JP2020164517A - 口腔内崩壊錠 - Google Patents
口腔内崩壊錠 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020164517A JP2020164517A JP2020055417A JP2020055417A JP2020164517A JP 2020164517 A JP2020164517 A JP 2020164517A JP 2020055417 A JP2020055417 A JP 2020055417A JP 2020055417 A JP2020055417 A JP 2020055417A JP 2020164517 A JP2020164517 A JP 2020164517A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- mass
- orally disintegrating
- tablet
- free granules
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
【課題】高い錠剤硬度と高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】薬物、薬物不含有顆粒、及び所望により薬学的に許容され得る添加剤からなる口腔内崩壊錠であって、前記薬物不含有顆粒は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔内崩壊錠を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は高い錠剤硬度と高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠に関する。また、本発明は、前記口腔内崩壊錠の製造方法及び前記口腔内崩壊錠に用いられる薬物不含有顆粒に関する。
近年、特に高齢者や小児の現場において、医薬の服用時に、少量の水、又は水なしで服用可能な剤形のニーズが増えている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で崩壊し、普通の錠剤に比べて服用しやすいことから、高齢者や嚥下困難な患者に対して服用しやすい剤形として開発されている。しかし、口腔内崩壊錠は機械的刺激に対しても崩壊しやすいという特性を有しているため、輸送、保管、又は調剤における取り扱いの際に、通常の錠剤と比べて壊れやすい等の問題がある。そのため、臨床現場でしばしば行われる、患者が一回に服用する薬剤を一包に纏める一包化調剤には不向きである。そこで、輸送、保管、又は調剤における取り扱いに耐え得る高い硬度を保ちつつ、高い崩壊性を有する口腔内崩壊錠が望まれている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で崩壊し、普通の錠剤に比べて服用しやすいことから、高齢者や嚥下困難な患者に対して服用しやすい剤形として開発されている。しかし、口腔内崩壊錠は機械的刺激に対しても崩壊しやすいという特性を有しているため、輸送、保管、又は調剤における取り扱いの際に、通常の錠剤と比べて壊れやすい等の問題がある。そのため、臨床現場でしばしば行われる、患者が一回に服用する薬剤を一包に纏める一包化調剤には不向きである。そこで、輸送、保管、又は調剤における取り扱いに耐え得る高い硬度を保ちつつ、高い崩壊性を有する口腔内崩壊錠が望まれている。
特許文献１には平均粒子径３１μｍ〜８０μｍのＤ−マンニトール、活性成分、崩壊剤及び０．０１質量％〜０．５質量％のステアリン酸若しくはステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠が開示されている。しかしながら、特許文献１に記載の口腔内速崩壊錠を製造するには、外部滑沢噴霧装置という特殊な設備が必須である。
特許文献２には活性成分、平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍのＤ−マンニトール、崩壊剤及びセルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が記載されている。それによれば低い乾式の圧縮圧でも実用上問題のない硬度を有し、速やかな崩壊性と製造性に問題のない口腔内崩壊錠が得られるとしている。しかしながら、特許文献２に記載の速崩壊性固形製剤では、通常の錠剤に比べると硬度が低い傾向がある。
錠剤の崩壊機構としては、錠剤の内部まで水分が浸透することにより、錠剤に含まれる各成分の結合力が小さくなって、錠剤が崩壊する機構が考えられる。錠剤には、輸送、保管、又は調剤における取り扱いに耐え得る硬度も要求されるため、当該錠剤に配合される薬物、又は高い硬度を実現するための結合剤等の添加剤が前記水分の浸透を阻害し、錠剤の崩壊を遅延させることがある。特に水に難溶性の薬物や添加剤、又は水分を含むと粘度が上昇し、水分の浸透性を阻害する結合剤等を含有する錠剤ではその傾向が強い。
錠剤における水分の浸透性を高めるには、薬物又は添加剤とともに造粒等された薬物以外に、水分の浸透性を担保するための添加剤を含有させることが考えられる。しかしながら、当該水分の浸透性を担保するための添加剤を原末のまま添加すると、錠剤の製造工程において、当該添加剤の取り扱い性が悪く、また、打錠性が悪い場合がある。
錠剤における水分の浸透性を高めるには、薬物又は添加剤とともに造粒等された薬物以外に、水分の浸透性を担保するための添加剤を含有させることが考えられる。しかしながら、当該水分の浸透性を担保するための添加剤を原末のまま添加すると、錠剤の製造工程において、当該添加剤の取り扱い性が悪く、また、打錠性が悪い場合がある。
本発明者は、鋭意検討の結果、薬物又は添加剤とともに造粒等された薬物以外に、特定の添加剤からなる顆粒（以下、薬物不含有顆粒と称する）を添加し、錠剤とすることによって、上記課題を解決でき、高い錠剤硬度と高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）薬物、薬物不含有顆粒、及び所望により薬学的に許容され得る添加剤からなる口腔内崩壊錠であって、前記薬物不含有顆粒は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔内崩壊錠；
（２）前記薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が３〜５０質量％である（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（３）前記薬物不含有顆粒に含まれるマンニトールの平均粒子径が１５〜１６０μｍである（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠；
（４）前記薬物不含有顆粒に含まれる結晶セルロースのかさ密度が０．１１〜０．４３ｇ／ｃｍ３である、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（５）前記薬物不含有顆粒に含まれる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換度が８〜１４％である、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（６）更にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、カルナウバロウ及びタルクからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（７）更にカルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（８）更に軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びフュームドシリカからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、（１）〜（７）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（９）前記薬物不含有顆粒の平均粒子径が５０〜２００μｍである、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１０）前記薬物が原末であるか、又は薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒されている、（１）〜（９）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１１）前記薬物が難溶性薬物又はその薬学的に許容され得る塩である、（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１２）前記薬物が易溶性薬物又はその薬学的に許容され得る塩である、（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１３）前記薬物不含有顆粒がアルファー化デンプンを含有しない、（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１４）前記薬物不含有顆粒がクロスポビドンを含有しない、（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１５）結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物不含有顆粒を製造した後、前記薬物不含有顆粒、薬物及び所望により薬学的に許容され得る添加剤を混合して圧縮することを特徴とする、（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１６）結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が、３〜５０質量％であり（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、かつ平均粒子径が５０〜２００μｍである薬物不含有顆粒；
（１７）クロスポビドンを含有しない、（１６）に記載の薬物不含有顆粒；及び
（１８）アルファー化デンプンを含有しない、（１６）又は（１７）に記載の薬物不含有顆粒。
（１）薬物、薬物不含有顆粒、及び所望により薬学的に許容され得る添加剤からなる口腔内崩壊錠であって、前記薬物不含有顆粒は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔内崩壊錠；
（２）前記薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が３〜５０質量％である（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（３）前記薬物不含有顆粒に含まれるマンニトールの平均粒子径が１５〜１６０μｍである（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠；
（４）前記薬物不含有顆粒に含まれる結晶セルロースのかさ密度が０．１１〜０．４３ｇ／ｃｍ３である、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（５）前記薬物不含有顆粒に含まれる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換度が８〜１４％である、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（６）更にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、カルナウバロウ及びタルクからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（７）更にカルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（８）更に軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びフュームドシリカからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、（１）〜（７）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（９）前記薬物不含有顆粒の平均粒子径が５０〜２００μｍである、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１０）前記薬物が原末であるか、又は薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒されている、（１）〜（９）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１１）前記薬物が難溶性薬物又はその薬学的に許容され得る塩である、（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１２）前記薬物が易溶性薬物又はその薬学的に許容され得る塩である、（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１３）前記薬物不含有顆粒がアルファー化デンプンを含有しない、（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１４）前記薬物不含有顆粒がクロスポビドンを含有しない、（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠；
