KR20100096147A

KR20100096147A - 신규 제제

Info

Publication number: KR20100096147A
Application number: KR1020107012608A
Authority: KR
Inventors: 야스시 이마다; 야스나리 신카이; 마츠오 이가키
Original assignee: 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2008-11-07
Publication date: 2010-09-01
Also published as: WO2009060952A1; CN103393623A; KR101122447B1; JPWO2009060952A1; JP2014040475A; CN101854929A; JP5479909B2; CN104739819A

Abstract

본 발명은 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 신규한 제제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하여, 혈중 농도가 지속된 신규한 제제를 제공할 수 있다.

Description

신규 제제{NOVEL PREPARATION}

본 발명은 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 신규한 혈중 농도 지속성 제제에 관한 것이다.

의료가 현저히 고도화·복잡화되는 현재에서, 보다 높은 질의 약물 치료를 실천하기 위해서는 적절한 효과가 발현되고, 안정성이 높은 의약품의 개발이 항상 요구되고 있다. 유효하고 또한 안전한 의약품 개발에는 개개의 약품의 특성이나 치료의 목적에 따른 제제 설계가 불가결하고, 우수한 약리 특성에 더불어, 약물 방출이나 체 내 동태를 고도로 제어한다고 하는 제제적 기술이 필요해진다.

염산사르포그렐레이트로 대표되는 특정 구조의 아미노알콕시비벤질류는 5 HT₂ 수용체에 높은 선택성을 나타내고, 지금까지 뇌순환 장해, 허혈성 심질환, 말초 순환 장해 등의 질환에 있어서의 혈전 생성 및 혈관 수축에 기초하는 여러가지 미소 순환 장해의 개선에 유효한 것이 알려져 있다.

염산사르포그렐레이트는 1994년에 출시된 당초에는 정제였고, 그 후, 삼키기가 곤란한 환자를 고려하여 과립제가 추가되었는데, 모두 1일 3회 복용을 요하는 제제이다. 그러나, 말초 순환 장해와 같이 계속적으로 장기간 약제의 복용을 필요로 하는 질환의 경우, 1일 3회의 복용은 환자에게 있어서 부담이 크다. 따라서, 의료 현장에서는 컴플라이언스 측면에서 투여 횟수가 적은 염산사르포그렐레이트 제제가 요망되고 있었다. 그러나 염산사르포그렐레이트는 가수분해되기 쉽고, 첨가제와 배합 변화하기 쉽고, 수용성이 높아 용해가 빠른 등의 성질을 갖는 화합물이다. 또한, 염산사르포그렐레이트가 말초 순환 장해 치료약으로서 유효성을 나타내기 위해서는 비교적 높은 용량이 필요한 것이 알려져 있다. 그 때문에, 1일 3회 제제에 비하여 염산사르포그렐레이트의 함량이 보다 고함량이 되는 1일 2회 제제를 제작하는 것은 곤란하다고 생각되고 있었다.

투여 횟수를 감소시키는 것을 목적으로 한 방출 제어 제제의 개발은 현재에 이르기까지 활발히 진행되고 있고, 고도의 기능을 갖는 제제가 개발되어 있다. 특허문헌 1에는 첨가제의 혼합비를 조정함으로써 간편한 조립 방법으로도 고수율의 소과립(素顆粒)이 얻어져서, 가루화가 거의 없는 서방성 과립제가 개시되어 있다. 특허문헌 2에는 약물과 팽윤제를 포함하는 핵을 수불용성 또한 물 침투성의 피복막으로 피복하고, 방출 개시로부터 단 시간에 약물이 방출되고 국소 농도의 유지가 가능한 지연 방출 제어 제제가 개시되어 있다. 또한 특허문헌 3에는 장 내의 흡수 부위에서 급속히 붕괴됨으로써 약물의 흡수성이 개선되는 장용성 제제가 개시되어 있다. 또한 특허문헌 4에서는 오드라기트(Eudragit) RS 및 오드라기트 LD를 혼합한 막 조성에 의해서 일정한 래그 타임(ragtime) 후, 펄스적으로 빠르게 100％ 약물을 방출할 수 있는 경구 투여 제제가 개시되어 있다.

그러나 어느 문헌에서도 염산사르포그렐레이트를 유효 성분으로서 포함하는 약제에 적용할 수 있는 취지의 구체적인 수단을 개시한 방출 제어 제제의 기재는 없고, 그 과제 조차 개시되어 있지 않다.

일본 특허 공개 제2007-39353공보 일본 특허 공개 제2002-212062공보 일본 특허 공개 제2001-139462공보 일본 특허 공개 (평)8-143476호 공보

본 발명의 과제는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 신규한 혈중 농도 지속성 제제를 제공하는 데에 있다.

본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 종래의 제제에 비하여 혈중 농도가 지속된 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 신규한 제제를 발견하였다.

즉, 본 발명은 다음과 같다.

[1] 하기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 혈중 농도 지속성 제제.

〔식 중, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ 내지 C₅의 알콕시기, 또는 C₂ 내지 C₆의 디알킬아미노기를 나타내고, R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ 내지 C₅의 알콕시기를 나타내고, R³은 수소 원자, 히드록실기, -O-(CH₂)_n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄), 또는 -O-CO-(CH₂)_l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, R⁴는 -N(R⁵)(R⁶)(식 중, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ 내지 C₈의 알킬기를 나타냄) 또는

(식 중, A는 카르복실기로 치환되어 있을 수도 있는 C₃ 내지 C₅의 알킬렌기를 나타냄)를 나타내고, m은 0 내지 5의 정수를 나타냄〕

[2] 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 시간 이상의 것인 [1]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[3] 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 내지 24.0 시간의 것인 [1]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[4] 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 내지 12.0 시간의 것인 [1]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[5] 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 내지 10.0 시간의 것인 [1]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[6] 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 시험 동물에게 투여했을 때의 평균 체류 시간(MRT)인 [2] 내지 [5]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[7] 유효 성분으로서 하기 화학식 2로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 [1] 내지 [6]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[8] 유효 성분으로서 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 [1] 내지 [6]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[9] 유효 성분으로서의 아미노알콕시비벤질류가 염산염의 형태인 [7] 또는 [8]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[10] 혈중 농도 지속성 제제가 방출 제어막으로 피복되어 있는 것인 [1] 내지 [9]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[11] 혈중 농도 지속성 제제가 장용성 제제, 서방성 제제, 펄스 방출형 제제 또는 팽윤형 서방성 제제인 [10]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[12] 장용성 제제가 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 방출 제어막으로 소제제(素製劑)를 피복한 것인 [11]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[13] 장용성 제제의 유효 성분의 용출 pH가 pH 5.0 내지 7.0의 범위 내로 설계된 것인 [11] 또는 [12]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[14] 장용성 제제의 유효 성분의 용출 pH가 pH 5.5로 설계된 것인 [13]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[15] 장용성 제제의 유효 성분의 생체 외(in vitro) 용출 속도를 회전 바스켓법 100 rpm으로 측정한 경우,

설정한 유효 성분의 용출 pH를 초과하지 않는 시험액에서, 2 시간 후의 유효 성분의 용출량이 10 중량％ 이하이고,

설정한 유효 성분의 용출 pH를 초과하는 시험액에서, 1 시간 후의 유효 성분의 용출량이 90 내지 100 중량％인 [11] 내지 [14]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[16] 서방성 제제가 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제를 함유하여 이루어지는 방출 제어막으로 소제제를 피복한 것인 [11]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[17] 펄스 방출형 제제가 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체를 함유하여 이루어지는 방출 제어막으로 소제제를 피복한 것인 [11]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[18] 팽윤형 서방성 제제가 흡수 팽윤성 겔화제 및 유효 성분을 포함하는 기정(基錠)을, 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 필름상의 방출 제어막으로 피복하는 것을 특징으로 하는 [11]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[19] 장용성 제제, 서방성 제제 또는 펄스 방출형 제제의 소제제가 소과립인 [12], [16], [17]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[20] 소과립이 구상 과립 또는 압출 과립인 [19]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

[21] 구상 과립이 만니톨의 구상 과립을 핵으로 하여 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 형성되는 것인 [20]에 기재된 혈중 농도 지속성 제제.

