剤等の添加物を含む）の割合としては、薬物の溶解度によっても異なるが、べラドンナ総アルカロイドを薬物として含有する場合、約９．５：０．５〜７：３であれば、薬物の溶出率を抑制することができる。なお、べラドンナ総アルカロイドの有効血中濃度を維持するために、溶出率は溶出試験開始後４時間では４５〜６５％、８時間では６２〜８２％であればよい。

疎水性高分子を被覆する方法としては、製剤分野で通常用いられる方法であればよいが、具体的にはパンコーティング法、流動層コーティング法、転動流動層コーティング法、攪拌転動流動層コーティング法がある。

上記、徐放性顆粒剤とともに、疎水性の賦形剤を用いず、顆粒剤の表面に疎水性高分子を被覆しない顆粒剤（本明細書中では、速放性顆粒剤という。）を併用することができる。このように、徐放性顆粒剤および速放性顆粒剤を併用すれば、長時間にわたって、有効血中濃度を維持することが可能となる。この徐放性顆粒剤および速放性顆粒剤を併用する場合、徐放性顆粒剤および速放性顆粒剤を混合した顆粒剤でもよいし、これら顆粒剤をカプセルに充填してもよい。

上記、素顆粒、徐放性顆粒剤とも日本薬局方第１４改正の製剤総則における顆粒剤の規格にあえばよい。本発明素顆粒の粒度分布は、３５０μｍ〜１４００μｍであり、好ましくは、４２０μｍ〜８４０μｍである。本発明徐放性顆粒剤の粒度分布は、４２０μｍ〜８４０μｍであり、好ましくは、５００μｍ〜６００μｍである。

以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。以下に示す製造方法に準じて、顆粒剤を製造した。
［素顆粒の製造法］
（実施例１製剤の製造方法）
賦形剤としてはステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）、結合剤としてはメチルセルロース（信越化学工業社製、１５ｃｐｓ、２５ｃｐｓ）、薬物としては、ベラドンナ総アルカロイド（アルプス薬品工業社製）を用いた。
試製をおこなう処方を表１にしめす。製造方法としては、ステアリン酸マグネシウム６２．１５２重量％および２５ｃｐｓのメチルセルロース３５．５重量％（粉添加）をハイスピードミキサーで混合し、そこに１５ｃｐｓのメチルセルロースの５０％水溶液６３１．６ｍＬ（１５ｃｐｓのメチルセルロースとして２．１重量％）、ベラドンナ総アルカロイドの７５％エタノール溶液２００ｍＬ（ベラドンナ総アルカロイドとして０．２４８重量％）を加え、ハイスピードミキサーで練合した。練合後の湿潤物を押し出し造粒機（０．４５ｍｍ径、ＡｓａｈｉＳｅｉｋｉ社製）で造粒し、乾燥、２０メッシュ篩で整粒、３０、１００メッシュ篩で分級し、素顆粒を製造した。

［素顆粒の３０メッシュ残留率、３０〜１００メッシュの収率、１００メッシュ通過率の測定法］
分級時において、素顆粒の３０メッシュ残留量、３０〜１００メッシュ残留量、１００メッシュ通過量を測定し、以下の式で３０メッシュ残留率、３０〜１００メッシュ残留率、１００メッシュ通過率を算出した。

上記それぞれの残留率または通過率（％）
＝（上記それぞれの残留量または通過量／篩過した顆粒剤の全量）×１００

［素顆粒の強度の測定法］
グラノ硬度計を用い、４００μｍ／秒のスピードで顆粒を押さえつけて、破壊されたときの圧力値を計測する

［練合度の算出式］
練合度＝（篩上残量／サンプル全量）×１００（％）

（比較例１）

［素顆粒の製造法］
（比較例１製剤の製造方法）
賦形剤を硬化ヒマシ油（川研ファインケミカル社製）に変更した以外は、実施例１と同じである。試製をおこなった処方を表１にしめす。
（比較例２）