（１５）結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物不含有顆粒を製造した後、前記薬物不含有顆粒、薬物及び所望により薬学的に許容され得る添加剤を混合して圧縮することを特徴とする、（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１６）結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が、３〜５０質量％であり（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、かつ平均粒子径が５０〜２００μｍである薬物不含有顆粒；
（１７）クロスポビドンを含有しない、（１６）に記載の薬物不含有顆粒；及び
（１８）アルファー化デンプンを含有しない、（１６）又は（１７）に記載の薬物不含有顆粒。
本発明により、特殊な技術、機器及び作業を必要とせず、高い錠剤硬度と高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠を提供することができる。また、本発明により前記口腔内崩壊錠の製造方法及び前記口腔内崩壊錠に用いられる薬物不含有顆粒を提供することができる。
本発明の一実施態様は、薬物、薬物不含有顆粒、及び所望により薬学的に許容され得る添加剤からなる口腔内崩壊錠であって、前記薬物不含有顆粒は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔内崩壊錠である。
＜薬物不含有顆粒＞
本明細書における「薬物不含有顆粒」とは、薬物又は添加剤とともに造粒等された薬物以外の成分として添加される顆粒状の成分であって、薬物又は添加剤とともに造粒等された薬物とともに打錠されることによって、口腔内崩壊錠を構成する。
前記薬物不含有顆粒を含有することによって、本発明の口腔内崩壊錠は、輸送、保管、又は調剤における取り扱いに耐え得る高い硬度を有することができ、かつ水分の浸透性を担保することができるので、高い崩壊性を有することができる。
本明細書における「薬物不含有顆粒」とは、薬物又は添加剤とともに造粒等された薬物以外の成分として添加される顆粒状の成分であって、薬物又は添加剤とともに造粒等された薬物とともに打錠されることによって、口腔内崩壊錠を構成する。
前記薬物不含有顆粒を含有することによって、本発明の口腔内崩壊錠は、輸送、保管、又は調剤における取り扱いに耐え得る高い硬度を有することができ、かつ水分の浸透性を担保することができるので、高い崩壊性を有することができる。
前記薬物不含有顆粒は、少なくとも結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、更に結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の薬学的に許容され得る添加剤を含んでもよいが、薬物、すなわち、当該口腔内崩壊錠における効能・効果を実現するための活性成分又は有効成分は含まない。
前記薬物不含有顆粒の一実施態様において、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量の合計が、３０〜１００質量％、より好ましくは５０〜１００質量％、更に好ましくは７０〜１００質量％、更により好ましくは８０〜１００質量％である。
前記薬物不含有顆粒の一実施態様において、前記薬物不含有顆粒は、実質的に結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのみから構成される顆粒であってもよい。ここで、「実質的に結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのみから構成される」とは、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量の合計が、９５〜１００質量％、より好ましくは９８〜１００質量％、更に好ましくは９９〜１００質量％であることを意味する。
前記薬物不含有顆粒の一実施態様において、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量の合計が、３０〜１００質量％、より好ましくは５０〜１００質量％、更に好ましくは７０〜１００質量％、更により好ましくは８０〜１００質量％である。
前記薬物不含有顆粒の一実施態様において、前記薬物不含有顆粒は、実質的に結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのみから構成される顆粒であってもよい。ここで、「実質的に結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのみから構成される」とは、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量の合計が、９５〜１００質量％、より好ましくは９８〜１００質量％、更に好ましくは９９〜１００質量％であることを意味する。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれるマンニトールの平均粒子径は、好ましくは１５〜１６０μｍ、より好ましくは２０〜１６０μｍ、更に好ましくは２０〜５０μｍである。
本明細書におけるマンニトールは、Ｄ−マンニトールであることが好ましく、その結晶形としては、α型、β型及びδ型等を挙げることができるが、入手容易性又は製造コストの観点からα型、β型、又はその混合物が好ましい。
本明細書において、「平均粒子径」は、体積換算粒子径で表され、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法によって測定することができる。より具体的には、粉体粒子径測定装置（マイクロトラック・ベル社製、マイクロトラックＭＴ３０００II型）を用いて測定できる。
本明細書におけるマンニトールは、Ｄ−マンニトールであることが好ましく、その結晶形としては、α型、β型及びδ型等を挙げることができるが、入手容易性又は製造コストの観点からα型、β型、又はその混合物が好ましい。
本明細書において、「平均粒子径」は、体積換算粒子径で表され、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法によって測定することができる。より具体的には、粉体粒子径測定装置（マイクロトラック・ベル社製、マイクロトラックＭＴ３０００II型）を用いて測定できる。
本明細書において、薬物不含有顆粒の総質量に対するマンニトールの含有量は、２０〜９０質量％、好ましくは４５〜９０質量％、より好ましくは６０〜８０質量％である。２０質量％以上であれば、口腔内で良好なマウスフィーリングや冷感を与えることができる。また、９０質量％以内であれば、水の浸透性が良好になり、目的の崩壊性を示すことができる。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれる結晶セルロースのかさ密度は、０．１１〜０．４３ｇ／ｃｍ３が好ましく、０．１１〜０．２９ｇ／ｃｍ３がより好ましい。
本明細書において、結晶セルロースのかさ密度は第十七改正日本薬局方の結晶セルロースの項に記載の測定方法に従って測定することができる。
本明細書において、薬物不含有顆粒の総質量に対する結晶セルロースの含有量は、５〜５０質量％が好ましく、５〜３０質量％がより好ましく、１０〜２０質量％が更に好ましい。５質量％以上であれば、口腔内崩壊錠に目的の成形性を与えることが出来る。また、５０質量％以内であれば、口腔内の触感に優れ、目的の崩壊性を示すことができる。
本明細書において、結晶セルロースのかさ密度は第十七改正日本薬局方の結晶セルロースの項に記載の測定方法に従って測定することができる。
本明細書において、薬物不含有顆粒の総質量に対する結晶セルロースの含有量は、５〜５０質量％が好ましく、５〜３０質量％がより好ましく、１０〜２０質量％が更に好ましい。５質量％以上であれば、口腔内崩壊錠に目的の成形性を与えることが出来る。また、５０質量％以内であれば、口腔内の触感に優れ、目的の崩壊性を示すことができる。
本明細書において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、少量のヒドロキシプロポキシ基が導入されたセルロースを意味する。そのヒドロキシプロポキシ基置換度は、８〜１４質量％であり、より好ましくは８〜１１質量％である。ヒドロキシプロポキシ基置換度が８質量％以上であれば、吸水後の膨潤性が高く目的の崩壊性を示すことができる。１４質量％以内であれば、適度な膨潤性及び親水性を有し、目的の崩壊性を示すことができる。
本明細書において、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十七改正日本薬局方の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの項に記載の測定方法に従って測定することができる。
本明細書において、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十七改正日本薬局方の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの項に記載の測定方法に従って測定することができる。
本明細書において、薬物不含有顆粒の総質量に対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース含有量は、３〜５０質量％が好ましく、５〜３０質量％がより好ましく、１０〜２０質量％が更に好ましい。３質量％以上であれば、目的の崩壊性を有することができ、５０質量％以内であれば、口腔内の触感に優れ、目的の成形性を示すことが出来る。
本明細書において、薬物不含有顆粒は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の薬学的に許容され得る添加剤を含有してもよく、かかる添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香料、安定化剤、可塑剤、着色剤、又は矯味剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種又は２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記賦形剤としては、例えば、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、乳糖（無水乳糖含む）、白糖（精製白糖含む）、トレハロース水和物、粉末還元麦芽糖水アメ、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、炭酸水素ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、及び乳酸カルシウム等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルスターチ等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記結合剤としては、例えば、プルラン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、グァーガム、カンテン、水アメ、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メチルセルロース、ミツロウ、マクロゴール、及びメタクリル酸コポリマー等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、カルナウバロウ及びタルク等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルク等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、アマチャ末、スクラロース、アセスルファムカリウム、白糖、ソルビトール、還元麦芽糖水アメ、サッカリン、カンゾウ、及びタウマチン等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記香料としては、例えば、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油、及び緑茶末等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、タルク、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号、メチレンブルー、カルミン、及びリボフラビン等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記矯味剤としては、例えば、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、及びメントール等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、トリアセチン、ヒマシ油、マクロゴール、プロピレングリコール、及びモノステアリン酸グリセリン等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