본 발명에 따르면 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하여, 유효 성분의 혈중 농도가 지속된 신규한 제제를 제공할 수 있다.

도 1은 시험예 1에 기재된 일본 약전 제1액 중에서의 용출 시험 결과를 도시한다.
도 2는 시험예 1에 기재된 묽게 한 맥클베인(McIlvaine) 완충액 pH 6.8 중에서의 용출 시험 결과를 도시한다.
도 3은 시험예 2에 기재된 실시예 3에서, 묽게 한 멕클베인 완충액 각종 시험액 pH에서의 용출 시험 결과를 도시한다.
도 4는 시험예 3에 기재된 실시예 5에서의 용출 시험 결과를 도시한다.
도 5는 시험예 4에 기재된 서방성 제제 및 팽윤형 서방성 제제의 용출 시험 결과를 도시한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질(이하, 「유효 성분」이라 하는 경우도 있음)을 유효 성분으로서 포함하는 것이다.

상기 화학식 1의 식 중 R¹은 수소 원자; 염소 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기 등의 C₁ 내지 C₅의 알콕시기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 C₂ 내지 C₆의 디알킬아미노기를 나타낸다. R²는 수소 원자; 염소 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기 등의 C₁ 내지 C₅의 알콕시기를 나타낸다. R³은 수소 원자; 히드록실기; -O-(CH₂)₂-COOH, -O-(CH₂)₃-COOH 등의 -O-(CH₂)_n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄); -O-CO-(CH₂)₂-COOH, -O-CO-(CH₂)₃-COOH 등의 -O-CO-(CH₂)_l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타낸다. R⁴는 아미노기, 혹은 메틸아미노기, 에틸아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 헵틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 탄소수 1 내지 8의 알킬기를 1 내지 2개 갖는 아미노기를 나타내거나, 또는 트리메틸렌아미노기, 펜타메틸렌아미노기, 3-카르복시펜타메틸렌아미노기 등의 환에 카르복실기가 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 6원의 폴리메틸렌아미노기를 나타낸다.

상기 화학식 1에 포함되는 화합물 중, 본 발명에 바람직하게 이용되는 화합물의 몇 가지를 표 1 및 표 2에 나타내었다.

이들 중에서도, 아미노알콕시기; -OCH₂C(R³)H-(CH₂)m-R⁴가 페닐기의 2-위치에 결합되어 있는 화합물이 바람직하다. 또한, R¹은 수소 원자, C₁ 내지 C₅의 알콕시기, 또는 C₂ 내지 C₆의 디알킬아미노기가 바람직하고, R²는 수소 원자가 바람직하고, R⁴는 적어도 1개의 C₁ 내지 C₈의 알킬기를 갖는 아미노기 또는 트리메틸렌기 내지는 펜타메틸렌기를 갖는 4 내지 6원의 폴리메틸렌아미노기인 것이 바람직하고, m은 0 내지 2의 정수인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은, R¹이 메톡시기이고, R²가 수소 원자이고, R³이 히드록실기이고, R⁴가 디메틸아미노기이고, m이 1인 No.15의 화합물(이하, 본 명세서에 있어서 이 화합물을 「M-1」이라고 부르는 경우가 있음) 및 그의 숙신산에스테르인 No.14의 화합물이다.

「약학상 허용될 수 있는 염」이란 상술한 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시벤질류와 함께 형성되는 무독성의 염이면 어떠한 것이어도 되지만, 예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산의 부가염; 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 글리콜산염, 숙신산염, 젖산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 메틸말레산염, 푸마르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 벤조산염, 신남산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 2-아세톡시벤조산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염 등의 유기산의 부가염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 히드록시벤젠술폰산염, 디히드록시벤젠술폰산염 등의 유기술폰산의 부가염; 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산의 부가염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 염기의 부가염; 리신염, 아르기닌염 등의 염기성 아미노산의 부가염 등을 들 수 있다.

화학식 1로 표시되는 아미노알콕시벤질류의 에스테르로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 숙신산, 젖산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 아디프산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 아스코르브산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 니코틴산, 이소 니코틴산 등의 유기산이나 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 탈수축합에 의해 얻어지는 에스테르를 들 수 있다.

또한, 이들 화합물은 상기 염, 에스테르 이외에, 경우에 따라서는 물이나 알코올 등과의 용매화물 또는 수화물일 수도 있다.

이들 중에서 특히 바람직한 것은 하기 화학식 4로 나타내어지는 (±)-1-〔O-〔2-(m-메톡시페닐)에틸〕페녹시〕-3-(디메틸아미노)-2-프로필수소숙시네이트의 염산염이다(이하, 본 명세서에 있어서, 이 물질을 「염산사르포그렐레이트」라고 하는 경우도 있음).

상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질은 공지이고, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.

본 발명에 있어서 평균 체류 시간(MRT)이란 유효 성분을 함유한 제제를 투여하고 나서, 유효 성분이 체 내에 체류하는 평균 시간을 가리킨다.

본 발명에 있어서 평균 체류 시간 MRT로서는 3.0 시간 이상을 들 수 있고, 바람직하게는 3.0 내지 24.0 시간을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 3.0 내지 12.0 시간을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 10.0 시간을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 3.0 내지 6.0 시간을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 Tmax(최고 혈중 농도 도달 시간)란 유효 성분을 함유한 제제를 투여하고 나서, 유효 성분의 혈장 중 농도가 가장 높게 되기까지의 시간을 가리킨다.

본 발명에 있어서 Tmax로서는 1.0 내지 12.0 시간을 들 수 있고, 바람직하게는 1.0 내지 10.0 시간을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1.0 내지 7.0 시간을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 6.7 시간을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 1.5 내지 4.5 시간을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 MRT와 Tmax의 조합으로서는, 상기 각각의 조합 외에, MRT가 2.5 내지 3.5 시간이고 Tmax가 1.5 내지 3.0 시간인 제제, MRT가 5.0 내지 6.0 시간이고 Tmax가 3.5 내지 4.5 시간인 제제, MRT가 3.5 내지 4.5 시간이고 Tmax가 2.5 내지 3.5 시간인 제제를 들 수 있다.

보다 구체적으로는, 구상 과립의 장용성 제제로 MRT가 2.5 내지 3.5 시간, Tmax가 2.0 내지 3.0 시간인 제제, 압출 과립의 장용성 제제로 MRT가 2.5 내지 3.5 시간, Tmax가 1.5 내지 2.5 시간인 제제, 펄스 방출형 제제로 MRT가 5.0 내지 6.0 시간, Tmax가 3.5 내지 4.5 시간인 제제, 팽윤형 서방성 제제로 MRT가 3.5 내지 4.5 시간, Tmax가 2.5 내지 3.5 시간인 제제를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 Cmax(최고 혈중 농도)란 유효 성분을 함유한 제제를 시험 동물에게 투여하고 나서, 유효 성분의 혈장 중 농도가 가장 높게 된 값을 가리킨다.

본 발명에 있어서 Cmax로서는 200 내지 15000 ng/mL를 들 수 있고, 바람직하게는 400 내지 10000 ng/mL를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1500 내지 9000 ng/mL를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 2500 내지 6000 ng/mL를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 4000 내지 6000 ng/mL를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 t₁ _/2(반감기)란 유효 성분의 혈중 농도가 어떤 값으로부터 반으로 감소하는 데 요하는 시간을 가리킨다.

