JP5876418B2 - 口腔内崩壊錠剤 - Google Patents
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Description
(2)球形マンニトール結晶粒子、
(3)25℃、10質量%水懸濁液の粘度が5〜45mPa・sである部分アルファ化デンプン、及び
(4)デンプン粉末
を含有する口腔内崩壊錠剤を提供するものである。
なお、本明細書において、薬物含有粒子(1)及び球形マンニトール結晶粒子(2)でいう平均粒径とは、一般にメディアン径と呼ばれるものであり、粉体粒子積算分布の50%を与える粒子径を意味する。
このような粒径の薬物含有粒子としては、例えば、特許4019374号、特許4277904号又は特許3317444等記載の製造方法に準じて製造される薬物含有粒子が考えられるが、好ましくは以下の製造方法に準じて製造される薬物含有粒子が挙げられる。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度とは、セルロースのピラノース環が持つ水酸基を置換したヒドロキシプロポキシル基の量(%)を意味し、具体的には、第十六改正日本薬局方に規定されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの定量法に従い、ガスクロマトグラフ法を用いて測定される値を意味する。
上記核粒子(P)の質量の割合は、薬物含有粒子(1)全量100質量%中、30質量%以下であるのが好ましく、14〜20質量%であるのがより好ましい。
かさ密度(g/mL)=(Wb-Wa)/100 ・・・(I)
吸油率1(%)=[(Wc−15)/15]×100 ・・・(II)
吸油率2(%)=[(Wd−15)/15]×100 ・・・(III)
なお、本明細書において、上記累積粒度分布曲線とは、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置「LMS−30」(株式会社セイシン企業製)を用いて得られるものを意味する。
[1](1)平均粒径150〜300μmの薬物含有粒子、
(2)球形マンニトール結晶粒子、
(3)25℃、10質量%水懸濁液の粘度が5〜45mPa・sである部分アルファ化デンプン、及び
(4)デンプン粉末
を含有する口腔内崩壊錠剤である。
[2]前記口腔内崩壊錠剤全量100質量%中、前記薬物含有粒子(1)を1〜30質量%、好ましくは10〜30質量%、部分アルファ化デンプン(3)を3〜7.5質量%、好ましくは3〜6質量%、及びデンプン粉末(4)を5〜20質量%、好ましくは10〜15質量%含有する前記[1]に記載の口腔内崩壊錠剤。
[3]前記薬物含有粒子(1)に含まれる薬物が、不快な味の薬物であり、好ましくは抗潰瘍剤である前記[1]又は[2]の口腔内崩壊錠剤。
[4]前記薬物含有粒子(1)中の薬物を除く前記口腔内崩壊錠剤中の成分全量100質量%中、前記球形マンニトール結晶粒子(2)を40〜80質量%、好ましくは45〜60質量%含有する前記[1]〜[3]の口腔内崩壊錠剤。
[5]前記球形マンニトール結晶粒子(2)のかさ密度が0.3〜0.7g/mL、好ましくは0.35〜0.50g/mLである前記[1]〜[4]の口腔内崩壊錠剤。
[6]前記部分アルファ化デンプン(3)の25℃、10質量%水懸濁液の粘度が8〜35mPa・sである前記[1]〜[5]の口腔内崩壊錠剤。
[7]前記部分アルファ化デンプン(3)のアルファ化度が60〜80%、好ましくは70〜80%である前記[1]〜[6]の口腔内崩壊錠剤。
[9]前記薬物含有粒子(1)を形成してなる前記複数膜層のうち、膜層(A)が最内膜層であり、前記薬物含有粒子(1)全量100質量%中、核粒子(P)の質量の割合が30質量%以下、薬物の含有量が40質量%以下、水膨潤性高分子の含有量が13〜30質量%、水不溶性高分子の含有量が7〜11質量%、及び前記膜層(B)に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の0.4〜0.6倍であり、かつ前記膜層(B)100質量%中、無機化合物の含有量が25〜35質量%である前記[8]の口腔内崩壊錠剤。
[10]前記薬物含有粒子(1)を形成してなる前記複数膜層のうち、前記膜層(B)が最外膜層である前記[8]又は[9]の口腔内崩壊錠剤。
[11]前記薬物含有粒子(1)全量100質量%中、薬物の含有量が5〜35質量%、水膨潤性高分子の含有量が15〜25質量%、及び水不溶性高分子の含有量が8〜10質量%であり、かつ前記膜層(B)100質量%中、無機化合物の含有量が27〜32質量%である前記[8]〜[10]の口腔内崩壊錠剤。
[12]前記不快な味の薬物が、ラニチジン塩酸塩、シメチジン、ファモチジン及びラフチジンから選ばれる1種の抗潰瘍剤であり、好ましくはラフチジンである前記[3]〜[11]の口腔内崩壊錠剤。
[13]予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)、部分アルファ化デンプン(3)及びデンプン粉末(4)を加えて混合し、得られた混合物を圧縮成型する前記[1]〜[12]の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
[14]予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)、部分アルファ化デンプン(3)及びデンプン粉末(4)を加え、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合する前記[13]の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
[15]予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)及びデンプン粉末(4)を加えて混合し、得られた混合物に部分アルファ化デンプン(3)を含む懸濁液を噴霧して造粒物を調製し、得られた造粒物を圧縮成型する前記[1]〜[12]の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
[16]得られた造粒物に、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合した後、圧縮成型する前記[16]の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