本明細書において、薬物不含有顆粒に含まれていてもよい前記安定化剤としては、医薬の製剤分野において、それ自体公知の安定化剤を使用することができる。
本発明の１つの側面は、平均粒子径が５０〜２００μｍである薬物不含有顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の別の側面は、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が３〜５０質量％である（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、薬物不含有顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の別の側面は、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が３〜５０質量％である（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は２８〜１００質量％、より好ましくは７０〜１００質量％である）、薬物不含有顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の別の側面は、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が３〜５０質量％である（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は９５〜１００質量％、より好ましくは９８〜１００質量％、更に好ましくは、９９〜１００質量％である）、薬物不含有顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の別の側面は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が、３〜５０質量％であり（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、かつ平均粒子径が５０〜２００μｍである薬物不含有顆粒である。
本発明の更に別の側面は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が、３〜５０質量％であり（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は２８〜１００質量％、より好ましくは７０〜１００質量％である）、かつ平均粒子径が５０〜２００μｍである薬物不含有顆粒である。
本発明の更に別の側面は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が、３〜５０質量％であり（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は９５〜１００質量％、より好ましくは９８〜１００質量％、更に好ましくは、９９〜１００質量％である）、かつ平均粒子径が５０〜２００μｍである薬物不含有顆粒である。
本発明の１つの側面は、クロスポビドン及びアルファー化デンプンのいずれか一方又は両方を含有しない前記薬物不含有顆粒であり、また、別の側面は、クロスポビドン及びアルファー化デンプンのいずれか一方又は両方を含有しない前記薬物不含有顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
口腔内崩壊性の観点から、クロスポビドンを薬物不含有顆粒に含有しないことが好ましい。
口腔内崩壊性の観点から、アルファー化デンプンを薬物不含有顆粒に含有しないことが好ましい。
口腔内崩壊性の観点から、クロスポビドンを薬物不含有顆粒に含有しないことが好ましい。
口腔内崩壊性の観点から、アルファー化デンプンを薬物不含有顆粒に含有しないことが好ましい。
＜薬物＞
本明細書における「薬物」とは、本発明の口腔内崩壊錠における効能・効果を実現するための活性成分又は有効成分を意味し、経口投与が可能な成分であれば制限されるものではないが、例えば、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善薬、脳循環改善薬、抗てんかん薬、交感神経興奮薬、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう用剤、抗リウマチ薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療剤、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、及び滋養強壮保健薬等から選択される１種又は２種以上の成分を例示することができる。
本明細書における「薬物」とは、本発明の口腔内崩壊錠における効能・効果を実現するための活性成分又は有効成分を意味し、経口投与が可能な成分であれば制限されるものではないが、例えば、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善薬、脳循環改善薬、抗てんかん薬、交感神経興奮薬、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう用剤、抗リウマチ薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療剤、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、及び滋養強壮保健薬等から選択される１種又は２種以上の成分を例示することができる。
本明細書における薬物としては、難溶性薬物、又は易溶性薬物のいずれであってもよい。本明細書における難溶性薬物とは、水に難溶性の薬物、すなわち、日本薬局方の規定で「水にほとんど溶けない」、「水に極めて溶けにくい」「水に溶けにくい」及び「水にやや溶けにくい」とされる薬物を意味し、具体的には、薬物１ｇを溶かす際に５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、要する常温の水量が３０ｍL以上である薬物を意味する。例えば、プラゾシン塩酸塩、カルベジロール、ピンドロール、フェキソフェナジン塩酸塩、メサラジン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ジギトキシン、ブロムヘキシン塩酸塩、カルボシステイン、ベラパミル塩酸塩、フェナセチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、アムロジピンベシル酸塩、メチルドパ水和物、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、シメチジン、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、メトクロプラミド、ジピリダモール、シロスタゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、アンピシリン、アモキシシリン水和物、クロラムフェニコール、リファンピシン、エノキサシン水和物、ナリジクス酸、フェノバルビタール、ジアゼパム、フェニトイン、ジフェンヒドラミン、クレマスチンフマル酸塩、ロスバスタチンカルシウム、ニトラゼパム、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ケトプロフェン、モサプリドクエン酸塩水和物、パロキセチン塩酸塩水和物、サルポグレラート塩酸塩、ドンペリドン、コルヒチン、アロプリノール、フェブキソスタット、アセトヘキサミド、エパレスタット、グリベンクラミド、トルブタミド、ピオグリダゾン塩酸塩、ジフルコルトロン吉草酸エステル、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ジソピラミド、アセタゾラミド、スピロノラクトン、イブプロフェン、メフェナム酸、フェニトイン、アジマリン、硝酸イソソルビド、ノスカピン、エピネフリン、プレドニゾロン、プロスタグランジンＥ１及びＥ２等を挙げることができ、これらに限定されるものではない。
本明細書における易溶性薬物とは、水に易溶性の薬物、すなわち、日本薬局方の規定で「水に極めて溶けやすい」、「水に溶けやすい」及び「水にやや溶けやすい」とされる薬物を意味し、具体的には、薬物１ｇを溶かす際に５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、要する常温の水量が３０ｍL未満である薬物を意味する。例えば、プロプラノロール塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、ヒドララジン塩酸塩、ロサルタンカリウム、モンテルカストナトリウム、ラニチジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、エチレフリン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、炭酸水素ナトリウム、ドネペジル、メマンチン塩酸塩、アミノフィリン水和物、コデインリン酸塩水和物、アトロピン硫酸水和物、アスコルビン酸、アルギニン塩酸塩等を挙げることができ、これらに限定されるものではない。
本明細書において、口腔内崩壊錠に含まれる薬物の量としては、口腔内崩壊錠の総質量に対して、０．１〜７０質量％、好ましくは０．１〜５０質量％、より好ましくは０．１〜３０質量％、更に好ましくは０．１〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜５質量％である。
本明細書において、薬物は原末のままであってもよく、又は薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等し、薬物含有顆粒としてもよい。薬物含有顆粒中に含有され得る添加剤としては、前記薬物不含有顆粒の項目において例示した、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香料、安定化剤、可塑剤、着色剤、及び矯味剤等と同種の添加剤が挙げられ、その具体例も同種の具体例を例示することができる。更に、薬物含有顆粒中に含有され得る添加剤としては、薬物不含有顆粒に含まれる、結晶セルロース、マンニトール又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを例示することができる。これらの添加剤は、１種又は２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。また、薬物含有顆粒中に含有される薬学的に許容され得る添加剤、及び薬物不含有顆粒中に含有され得る薬学的に許容され得る添加剤は、それぞれ独立して使用することができるため、互いに同種の添加剤であってもよく、異種の添加剤であってもよい。
本明細書において、前記薬物含有顆粒の総質量に対する薬物の含有量は、０．１〜９０質量％が好ましく、０．１〜７０質量％がより好ましく、１〜５０質量％が更に好ましい。
本明細書において、前記薬物含有顆粒の平均粒子径は、５０〜２００μｍが好ましく、５０〜１５０μｍがより好ましい。
本明細書において、薬物含有顆粒を造粒する方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。
薬物含有顆粒にはコーティングを施してもよい。