본 발명에 있어서 t₁ _/2로서는 1.0 내지 12.0 시간을 들 수 있고, 바람직하게는 1.5 내지 10.0 시간을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5.0 시간을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3.5 시간을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 2.0 내지 3.5 시간을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 Cmax, Tmax 및 t₁ _/2의 조합으로서는 상기 각각의 조합 외에, Cmax가 4500 내지 5500 ng/mL, Tmax가 3.5 내지 4.5 시간, t₁ _/2이 2.5 내지 3.5 시간인 제제, Cmax가 2500 내지 3500 ng/mL, Tmax가 3.5 내지 4.5 시간, t₁ _/2이 2.5 내지 3.5 시간인 제제, Cmax가 4500 내지 5500 ng/mL, Tmax가 1.5 내지 2.5 시간, t_1/2이 1.5 내지 2.5 시간인 제제를 들 수 있다. 이러한 혈중 동태를 나타내는 제제는 서방성 제제, 장용성 제제, 펄스 방출형 제제, 팽윤형 서방성 제제, 속방성 제제 또는 이들의 조합으로 이루어지는 제제인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 AUC(약물 혈중 농도-시간 곡선 아래 면적)란 유효 성분을 함유한 제제를 시험 동물에게 투여하여, 유효 성분의 혈중 농도의 시간 경과를 나타낸 그래프로 그려지는 곡선(약물 혈중 농도- 시간 곡선)과, 횡축(시간축)에 의해서 둘러싸인 부분의 면적을 가리킨다.

본 발명에 있어서 AUC로서는, 2000 내지 15000 시간/ng/mL를 들 수 있고, 바람직하게는 3000 내지 12000 시간/ng/mL를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 5000 내지 12000 시간/ng/mL를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 7000 내지 12000 시간/ng/mL를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 9000 내지 11000 시간/ng/mL를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 시험 동물은 개를 들 수 있고, 바람직하게는 비글견을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 시험 동물로 MRT 및 Tmax를 측정하는 경우에는, 펜타가스트린나 황산아트로핀을 사전에 투여한 시험 동물을 이용하는 것을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 절식 상태의 시험 동물을 이용하는 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 방출 제어막이란 유효 성분의 용출 속도, 용출 시간, 용출부위 등을 조절하기 위해서 소제제를 피복하는 막을 가리킨다. 본 발명에 있어서는 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 방출 제어막(장용성막), 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제를 함유하여 이루어지는 방출 제어막(서방성막), 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체를 함유하여 이루어지는 방출 제어막(펄스 방출형막) 또는 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 필름상의 방출 제어막(필름막)을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 소제제란 장용성 제제, 서방성 제제 또는 펄스 방출형 제제에 있어서 방출 제어막을 피복하기 전의 상태를 가리키고, 유효 성분 및 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가제에 의해 제조된 제제이다. 소제제에는 과립, 정제 등이 포함된다.

본 발명에 있어서 혈중 농도 지속성 제제란 장용성 제제, 서방성 제제, 펄스 방출형 제제 또는 팽윤형 서방성 제제를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 장용성 제제란 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 방출 제어막(장용성막)으로 소제제를 피복하는 제제를 들 수 있다. 바람직하게는, 유효 성분을 pH 5.0 내지 7.0의 범위 내에서 용출하도록 설계한 제제를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 pH 5.0 내지 6.0에서 용출하도록 설계한 제제를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 pH 5.5에서 용출하도록 설계한 제제를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 장용성 고분자란 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트220824(HP50), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트220731(HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 또는 아세트산프탈산셀룰로오스 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트220824(HP50) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트220731(HP55)을 들 수 있다.

여기서, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체란 메타크릴산 및 아크릴산에틸로 이루어지는 공중합체로서, 그 혼합 비율이 약 1:1인 공중합체를 들 수 있다. 예를 들면, 오드라기트 LD(데구사사 제조)를 들 수 있다. 바람직하게는, 오드라기트 L100-55 또는 L30D-55(데구사사 제조)를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 오드라기트 L30D-55를 들 수 있다.

또한, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체란 메타크릴산 및 메타크릴산메틸로 이루어지는 공중합체로서, 그 혼합 비율이 약 1:2 내지 1:1의 공중합체인 오드라기트 L100(데구사사 제조)이나, 약 1:3 내지 1:2의 공중합체인 오드라기트 S100(데구사사 제조)을 들 수 있다.

이들 장용성 고분자는 그 어느 하나를 단독으로 사용할 수 있는 외에, 필요에 따라 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 장용성막에는 상기 장용성 고분자 이외에 제제용 첨가제, 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제 등을 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서 제제용 첨가제는 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위 내에서 통상 사용되는 첨가제를 들 수 있다. 이러한 첨가제로서는 약학적으로 허용되고, 첨가제로서 사용되는 각종 첨가제이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 첨가제로서는 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 안정화제, 응집 방지제, 가소제, 활택제 등을 들 수 있다.

부형제로서는 젖당, 백당, 전분, 경질 무수 규산 등의 규산류 또는 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 물, 에탄올, 프로판올, 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 셸락, 아라비아고무 분말, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 전분, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

안정화제로서는 아스코르브산, 시트르산, 말레산, 타르타르산 또는 푸마르산 등을 들 수 있다.

응집 방지제로서는, 탈크, 경질 무수 규산 등의 규산류 또는 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다.

가소제로서는 시트르산트리에틸, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 매크로골 또는 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 탈크, 자당지방산에스테르, 스테아르산염 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

또한, 이들 첨가제의 첨가 이유는 부형제, 결합제, 붕괴제, 안정화제, 응집 방지제, 가소제, 활택제 등의 사용 용도에 한정되는 것은 아니다.

이들 제제용 첨가제 및 그의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 제제 전체 질량에 대하여 부형제는 0 내지 99 중량％, 결합제는 0 내지 40 중량％, 붕괴제는 0 내지 20 중량％, 안정화제는 0 내지 10 중량％, 활택제는 0 내지 5 중량％ 정도의 비율로 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서 수불용성 고분자로서는, 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 카르멜로오스나트륨(섬유소글리콜산나트륨), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 아라비아고무, 트래거캔스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 한천 분말, 젤라틴, 전분류, 가공 전분, 유지, 인지질(레시틴) 또는 글루코만난 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 에틸셀룰로오스 또는 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 등을 들 수 있다.

여기서, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체란 아크릴산에틸, 메타크릴산메틸 및 메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸로 이루어지는 공중합체로서, 그 혼합 비율이 약 1:2:0.1 또는 1:2:0.2인 공중합체를 들 수 있다. 예를 들면, 오드라기트 RS(데구사사 제조)를 들 수 있고, 바람직하게는, 오드라기트 RS100, RL100, RSPO, RLPO, RS30D 또는 RL30D(데구사사 제조), 특히 바람직하게는, 오드라기트 RS100, RL100, RSPO 또는 RLPO를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 수용성 첨가제로서는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 플루란, 덱스트린, 알긴산나트륨, 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 E 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

본 발명의 장용성 제제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 장용 코팅액을 제작하고, 소제제에 이 장용 코팅액을 분무하면서 코팅하는 방법에 의해 장용성막을 소제제에 피복하여 장용성 제제를 제조할 수 있다.

여기서 장용 코팅액이란 장용성 고분자 및 제제용 첨가제 등의 장용성막을 구성하는 성분을 용매에 녹인 액체이다. 여기서 장용 코팅액의 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소 또는 이들의 혼합물을 들 수 있는데, 바람직하게는 물, 알코올류 또는 물과 알코올류의 혼합물을 들 수 있다.