[17]予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)、部分アルファ化デンプン(3)及びデンプン粉末(4)を加えて混合し、得られた混合物を圧縮成型することにより得られる前記[1]〜[12]の口腔内崩壊錠剤。
[18]予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)、部分アルファ化デンプン(3)及びデンプン粉末(4)を加え、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合することにより得られる前記[17]の口腔内崩壊錠剤。
[19]予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)及びデンプン粉末(4)を加えて混合し、得られた混合物に部分アルファ化デンプン(3)を含む懸濁液を噴霧して造粒物を調製し、得られた造粒物を圧縮成型することにより得られる前記[1]〜[12]の口腔内崩壊錠剤。
[20]得られた造粒物に、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合した後、圧縮成型することにより得られる前記[19]の口腔内崩壊錠剤。
(1)薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−SSL」(日本曹達株式会社製)90gをエタノール(95)1610gに溶かし、ラフチジン(セントラル硝子株式会社製)300g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「L−HPC(LH−31)」(信越化学工業株式会社製)300gを加え、懸濁液(1)−1とした。核粒子(P:薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子)としてノンパレル−108(100)250gを流動層造粒コーティング装置(装置名「マルチプレックス MP−01」、株式会社パウレック製)に仕込み、設定温度60〜65℃、噴霧速度5.0g/minで懸濁液(1)−1を1916.7g噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。
なお、レーザー回折・散乱式粒度分布測定器(LMS−30、株式会社セイシン企業製)を用い、乾式・ワンショット測定により測定したところ、ノンパレル―108(100)の平均粒径は100μmであった。
また、後述する核粒子の平均粒径、及び得られたラフチジン含有粒子の平均粒径についても同様にして求めた。
ヒプロメロース「TC−5E」(信越化学工業株式会社製)50gとタルク「PKP−81」(富士タルク工業株式会社製)50gとを精製水に加え、懸濁液(2)−1を1000g調製した。上記(1)で調製したラフチジン含有粒子350gを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスMP−01」に仕込み、設定温度70℃、固形分として仕込みの20%量の懸濁液(2)−1を噴霧速度3.8g/minで噴霧し、乾燥の後、上記タルク2.1gを加えた。これを目開き500μmの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。
ヒプロメロース「TC−5E」60gを精製水140g、エタノール(95)400gからなる混液に溶解した(A液とする)。エチルセルロース「ETHOCEL STD 7Premium」(The Dow Chemical Company製)50gをエタノール(95)950gに溶解し、A液250gを加えた(B液とする)。酸化チタン「NA65」(東邦チタニウム株式会社製)32.2gを精製水200gに分散し、B液に加え、懸濁液(3)−1とした。上記(2)で調製したラフチジン含有粒子300gを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスMP−01」に仕込み、設定温度60℃、固形分として仕込みの30%量の懸濁液(3)−1を噴霧速度5.2g/minで噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子(粒子A:平均粒径200μm)を得た。
(1)薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−SSL」920gをエタノール(95)12.88kgに溶かし、ラフチジン2.3kg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「L−HPC(LH−31)」2.3kgを加え懸濁液(1)−2とした。核粒子(P)として乳糖「FlowLac90」(MEGGLE製)(平均粒径120μm)2kgを流動造粒コーティング装置(装置名「フローコーター NFLO−5(2)SJ」、フロイント産業株式会社製)に仕込み、吸気温度54〜67℃、噴霧速度20.9g/minで懸濁液(1)−2を16kg噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。
ヒプロメロース「TC−5E」700gとタルク「PKP−81」700gを精製水に加え、懸濁液(2)−2を14kg調製した。上記(1)で調製したラフチジン含有粒子6.3kgを流動造粒コーティング装置「フローコーター NFLO−5(2)SJ」に仕込み、吸気温度76−82℃、噴霧速度17.2g/minで懸濁液(2)−2を12.6kg噴霧し、乾燥の後、上記タルク76gを加えた。これを目開き500μmの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。
ヒプロメロース「TC−5E」468gとエチルセルロース「ETHOCEL STD7Premium」938.1gを精製水2.145kg、エタノール(95)33.069kgからなる混液に溶解した(C液とする)。酸化チタン「NA65」602.7gを精製水2.9472kgに分散し、C液に加え、懸濁液(3)−2とした。上記(2)で調製したラフチジン含有粒子7.2kgを流動層造粒コーティング装置「フローコーター NFLO−5(2)SJ」に仕込み、吸気温度62〜68℃、噴霧速度24.0g/minで懸濁液(3)−2を36kg噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子(粒子B:平均粒径180μm)を得た。