本明細書において、薬物は原末のままであってもよく、又は薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等し、薬物含有顆粒としてもよい。薬物含有顆粒中に含有され得る添加剤としては、前記薬物不含有顆粒の項目において例示した、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香料、安定化剤、可塑剤、着色剤、及び矯味剤等と同種の添加剤が挙げられ、その具体例も同種の具体例を例示することができる。更に、薬物含有顆粒中に含有され得る添加剤としては、薬物不含有顆粒に含まれる、結晶セルロース、マンニトール又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを例示することができる。これらの添加剤は、１種又は２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。また、薬物含有顆粒中に含有される薬学的に許容され得る添加剤、及び薬物不含有顆粒中に含有され得る薬学的に許容され得る添加剤は、それぞれ独立して使用することができるため、互いに同種の添加剤であってもよく、異種の添加剤であってもよい。
本明細書において、前記薬物含有顆粒の総質量に対する薬物の含有量は、０．１〜９０質量％が好ましく、０．１〜７０質量％がより好ましく、１〜５０質量％が更に好ましい。
本明細書において、前記薬物含有顆粒の平均粒子径は、５０〜２００μｍが好ましく、５０〜１５０μｍがより好ましい。
本明細書において、薬物含有顆粒を造粒する方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。
薬物含有顆粒にはコーティングを施してもよい。
＜薬学的に許容され得る添加剤＞
本明細書において、口腔内崩壊錠は、薬物及び薬物不含有顆粒の他に、所望により薬学的に許容され得る添加剤を含有してもよい。ここで、「所望により」とは、本発明の課題を解決するために必要な構成であることによって決定される。
所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」とは、前記薬物の原末又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒の外部、かつ薬物不含有顆粒の外部に存在し得る薬学的に許容され得る添加剤を意味する。すなわち、所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」、前記薬物含有顆粒に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」及び薬物不含有顆粒に含まれ得る「薬学的に許容され得る添加剤」は、それぞれ独立した別個の概念であるが、これらは、互いに同種の添加剤であってもよく、異種の添加剤であってもよい。
本明細書において、口腔内崩壊錠は、薬物及び薬物不含有顆粒の他に、所望により薬学的に許容され得る添加剤を含有してもよい。ここで、「所望により」とは、本発明の課題を解決するために必要な構成であることによって決定される。
所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」とは、前記薬物の原末又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒の外部、かつ薬物不含有顆粒の外部に存在し得る薬学的に許容され得る添加剤を意味する。すなわち、所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」、前記薬物含有顆粒に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」及び薬物不含有顆粒に含まれ得る「薬学的に許容され得る添加剤」は、それぞれ独立した別個の概念であるが、これらは、互いに同種の添加剤であってもよく、異種の添加剤であってもよい。
所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」としては、前記薬物不含有顆粒の項目において例示した、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香料、安定化剤、可塑剤、着色剤、及び矯味剤等と同種の添加剤が挙げられ、その具体例も同種の具体例を例示することができる。更に、薬物含有顆粒中に含有され得る添加剤としては、薬物不含有顆粒に含まれる、結晶セルロース、マンニトール又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを例示することができる。これらの添加剤は、１種又は２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。
前記薬物の原末又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒の外部、かつ薬物不含有顆粒の外部に薬学的に許容され得る添加剤が存在し、当該外部に存在する薬学的に許容され得る添加剤が結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを同時に含むとき、当該外部に存在する薬学的に許容され得る添加剤は造粒されないため、当該外部に存在する薬学的に許容され得る添加剤は前記薬物不含有顆粒とは区別され得る。
前記薬物の原末又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒の外部、かつ薬物不含有顆粒の外部に薬学的に許容され得る添加剤が存在し、当該外部に存在する薬学的に許容され得る添加剤が結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを同時に含むとき、当該外部に存在する薬学的に許容され得る添加剤は造粒されないため、当該外部に存在する薬学的に許容され得る添加剤は前記薬物不含有顆粒とは区別され得る。
１つの側面として、所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」は、ステアリン酸マグネシウム、又はクロスポビドンである。
本明細書において、前記所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」の口腔内崩壊錠の総質量に対する含有量は、０〜６０質量％が好ましく、０．５〜５０質量％がより好ましく、１〜３０質量％が更に好ましい。
本発明の一実施態様として、本発明の口腔内崩壊錠又は薬物不含有顆粒は、更にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、カルナウバロウ及びタルクからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の別の実施態様として、本発明の口腔内崩壊錠又は薬物不含有顆粒は、更にカルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の更に別の実施態様として、本発明の口腔内崩壊錠又は薬物不含有顆粒は、更に軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びフュームドシリカからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含んでいてもよい。
前記添加剤が本発明の口腔内崩壊錠に含まれるとき、前記添加剤は、それぞれ独立して、薬物不含有顆粒に含まれていてもよく、薬物含有顆粒に含まれていてもよく、また、薬物不含有顆粒の外部かつ薬物又は薬物含有顆粒の外部に所望により含まれる添加剤として含まれていてもよい。
本明細書において、口腔内崩壊錠の総質量に対する前記薬物不含有顆粒の含有量の例としては、例えば３０〜９８質量％、又は３０〜７０質量％、又は４０〜９５質量％が挙げられる。
本明細書において、薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されて薬物含有顆粒として口腔内崩壊錠に含まれるとき、口腔内崩壊錠の総質量に対する前記薬物含有顆粒の含有量の例としては、例えば、１０〜６０質量％、又は２０〜６０質量％、又は２０〜５０質量％が挙げられる
本明細書において、薬物が原末のまま口腔内崩壊錠に含まれるとき、口腔内崩壊錠の総質量に対する前記薬物の含有量は、１〜４０質量％が好ましく、５〜２０質量％がより好ましい。
本明細書において、薬物の原末又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒の含有量と、薬物不含有顆粒の含有量と、所望により口腔内崩壊錠に含まれる「薬学的に許容され得る添加剤」の含有量との合計含有量は、口腔内崩壊錠の総質量に対して１００質量％である。
本明細書において、口腔内崩壊錠は、例えば丸状、楕円状、球状、多角形板状、棒状、若しくはドーナツ状の形状、又は積層錠、若しくは有核錠等に成形されてもよい。また、必要に応じてコーティング剤によってコーティングすることもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字等の印字を施すことも可能であり、分割用の割線を付してもよい。
＜口腔内崩壊錠の製造＞
本明細書において、口腔内崩壊錠は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物不含有顆粒を製造した後、前記薬物不含有顆粒、薬物及び所望により薬学的に許容され得る添加剤を混合して圧縮することにより製造することができる。
前記薬物不含有顆粒の製造方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、前記造粒法のいずれかによって、造粒することができる。
前記薬物は、原末のまま用いるか、又は薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒として用いられてもよい。前記薬物含有顆粒を造粒する方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。
前記所望により混合される薬学的に許容され得る添加剤は、原末のままであってもよく、当該薬学的に許容され得る添加剤それ自体が造粒されていてもよい。当該薬学的に許容され得る添加剤それ自体の造粒方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。
前記薬物不含有顆粒、薬物又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒及び所望により薬学的に許容され得る添加剤は、混合された後、次工程の圧縮工程に付される。本明細書において、前記圧縮工程は、打錠工程と称される場合がある。
前記混合工程は、前記薬物不含有顆粒及び前記薬物又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒が混合された後、更に所望により薬学的に許容され得る添加剤が混合されてもよい。
本明細書において、打錠工程は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機等を用いて実施することができる。打錠の際の圧力は、通常、４〜２０ｋＮ、より好ましくは５〜１３ｋＮである。
錠剤の硬度としては特に限定されないが、錠剤の輸送や一包化等による破損を防ぐ上である程度の硬度が必要となる。本発明においては、５０Ｎ以上が好ましい。
本明細書において、口腔内崩壊錠は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物不含有顆粒を製造した後、前記薬物不含有顆粒、薬物及び所望により薬学的に許容され得る添加剤を混合して圧縮することにより製造することができる。
前記薬物不含有顆粒の製造方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、前記造粒法のいずれかによって、造粒することができる。
前記薬物は、原末のまま用いるか、又は薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒として用いられてもよい。前記薬物含有顆粒を造粒する方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。
前記所望により混合される薬学的に許容され得る添加剤は、原末のままであってもよく、当該薬学的に許容され得る添加剤それ自体が造粒されていてもよい。当該薬学的に許容され得る添加剤それ自体の造粒方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、及び乾式造粒法等の医薬の製剤分野において、それ自体公知の造粒法が挙げられる。
前記薬物不含有顆粒、薬物又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒及び所望により薬学的に許容され得る添加剤は、混合された後、次工程の圧縮工程に付される。本明細書において、前記圧縮工程は、打錠工程と称される場合がある。