［素顆粒の製造法］
（比較例２製剤の製造方法）
賦形剤であるステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）の配合量を３５．５重量％とし、結合剤であるメチルセルロース（信越化学工業社製）の配合量を６２．１５２重量％とした以外は、実施例１と同様である。試製をおこなった処方を表１にしめす。
（比較例３）

［素顆粒の製造法］
（比較例３製剤の製造方法）
結合剤であるメチルセルロース（信越化学工業社製）を結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）とした以外は、実施例１と同様である。試製をおこなった処方を表１にしめす。

［実験結果］
（実施例１と比較例１の素顆粒表面の比較）
賦形剤をステアリン酸マグネシウムおよび硬化ヒマシ油とした場合の素顆粒表面を図１に示す。その結果、比較例１の硬化ヒマシ油の場合、素顆粒表面に凹凸がみられたが、実施例１のステアリン酸マグネシウムの場合、素顆粒表面に凹凸がほとんどみられなかった。素顆粒表面に凹凸がある場合、素顆粒表面に被覆する疎水性高分子の被膜量の均一性が確保できず、徐放性を制御することができない。したがって、賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを選択した。

（実施例１と比較例２の素顆粒の３０メッシュの残留率、３０〜１００メッシュの収率の比較）
賦形剤をステアリン酸マグネシウムの配合量を変更後、素顆粒の３０、１００メッシュの篩で分級した場合の３０メッシュ残留品および３０〜１００メッシュ品の収率を比較した。その結果、表２に示したように、ステアリン酸マグネシウムの配合量を減少させた比較例２では、実施例１に比べ３０メッシュ残留品が増え、３０〜１００メッシュ品の収率が低下し、凝集した顆粒剤の量が増加した。

（実施例１と比較例３の素顆粒の１００メッシュの通過量、素顆粒強度、練合度の比較）
結合剤をメチルセルロースから結晶セルロースに変更後、素顆粒の１００メッシュ通過品の収率を比較した。その結果、表３に示したように、結合剤を結晶セルロースに変更した比較例３では、実施例１に比べ１００メッシュ通過品の量が増加した。また、比較例３では、素顆粒の強度が低下し、疎水性高分子を被覆する際、素顆粒が粉化する恐れがある。また、練合時の練合度も実施例１に比べ、比較例３で低下した。比較例３について、練合度が低下したのは、比較例３の製剤中に結晶セルロースを配合しており、その結晶セルロースが保水性を有し、結合水不足となってしまうためであると考えられる。一方、実施例１の製剤中にメチルセルロースを配合しており、このメチルセルロースはは水に溶解し、このことが練合度に影響したのではないかと推測される。

［徐放性顆粒剤の製造］
（徐放性顆粒剤の製造法）
上記実施例１の素顆粒を、表４に示す徐放性基剤の混液で被覆した。徐放性基剤としては、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマー（オイドラギッドＲＳ３０Ｄ、Rohm GmbH社製）を、可塑剤としてはクエン酸トリエチル（森村商事社製）、滑沢剤としてはタルク（富士タルク社製）、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を使用した。徐放性基剤の混液で被覆する方法としては、流動層造粒機（フロイント社製）によって、下記の条件で被覆した。

流動層造粒機の被覆条件
給気温度：４０℃
スプレー速度：１５〜３０ｇ／分
スプレー圧：０．１５Ｍｐａ
排気温度：２０〜３５℃

（参考例１）

［速放性顆粒剤の製造］
（速放性顆粒剤の製造法）
賦形剤としてはＤ−マンニトール（東和化成工業社製）、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達社製）、薬物としては、ベラドンナ総アルカロイド（アルプス薬品工業社製）およびｄ−マレイン酸クロルフェニラミンを用いた。
試製をおこなう処方を表５にしめす。製造方法としては、Ｄ−マンニトール（東和化学工業社製）７５．５７重量％、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ社製）１３．４０重量％およびｄ−マレイン酸クロルフェニラミン８．９３重量％をハイスピードで混合し、そこにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液４５８ｍＬ（ヒドロキシプロピルセルロースとして１．７６重量％）、ベラドンナ総アルカロイドの５０％エタノール溶液６０ｍＬ（ベラドンナ総アルカロイドとして０．１４重量％）を加え、ハイスピードミキサーで練合した。練合後の湿潤物を押し出し造粒機（０．４５ｍｍ径、ＡｓａｈｉＳｅｉｋｉ社製）で造粒し、乾燥、２０メッシュ篩で整粒、３０、１００メッシュ篩で分級し、素顆粒を製造した。