(1)薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−SSL」57gをエタノール(95)1019.7gに溶かし、ラフチジン380gを加え懸濁液(1)−3とした。核粒子として水膨潤性高分子であるカルボキシメチルスターチナトリウム「Primojel」(平均粒径40μm)350gを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス MP−01」に仕込み、設定温度60℃、噴霧速度5.1g/minで懸濁液(1)−3を1341.7g噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。
参考例1の(2)と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。
参考例1の(3)と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子(粒子C:平均粒径210μm)を得た。
(1)薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−SSL」64gをエタノール(95)800gに溶かし、ラフチジン320g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「L−HPC(LH−31)」160gを加え懸濁液(1)−4とした。核粒子(P)としてノンパレル−108(100) 300gを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス MP−01」に仕込み、設定温度60〜65℃、噴霧速度5.6g/minで懸濁液(1)−4を1700g噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。
参考例1の(2)と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。
(3)最外膜層の形成
参考例1の(3)と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子(粒子D:平均粒径230μm)を得た。
(1)薬物含有最内膜層の形成
参考例1の(1)と同様の方法に従って、ラフチジン含有粒子を得た。
(2)中間層膜の形成
参考例1の(2)と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。
ヒプロメロース「TC−5E」30gを精製水70g、エタノール(95)200gからなる混液に溶解した(D液とする)。エチルセルロース「ETHOCEL STD 7Premium」78.4gをエタノール(95)1488.8gに溶解し、D液196.2gを加えた(E液とする)。酸化チタン「NA65」42gを精製水260.9gに分散し、E液に加え、懸濁液(3)−4とした。上記(2)で調製したラフチジン含有粒子300gを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスMP−01」に仕込み、設定温度60℃、固形分として仕込みの30%量の懸濁液(3)−4を噴霧速度5.4g/minで噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子(粒子E:平均粒径210μm)を得た。
(1)薬物含有最内膜層の形成
参考例1の(1)と同様の方法に従って、ラフチジン含有粒子を得た。
(2)中間層膜の形成
参考例1の(2)と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。
ヒプロメロース「TC−5E」40gを精製水93.3g、エタノール(95)266.7gからなる混液に溶解した(F液とする)。エチルセルロース「ETHOCEL STD 7Premium」74.6gをエタノール(95)1417.4gに溶解し、F液196.2gを加えた(G液とする)。酸化チタン「NA65」28gを精製水173.9gに分散し、G液に加え、懸濁液(3)−5とした。上記(2)で調製したラフチジン含有粒子300gを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスMP−01」に仕込み、設定温度60℃、固形分として仕込みの30%量の懸濁液(3)−5を噴霧速度5.3g/minで噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子(粒子F:平均粒径220μm)を得た。
(1)薬物含有造粒核粒子の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−SSL」82.4g、ラフチジン205.9g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「L−HPC(LH−31)」205.9g及び乳糖水和物「Lactochem」(DOMO製)205.9gを高速撹拌造粒機(装置名「バーチカルグラニュレーター VG−05」、株式会社パウレック製)に仕込み、2分間混合後、エタノール(95)127.2gを加えて造粒した。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス MP−01」を用いて乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有造粒核粒子を得た。
参考例1の(2)と同様の方法に従って、中間層(最内層なし)を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。これ以降、参考例1の(2)で得られたラフチジン含有膜被覆粒子の代わりに、このラフチジン含有造粒核粒子を用いた。
懸濁液(3)−1の噴霧量を固形分として仕込みの25%量とした以外は、参考例1の(3)と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子(粒子G:平均粒子径189μm)を得た。