前記混合工程は、前記薬物不含有顆粒及び前記薬物又は薬物が薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒等されている薬物含有顆粒が混合された後、更に所望により薬学的に許容され得る添加剤が混合されてもよい。
本明細書において、打錠工程は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機等を用いて実施することができる。打錠の際の圧力は、通常、４〜２０ｋＮ、より好ましくは５〜１３ｋＮである。
錠剤の硬度としては特に限定されないが、錠剤の輸送や一包化等による破損を防ぐ上である程度の硬度が必要となる。本発明においては、５０Ｎ以上が好ましい。
錠剤の崩壊性は、口腔内崩壊時間として評価することができ、かかる口腔内崩壊時間は特には限定されないが、例えば水なしで服用した場合、口腔内において、好ましくは３０秒以内である。
＜口腔内崩壊錠の使用＞
本発明の口腔内崩壊錠は、含有される有効成分及びその含有量、投与対象の年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて、当該口腔内崩壊錠の投与量が適宜決定される。本発明の口腔内崩壊錠は、口中に含むことによって、唾液により速やかに崩壊するので、水なしでも服用することができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、含有される有効成分及びその含有量、投与対象の年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて、当該口腔内崩壊錠の投与量が適宜決定される。本発明の口腔内崩壊錠は、口中に含むことによって、唾液により速やかに崩壊するので、水なしでも服用することができる。
以下に試験例及び実施例を記載して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜薬物不含有顆粒の成分と口腔内崩壊錠の特性＞
試験例１〜１４では、薬物不含有顆粒の成分と、当該薬物不含有顆粒から製造した錠剤の硬度（Ｎ）及び口腔内崩壊時間（秒）との関係を検討した。
試験例１〜１４では、薬物不含有顆粒の成分と、当該薬物不含有顆粒から製造した錠剤の硬度（Ｎ）及び口腔内崩壊時間（秒）との関係を検討した。
試験例１
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）４００ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）４００ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例２
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２８０ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）１２０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠を行ったが、充填不良により打錠することが出来なかった。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２８０ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）１２０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠を行ったが、充填不良により打錠することが出来なかった。
試験例３
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）１２０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）１２０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例４
エリスリトール（物産フードサイエンス社製）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
エリスリトール（物産フードサイエンス社製）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例５
エリスリトールをキシリトール（三菱ライフサイエンス社製）に替え、その他は試験例４と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
エリスリトールをキシリトール（三菱ライフサイエンス社製）に替え、その他は試験例４と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例６
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）１２０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）１２０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７
結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ、８０ｇ及び８０ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ、８０ｇ及び８０ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例８
結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ、１２０ｇ及び４０ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ、１２０ｇ及び４０ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例９
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ３８０．８ｇ、２１．３ｇ及び２１．３ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ３８０．８ｇ、２１．３ｇ及び２１．３ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１０
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．２９ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ１９０．３ｇ、２１１．８ｇ及び２１．３ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．２９ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ１９０．３ｇ、２１１．８ｇ及び２１．３ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１１
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ１９０．３ｇ、２１．３ｇ及び２１１．８ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）の配合量を、それぞれ１９０．３ｇ、２１．３ｇ及び２１１．８ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１２
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）、及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製）の配合量を、それぞれ、２５１．８ｇ、８４．８ｇ、８４．８ｇ及び２ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）、及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製）の配合量を、それぞれ、２５１．８ｇ、８４．８ｇ、８４．８ｇ及び２ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１３
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）、及び無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業社製）の配合量を、それぞれ、２０３．０ｇ、６７．８ｇ、６７．８ｇ及び８４．８ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）、及び無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業社製）の配合量を、それぞれ、２０３．０ｇ、６７．８ｇ、６７．８ｇ及び８４．８ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１４
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）、及び沈降炭酸カルシウム（白石カルシウム社製）の配合量を、それぞれ、２０３．０ｇ、６７．８ｇ、６７．８ｇ及び８４．８ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）、及び沈降炭酸カルシウム（白石カルシウム社製）の配合量を、それぞれ、２０３．０ｇ、６７．８ｇ、６７．８ｇ及び８４．８ｇに替え、その他は試験例６と同様にして、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
＜錠剤硬度の測定＞
本明細書において、錠剤の硬度はロードセル式錠剤硬度計（岡田精工社製、ＰＣ−３０型）を用いて測定した。
＜錠剤の口腔内崩壊時間の測定＞
本明細書において、錠剤の口腔内崩壊時間は健康な成人男子の口腔内に口腔内崩壊錠を含ませ、口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
試験例１〜１４で得られた錠剤について、各錠剤の成分の含有率、硬度及び口腔内崩壊時間を表１−１、表１−２に示す。表１−１、表１−２において、「％」は、錠剤中の薬物不含有顆粒の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
本明細書において、錠剤の硬度はロードセル式錠剤硬度計（岡田精工社製、ＰＣ−３０型）を用いて測定した。
＜錠剤の口腔内崩壊時間の測定＞
本明細書において、錠剤の口腔内崩壊時間は健康な成人男子の口腔内に口腔内崩壊錠を含ませ、口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
試験例１〜１４で得られた錠剤について、各錠剤の成分の含有率、硬度及び口腔内崩壊時間を表１−１、表１−２に示す。表１−１、表１−２において、「％」は、錠剤中の薬物不含有顆粒の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
試験例１〜３では、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれかを添加せずに薬物不含有顆粒を製造し、打錠することにより口腔内崩壊錠を製造した。その結果、いずれの錠剤も５０Ｎ以上の高い硬度と口腔内崩壊時間が３０秒以内の高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠とはならなかった。
試験例４、５では、Ｄ−マンニトールを添加せず、Ｄ−マンニトールの代わりにエリスリトール、キシリトールを添加した薬物不含有顆粒を製造し、打錠することにより口腔内崩壊錠を製造した。その結果、いずれの錠剤も５０Ｎ以上の高い硬度と口腔内崩壊時間が３０秒以内の高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠とはならなかった。
一方、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有させた試験例６〜１４の薬物不含有顆粒を打錠して得られた錠剤では、所望の硬度と崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠を得ることができた。
＜薬物不含有顆粒の成分の特性と口腔内崩壊錠の特性＞
種々の特性を有するＤ−マンニトール、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを試験例６に準じて配合し、薬物不含有顆粒を製造した。当該薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し、打錠して得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間を測定した。各試験例の詳細を以下に記し、結果を表２に示す。表２において、「％」は、錠剤中の薬物不含有顆粒の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