장용성막의 코팅법으로서는, 통상의 유동층 코팅법, 팬코팅법 또는 전동 유동층 코팅법 등의 당업자에 관용의 방법으로 행할 수 있다.

소제제에의 장용성막의 피막량은 특별히 한정되지 않지만, 소제제에 대하여 5 내지 100 중량％를 들 수 있고, 바람직하게는 5 내지 70 중량％, 특히 바람직하게는 10 내지 30 중량％를 들 수 있다.

본 발명의 장용성 제제에 있어서 설정한 pH란 장용성막이 용해되어, 장용성 제제로부터 유효 성분의 용출이 개시되는 pH를 가리킨다.

장용성 제제의 유효 성분이 용출되는 pH로서의 설정은 pH 5.0 내지 7.0의 범위이면 되지만, 바람직하게는 5.0 내지 6.0을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 5.5를 들 수 있다. 용출되는 pH를 pH 5.0 내지 7.0으로 설정하는 방법으로서는, 시판되고 있는 장용성 고분자를 이용하는 것을 들 수 있다. 시판되고 있는 장용성 고분자는 장용성막을 제작했을 때, 용출되는 pH마다 규격이 나누어져 있다. 예를 들면 오드라기트 L30D-55를 이용하면 pH 5.5에서 용출되는 장용성막이, 오드라기트 S를 이용하면 pH 7.0에서 용출되는 장용성막이 얻어진다. 또한, 복수의 장용성 고분자를 조합하여, 용출되는 pH를 조정할 수도 있다. 또한, 용출되는 pH를 pH 5.0 내지 7.0으로 설정하는 수법은 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서 유효 성분의 생체 외(in vitro)에서의 용출 속도는 제14 개정 일본 약전 용출 시험법에 기초하여, 생체 외에서 시험액 중에서 유효 성분의 용출되는 시간을 측정한 것이다. 여기서 시험액은 일본 약전 붕괴 시험법 제1액, 일본 약전 붕괴 시험법 제2액 및 멕클베인 완충액 등을 들 수 있지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 여기서 측정 방법으로서는, 회전 바스켓법, 퍼들법 또는 붕괴시험 장치법을 들 수 있는데, 바람직하게는 회전 바스켓법을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 장용성 제제에 함유되는 유효 성분의 생체 외에서의 용출 속도를 회전 바스켓법 100 rpm으로 측정한 경우, 설정한 pH를 초과하는 시험액에서는, 1 시간 후의 유효 성분의 용출량이 90 내지 100 중량％인 것을 들 수 있다. 바람직하게는 20분 후의 유효 성분의 용출량이 70 내지 100 중량％이고, 더욱 바람직하게는 20분 후의 유효 성분의 용출량이 80 내지 100 중량％이고, 특히 바람직하게는 20분 후의 유효 성분의 용출량이 90 내지 100 중량％인 경우를 들 수 있다. 여기서, 설정한 pH를 초과하는 시험액이란 장용성 제제로부터 유효 성분의 용출이 개시되는 pH보다 알칼리인 시험액을 가리킨다.

이에 비하여, 설정한 pH를 초과하지 않는 시험액에서는, 2 시간 후의 유효 성분의 용출량이 10 중량％ 이하인 경우를 들 수 있다.

여기서, 설정한 pH를 초과하지 않는 시험액이란 장용성 제제로부터 유효 성분의 용출이 개시되는 pH보다 산성인 시험액을 가리킨다.

여기서, 설정한 pH에서의 용출 속도는 설정한 pH를 초과하는 시험액 및 설정한 pH를 초과하지 않는 시험액의 어느 쪽의 조건에도 일치하지 않는 것을 조건으로서 들 수 있다.

이것을 생체 내에 적용시키면 소화관 내의 pH는 일반적으로 위 내가 1 내지 2, 소장 내는 4 내지 5, 대장 내는 7 내지 8이라고 말해지고, 하부 소화관으로 감에 따라서 pH는 상승한다. 여기서, 본 발명의 장용성 제제는 용출을 개시하는 pH의 소화관 부위에 도달하면 유효 성분이 용출을 개시하여, 그것으로부터 하부의 소화관으로 이동하면 유효 성분의 용출은 촉진된다. 그러나, 용출을 개시하는 pH의 소화관 부위보다도 상부의 소화관 부위에서는 실질상 용출은 보이지 않는다.

본 발명에 있어서 서방성 제제는 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제를 함유하여 이루어지는 방출 제어막(서방성막)으로 소제제를 피복하는 제제를 들 수 있다. 서방성 제제의 별도의 특징으로서는, 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제로 이루어지는 매트릭스 중에 유효 성분이 분산되어 함유되는 제제이다.

여기서 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제로서는 상기에 기재된 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제와 동일한 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제의 서방성막 중에서의 배합 비율은 특별히 한정되지 않지만, 서방성막에 대하여 수불용성 고분자의 비율은 10 내지 90 중량％를 들 수 있고, 바람직하게는 30 내지 80 중량％, 특히 바람직하게는 45 내지 65 중량％를 들 수 있다. 또한, 서방성막에 대한 수용성 첨가제의 비율은 0.5 내지 50 중량％를 들 수 있고, 바람직하게는 1 내지 30 중량％, 보다 바람직하게는 5 내지 15％를 들 수 있다.

본 발명의 서방성막에는 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제 이외에 제제용 첨가제를 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다.

여기서 제제용 첨가제로서는 상기에 기재된 제제용 첨가제와 동일한 것을 들 수 있다.

제제용 첨가제의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 50 중량％ 이하로 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 서방성 제제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 서방 코팅액을 제작하고, 소제제에 이 서방 코팅액을 분무하면서 코팅하는 방법에 의해 서방성막을 소제제에 피복하여 서방성 제제를 제조할 수 있다.

여기서 서방 코팅액은 수불용성 고분자, 수용성 첨가제 및 제제용 첨가제 등의 서방성막을 구성하는 성분을 용매에 녹인 액체이다.

여기서 서방 코팅액의 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소 또는 이들의 혼합물을 들 수 있는데, 바람직하게는 물, 알코올류 또는 물과 알코올류의 혼합물을 들 수 있다.

서방성막의 코팅법으로서는, 통상의 유동층 코팅법, 팬코팅법 또는 전동 유동층 코팅법 등의 당업자에 관용의 방법으로 행할 수 있다.

소제제에의 서방성막의 피막량은 특별히 한정되지 않지만, 소제제에 대하여 5 내지 100 중량％를 들 수 있고, 바람직하게는 5 내지 70 중량％, 특히 바람직하게는 10 내지 30 중량％를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 펄스 방출형 제제는 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체를 함유하여 이루어지는 방출 제어막(펄스 방출형막)으로 소제제를 피복하는 제제를 들 수 있다. 펄스 방출형 제제의 별도의 특징으로서는, 위 내와 같이 pH가 낮은 영역에서는 약물을 방출하지 않고, 소장 및 대장과 같은 pH가 비교적 중성에 가까운 영역에서 피막이 서서히 겔화되어, 일정 시간 후에 피막 전체가 겔화되면서 동시에 단 시간에 약물을 100％ 방출하는 제제를 들 수 있다.

여기서 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체로서는, 상기에 기재된 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체와 동일한 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체의 펄스 방출형막 내에서의 배합 비율은 특별히 한정되지 않지만, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 1 중량부에 대하여 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체가 0.2 내지 10 중량부를 들 수 있고, 바람직하게는 0.3 내지 8 중량부, 특히 바람직하게는 0.3 내지 5 중량부를 들 수 있다.

본 발명의 펄스 방출형막에는 상기 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 이외에 수불용성 첨가제 및 제제용 첨가제를 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다.