これらの結果を表1に示す。
参考例1〜7で得られた粒子A〜Gを用い、以下の方法に従って試料を調製し、得られた試料を用いて日本薬局方一般試験法 製剤試験法収載溶出試験法に従い、下記測定条件下で溶出率(%)を評価した。結果を表2に示す。
ラフチジン10mg相当量の各薬物含有粒子を秤取し、国際公開第2008/146590の記載に準じて製造された球形マンニトール結晶粒子(以下、球形マンニトール結晶粒子)/低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「L−HPC(LH−21)」/フマル酸ステアリルナトリウム「PRUV(JRS製)」=160/8/1で混合した混合物169mgと混合し、調製粉を得た。この調製粉を、φ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、250kgfで圧縮成型して各試料を得た。
溶出試験法:第2法(50rpm)
試験液:溶出試験第2液(900mL)
測定波長:λ=271nm
参考例1と同様の方法に従って、表3に示す処方でエチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。表4に所定の含有量(質量%)及び比の値を示す。なお、いずれの参考例も参考例1と同等程度に、2分後までの溶出率は低く、不快な味の遮蔽性は充分であることがわかった。また、その後は速やかな溶出性を示した。
参考例2及び参考例3で得られた薬物含有粒子、並びにラフチジン原末の味を、以下の評価方法及び評価基準に従って評価した。結果を表5に示す。
《評価方法》
健康な成人男性3名がラフチジン10mg相当量の薬物含有粒子又はラフチジン原末を30秒間含んだ後、これを吐き出し、不快な味を評価した。
《不快な味の評価基準》
−: 不快な味を感じない
±: 僅かに味を感じるが許容できる
+: 不快な味を感じる
++:不快な味を強く感じる
球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)9.9gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、250kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Aを得た。
球形マンニトール結晶粒子の代わりに、D−マンニトール「PEARLITOL 50C」(ロケットジャパン株式会社製)を用いた以外は、参考例17と同様の方法に従って、錠剤Bを得た。
球形マンニトール結晶粒子の代わりに、D−マンニトール「PEARLITOL 200SD」(ロケットジャパン株式会社製)を用いた以外は、参考例17と同様の方法に従って、錠剤Cを得た。
参考例17〜19により製造された錠剤について、錠剤硬度計(6D、Schleuniger製)を用い、直径方向の硬度を測定し、3錠の平均値より錠剤硬度を求めた。崩壊時間は、口腔内崩壊錠試験器(ODT−101、富山産業株式会社製)を用いて、試験液:水(37±1℃)、錘質量:20g、回転数:75rpmの条件にて測定した。なお、硬度と崩壊時間は、打錠直後(Initial)、及び無包装状態にて40℃75%相対湿度条件下1日間静置後(40℃75%RH(open))に測定した。結果を表6に示す。
精製水360gに部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)40gを分散し、結合液(25℃、粘度:35mPa・s)とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス MP−01」に参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)200.64g、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)333.12g、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)90gを仕込み、混合した後、上記結合液のうち300gを噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物9.9gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、1000kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Dを得た。
精製水360gにトウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)40gを分散し、67℃で1時間加温して、結合液(25℃、粘度:8mPa・s)とした。この結合液を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って、錠剤Eを得た。
精製水360gに部分アルファ化デンプン「Starch 1500G」(日本カラコン株式会社製)40gを分散し、結合液(25℃、粘度:50mPa・s)とした。この結合液を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って、錠剤Fを得た。
精製水360gにトウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)40gを分散し、結合液(25℃、粘度:2mPa・s)とした。この結合液を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って、錠剤Gを得た。
精製水360gにヒドロキシプロピルセルロース「HPC−SSL」(日本曹達株式会社製)40gを溶解し、結合液とした。この結合液を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って、錠剤Hを得た。
精製水360gにポビドン「Kollidon 30」(BASFジャパン株式会社製)40gを溶解し、結合液とした。この結合液を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って、錠剤Iを得た。