種々の特性を有するＤ−マンニトール、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを試験例６に準じて配合し、薬物不含有顆粒を製造した。当該薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し、打錠して得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間を測定した。各試験例の詳細を以下に記し、結果を表２に示す。表２において、「％」は、錠剤中の薬物不含有顆粒の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
試験例１５
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８０ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１６
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約５０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約５０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１７
Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン社製、平均粒子径約１６０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１１ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン社製、平均粒子径約１６０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１１ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１８
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．２９ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．２９ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１９
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．４３ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．４３ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度８％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例２０
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度１１％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度１１％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例２１
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度１４％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
Ｄ−マンニトール（三菱ライフサイエンス社製、平均粒子径約２０μｍ）２５３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成社製、かさ密度０．１１ｇ／ｃｍ３）８４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度１４％）８４．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ-０１型）に投入し、精製水３５０ｇを噴霧後乾燥することで薬物不含有顆粒を得た。得られた薬物不含有顆粒９９質量部に対し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧８ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１６０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例１５〜２１ではＤ−マンニトールの平均粒子径が異なるもの、結晶セルロースのかさ密度が異なるもの、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度の異なるものを用いて薬物不含有顆粒を製造した。これら薬物不含有顆粒からは、所望の硬度と崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠を得ることが出来た。
Ｄ−マンニトールの平均粒子径が小さいと錠剤の硬度が高くなる傾向が認められ、結晶セルロースのかさ密度が小さいと、錠剤の硬度が高くなる傾向が認められた。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度が大きいと、口腔内崩壊時間が長くなる傾向が認められた。
Ｄ−マンニトールの平均粒子径が小さいと錠剤の硬度が高くなる傾向が認められ、結晶セルロースのかさ密度が小さいと、錠剤の硬度が高くなる傾向が認められた。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度が大きいと、口腔内崩壊時間が長くなる傾向が認められた。
＜口腔内崩壊錠とその特性＞
試験例７で製造した薬物不含有顆粒と、薬物の原末、薬物含有顆粒又は薬物含有コーティング顆粒とを混合し、打錠することにより口腔内崩壊錠を得た。打錠して得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間を測定した。各試験例の詳細を以下に記し、結果を表３に示す。表３において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
試験例７で製造した薬物不含有顆粒と、薬物の原末、薬物含有顆粒又は薬物含有コーティング顆粒とを混合し、打錠することにより口腔内崩壊錠を得た。打錠して得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間を測定した。各試験例の詳細を以下に記し、結果を表３に示す。表３において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
実施例１
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、メマンチン塩酸塩（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、メマンチン塩酸塩（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例２
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、アスコルビン酸（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、アスコルビン酸（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例３
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、炭酸水素ナトリウム（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、炭酸水素ナトリウム（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例４
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、アセトアミノフェン（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、アセトアミノフェン（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例５
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、テルミサルタン（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、テルミサルタン（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例６
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、アムロジピンベシル酸塩（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、アムロジピンベシル酸塩（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例７
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、カンデサルタンシレキセチル（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、カンデサルタンシレキセチル（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例８
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、フェブキソスタット（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
試験例７の薬物不含有顆粒９４質量部と、フェブキソスタット（原末）５質量部とを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ−５型）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例９
フェブキソスタット８０ｇ、Ｄ−マンニトール（花王社製）３９２ｇ、及び結晶セルロース（旭化成社製）１２０ｇを混合し、混合物を転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）８ｇを溶解させた精製水１６０ｇを噴霧後乾燥することで薬物含有顆粒を得た。得られた薬物含有顆粒３７．５質量部と、試験例７の薬物不含有顆粒６１．５質量部とを混合し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
フェブキソスタット８０ｇ、Ｄ−マンニトール（花王社製）３９２ｇ、及び結晶セルロース（旭化成社製）１２０ｇを混合し、混合物を転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）８ｇを溶解させた精製水１６０ｇを噴霧後乾燥することで薬物含有顆粒を得た。得られた薬物含有顆粒３７．５質量部と、試験例７の薬物不含有顆粒６１．５質量部とを混合し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例１０
実施例９で得られた薬物含有顆粒３００ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）に投入し、コーティング液８７７．３ｇ（組成：メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニック社製）３８．０％、クエン酸トリエチル（森村商事社製）１．４％、タルク（松村産業社製）３．６％、精製水５７％）を噴霧し、乾燥することで薬物含有顆粒のコーティング顆粒を製造した。得られたコーティング顆粒５５．５質量部と試験例７の薬物不含有顆粒４３．５質量部とを混合し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
実施例９で得られた薬物含有顆粒３００ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）に投入し、コーティング液８７７．３ｇ（組成：メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニック社製）３８．０％、クエン酸トリエチル（森村商事社製）１．４％、タルク（松村産業社製）３．６％、精製水５７％）を噴霧し、乾燥することで薬物含有顆粒のコーティング顆粒を製造した。得られたコーティング顆粒５５．５質量部と試験例７の薬物不含有顆粒４３．５質量部とを混合し、ステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて打錠圧６ｋＮで打錠を行い、錠剤質量１９０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