여기서, 수불용성 첨가제로서는, 탈크, 경질 무수 규산 등의 규산류, 메타규산알루민산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 왁스 또는 스테아르산 등을 들 수 있지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 수불용성 첨가제의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 양 공중합체 1 중량부에 대하여 5 중량％ 이하를 들 수 있고, 바람직하게는 3 중량％ 이하, 특히 바람직하게는 1 중량％ 이하를 들 수 있다.

여기서 제제용 첨가제로서는 상기에 기재된 제제용 첨가제와 동일한 것을 들 수 있다. 제제용 첨가제의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 응집 방지제의 사용량에 대해서는, 바람직하게는 양 공중합체 1 중량부에 대하여 50 내지 100 중량％를 들 수 있다.

본 발명의 펄스 방출형 제제의 제조법은 특별히 한정되지 않지만, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 및 수불용성 첨가제의 펄스 방출형막을 구성하는 성분을 용매에 녹인 펄스 방출형 코팅액을 제작하고, 소제제에 이 펄스 방출형 코팅액을 코팅하는 방법에 의해 펄스 방출형막을 소제제에 피복하여 펄스 방출형 제제를 제조할 수 있다.

여기서, 펄스 방출형 코팅액의 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소 또는 이들의 혼합물을 들 수 있는데, 바람직하게는 알코올류 또는 알코올류와 물의 혼합물이고, 특히 바람직하게는 무수에탄올 또는 무수에탄올과 물과의 혼합물을 들 수 있다.

펄스 방출형 제제의 코팅법으로서는, 통상의 유동층 코팅법, 팬코팅법 또는 전동 유동층 코팅법 등의 당업자에 관용의 방법으로 행할 수 있다.

소제제에의 펄스 방출형막의 피막량은 특별히 한정되지 않지만, 소제제에 대하여 20 내지 300 중량％를 들 수 있고, 바람직하게는 50 내지 200 중량％, 특히 바람직하게는 80 내지 150 중량％를 들 수 있다.

본 발명의 장용성 제제, 서방성 제제 및 펄스 방출형 제제의 제형은 경구 투여용의 고형 제제이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 정제, 과립제, 세립제, 환제, 캡슐제 등의 형태로 제조가 가능하다. 바람직하게는 정제, 과립제 및 캡슐제를 들 수 있고, 특히 바람직한 것은 과립제 및 캡슐제를 들 수 있다. 또한, 이 과립제를 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수도 있다.

본 발명에 있어서 소과립이란 장용성 제제, 서방성 제제 및 펄스 방출형 제제의 소제제의 일종으로서, 방출 제어막을 피복하기 전의 과립을 가리킨다.

소과립의 제조 방법으로서는 예를 들면, 습식 조립법 등을 들 수 있다. 예를 들면 압출 조립법(스크류 압출 조립 장치, 롤 압출식 조립 장치 등에 의함), 전동조립법(회전 드럼형 조립 장치, 원심 전동형 조립 장치 등에 의함), 유동층 조립법(유동층 조립 장치, 전동 유동층 조립 장치 등에 의함), 교반 조립법(교반 조립 장치 등에 의함) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 1 종류 또는 2 종류 이상 조합할 수도 있다.

본 발명의 소과립으로서는 구상 과립 또는 압출 과립을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 구상 과립이란 핵을 이용하여 조립된 소과립이다.

여기서 핵이란 일반적인 결정성 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 수크로오스, 셀룰로오스 등을 구형의 과립상(구상 과립)으로 한 것이다. 결정성 부형제 중 특히 만니톨이 바람직하다. 핵의 입경으로서는 50 내지 1000 ㎛를 들 수 있고, 바람직하게는 100 내지 600 ㎛, 보다 바람직하게는 300 내지 500 ㎛를 들 수 있다. 여기서, 핵의 입경은 목적으로 하는 입경으로 메쉬를 설정한 체에 의해 여과하는 체 분리법에 의해 규정하는 것이 가능하다.

핵은 일반적으로 시판되고 있는 것을 사용할 수도 있고, 예를 들면 논파레일108(후로인토 산교) 등을 사용할 수 있다. 이 핵에 부형제, 결합제, 물 등으로 이루어지는 결합제 용액을 분무하면서, 유효 성분과 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가제와의 혼합물을 반복하여 뿌린 후, 건조, 여과를 거쳐서 구상 과립을 얻을 수 있다. 얻어진 구상 과립을 그대로 이용할 수도 있지만, 추가의 조립 과정을 실시할 수도 있다.

압출 과립이란 압출 조립법에 의해 조립된 소과립이다. 압출 과립을 제조하는 경우, 부형제, 결합제, 본 유효 성분에 물, 용매 등을 첨가하고 연합(練合)한다. 이 연합물을 압출 조립하여, 마루메라이저(Marumerizer) 등의 정립기로 정립한 후, 건조, 여과를 거쳐서 압출 과립을 얻을 수 있다. 다만, 마루메라이저 등에 의한 처리는 제외할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 소과립의 여과에 이용하는 체의 메쉬는 100 내지 2000 ㎛를 들 수 있고, 바람직하게는 300 내지 1500 ㎛, 보다 바람직하게는 500 내지 1180 ㎛를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 팽윤형 서방성 제제란 흡수 팽윤성 겔화제 및 유효 성분을 포함하는 기정에 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 필름상의 방출 제어막(필름막)으로 피복되어 있는 정제를 가리킨다.

본 발명에 있어서 기정이란 흡수 팽윤성 겔화제 및 유효 성분을 포함하는 정제이고, 물을 포함하면 팽윤되도록 설계된 정제이다.

여기서, 흡수 팽윤성 겔화제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 아크릴산에틸·메타아크릴산메틸 공중합체 유탁액, 플루란, 콜라겐, 카제인, 한천, 아라비아고무, 카르멜로오스나트륨 또는 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 또한, 이들 흡수 팽윤성 겔화제를 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

기정에는, 흡수 팽윤성 겔화제 및 유효 성분 이외에 제제용 첨가제를 1종 또는 2종 이상 배합할 수 있다. 여기서 제제용 첨가로서는 상기에 기재된 제제용 첨가제와 동일한 것을 들 수 있다.

흡수 팽윤성 겔화제의 배합량은 사용하는 겔화제의 종류나 제제용 첨가제의 종류에도 의존하는데, 기정 당, 10 중량％ 이상을 들 수 있고, 바람직하게는 20 중량％ 이상을 들 수 있다.

본 발명의 필름막에는 수불용성 고분자 이외에 수용성 첨가제, 제제용 첨가제, 위용성 코팅제 및 팽윤투수성의 고분자 물질을 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 여기서, 수불용성 고분자, 수용성 첨가제 및 제제용 첨가제로서는 상기에 기재된 수불용성 고분자, 수용성 첨가제 및 제제용 첨가제와 동일한 것을 들 수 있다.

또한, 필름막에 사용되는 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제로서는, 바람직하게는 에틸셀룰로오스 단독 및 에틸셀룰로오스와 히프로멜로오스의 조합을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로오스와 히프로멜로오스의 조합을 들 수 있다.

위용성 코팅제로서는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 또는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E 등을 들 수 있다.

팽윤투수성의 고분자 물질로서는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 등을 들 수 있다.

수용성 첨가제, 제제용 첨가제, 위용성 코팅제 및 팽윤투수성의 고분자 물질의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 50 중량％ 이하로 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 팽윤형 서방성 제제의 제조 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 습식법 또는 건식법에 의해 기정을 제작하고, 이어서 필름 코팅액을 제조하고, 기정에 이 필름 코팅액을 코팅하는 방법에 의해 필름막을 기정에 피복하여 팽윤형 서방성 제제를 제조할 수 있다.

여기서, 필름 코팅액은 수불용성 고분자, 수용성 첨가제, 제제용 첨가제, 위용성 코팅제 및 팽윤투수성의 고분자 물질 등의 필름막의 성분을 유기 용제에 용해한 액체이다.

유기 용제로서는 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸 또는 알코올류(에탄올, 이소프로필알코올 등)를 들 수 있고, 바람직하게는에탄올, 디클로로메탄, 아세트산에틸을 들 수 있다. 이들 유기 용제를 혼합하여 이용할 수도 있고, 또한 30％ 정도까지 물을 가할 수도 있다.

필름막의 코팅법으로서는 당업자에 관용의 팬코팅법을 들 수 있고, 코팅 방식은 스프레이법이 바람직하고, 자동 또는 수동 중의 어느 방식이어도 된다.

필름막의 피막량은 특별히 한정되지 않지만, 기제에 대하여 0.1 내지 30 중량％를 들 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량％, 특히 바람직하게는 1 내지 10 중량％를 들 수 있다.

본 발명의 장용성 제제, 서방성 제제, 펄스 방출형 제제 또는 팽윤형 서방성 제제에 포함되는 유효 성분의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 제제의 전체 질량에 대하여 0.1 내지 80 중량％ 정도이고, 바람직하게는 0.5 내지 70 중량％ 정도이다.

본 발명의 경구 투여 제제는 의약으로서 유용하고, 구체적으로는, 만성동맥폐색증의 치료제, 만성동맥폐색증에 수반하는, 궤양, 동통 및 냉감 등의 허혈성 제증상의 개선제, 간헐성 파행의 개선제, 허혈성 뇌혈관 장해에 있어서의 혈전·색전 형성의 억제제, 당뇨병 환자의 뇌경색 재발 예방제, 대상포진 후 신경통에 수반하는 동통의 경감제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 제제의 투여량은 환자의 연령, 건강 상태, 체중 등의 조건, 동시에 투여되는 의약이 있는 경우에는 그 종류나 투여 빈도 등의 조건, 또는 원하는 효과의 성질 등에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 일반적으로는, 유효 성분의 1일 투여량은 0.5 내지 50 mg/kg 체중, 통상 1 내지 30 mg/kg 체중이고, 하루에 1회 또는 그 이상 투여할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 그 요지를 넘지 않는 한 이하에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하에서 사용한 염산사르포그렐레이트는 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 방법에 준하여 제조한 것이다.

제조예

구상 과립 제조 시의 핵 선정

백당·전분 구상 과립(논파레일101, 후로인토 산교) 및 정제 백당 구상 과립(논파레일103, 후로인토 산교)을 구상 과립의 핵으로서 이용한 경우에는 안정화제와 배합했을 때에 착색이 보였다.

또한 입경 300 내지 500 ㎛의 결정 셀룰로오스(입자)인 셀피어 CP-305(아사히 가세이 케미컬즈) 400 g을 원심 전동 조립 코팅 장치(그래뉴렉스 GX-20, 후로인토 산교)에 투입하고, 폴리비닐알코올 12 g, 타르타르산 6 g 및 정제수 282 g을 포함하는 결합액을 분무하면서, 염산사르포그렐레이트 400 g을 첨가하여 분말 피복 조립하고, 유동 건조시켰다. 그 후, 메쉬 355 내지 850 ㎛의 체로 여과하여 소과립 I을 얻었다. 이 소과립 I 360 g을 원심 전동 조립 코팅 장치에 투입하고, 폴리비닐알코올 11.52 g, 타르타르산 5.76 g 및 정제수 270.72 g을 포함하는 결합액을 분무하면서, 염산사르포그렐레이트 360 g을 첨가하여 분말 피복 조립하고 유동 건조시켰다. 그 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 소과립 II를 얻었다. 이 소과립 II 600g을 전동 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)에 투입하고, 에틸셀룰로오스 수분산액(아쿠아코트 ECD, FMC사 제조) 238.2 g, 시트르산트리에틸 23.8 g, 미분쇄 탈크 14.3 g, 히프로멜로오스2910 10.8 g 및 정제수 369.0 g을 포함하는 서방 코팅액을 이용하여 전동 유동 코팅하고, 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하고 결정 셀룰로오스(입자)(셀피어 CP-305)를 핵으로 하여 서방성 과립을 얻었다.

결정 셀룰로오스(립)(셀피어 CP-305)를 핵으로 한 서방성 과립에 대해서 평가한 결과, 코팅 시에 소과립 II가 깨져 가루화되었다고 고찰되는 500 ㎛ 이하의 입자가 3.2 중량％ 확인되었다. 한편, 500 ㎛ 이하의 입자의 혼입을 감소시키기 위해서 가루화를 억제하면서 코팅한 경우에 있어서는, 1180 ㎛ 이상의 입자가 10 중량％ 이상으로 많이 얻어졌다. 이와 같이 결정 셀룰로오스(립)를 구상 과립의 핵으로 한 경우에는, 과립으로서 충분한 강도가 얻어지지 않는 것이 분명해졌다.

한편, 만니톨 구상 과립(논파레일108, 후로인토 산교)을 구상 과립의 핵으로서 이용한 경우에는, 상기와 동일한 코팅 조작을 행한 후에도 500 ㎛ 이하의 입자는 0 중량％이고 1180 ㎛ 이상의 입자는 0.3 중량％였다. 이와 같이 만니톨 구상 과립을 구상 과립의 핵으로서 이용한 경우에는, 충분한 강도를 갖는 과립을 얻을 수 있는 것이 분명해졌다.

그 때문에 이하의 실시예에 있어서는 만니톨 구상 과립을 구상 과립의 핵으로서 이용하였다.

실시예 1

입경 355 내지 500 ㎛의 논파레일108(후로인토 산교) 397.2 g을 원심 전동 조립 코팅 장치(그래뉴렉스 GX-20, 후로인토 산교)에 투입하고, 폴리비닐알코올7.67 g, 타르타르산 3.83 g 및 정제수 180.2 g을 포함하는 결합액을 분무하면서, 염산사르포그렐레이트 397.2 g을 첨가하여 분말 피복 조립하고, 유동 건조시킨 후, 메쉬 355 내지 850 ㎛의 체로 여과하여 소과립 A를 얻었다.

이 소과립 A 380 g을 원심 전동 조립 코팅 장치에 투입하고, 폴리비닐알코올 6.14 g, 타르타르산 3.07 g 및 정제수 144.2 g을 포함하는 결합액을 분무하면서, 염산사르포그렐레이트 378.9 g을 분말 피복 조립하고, 유동 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 소과립 B를 얻었다.

이 소과립 B 740 g을 전동 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)에 투입하고, 에틸셀룰로오스 수분산액 269.0 g, 시트르산트리에틸 26.9 g, 미분쇄 탈크 12.6 g, 히프로멜로오스2910(TC-5E, 신에쯔 가가꾸 고교) 11.7 g, 및 정제수 392.6 g을 포함하는 서방 코팅액을 이용하여 전동 유동 코팅하고, 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 코팅 과립을 얻었다. 이 과립 832 g에 미분쇄 탈크 5.2 g을 혼합하고, 통풍 건조기로 60℃의 조건에서 1 시간 큐어링(curing)하여 서방성 과립을 얻었다. 이 서방성 과립 161 mg을 2호 HPMC 캡슐에 충전하여 서방성 제제를 얻었다.

실시예 2

실시예 1과 동일한 방법에 의해 얻어진 소과립 B 710 g을 전동 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)에 투입하고, 오드라기트 L30D-55 421.8 g, 시트르산트리에틸 12.5 g, 미분쇄 탈크 12.5 g 및 정제수 419.6 g을 포함하는 장용 코팅액을 이용하여 전동 유동 코팅하고, 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 코팅 과립을 얻었다. 이 과립 840.5 g에 미분쇄 탈크 5.1 g을 혼합하여 장용성 과립을 얻었다. 이 장용성 과립 165.8 mg을 2호 HPMC 캡슐에 충전하여 장용성 제제를 얻었다. 여기서, 설정한 pH는 5.5로 하였다.

실시예 3

실시예 1과 동일한 방법에 의해 얻어진 소과립 B 720 g을 전동 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)에 투입하고, 오드라기트 S 94.5 g, 무수에탄올 1227.9 g, 시트르산트리에틸 19.2 g, 탈크 93.8 g 및 정제수 70.7 g을 포함하는 장용 코팅액을 이용하여 전동 유동 코팅하고, 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 장용성 과립을 얻었다. 이 장용성 과립 175 mg을 2호 HPMC 캡슐에 충전하여 장용성 제제를 얻었다. 여기서, 설정한 pH는 7.0으로 하였다.

실시예 4

실시예 1과 동일한 방법에 의해 얻어진 소과립 B 700 g을 전동 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)에 투입하고, 오드라기트 L100-55 35.0 g, 오드라기트 RSPO 122.4 g, 시트르산트리에틸 35.0 g, 탈크 157.4 g, 무수에탄올 2314.2 g 및 정제수 257.0 g을 포함하는 코팅액을 이용하여 전동 유동 코팅하고, 건조시킨 후, 체로 여과하여 입경 500 내지 1180 ㎛의 코팅 과립을 얻었다. 또한 이 과립 700 g을 전동 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)에 투입하고, 오드라기트 L100-55 23.3 g, 오드라기트 RSPO 81.6 g, 시트르산트리에틸 23.3 g, 탈크 104.9 g, 무수에탄올 1542.2 g 및 정제수 171.3 g을 포함하는 코팅액을 이용하여 전동 유동 코팅하고, 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 펄스 방출형 과립을 얻었다. 이 과립271.8 mg을 1호 HPMC 캡슐에 충전하여 펄스 방출형 제제를 얻었다.

실시예 5

염산사르포그렐레이트 1000.0 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(LH-11,신에쯔 가가꾸 고교) 200.0 g을 교반 조립기(VG-10, 파우렉스)에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스 36.0 g, 타르타르산 18.0 g 및 정제수 546.0 g을 포함하는 결합액을 이용하여 연합하고, 연합물을 압출 조립기(DG-L1, 후지파우달, 스크린 직경 0.8 mm)로 압출 조립하고 마루메라이저(Q-230, 후지파우달)로 정립한 후, 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)로 유동 건조시키고, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 소과립 C를 얻었다. 이 소과립 C 580 g을 전동 유동층 조립 장치(MP-01, 파우렉스)에 투입하고, 오드라기트 L30D-55 496.7 g, 시트르산트리에틸 14.8 g, 탈크 14.8 g 및 정제수 494.0 g을 포함하는 장용 코팅액을 이용하여 전동 유동 코팅하고, 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 코팅 과립을 얻었다. 이 과립 738.0 g에 탈크 4.5 g을 혼합하여 장용성 과립을 얻었다. 이 장용성 과립 165.0 mg을 2호 HPMC 캡슐에 충전하여 장용성 제제를 얻었다. 여기서, 설정한 pH는 5.5로 하였다.

실시예 6

염산사르포그렐레이트 10.0 g, 메톨로오즈 90SH-100SR(신에쯔 가가꾸 고교) 2.1 g, 히프로멜로오스2910(TC-5RW, 신에쯔 가가꾸 고교) 2.0 g, 경질 무수 규산 0.15 g, 미리 분쇄한 타르타르산 0.15 g 및 스테아르산마그네슘 0.6 g을 혼합하고, 로터리 프레스(코렉트 12HUK, 기꾸스이 세이사꾸쇼)로써 1정당 150 mg, 정제 직경 8.0 mm 싱글 R로 기정을 제정하였다. 이 기정 5.4 g에 더미(dummy)정을 가하여 1000 g으로 하고 팬코터(HC-LABO, 후로인토 산교)에 투입하고, 에틸셀룰로오스(STD10 프리미엄, 다우 케미컬)과 히프로멜로오스2910이 1 대 1이고 고형분 농도가 7.4 중량％가 되도록, 무수에탄올과 정제수가 8 대 2인 혼액에 용해시키고, 이 코팅 용액을 분무하여, 기정 1정에 대하여 에틸셀룰로오스 및 히프로멜로오스2910이 3.75 mg 코팅되도록 조작하여 1정당 157.5 mg의 팽윤형 서방성 제제를 얻었다.

비교예 1

입경 355 내지 500 ㎛의 논파레일108(후로인토 산교) 397.2 g을 원심 전동 조립 코팅 장치(그래뉴렉스 GX-20, 후로인토 산교)에 투입하고, 폴리비닐알코올7.64 g, 타르타르산 3.82 g 및 정제수 179.5 g을 포함하는 결합액을 분무하면서, 염산사르포그렐레이트 397.2 g을 첨가하여 분말 피복 조립하고, 유동 건조시킨 후, 메쉬 355 내지 850 ㎛의 체로 여과하여 소과립 D를 얻었다.

소과립 D 370 g을 원심 전동 조립 코팅 장치에 투입하고, 폴리비닐알코올 6.26 g, 타르타르산 3.13 g 및 정제수 147.1 g을 포함하는 결합액을 분무하면서, 염산사르포그렐레이트 368.9 g을 분말 피복 조립하고, 유동 건조시킨 후, 메쉬 500 내지 1180 ㎛의 체로 여과하여 소과립 E를 얻었다.

이 소과립 E 135.8 mg을 2호 HPMC 캡슐에 충전하여 속방성 제제를 얻었다.

비교예 2

다나베미츠비시 세이야꾸 가부시끼가이샤로부터 시판되고 있는 안플레그정 100 mg을 보통정으로서 이용하였다.

시험예 1

실시예 2, 실시예 4, 비교예 1 및 비교예 2 기재의 각 제제에 대해서 일본 약전 제1액 pH 1.2를 이용하여 용출 시험을 실시하였다(도 1). 또한 실시예 2 및 실시예 4 기재의 각 제제에 대해서, 묽게 한 멕클베인 완충액 pH 6.8을 이용하여 용출 시험을 실시하였다(도 2).

또한, 용출 시험은 제14 개정 일본 약전 용출 시험법에 준하여 행하고, 시험액 온도 37℃, 시험액 900 mL, N=3으로 행하였다.

일본 약전 제1액 pH 1.2에 있어서, 비교예 1(□) 및 비교예 2(*)에 기재된 제제에서는 유효 성분이 빠르게 용출되고 있는 데 비하여, 실시예 2(○) 및 4(△)에 기재된 제제에서는 유효 성분은 120분 후에도 용출되지 않았다(도 1). 한편, 멕클베인 완충액 pH 6.8에서, 실시예 2(○)에 기재된 제제에서는 유효 성분은 빠르게 용출되고 있었다(도 2). 또한, 실시예 4(△)에 기재된 제제에서는 일정 시간 경과 후에 유효 성분의 용출을 개시하고 있었다(도 2).

이들 결과로부터, 실시예 2에 기재된 제제는 장용성 제제이고, 실시예 4에 기재된 제제는 펄스 방출형 제제인 것이 분명해졌다.

시험예 2

실시예 3 기재의 제제에 대해서, 묽게 한 멕클베인 완충액의 pH를 4.0(○), 6.0(△), 6.8(□) 및 7.8(*)로 한 시험액을 이용하여 용출 시험을 실시하였다(도 3).

설정한 pH를 초과하지 않는 시험액(pH 4.0, 6.0 및 6.8)에서는 120분 후의 유효 성분의 용출율이 10％ 미만인 데 비하여, 설정한 pH를 초과하는 시험액(pH 7.8)에서는, 래그 타임 후, 빠르게 유효 성분이 용출되고 있었다.

이 결과로부터, 실시예 3에 기재된 제제는 장용성 제제인 것이 분명해졌다.

시험예 3

실시예 5 기재의 제제에 대해서 0.1 mol/L 염산(○) 및 묽게 한 인산염 완충액 pH 6.8(△)을 이용하여 용출 시험을 실시하였다(도 4).

시험예 1에 기재된 실시예 2와 동일하게 설정한 pH를 초과하지 않는 시험액인 0.1 mol/L 염산에서는 유효 성분은 120분 후에도 용출되지 않았지만, 설정한 pH를 초과하는 시험액인, 묽게 한 인산염 완충액 pH 6.8에서는 유효 성분은 빠르게 용출되고 있었다.

이 결과로부터, 실시예 5 기재의 제제는 장용성 제제인 것이 분명해졌다.

시험예 4

실시예 1 기재의 제제에 대해서 묽게 한 멕클베인 완충액 pH 6.8, 회전 바스켓법 100 rpm(○)으로, 실시예 6 기재의 제제에 대해서 묽게 한 멕클베인 완충액 pH 6.8, 퍼들법 50 rpm(△) 및 일본 약전 제1액 pH 1.2, 퍼들법 50 rpm(□)으로 용출 시험을 실시하였다(도 5).

어느 쪽의 경우에 있어서도, 6 내지 12 시간에서 거의 100％의 유효 성분이 용출되고 있었다. 이 결과로부터, 실시예 1 및 실시예 6에 기재된 제제는 서방성 제제인 것이 분명해졌다.

시험예 5

시험 동물에 있어서의 약물 동태 시험

비글견 수컷 6마리에 대하여 황산아트로핀 및 펜타가스트린으로 소화관 조정을 행하고, 절식 하에서 제제를 경구 투여하여 약물 동태 시험을 실시하였다.

실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 2 기재의 제제를 시험 동물에게 경구 투여(100 mg/시험체)했을 때의 미변화체 및 대사물(M-1)의 농도 추이를 측정하였다. 그 결과를 표 3(미변화체에 관한 약물 동태 매개 변수) 및 표 4(대사물 M-1에 관한 약물 동태 매개 변수)에 나타내었다.

비교예 1 또는 2의 제제를 투여한 때는, 모두 급격하게 유효 성분의 혈장 중 농도가 증가하고, 그 후 빠르게 소실하였다. 실시예 1 내지 6에 기재된 제제는 종래의 제제인 비교예 2와 비교하면, 모든 제제에 있어서 Cmax의 저하, Tmax 및 MRT의 연장이 보였다.

이것으로부터 실시예 1 내지 6의 제제가 종래의 제제에 비하여 유효 성분의 급격한 상승을 억제하여, 장시간에 걸쳐 혈장 중 농도를 지속할 수 있는 제제인 것이 분명해졌다.

이상의 점으로부터 실시예 1 내지 6의 제제는 종래의 제제보다도 장시간 지속형으로 투여 횟수를 감소한 제제가 되는 것을 기대할 수 있다.

또한, 실시예 1 내지 6 중, 실시예 2, 4, 5 및 6에 대해서는 AUC₀ _-24h가 비교예 2와 동등하고, 유효 성분의 혈장 중 농도를 지속하면서도, 흡수 효율을 저하시키지 않는 것이 분명해졌다.

이들 결과로부터, 실시예 1 내지 6 중에서도 실시예 2, 4, 5 및 6이 보다 바람직한 제제인 것이 분명해졌다.

장용성 제제인 실시예 2, 3 및 5에 대해서, 설정한 pH의 측면에서 검토하면, 상기한 이유로부터, 염산사르포그렐레이트를 장용성 제제화하는 경우에는, 설정한 pH를 5.5로 하는 것이 바람직한 것이 분명해졌다.

본 발명에 따르면, 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하여, 혈중 농도가 지속된 신규한 제제를 제공할 수 있다.

본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원2007-291570을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 혈중 농도 지속성 제제.
<화학식 1>

〔식 중, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ 내지 C₅의 알콕시기, 또는 C₂ 내지 C₆의 디알킬아미노기를 나타내고, R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ 내지 C₅의 알콕시기를 나타내고, R³은 수소 원자, 히드록실기, -O-(CH₂)_n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄), 또는 -O-CO-(CH₂)_l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, R⁴는 -N(R⁵)(R⁶)(식 중, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ 내지 C₈의 알킬기를 나타냄) 또는

(식 중, A는 카르복실기로 치환될 수도 있는 C₃ 내지 C₅의 알킬렌기를 나타냄)를 나타내고, m은 0 내지 5의 정수를 나타냄〕
제1항에 있어서, 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 시간 이상의 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제1항에 있어서, 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 내지 24.0 시간의 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제1항에 있어서, 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 내지 12.0 시간의 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제1항에 있어서, 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 3.0 내지 10.0 시간의 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 혈중 농도 지속성으로서 평균 체류 시간(MRT)이 시험 동물에게 투여했을 때의 평균 체류 시간(MRT)인 혈중 농도 지속성 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분으로서 하기 화학식 2로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 혈중 농도 지속성 제제.
<화학식 2>
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분으로서 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용될 수 있는 염, 그의 에스테르, 및 그들의 용매화물 및 그들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는 혈중 농도 지속성 제제.
<화학식 3>
제7항 또는 제8항에 있어서, 유효 성분으로서의 아미노알콕시비벤질류가 염산염의 형태인 혈중 농도 지속성 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혈중 농도 지속성 제제가 방출 제어막으로 피복되어 있는 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제10항에 있어서, 혈중 농도 지속성 제제가 장용성 제제, 서방성 제제, 펄스 방출형 제제 또는 팽윤형 서방성 제제인 혈중 농도 지속성 제제.
제11항에 있어서, 장용성 제제가 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 방출 제어막으로 소제제를 피복한 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제11항 또는 제12항에 있어서, 장용성 제제의 유효 성분의 용출 pH가 pH 5.0 내지 7.0의 범위 내로 설계된 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제13항에 있어서, 장용성 제제의 유효 성분의 용출 pH가 pH 5.5로 설계된 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 제제의 유효 성분의 생체 외 용출 속도를 회전 바스켓법 100 rpm으로 측정한 경우,
설정한 유효 성분의 용출 pH를 초과하지 않는 시험액에서, 2 시간 후의 유효 성분의 용출량이 10 중량％ 이하이고,
설정한 유효 성분의 용출 pH를 초과하는 시험액에서, 1 시간 후의 유효 성분의 용출량이 90 내지 100 중량％인 혈중 농도 지속성 제제.
제11항에 있어서, 서방성 제제가 수불용성 고분자 및 수용성 첨가제를 함유하여 이루어지는 방출 제어막으로 소제제를 피복한 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제11항에 있어서, 펄스 방출형 제제가 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체를 함유하여 이루어지는 방출 제어막으로 소제제를 피복한 것인 혈중 농도 지속성 제제.
제11항에 있어서, 팽윤형 서방성 제제가 흡수 팽윤성 겔화제 및 유효 성분을 포함하는 기정을, 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 필름상의 방출 제어막으로 피복하는 것을 특징으로 하는 혈중 농도 지속성 제제.
제12항, 제16항, 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 제제, 서방성 제제 또는 펄스 방출형 제제의 소제제가 소과립인 혈중 농도 지속성 제제.
제19항에 있어서, 소과립이 구상 과립 또는 압출 과립인 혈중 농도 지속성 제제.
제20항에 있어서, 구상 과립이 만니톨의 구상 과립을 핵으로 하여 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 형성되는 것인 혈중 농도 지속성 제제.