［顆粒剤中の薬物含量測定法］
破砕した顆粒試料にエタノール、０．１%リン酸溶液を加え、５０℃で５０分間かき混ぜた後、高速液体クロマトグラフでベラドンナ総アルカロイド(対象は主成分ヒヨスチアミン)を別途作成した定量済みのベラドンナ総アルカロイド標準溶液と比較することにより、定量した。

・高速液体クロマトグラフ試験の条件
検出器：紫外吸光光度計（島津製作所社製）
測定波長：２１０ｎｍ
カラム：カプセルパック SCXUG80
移動相：リン酸二水素カリウム水とアセトニトリル１：１溶液
流量：１．２ｍｌ／分

［溶出試験法］
該当顆粒を水溶液中で、ＪＰ１４（日本薬局方第１４改正）溶出試験法第２法により、３７℃にて溶出試験を行った。試験開始後、定期的に試験溶液を採取し、溶液中のベラドンナ総アルカロイド（対象は主成分ヒヨスチアミン）を定量することにより、溶出率を求めた。
溶出試験に供試した顆粒剤は、実施例２の徐放性顆粒剤、実施例１の徐放性顆粒剤の素顆粒および参考例１の速放性顆粒剤である。

［実験結果］
溶出試験における溶出挙動のグラフを図２にしめす。その結果、速放性顆粒剤、徐放性顆粒剤の素顆粒、徐放性顆粒剤の順に溶出性が抑制された。徐放性顆粒剤の素顆粒は、疎水性高分子で被覆されていないものの、速放性顆粒剤にくらべ、溶出性が抑制された。

本素顆粒を少量の疎水性高分子で被覆しても、薬物の溶出を制御することができる。この顆粒剤は、医薬のみならず農薬、肥料等にも応用することができる。

実施例１と比較例１の素顆粒表面の状態速放性顆粒剤、徐放性顆粒剤の素顆粒、徐放性顆粒剤の溶出挙動

Claims

素顆粒全重量に対し、５０重量％以上のステアリン酸またはステアリン酸金属塩、および３０重量％以上の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有することを特徴とする素顆粒。
素顆粒全重量に対し、５０〜６９．５重量％のステアリン酸またはステアリン酸金属塩、および３０〜４９．５重量％の水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含有することを特徴とする請求項１記載の素顆粒。
ステアリン酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである請求項１または２記載の素顆粒。
素顆粒練合時において、JIS標準篩目開き６．５メッシュに素顆粒を３００ｇ入れた後、２０回のタッピングを行なった場合の当該篩上の残量百分率が３０％以上である請求項１〜３のいずれかに記載の素顆粒。
水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選択される１または２以上である請求項１〜４のいずれかに記載の素顆粒。
水溶性セルロースまたは水溶性セルロース誘導体がメチルセルロースである請求項５記載の素顆粒。
薬物として、ベラドンナ総アルカロイドを含有する請求項１〜６のいずれかに記載の素顆粒。
素顆粒全重量に対し、０．０５〜０．５重量％のベラドンナ総アルカロイドを含有する請求項７記載の素顆粒。
請求項１〜８のいずれかに記載の素顆粒を、疎水性高分子で被覆した徐放性顆粒剤。
疎水性高分子がエチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースから選択される１または２以上である請求項９記載の徐放性顆粒剤。
疎水性高分子がアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマーである請求項９記載の徐放性顆粒剤。
請求項９〜１１のいずれかに記載の徐放性顆粒剤、および速放性顆粒剤を混合した顆粒剤。
請求項９〜１１のいずれかに記載の徐放性顆粒剤、および速放性顆粒剤を充填したカプセル剤。