上記の結果、本発明の薬物不含有顆粒を用いることにより、薬物の特性（難溶性、易溶性等）に関わらず、高い硬度と崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠を得ることができた。また、薬物は原末、薬物含有顆粒、又はコーティング顆粒のいずれの形態であっても同様の結果を得ることができた。
＜クロスポビドンの有無と口腔内崩壊錠の特性＞
試験例２２及び２３
薬物不含有顆粒におけるクロスポビドンの有無による効果を検討するため、試験例２２及び２３を実施した。
実施例９又は試験例６に記載の方法に準じて、表４に示す各成分の配合率の薬物含有顆粒及び薬物不含有顆粒を製造した。得られた薬物含有顆粒と、薬物不含有顆粒とを表４に示す配合率になるように混合し、試験例２２ではステアリン酸マグネシウムを、試験例２３ではステアリン酸マグネシウム及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製）を表４に示す配合率となるように添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、それぞれ、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
各錠剤について、硬度及び口腔内崩壊時間を測定した。表４において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
試験例２２及び２３
薬物不含有顆粒におけるクロスポビドンの有無による効果を検討するため、試験例２２及び２３を実施した。
実施例９又は試験例６に記載の方法に準じて、表４に示す各成分の配合率の薬物含有顆粒及び薬物不含有顆粒を製造した。得られた薬物含有顆粒と、薬物不含有顆粒とを表４に示す配合率になるように混合し、試験例２２ではステアリン酸マグネシウムを、試験例２３ではステアリン酸マグネシウム及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製）を表４に示す配合率となるように添加し混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、それぞれ、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。
各錠剤について、硬度及び口腔内崩壊時間を測定した。表４において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
上記の結果、クロスポビドンを薬物不含有顆粒に含む試験例２２の錠剤は、５０Ｎ以上の高い硬度を有したが、口腔内崩壊時間が３０秒以内の高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠とはならなかった。一方で、クロスポビドンを薬物不含有顆粒に含まない試験例２３の錠剤では高い硬度と崩壊性を両立することが示された。
＜クロスポビドンの有無と口腔内崩壊錠の加湿安定性＞
試験例２４〜２６
錠剤におけるクロスポビドンの有無による、錠剤の加湿安定性に与える影響を検討するため、試験例２４〜２６を実施した。
（１）薬物含有顆粒の製造
実施例９に記載の方法に準じて、フェブキソスタット、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが、それぞれ、質量比で、６：３０：４：０．４となるように秤取し、フェブキソスタット、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースを混合して、混合物を転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させた精製水を噴霧後乾燥することで薬物含有顆粒を得た。
（２）処方１の薬物不含有顆粒の製造
試験例６に記載の方法に準じて、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスポビドンが、それぞれ、質量比で、５４：２０：２０：６となるように造粒し、処方１の薬物不含有顆粒を調製した。
（３）口腔内崩壊錠の製造
上記（１）で得られた薬物含有顆粒、試験例７で得られた薬物不含有顆粒、上記（２）で得られた処方１の薬物不含有顆粒、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを用い、試験例２２及び２３の記載の方法に準じて、表５の配合率となるように打錠圧１１ｋＮで錠剤を製造した。表５において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
すなわち、試験例２４の錠剤にはクロスポビドンが含まれておらず、試験例２５の錠剤ではクロスポビドンが薬物不含有顆粒中に含まれており、試験例２６の錠剤ではクロスポビドンが薬物含有顆粒及び薬物不含有顆粒の外部に含まれている。
（４）加湿安定性試験
各錠剤について、打錠直後の硬度と、錠剤を４０℃、７５％ＲＨ、開栓下、７日間保存した後の硬度を測定することで評価した。
試験例２４〜２６
錠剤におけるクロスポビドンの有無による、錠剤の加湿安定性に与える影響を検討するため、試験例２４〜２６を実施した。
（１）薬物含有顆粒の製造
実施例９に記載の方法に準じて、フェブキソスタット、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが、それぞれ、質量比で、６：３０：４：０．４となるように秤取し、フェブキソスタット、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースを混合して、混合物を転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させた精製水を噴霧後乾燥することで薬物含有顆粒を得た。
（２）処方１の薬物不含有顆粒の製造
試験例６に記載の方法に準じて、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスポビドンが、それぞれ、質量比で、５４：２０：２０：６となるように造粒し、処方１の薬物不含有顆粒を調製した。
（３）口腔内崩壊錠の製造
上記（１）で得られた薬物含有顆粒、試験例７で得られた薬物不含有顆粒、上記（２）で得られた処方１の薬物不含有顆粒、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを用い、試験例２２及び２３の記載の方法に準じて、表５の配合率となるように打錠圧１１ｋＮで錠剤を製造した。表５において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
すなわち、試験例２４の錠剤にはクロスポビドンが含まれておらず、試験例２５の錠剤ではクロスポビドンが薬物不含有顆粒中に含まれており、試験例２６の錠剤ではクロスポビドンが薬物含有顆粒及び薬物不含有顆粒の外部に含まれている。
（４）加湿安定性試験
各錠剤について、打錠直後の硬度と、錠剤を４０℃、７５％ＲＨ、開栓下、７日間保存した後の硬度を測定することで評価した。
上記の結果、クロスポビドンを錠剤中に含む試験例２５及び２６の錠剤では、４０℃、７５％ＲＨ、開栓下、７日間保存した後の硬度が低く、クロスポビドンを錠剤中に含まない試験例２４の錠剤に比べて、加湿安定性が相対的に悪い傾向が認められた。また、クロスポビドンを薬物不含有顆粒に含まない試験例２６の錠剤はクロスポビドンを薬物不含有顆粒に含む試験例２５の錠剤に比べ、加湿下の硬度が高かった。
＜アルファー化デンプンの有無と口腔内崩壊錠の特性＞
試験例２７及び２８
薬物不含有顆粒におけるアルファー化デンプンの有無による効果を検討するため、試験例２７及び２８を実施した。
試験例６に記載の方法に準じて、表６に示す各成分の配合率の薬物不含有顆粒を製造した。得られた薬物不含有顆粒に対し、試験例２７ではステアリン酸マグネシウムを、試験例２８ではステアリン酸マグネシウム及びアルファー化デンプンを表６に示す配合率となるように添加し、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて試験例２７では打錠圧８ｋＮ、試験例２８では打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、それぞれ、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。表６において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
各錠剤について、硬度及び口腔内崩壊時間を測定した。
試験例２７及び２８
薬物不含有顆粒におけるアルファー化デンプンの有無による効果を検討するため、試験例２７及び２８を実施した。
試験例６に記載の方法に準じて、表６に示す各成分の配合率の薬物不含有顆粒を製造した。得られた薬物不含有顆粒に対し、試験例２７ではステアリン酸マグネシウムを、試験例２８ではステアリン酸マグネシウム及びアルファー化デンプンを表６に示す配合率となるように添加し、ロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ−５）にて試験例２７では打錠圧８ｋＮ、試験例２８では打錠圧１０ｋＮで打錠を行い、それぞれ、錠剤質量１３０ｍｇ、錠剤径８ｍｍの錠剤を製造した。表６において、「％」は、錠剤の総質量に対する各成分の含有率を質量％で表したものである。
各錠剤について、硬度及び口腔内崩壊時間を測定した。
上記の結果、アルファー化デンプンを薬物不含有顆粒に含む試験例２７の錠剤は、５０Ｎ以上の高い硬度を有したが、口腔内崩壊時間が３０秒以内の高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠とはならなかった。一方で、アルファー化デンプンを薬物不含有顆粒に含まない試験例２８の錠剤では高い硬度と崩壊性を両立することが示された。
本発明は特殊な技術、機器及び作業を必要とせず、高い錠剤硬度と高い崩壊性を併せ持つ口腔内崩壊錠を提供することができる。
Claims (18)
- 薬物、薬物不含有顆粒、及び所望により薬学的に許容され得る添加剤からなる口腔内崩壊錠であって、前記薬物不含有顆粒は、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔内崩壊錠。
- 前記薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が３〜５０質量％である（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物不含有顆粒に含まれるマンニトールの平均粒子径が１５〜１６０μｍである請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物不含有顆粒に含まれる結晶セルロースのかさ密度が０．１１〜０．４３ｇ／ｃｍ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物不含有顆粒に含まれる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換度が８〜１４％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 更にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、カルナウバロウ及びタルクからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 更にカルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 更に軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びフュームドシリカからなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物不含有顆粒の平均粒子径が５０〜２００μｍである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物が原末であるか、又は薬学的に許容され得る添加剤とともに造粒されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物が難溶性薬物又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物が易溶性薬物又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物不含有顆粒がアルファー化デンプンを含有しない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記薬物不含有顆粒がクロスポビドンを含有しない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