実施例1〜2、及び比較例1〜4により製造された錠剤について、試験例3と同様の方法に従って、錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。結果を表7に示す。
実施例1〜2、及び比較例1〜4により得られた造粒物について、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置「LMS―30」(株式会社セイシン企業製)を用い、乾式・ワンショット測定により粒度分布を測定し、累積粒度分布曲線より得られる累積度90%粒度(D90)と累積度10%粒度(D10)の比(D90/D10)を求めた。結果を表7に示す。
精製水270gに部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)30gを分散し、結合液とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス MP−01」に参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)200.64g、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)343.12g、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)90gを仕込み、混合した後、上記結合液のうち200gを噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物9.9gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、1000kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Jを得た。
精製水540gに部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)60gを分散し、結合液とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス MP−01」に参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)200.64g、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)313.52g、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)90gを仕込み、混合した後、上記結合液のうち496gを噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物9.9gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、1000kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Kを得た。
参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)3.0g、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)5.9g、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)0.5g、部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)0.5gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、1000kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Lを得た。
参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)3.0g、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)5.4g、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)1.0g、部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)0.5gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、1000kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Mを得た。
参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)3.0g、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)4.4g、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)2.0g、部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)0.5gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、1000kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Nを得た。
実施例3〜7により製造された錠剤について、試験例3と同様の方法に従って、錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。結果を表8に示す。
実施例3〜4により得られた造粒物について、試験例5と同様の方法に従って、粒度分布を測定し、D90/D10を求めた。結果を表8に示す。
参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)0.1g、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)7.9g、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)1.4g、部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)0.5gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)0.1gを加え、ガラス瓶中で1分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵および油圧プレス(理研精機株式会社製)を用い、1000kgfで圧縮成型して質量200mgの錠剤Oを得た。得られた錠剤は、十分な錠剤硬度と十分な崩壊性を有し、40℃75%RH(open)条件下で、吸湿による大幅な崩壊遅延や硬度低下は認められなかった。
表9に示す成分のうち、部分アルファ化デンプン「PCS PC−10」(旭化成ケミカルズ株式会社製)を精製水に分散し、これを結合液とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス MP−01」に参考例2で製造した薬物含有粒子(粒子B)、球形マンニトール結晶粒子(三菱商事フードテック株式会社製;平均粒径44μm)、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチW」(日本食品化工株式会社製)を仕込み、混合した後、上記結合液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物にクロスポビドン「Kollidon CL−SF」(BASFジャパン株式会社製)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリンUFL2」(富士化学工業株式会社製)、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ株式会社製)、L−メントール(高砂香料工業株式会社製)、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)を加えて混合し、調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵およびロータリー式打錠機「12TU−AW」(菊水製作所製)を用い、800kgfで圧縮成型して質量180mgの錠剤Pを得た。
表9に示す成分を全て一括して混合し、調製粉を得た。この調製粉をφ8mm、R12mmの杵およびロータリー式打錠機「12TU−AW」(菊水製作所製)を用い、900kgfで圧縮成型して質量180mgの錠剤Qを得た。
実施例9、10により製造された錠剤について、打錠直後(Initial)における錠剤硬度を試験例3に従って測定した。崩壊時間は、健康な成人男性が錠剤を口に含み、錠剤が唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定することにより求めた。
さらに、錠剤中における薬物含有量のばらつき(C.V.:単位=%)は、錠剤30錠について個々の含量を測定し、次式により算出した。
C.V.=個々の含量の標準偏差/含量の平均値×100
結果を表9に示す。
Claims (10)
- (1)平均粒径150〜300μmの薬物含有粒子 1〜30質量%、
(2)球形マンニトール結晶粒子、
(3)25℃、10質量%水懸濁液の粘度が5〜45mPa・sである部分アルファ化デンプン 3〜7.5質量%、及び
(4)デンプン粉末 5〜20質量%
を含有する口腔内崩壊錠剤。 - 部分アルファ化デンプン(3)のアルファ化度が70〜80%である請求項1に記載の口腔内崩壊錠剤。
- 前記薬物含有粒子(1)に含まれる薬物が、不快な味の薬物である請求項1又は2に記載の口腔内崩壊錠剤。
- 前記薬物含有粒子(1)が、薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子(P)の表面に、薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層(A)と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層(B)とを含む複数膜層が形成されてなる請求項1〜3のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
- 前記薬物含有粒子(1)を形成してなる前記複数膜層のうち、膜層(A)が最内膜層であり、前記薬物含有粒子(1)全量100質量%中、核粒子(P)の質量の割合が30質量%以下、薬物の含有量が40質量%以下、水膨潤性高分子の含有量が13〜30質量%、水不溶性高分子の含有量が7〜11質量%、及び前記膜層(B)に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の0.4〜0.6倍であり、かつ前記膜層(B)100質量%中、無機化合物の含有量が25〜35質量%である請求項4に記載の口腔内崩壊錠剤。
- 前記薬物含有粒子(1)を形成してなる前記複数膜層のうち、前記膜層(B)が最外膜層である請求項4又は5に記載の口腔内崩壊錠剤。
- 前記薬物含有粒子(1)全量100質量%中、薬物の含有量が5〜35質量%、水膨潤性高分子の含有量が15〜25質量%、及び水不溶性高分子の含有量が8〜10質量%であり、かつ前記膜層(B)100質量%中、無機化合物の含有量が27〜32質量%である請求項4〜6のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
- 前記不快な味の薬物が、ラフチジンである請求項3〜7のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
- 予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)、部分アルファ化デンプン(3)及びデンプン粉末(4)を加えて混合し、得られた混合物を圧縮成型する請求項1記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
- 予め調製した薬物含有粒子(1)に、球形マンニトール結晶粒子(2)及びデンプン粉末(4)を加えて混合し、得られた混合物に部分アルファ化デンプン(3)を含む懸濁液を噴霧して造粒物を調製し、得られた造粒物を圧縮成型する請求項1記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
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