- 結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物不含有顆粒を製造した後、前記薬物不含有顆粒、薬物及び所望により薬学的に許容され得る添加剤を混合して圧縮することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
- 結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、薬物不含有顆粒の総質量に対して、結晶セルロースの含有率が５〜５０質量％であり、マンニトールの含有率が２０〜９０質量％であり、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率が、３〜５０質量％であり（ただし、結晶セルロース、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率の合計は１００質量％を超えない）、かつ平均粒子径が５０〜２００μｍである薬物不含有顆粒。
- クロスポビドンを含有しない、請求項１６に記載の薬物不含有顆粒。
- アルファー化デンプンを含有しない、請求項１６又は１７に記載の薬物不含有顆粒。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019062470 | 2019-03-28 | ||
| JP2019062470 | 2019-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020164517A true JP2020164517A (ja) | 2020-10-08 |
| JP7036856B2 JP7036856B2 (ja) | 2022-03-15 |
Family
ID=72714090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020055417A Active JP7036856B2 (ja) | 2019-03-28 | 2020-03-26 | 口腔内崩壊錠 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7036856B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115671063A (zh) * | 2022-08-12 | 2023-02-03 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种坎地沙坦酯药物组合物及其制备方法 |
| CN116251067A (zh) * | 2023-04-23 | 2023-06-13 | 淄博市中心医院 | 一种氟康唑片、制备方法及用途 |
| WO2024027519A1 (zh) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 一种舌下片及其在脱敏治疗药物中的应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007153887A (ja) * | 2005-11-14 | 2007-06-21 | Teijin Pharma Ltd | アンブロキソール口腔内速崩性錠剤 |
| WO2007074856A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 |
| WO2014046035A1 (ja) * | 2012-09-20 | 2014-03-27 | 株式会社ダイセル | 酸型カルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを含む崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤 |
| WO2015053227A1 (ja) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | 富士フイルム株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
| JP2017075139A (ja) * | 2016-09-05 | 2017-04-20 | 持田製薬株式会社 | 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠 |
| WO2018021265A1 (ja) * | 2016-07-27 | 2018-02-01 | 沢井製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠添加用組成物 |
| JP2019014666A (ja) * | 2017-07-05 | 2019-01-31 | 日本ケミファ株式会社 | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 |
-
2020
- 2020-03-26 JP JP2020055417A patent/JP7036856B2/ja active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007153887A (ja) * | 2005-11-14 | 2007-06-21 | Teijin Pharma Ltd | アンブロキソール口腔内速崩性錠剤 |
| WO2007074856A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 |
| WO2014046035A1 (ja) * | 2012-09-20 | 2014-03-27 | 株式会社ダイセル | 酸型カルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを含む崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤 |
| WO2015053227A1 (ja) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | 富士フイルム株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
| WO2018021265A1 (ja) * | 2016-07-27 | 2018-02-01 | 沢井製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠添加用組成物 |
| JP2017075139A (ja) * | 2016-09-05 | 2017-04-20 | 持田製薬株式会社 | 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠 |
| JP2019014666A (ja) * | 2017-07-05 | 2019-01-31 | 日本ケミファ株式会社 | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024027519A1 (zh) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 一种舌下片及其在脱敏治疗药物中的应用 |
| CN115671063A (zh) * | 2022-08-12 | 2023-02-03 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种坎地沙坦酯药物组合物及其制备方法 |
| CN115671063B (zh) * | 2022-08-12 | 2023-10-13 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种坎地沙坦酯药物组合物及其制备方法 |
| CN116251067A (zh) * | 2023-04-23 | 2023-06-13 | 淄博市中心医院 | 一种氟康唑片、制备方法及用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7036856B2 (ja) | 2022-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6545839B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| KR101612137B1 (ko) | 구강 내 붕괴정 | |
| JP5409382B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| JP2018058911A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| JP2009114113A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| JP7036856B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| JP5158318B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| JP5215172B2 (ja) | 乾式直打速崩壊性錠剤 | |
| KR20190089892A (ko) | 디아민 유도체를 함유하는 구강내 붕괴정 | |
| JP2017141299A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
| JP7198575B2 (ja) | メマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠 | |
| KR102191468B1 (ko) | 초고속 붕괴 정제 및 그 제조 방법 | |
| JP5318400B2 (ja) | レボフロキサシン含有錠剤 | |
| US10864165B2 (en) | Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same | |
| KR102431738B1 (ko) | 초고속 붕해 정제 및 그 제조 방법 | |
| JP7148319B2 (ja) | プラスグレルを含む口腔内崩壊錠 | |
| JP5080856B2 (ja) | 経口投与用錠剤 | |
| JP6151413B2 (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
| JP2015110663A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
| JP5714652B2 (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
| JP2012197245A (ja) | 新規な口腔内崩壊錠 | |
| JP2019203031A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
| JP2018168185A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200825 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210528 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210601 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210730 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210910 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220301 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220303 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7036856 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |