KR20080073328A - 약제 방출 제어 조성물 및 약제 방출성 의료 기구 - Google Patents

약제 방출 제어 조성물 및 약제 방출성 의료 기구 Download PDF

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KR20080073328A
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아키라 모치즈키
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토카이 유니버시티 에듀케이셔널시스템
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Abstract

본 발명의 약제 방출성 의료 기구는, 유기용매에 가용이면서 비수용성인 유기 고분자 재료 100 중량부, 지용성 저분자인 방출 보조제 5 내지 60 중량부, 및 약제 1 내지 70 중량부를 함유하는 약제 방출 제어 조성물을 보유한다. 이 조성물을 스텐트, 카테터, 장기 대행 의료 용구 또는 인공 장기 등에 코팅 등의 형태로 적용하면 그 의료 기구에 약제 방출 기능이 부여된다. 바람직한 형태인 협착 관동맥 치료용 스텐트의 표면으로부터는 아르가트로반(argatroban) 또는 염산사포그릴레이트(sarpogrelate hydrochloride) 또는 양쪽 약제 모두가 서방(徐放)된다. 원하는 기간에 서방성을 발현시키기 위해, 스텐트를 구성하는 금속 표면에 코팅된 고분자 재료 또는 다공성 스텐트 기재 중에는 서방되는 상기 약제가 담지(擔持)되어 있다. 이 고분자 재료는 비결정성, 나아가서 생분해성이고, 방출 보조제로서 타르타르산 에스테르, 말산 에스테르, 또는 글리세린의 모노에스테르 혹은 디에스테르를 함유하는 것이 바람직하다.

Description

약제 방출 제어 조성물 및 약제 방출성 의료 기구{CONTROLLED DRUG RELEASE COMPOSITION AND DRUG RELEASING MEDICAL DEVICE}
본 발명은 약제 방출 제어 조성물 등에 관한 것으로, 자세하게는 의료 기구 등에 약제 방출 기능을 부여하는 약제 방출 제어 조성물 및 이를 보유한 약제 방출성 의료 기구, 특히 스텐트에 관한 것이다.
최근, 신약뿐만 아니라 기존의 의약이 유효하게 효력을 발휘할 수 있도록 제제(製劑) 및 투여의 기술 개발이 진전되고 있다. 예를 들면 약제를 특수한 피막으로 덮음으로써, 일정 시간 후에 약효 성분을 방출시키는 제제 기술도 등장하고 있다. 약물 전달 시스템(DDS)의 개념에 기초하여, 리포좀을 비롯한 나노스피어, 마이크로캡슐을 이용한 제제가 활발히 연구되고 있다. 그러한 DDS가 목표로 하는 기능으로서, 방출 제어성, 표적 지향성, 섭취·투여 용이성, 또는 효과 증강·부작용 저감 등을 들 수 있다.
지금까지 DDS를 목표로 한 약제 서방 재료로서 폴리락트산, 락트산/글리콜산 공중합체 등의 폴리머 매트릭스 재료가 폭넓게 검토되어 왔다(특허 문헌 1 및 2, 비특허 문헌 1). 그러나, 이들 생분해성 폴리머에 약제를 혼합한 것만으로는, 전달된 장소에서 기대한 대로의 약제 방출 속도가 얻어지지 않는 것이 보통이었다. 그 러한 폴리머 매트릭스 내를 약제가 확산 이동하는 속도가 극히 느리고, 또는 그곳으로부터 유리(遊離)하기 어렵기 때문이다(비특허 문헌 1). 이와 같은 문제를 해결하기 위해, 폴리머 매트릭스를 다공체화하거나 미립자화함으로써 접촉 면적을 넓게 하여 약제의 방출량을 확보, 또는 증대시키는 기술이 연구되어 실용화의 도중에 있다. 상기 폴리머 매트릭스에 대해서는, 다공화할 때의 구멍 직경 컨트롤이 극히 중요하고, 또한 고도의 조건 설정이 요구되기 때문에, 제조 비용의 상승은 피할 수 없다.
한편, 의공학 기술의 진보에 의해, 주로 진단, 치료 목적을 위해 생체 내외에 어떠한 의료용 용구, 디바이스, 장치를 삽입, 매립, 또는 유치(留置)함으로써, 소기의 목적을 달성하고자 하는 수법도 검토되고 있다. 의료 용구, 예를 들면 카테터, 스텐트, 인공 혈관 등에 상기의 폴리머 매트릭스 기술을 그대로 응용하는 것은, 지금까지 오히려 부정적인 편이었다. 코팅법에 의해 이들 의료 용구 표면에 다공체를 형성시키는 것은 곤란하고, 오히려 생체에 의한 이물질 인식에 따른 반응을 고려하여 평활 평면이 요구되는 분야이기 때문이다.
생체 내에 적용되는 의료 기구의 하나인 스텐트는, 심장 관동맥 폐색증 등의 치료에 이용된다. 즉 혈관 내부에 유치되는 스텐트는, 절개 부분을 보철함과 함께 혈관의 수축을 방지하여, 동맥 폐색증 환자의 재협착 발생률을 유효하게 감소시키고자 하는 것이다.
지금까지도 관상 동맥 폐색증을 비롯하여, 동맥 혈관 폐색증의 치료를 목적으로 스텐트의 재료, 형상, 시술법에 관한 여러 가지 제안이 이루어지고 있다. 가 장 종래의 재료에서는 여전히 재협착, 재폐색의 리스크를 완전하게는 피할 수 없었기 때문에, 이것이 스텐트를 사용하는 혈관 형성술의 적용의 장애가 되고 있다. 따라서 재협착, 재폐색의 우려가 적은 스텐트가 의료 현장으로부터 강력히 요구되고 있다.
또한 항암제, 면역 억제제, 항생제, 항응고제 등과 여러 가지 고분자 재료를 조합한, 약제 방출형의 스텐트가 연구되어 왔다(비특허 문헌 2). 그러나, 이와 같은 약제 방출형의 스텐트에 있어서는, 방출되는 약제의 타이밍과 그 방출 속도, 방출량 및 기간을 원하는 대로 조정하는 것은 실제 경우에서 용이하지 않다. 예를 들면, 돌발성(bursty) 방출이 유치 후의 초기에 일어나 버려 지속적, 서방적 방출이 실현될 수 없거나, 혹은 약제를 담지(擔持)하는 방식에 문제가 있어 체내에 유치한 스텐트로부터 약제가 떨어져 나가는 경우도 있다.
상기 항응혈제로서, 예를 들면 항트롬빈약인 아르가트로반(argatroban) 및 항혈소판약인 염산사포그릴레이트(sarpogrelate hydrochloride)가 알려져 있다. 이 아르가트로반을 서방시켜 항혈전성을 부여한 의료 기구로서, 카테터가 특허 문헌 3 및 특허 문헌 4에 공개되어 있다. 지금까지, 합성 항응고제인 아르가트로반 또는 염산사포그릴레이트를 스텐트에 이용하여 구체적으로 그 효과를 검증한 것은 없고, 스텐트가 항응고성을 발현하도록 하는 이 약제의 필요 방출 속도는 전혀 알려지지 않은 실정이다.
특허 문헌 1: 일본 특허공개 평9-151136호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허공개 평9-255590호 공보
특허 문헌 3: 일본 특허공개 평6-292711호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허공개 평6-292718호 공보
비특허 문헌 1: "고분자 가공" 제45권, 제5호, 222페이지, 제6호, 270페이지, 1996년
비특허 문헌 2: "Drug-Eluting Stent", 이가쿠쇼잉(醫學書院), 2003년
〈발명이 해결하려고 하는 과제〉
상기한 상황과 문제점을 감안하여, 본 발명자들이 예의 검토하여 본 발명에 이르렀다. 즉 임의의 종류의 지용성 저분자 화합물을 첨가함으로써 약제의 방출이 가속되는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성시키기에 이른 것이다. 본 발명은, 약제의 방출을 가속시키고 또한 약제를 장기간 안정적으로 계속 방출하는 조성물, 및 이 조성물을 적용한 약제 방출성 의료 기구를 제공한다.
또한 본 발명자들은, 그러한 약제의 담지(擔持) 형태도 또한 방출 속도 및 지속적인 방출 기간에 크게 영향을 주는 것이라고 생각하여 예의 검토하였다. 그 결과, 상기 약제를 일정 기간 서방시키려면, 그 약제를 담지하는 고분자 재료로서 약제와 고분자와의 상용성이 큰 포인트가 되어, 비결정성 고분자에 담지하는 것이 보다 바람직한 것을 찾아내어, 본 발명을 완성시켰다.
또한 스텐트 기재를 다공체로 함으로써, 약제를 담지한 고분자 재료를 그 구멍 내에 보유시켜 약제를 일정 기간 서방시키는 것이 가능한 것도 찾아냈다.
본 발명은, 항응혈제를 함유하는 고분자 재료를 스텐트에 코팅 또는 다공성 스텐트 기재에 담지시켜, 이 약제를 지속적으로 일정 기간 서방시킬 수 있는 약제 서방성 스텐트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
〈과제를 해결하기 위한 수단〉
본 발명의 약제 방출 제어 조성물은, 유기용매에 가용이면서 비수용성인 유기 고분자 재료 100 중량부, 지용성 저분자인 방출 보조제 5 내지 60 중량부, 및 약제 1 내지 70 중량부를 함유하는 것을 특징으로 한다.
상기 유기 고분자 재료는 생분해성 혹은 생체 적합성, 또는 그 양쪽 모두인 것이 바람직하다. 생분해성인 재료가, 바람직하게는 지방족 폴리에스테르, 또는 지방족 폴리카보네이트이다. 구체적으로는 폴리락트산, 락트산/글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산 등이다.
상기 방출 보조제는, 카복실산 에스테르 또는 글리세린의 모노에스테르 혹은 디에스테르이다. 바람직하게는 시트르산, 타르타르산 또는 말산 등으로부터 선택되는 유기산의 에스테르, 혹은 글리세린의 모노아세트산 에스테르 혹은 디아세트산 에스테르이다.
상기 약제는 의약품이며, 바람직하게는 항응고제, 항암제, 또는 면역 억제제이다.
상기 조성물은 세포 접착성 물질, 또는 의료 기구 표면의 내피화 촉진 물질을 더 포함하여도 무방하다.
본 발명의 약제 방출성 의료 기구는, 상기 조성물을 보유하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는 그 표면에 상기 조성물의 층을 형성하고 있다.
상기 의료 기구는, 바람직하게는 생체에 접촉되거나 혹은 생체 내에 삽입되거나 또는 유치되는 의료 기구이며, 구체적으로는 스텐트, 카테터, 클립, 장기 대행 의료 용구, 캡슐 센서, 또는 인공 장기이다.
본 발명의 스텐트는, 협착 관동맥 치료용 스텐트이며, 그 표면으로부터 아르가트로반(항트롬빈약) 또는 염산사포그릴레이트(항혈소판약) 또는 그 양쪽 모두의 약제가 서방되는 것을 특징으로 한다.
상기 약제의 방출 속도가, 스텐트의 유치 후 21일에 아르가트로반, 염산사포그릴레이트 모두 1×10-3㎍/㎟·h 내지 1㎍/㎟·h인 것이 바람직하다.
또한, 상기 스텐트를 구성하는 금속 표면에 코팅된 고분자 재료 중에 혹은 다공성 스텐트 기재 중에, 서방되는 상기 약제가 담지되어 있는 것을 특징으로 한다.
상기 스텐트의 표면에 코팅되는 고분자 재료는 비결정성인 것이 바람직하다.
상기 스텐트의 표면에 코팅되는 고분자 재료는, 바람직하게는 비결정성의 생분해성 고분자 재료이다.
바람직한 상기 고분자 재료는, 생분해성인 폴리락트산 또는 락트산·글리콜산 공중합체이다.
상기 고분자 재료는, 담지하는 약제의 방출을 촉진하는 보조제를 더 함유하는 것이 바람직하다.
상기의 약제의 방출을 촉진하는 보조제는, 바람직하게는 타르타르산 에스테르 또는 말산 에스테르, 혹은 글리세린의 모노에스테르 혹은 디에스테르이다.
상기 스텐트를 구성하는 금속 표면은 다공체이며, 서방되는 상기 약제가 다공체 내에 담지되어 있어도 무방하다. 이 구멍 직경은 바람직하게는 0.01㎚ 내지 300㎚이다.
〈발명의 효과〉
본 발명의 약제 방출 제어 조성물에서는 지용성 저분자인 방출 보조제가 포함되기 때문에, 함유 약제의 체내에서의 방출이 가속된다. 이 조성물을 보유하는 의료 기구는, 소정의 체내 부위 혹은 체표면 부위에 전달되거나 또는 유치되면, 그 약제가 방출되는데, 그 타이밍과 방출 속도, 방출량 및 기간을 조정할 수 있는 약제 방출성 의료 기구이다. 적용의 대상이 되는 약제, 의료 기구는 특별히 한정되지 않는다. 따라서 본 발명의 약제 방출 제어 조성물은, 여러 가지 의료 기구에 약제 방출 기능을 부여할 수 있다.
본 발명의 약제 방출형 스텐트는, 아르가트로반, 염산사포그릴레이트를 담지하는 비결정성 고분자 재료와 이들 합성 항응고 약제와의 상용성이 양호하기 때문에, 혈관 내에 유치된 스텐트로부터 약제의 돌발성(bursty) 방출이 일어나기 어렵고, 따라서 그 약제가 원하는 방출 속도로 지속적으로 방출된다.
항응고 약제의 방출을 촉진하는 방출 보조제를 첨가함으로써, 약제의 방출 속도가 빠르고, 스텐트의 유치 초기부터 항응고 약제가 약효를 나타내기에 충분한 양이 방출된다. 따라서 본 발명의 약제 방출형 스텐트는, 스텐트 구조와 항응고 약제의 두 작용에 의해 동맥의 재협착, 재폐색을 유효하게 방지할 수 있는 스텐트가 된다.
또한, 다공성 스텐트 기재의 구멍 직경을 제어함으로써 그 약제가 원하는 방출 속도로 지속적으로 방출된다.
〈발명의 구체적 설명〉
본 명세서에 있어서, "의료 기구"란 "의료 용구"를 포함하여 의료 분야에서 사용되는 폭넓은 의미에서의 기구를 의미한다.
"서방성(徐放性)"이란, 제제 기술상, 약효 성분을 서서히 방출하는 성질로서, 제제 설계에 있어서 약물의 초기 돌발 방출(initial burst)을 방지하여 약효를 장기간 지속시키도록 의도된다. 또한 "생분해성"이란, 생체 내에서 비교적 신속하게 이화대사(catabolism)되어 분해되고 소실하는 특징을 말한다. 또한 "생체 적합성"이란, 생체 친화성이 있어, 생체에 의해 이물이라고 인식되어 배제 반응을 초래하기 어려운 생체 비활성의 경향을 말한다.
본 명세서에서 말하는 "담지(擔持)"란, 고분자 매트릭스 또는 다공체 내에, 약제를 분자 분산 혹은 나노미터 내지 서브미크론 규모의 응집 덩어리를 형성하여 분산시키는 것을 말한다. 한편, 본 명세서에서 항응고 약제는, 항응고제, 항응혈제로도 표현하고 있다.
약제 방출 제어 조성물
본 발명의 약제 방출 제어 조성물은,
유기용매에 가용이면서 비수용성인 유기 고분자 재료 100 중량부, 지용성 저분자인 방출 보조제 5 내지 60 중량부, 및 약제 1 내지 70 중량부를 함유하는 것을 특징으로 한다.
여기에서 "약제 방출 제어"란, 약제가 체내의 소정 부위에서 방출되는 타이밍과 그 속도, 방출량 및 지속 기간 등의 조정을 의미하고 있으며, 반드시 서방성이라고는 할 수 없다.
이하, 본 고성물에 함유되는 각 성분에 대해 설명한다.
·유기 고분자 재료
생체 내의 소정 장소에 유치되고 목적 부위에 전달되는 약제를 담지하는 운반체로서, 유기용매에 가용이면서 비수용성인 유기 고분자 재료가 사용된다.
상기 재료가, 후술하는 바와 같이 생체 내외에서 사용되는 점을 고려하면, 이러한 유기 고분자 재료가 생체 안전성의 관점에서 생분해성 혹은 생체 적합성, 또는 그 양쪽 모두인 것이 바람직하다.
이와 같은 요구에 적합한 고분자 재료로서, 특별히 생리 활성을 가지지 않고, 생체내 분해성의 폴리머가 특히 바람직하다. 생분해성의 고분자로서, 하이드록시카복실산 호모폴리머, 하이드록시카복실산 코폴리머 또는 이들의 혼합물 등이 예시된다. 폴리하이드록시카복실산, 하이드록시카복실산 코폴리머의 구체예로서 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리락티드, 폴리(락티드-글리콜라이드), 폴리(에틸렌글리콜-락티드), 폴리(글리콜산-카프로락톤), 락트산-에틸렌글리콜 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리(락티드-카프로락톤), 폴리하이드록시부틸레이트, 폴리하이드록시이소부틸레이트, 폴리발레로락톤, 폴리γ-하이드록시발레르산, 폴리(하이드록시부틸레이트-하이드록시발레레이트), 폴리이소부틸시아노아크릴레이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리에틸렌숙시네이트 등을 들 수 있다. 그 밖에 키틴, 키토산, 젤라틴, 셀룰로오스-아세테이트-테레프탈레이트 등이라도 무방하다.
이 중에서 특히 본 발명의 재료로서 보다 바람직한 고분자로는, 지방족 폴리에스테르(예를 들면 폴리하이드록시지방산에스테르), 지방족폴리카보네이트(예를 들면 폴리알킬렌카보네이트), 혹은 폴리카프로락톤 등이 있다. 더 구체적으로는 락트산/글리콜산 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리말산 및 이들의 공중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리하이드록시부티르산이다. 이들의 중합물은, 단독 집합체라도 되고 공중합체라도 되며, 혹은 이들의 혼합물이라도 되고, 또는 그 염이라도 무방하다. 본 발명에 사용되는 생체 적합성의 고분자 중합체 또는 생체내 분해성의 고분자 중합체는, 입수가 용이하거나 일반적인 합성법에 의해 용이하게 합성할 수 있는 것이다.
상기 폴리락트산을 비롯하여 지방족 폴리에스테르, 지방족 폴리카보네이트는, 방향족계 유기용매(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 또는 할로겐계 유기용매(염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,1,2-트리클로로에탄 등)에 용해 가능하고, 비수용성인 고분자이다. 약제가 이들의 용매에 용해되는 경우에는 그대로 사용할 수 있다. 실제로, 많은 약제가 지용성이며 유기용매 가용성이다. 이에 대해, 염을 구성하는 약제, 예를 들면 염산사포그릴레이트, 후탄(futhan), 아르가트로반 등을 이용하는 경우에는 상기 유기용매에는 용해되지 않는다. 이 때문에 대체 용매로서 헥사플루오로이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등의 불소계 알코올 등의 유기용매를 사용하면 된다.
·방출 보조제
약물 전달 시스템에 있어서, 기제(基劑)인 고분자 재료에 시트르산 트리부틸, 글리세린 또는 장쇄 지방산 에스테르를 첨가함으로서, 임의 종류의 약제의 서방속도가 증대하는 것이 알려져 있다(시트르산 트리부틸, 글리세린 첨가: Journal of Biomedical Materials Research, vol.l3, 497-507(1979), 장쇄 지방산 에스테르 첨가: Journal of Controlled Release vo1.58, 133-141(999)).
상기 유기 고분자 재료인 폴리락트산, 락트산/글리콜산 공중합체 등의 고분자에 약제를 혼합한 것 만으로는, 전달된 장소에 있어서 기대 대로의 약제 방출 속도가 얻어지지 않는다. 본 발명은, 임의의 종류의 지용성 저분자 화합물을 첨가함으로써, 용매가 휘산(揮散)하여 고화한 조성물로부터 약제의 방출이 가속된다는 발견에 기초하고 있다. 본 발명의 조성물에서는, 그와 같은 약제 방출을 가속하는 보조제가, 운반체로서의 유기 고분자 재료 및 약제와 함께 첨가되어 그 효과를 나타낸다. 즉 본 발명의 약제 방출 제어 조성물은, 약제가 단순한 서방성이 아니라, 체내의 소정 부위에서 방출되는 타이밍과 그 방출 속도, 방출량 및 지속 기간 등의 조정을 가능하게 하는 것이다.
약제 방출 제어 조성물에 사용되는 저분자의 지용성 방출 보조제로서는, 약제 방출 효과 및 안전성의 관점에서 선택하는 것이 좋다. 안전성에 관해, 보조제 자체는 생체 독성이 낮고, 또한 생체 내에서 거의 대사되거나 전혀 축적되지 않고, 또한 대사되지 않고 체외로 배설되는 물질이 바람직하다. 이러한 요청에 적합한 화합물로서 지방족 카복실산 에스테르, 혹은 분자 내에 수산기를 갖는 에스테르 화합물을 들 수 있다. 예를 들면 분자 내에 수산기를 갖는 지방족 카복실산 에스테르, 혹은 글리세린 등의 다가(多價) 알코올을 베이스로 한 에스테르가 바람직하다. 구체적으로는, 아세트산, 프로피온산 등의 탄소수가 2 내지 6까지의 카복실산 에스테르 등이며, 특히 시트르산, 타르타르산 또는 말산으로부터 선택되는 유기산의 에스테르, 혹은 글리세린 등의 다가 알코올의 디에스테르, 모노에스테르가 바람직하다.
이들 에스테르류의 알킬 사슬 길이로는 탄소수가 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6의 것이 바람직하다. 그 중에서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등이 입수가 용이하고, 약제 및 상기 유기 고분자 재료와의 상용성의 면에서 매우 적합하다.
바람직한 방출 보조제로서, 예를 들면 타르타르산디메틸, 타르타르산디에틸, 타르타르산디프로필, 타르타르산모노메틸, 타르타르산모노에틸, 타르타르산모노프로필 등의 타르타르산의 디에스테르류 또는 타르타르산하프에스테르류; 말산디메틸, 말산디에틸, 말산디프로필, 말산모노메틸, 말산모노에틸, 말산모노프로필 등의 말산모노에스테르류 또는 말산디에스테르류; 시트르산디메틸, 시트르산디에틸, 시트르산디프로필, 시트르산모노메틸, 시트르산모노에틸, 시트르산모노프로필, 시트르산모노부틸 등의 시트르산디에스테르류 또는 시트르산모노에스테르류; 혹은 글리세린의 부분 아세트산 에스테르(예를 들면 모노아세틴, 디아세틴 등) 등을 들 수 있다.
방출 보조제의 첨가량으로서, 상기 유기 고분자 재료 100 중량부에 대해 방출 보조제가 5 내지 60 중량부, 보다 바람직하게는 10 내지 40 중량부이다. 상기 범위 내에 있으면, 조성물의 물성 및 중합체의 기계적 강도를 유지하면서, 약제의 방출 속도 등을 제어할 수 있다. 예를 들면 의료 기구에 코팅한 경우에, 코팅층의 박리 등의 문제를 일으키지 않고 약제를 적절한 속도로 방출할 수 있다.
·약제
본 발명의 약제 방출 제어 조성물에 함유되어 방출 제어의 대상이 되는 약제 성분은, 의약품 및 의약 부외품을 비롯한 약물이 일반적이지만, 약제는 그 용도, 목적에 따라 의약품 외의 화장품, 농약 등이라도 된다.
대상이 되는 약제로 특별히 제한은 없고, 상기 유기 고분자 재료를 용해하는 유기용매에 용해되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 따라서, 목적하는 치료 효과, 약효에 따라 적절하게 선택되는 것이며, 적절한 임의의 생리 활성 약물을 본 발명의 대상으로 할 수 있다. 또한 1종의 약물에 한정하지 않고, 복수의 약물을 공존시키는 형태로 사용할 수도 있다. 예를 들면, 위궤양, 결핵, 감기 등의 치료에서 채용되는 2제, 3제 혹은 4제 병용 요법에서는, 복수의 약제를 동시에 사용하여 조합에 의한 상승(相乘) 효과, 상보적 작용을 확보하고 있다.
약물을 구체적으로 예시하면, 항응혈제(예를 들면 합성 항응고제, 항혈소판약, 항트롬빈약), 지혈제, 혈관 신생 억제제, 혈관 보강제, 혈관 재협착을 방지하는 항증식 약제, 항혈전증 약제 또는 찰과상 치료 약제 등을 들 수 있다.
또한 항암제, 면역 억제제, 해열 진통제, 항염증제, 진해거담제, 항궤양제, 진정제, 근이완제, 항우울제, 항간질제, 항결핵제, 항부정맥제, 혈관 확장제, 강심제, 항알레르기제, 강압이뇨제, 당뇨병 치료제, 호르몬제, 생리 활성 펩티드류, 마약 길항제, 골흡수 억제제, 항류머티즘제, 피임제, 이간(利肝)제, 건위 소화제, 정장제, 비타민제, 백신제, 변비 치료제, 치질 치료제, 각종 효소 제제, 항원충제, 인터페론 유도 물질, 구충제, 외피용 살균 소독제, 기생성 피부 질환제, 조영제 등을 들 수 있다.
더 구체적으로 적용 가능한 약물을 열거하면 다음과 같지만, 본 발명은 이들의 예시로 한정되는 것은 아니다. 한편, 약물은 그 자체 외에 염 또는 유도체의 형태라도 무방하다.
항응혈제로서 헤파린나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 저분자의 합성 항응고제로서 항트롬빈약인 아르가트로반, 항혈소판약인 염산사포그릴레이트는 혈액 적합성을 발현한다. 또한, 혈관 신생 억제제로서 푸마질린(fumagillin), 푸마질롤(fumagillol) 유도체, 신생 억제 스테로이드 등이, 지혈제로서 트롬빈, 트롬보플라스틴(thromboplastin), 아세토메나프톤(acetomenaphthone), 메나디온 아황산수소나트륨(menadione sodium bisulfite), 트라넥사믹산(tranexamic acid), ε-아미노카프론산(ε-aminocaproic acid), 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메탄술폰산염(adrenochrom monoaminoguanidine methane sulfonate), 카바조크롬 술폰산나트륨(carbazochrome sodium sulfonate) 등을 들 수 있다.
항종양제로서 메토트렉사트(methotrexate), 악티노마이신(actinomycin), 미토마이신C(mitomycin C), 염산블레오마이신(bleomycin hydrochloride), 염산다우노루비신(daunorubicin hydrochloride), 황산빈블라스틴(vinblastine sulfate), 황산빈크리스틴(vincristine sulfate), 아드리아마이신(adriamycin), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 플루러유라실(fluorouracil), 시토신아라비노사이드(cytosine arabinoside), 크레스틴(Krestin), 피시바닐(Picibanil), 렌티난(Lentinan), 베스타틴(Bestatin), 레바미졸(levamizole), 아지멕손(azimexon), 글리시리진(glycyrrhizin), 시스플라스틴(cisplastin), 파클리탁셀(paclitaxel) 등을 들 수 있다.
면역 억제제로서 라파마이신(rapamycin), 시클로스포린(ciclosporin), 타크로리무스(tacrolimus), 메토트렉사트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 부신피질스테로이드(adrenocorticosteroid)(예를 들면 덱사메타손(dexamethasone) 등), 미조리빈(mizoribine) 등을 들 수 있다.
항생 물질로서 염산테트라사이클린, 염산옥시테트라사이클린, 염산독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 스트렙토마이신, 노보비오신(novobiocin), 네오마이신, 에리스로마이신(erythromycin), 콜리스틴(colistin), 린코마이신(lincomycin), 살리노마이신(salinomycin), 나이제리신(nigericin), 카나마이신(kanamycin), 키타사마이신(kitasamycin), 타일로신(tylosin), 푸랄타돈(furaltadone), 반코마이신(vancomycin), 스피라마이신(spiramycin), 리스토세틴(ristocetin), 소이마신(soymacin), 아미카신(amikacin), 프라디오마이신(fradiomycin), 시소마이신(sisomycin), 겐타마이신(gentamycin), 카넨도마이신(kanendomycin), 염산디베카신(dibekacin hydrochloride), 리비도마이신(lividomycin), 트브라마이신(tobramycin), 암피실린(ampicillin), 아목시실린(amoxicillin), 티카실린(ticarcillin), 피페라실린(piperacillin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세팔로틴(cephalothin), 세프술로딘(cefsulodin), 세포티암(cefotiam), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세파졸린(cefazolin), 세포탁심(cefotaxime), 세포페라존(cefoperazone), 세프티족심(ceftizoxime), 목사락탐(moxolactam), 술파제신(sulfazecin), 아즈트레오남(azthreonam), 티에나마이신(thienamycin), 에트로니다졸(metronidazole), 클라리스로마이신(clarithromycin) 등을 들 수 있다.
해열 진통 소염제로서 살리실산나트륨(sodium salicylate), 설피린(sulpyrine), 디클로페낙나트륨(diclofenac sodium), 플루페남산나트륨(sodium flufenamate), 인도메타신나트륨(indomethacin sodium), 염산모르핀(morphine hydrochlorid), 염산페치딘(pethidine hydrochloride), 옥시몰판(oxymorphane), 타르타르산레보르파놀(levorphanol tartrate) 등을 들 수 있다.
진해거담제로서 염산에페드린(ephedrine hydrochloride), 염산메틸에페드린(methylephedrine hydrochloride), 염산노스카핀(noscapine hydrochloride), 인산코데인(codeine phosphate), 인산디히드로코데인(dihydrocodeine phosphate), 염산클로페디아놀(chlophedianol hydrochloride), 염산알로클라미드(alloclamide hydrochloride), 염산피코페리다민(picoperidamine hydrochloride), 클로페라스틴(cloperastine), 염산이소프로테레놀(isoproterenol hydrochloride), 염산프로토킬올(protokylol hydrochloride), 황산살부타몰(salbutamol sulfate), 황산테르부탈린(terbutaline sulfate) 등을 들 수 있다.
항궤양제로서 염산히스티딘(histidine hydrochloride), 메토클로프라미드(metoclopramide) 등이, 진정제로서 프로클로르페라진(prochlorperazine), 염산클로르프로마진(chlorpromazine hydrochloride), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 황산아트로핀(atropine sulfate), 브롬화메틸스코폴라민(methylscopolamine bromide) 등이, 근이완제로서 브롬화판크로니움(pancuronium bromide), 염화투보쿠라린(tubocurarine chloride), 메탄술폰산프리디놀(pridinol methanesulfonate) 등이, 항우울제로서 이미프라민(imipramine), 클로미프라민(clomipramine), 녹시프틸린(noxiptiline), 황산페넬진(phenelzine sulfate) 등이, 항간질제로서 염산클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide hydrochloride), 아세타졸아미드나트륨(acetazolamide sodium), 페니토인나트륨(phenytoin sodium), 에토숙시미드(ethosuximide) 등을 들 수 있다.
당뇨병 치료제로서 염산펜포르민(phenformin hydrochloride), 글리미딘나트륨(glymidine sodium), 글리피지드(glipizide) 등이, 항결핵제로서 파라아미노살리실산나트륨(sodium paraaminosalicylate), 에탐부톨(ethambutol), 이소니아지드(isoniazide)가, 부정맥 치료제로서 염산프로프라놀(propranol hydrochloride), 염산알프레놀롤(alprenolol hydrochloride), 염산부페톨롤(bufetolol hydrochloride), 염산옥스프레놀롤(oxprenolol hydrochloride) 등이, 혈관 확장제로서 염산딜티아젬(diltiazem hydrochloride), 염산옥시페드린(oxyfedrine hydrochloride), 염산톨라졸린(tolazoline hydrochloride), 헥소벤딘(hexobendine), 황산바메탄(bamethan sulfate) 등이, 강심제로서 아미노필린(aminophylline), 테오피롤(theophyllol), 염산에틸레프린(etilefrine hydrochloride), 트랜스바이옥소캠퍼(transbioxocamphor) 등을 들 수 있다. 항알레르기제로서 말레산클로르페니라민(chlorpheniramine maleate), 염산메톡시페나민(methoxyphenamine hydrochloride), 염산디펜히드라민(diphenhydramine hydrochloride), 염산트리펠렌아민(tripelennamine hydrochloride), 염산메트딜라딘(methdilazine hydrochloride), 염산크레미졸(clemizole hydrochloride), 염산메톡시페나민(methoxyphenamine hydrochloride), 염산디페닐피랄린(diphenylpyraline hydrochloride) 등이, 강압이뇨제로서 펜톨리늄(pentolinium), 브롬화헥사메토늄(hexamethonium bromide), 염산메카밀아민(mecamylamine hydrochloride), 염산에카라진(ecarazine hydrochloride), 염산클로니딘(clonidine hydrochloride) 등을 들 수 있다.
호르몬제로서 인산나트륨프레드니솔론(prednisolone sodium phosphate), 숙신산프레드니솔론(prednisolone sucinate), 덱사메타손황산나트륨(sodium dexamethasone sulfate), 베타메타손인산나트륨(betamethasone sodium phosphate), 아세트산헥세스트롤(hexestrol diacetate), 인산헥세스트롤(hexestrol diphosphate), 메티마졸(methimazole) 등을 들 수 있다.
마약 길항제로서 염산날로르핀(nalorphine hydrochloride), 염산낼럭손(naloxone hydrochloride), 타르타르산레발로르판(levallorphan tartrate) 등이, 골흡수 억제제로서 (황 함유 알킬)아미노메틸렌비스포스폰산((sulfur-containing alkyl)aminomethylene bisphosphonic acid) 등을 들 수 있다.
생리 활성 펩티드류로는 올리고펩티드, 폴리펩티드의 어느 것이라도 되며, 생리 활성이 있으면 특별히 한정되지 않는다. 분자량 약 200 내지 80,000인 것이 바람직하다. 구체예로서, 황체(黃體) 형성 호르몬 방출 호르몬 또는 그 유도체, 인슐린, 소마토스타틴 또는 그 유도체, 성장 호르몬, 프롤락틴, 부신피질 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 멜라노사이트 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 바소프레신(vasopressin), 옥시토신(oxytocin), 칼시토닌(calcitonin), 글루카곤(glucagon), 가스트린(gastrin), 세크레틴(secretin), 콜레시스토키닌(cholecystokinin), 판크레오자이민(pancreozymin), 앤지오텐신(angiotensin), 엔케팔린(enkephalin), 단백질 합성 자극 펩티드, 사람 융모성 고나도트로빈(human chorionic gonadotropin), 사람 태반 락토겐(human placental lactogen), 황체 형성 호르몬, 난포 자극 호르몬, 인터페론(interferon) 각 형, 인터루킨(interleukin), 엔돌핀(endorphin), 쿄톨핀(kyotorphin), 타프친(tuftsin), 티모포이에틴(thymopoietin), 타모신(thymosin), 티모스티물린(thymostimulin), 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 콜로니 유발 인자, 신경 성장 인자, 물질P(Substance P), 칼리크레인(kallikrein), 모틸린(motilin), 다이놀핀(dynorphin), 봄베신(bombesin), 세룰레인(cerulein), 브래디키닌(bradykinin), 아스파라기나아제(asparaginase), 유로키나아제(urokinase), 염화리소자임(lysozyme chloride), 폴리믹신B(Polymyxin B), 콜리스틴(colistin), 그라미시딘(gramicidin), 바시트라신(bacitracin), 에로스로포이에틴(erythropoietin), 혈소판 유래 증식 인자, 성장 호르몬 방출 인자, 상피 성장 인자 등을 들 수 있다.
조영제로서 요오드계 X선 조영제(이오디사놀(iodixanol), 이오파미돌(iopamidol), 이오트롤란(iotrolan) 등), MRI 조영제(가돌리늄 화합물), 초음파 조영제(Echovist, Levovist 등), 근적외 형광 조영제(인도사이아닌계 화합물) 등을 들 수 있다.
의료용 약물 외에, 각종 화장품(크림, 유액, 팩, 마스카라, 양모제, 미백제 등), 농약(항균제, 제초제, 살충제 등. 구체예는, 일본 특허공개 평7-330629호 공보에 개시되어 있다), 옥신(auxin), 식물 호르몬, 곤충 호르몬 등의 약물이라도 무방하다.
약제 방출 속도의 설정은, 혈중 또는 조직중의 약효 발현 최저 농도에 기초하므로 약제별로 검토되어야 하며, 마찬가지로 방출 기간을 어느 정도로 설정할지에 대해서도, 환자 개인의 정보 및 병태(病態), 치료의 목적, 처치 내용 등을 고려할 필요가 있다. 따라서 약제의 첨가량은, 일의적으로 결정할 수 없지만, 통상적으로는 약효와 비용의 균형을 고려하여 상기 유기 고분자 재료 100 중량부에 대해, 1 내지 150 중량부, 바람직하게는 1 내지 70 중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 70 중량부, 특히 바람직하게는 10 내지 60 중량부의 범위 내에서 첨가하는 것이 바람직하다. 상기의 범위 내라면, 약제의 용해성이나 부작용 등의 염려를 최소한으로 하면서, 약효를 최대로 발현시키는 것이 가능하게 되므로 바람직하다.
·다른 첨가물
본 발명의 약제 방출 제어 조성물은, 상기의 유기 고분자 재료, 약제 및 방출 보조제를 함유하고, 하기의 의료 기구에 적용되는 조성물이다. 본 조성물에는, 필요에 따라 세포 접착성 물질, 또는 의료 기구 표면의 내피화 촉진 물질을 더 함유하여도 된다.
세포 접착성 물질로서 콜라겐, 피브로넥틴(fibronectin), 비트로넥틴(vitronectin), 라미닌(laminin) 등이 예시된다.
내피화 촉진 물질이란, 하기의 의료 기구, 특히 혈관계에 사용되는 후술하는 스텐트에 적용되는 경우에, 그 표면에 내피 세포를 유치 처치한 후의 비교적 빠른 단계에서 이동, 정착, 증식시키는 것을 촉진시키는 물질이다. 이와 같은 내피화 촉진 물질로서 세포 접착성의 올리고 펩티드 등이 예시된다.
혈관 내막의 최내층을 덮는 내피 세포는, 혈관 내벽을 피복하는 역할뿐만이 아니라, 항혈전, 수복 등의 혈관·혈류의 항상성(恒常性) 유지, 혈관 신생, 각종 인자 및 조절 물질의 산생 분비, 등 다양한 기능을 발휘한다. 혈관 내피 세포는, 혈관 내벽의 손상에 대한 치유 과정뿐만 아니라 이른바 혈관 신생에도 관련되며, 모두 손상 부위에의 단백질, 포식세포 등의 생체 성분의 이행, 이동, 정착이 발생하고, 계속해서 평활근 세포, 내피 세포의 유주, 정착, 증식이 일어나는 과정을 거친다.
이와 같은 내피 세포의 거동에 주목하면 재협착, 재폐색의 주된 요인인, 스텐트에 대한 생체의 이물질 인식 능력으로부터 회피하는 데에는, 처치 후의 비교적 이른 단계에서 스텐트 표면에 혈관 내피 세포를 이동, 정착, 증식시키는 것도 고려할 만하다. 스텐트 표면에 정착한 내피 세포는, 증식하여 스텐트를 단층으로 피복한다. 이러한 내피화가 일어나면, 말하자면 혈관 내벽에 의사적(擬似的)인 상태가 스텐트에 신속히 형성되어, 그 스텐트는 생체의 이물질 인식 작용의 대상이 되기 어려워져, 면역·이물질 배제 기능이 작동하지 않게 된다고 생각된다. 즉, 염증 반응으로 연결되는 단핵구(單球), 포식세포의 스텐트 유치 부위로의 이동도 야기되기 어렵다. 스텐트 표면의 내피화를 재촉하는 목적을 위해서는, 내피화 촉진 물질을 상기 조성물에 함유시키는 것도 바람직하다.
또한 필요에 따라 제제 기술상, 일반적으로 이용되는 결합제, 가용화제, 유화제, 안정화제 등을 함유시켜도 된다. 제제상 사용되는 보조제, 첨가제의 선택과 그 함유량은, 상기 유기 고분자 재료 및 약제, 본 조성물을 적용하는 의료 기구에 따라 적절하게 결정된다.
액제 방출성 의료 기구
의공학 기술의 진보에 의해, 주로 진단, 치료 목적을 위해 생체 내외에 어떠한 의료용의 용구, 디바이스, 장치를 삽입하거나, 매립하거나, 또는 유치함으로써, 소기의 목적을 달성하고자 하는 수법이 검토되고 있다. 본 발명의 약제 방출성 의료 기구는 그러한 기술에 관련되는 것으로서, 상기 조성물을 보유하여 생체에 접촉하거나, 혹은 생체 내에 삽입되거나, 또는 유치되는 의료 기구이다. 상기 조성물을 보유하는 약제 방출성 의료 기구는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 조성물을 적용하는 기구의 대상은, 의료 분야에서 사용되는 의료용 기구가 일반적으로 해당되지만, 실제로는 의료 현장에서의 필요성에 따른 것이 된다.
여기에서 말하는 의료 기구에는 이른바 "의료 용구"도 포함된다. 구체예를 들면, 체외-체내 연결에 사용되는, 각종 카테터, 점적(点滴) 정맥 주사 세트, 완전히 체내에서 사용되는, 스텐트, 클립, 스테이플러, 지혈재, 봉합실, 골절 고정재, 페이스메이커, 장기 대행 의료 용구(인공 혈관, 인공 기관, 인공 밸브, 안내(眼內) 렌즈, 인공뼈, 인공 관절 등), 인공 장기(인공 피부, 인공 유방, 인공폐, 인공 심장 등) 등, 체표 부근에서 사용되는 창상 피복재, 콘택트 렌즈, 인레이(inlay), 인공 치근, 치관, 의치상(義齒床), 수복용 복합 레진, 치과용 GTR재 등이다. 나아가서, 바이오센서(예를 들면, 캡슐형 센서로서 캡슐 내시경), 매립형 방사선 선원 등도 포함된다.
본 발명의 약제 방출성 의료 기구는, 본 발명의 약제 방출 제어 조성물을 보유하고 있어, 이에 따라 그 약제가 체내의 소정 부위에서 방출된다. 즉 약제 방출성 의료 기구가, 소정의 체내 부위 혹은 체표면 부위에 삽입되거나 또는 유치되면, 보유되어 있던 약제가 방출되는데, 그 타이밍과 방출 속도, 방출량 및 기간이 조정되어 있다. 보유 형태는 의료 기구의 종류, 용도 등에 따라 변화되지만, 예를 들면 도포, 스프레이를 포함하는 코팅, 구멍 내로의 내포, 포합(抱合), 결합, 접착, 고착, 본 조성물을 담지하는 약물 전달용의 필름, 테이프 등을 권취하는 등, 여러 가지 적용 형태가 가능하며 특별히 제한되지 않는다. 가장 간편한 방법은, 의료 기구의 표면에 상기 조성물의 층을 형성시키는 것이며, 그 표면이 기능성 표면으로 변화하기 때문에 폭넓게 적용할 수 있다.
본 발명의 약제 방출 제어 조성물을 목적하는 의료 기구에 보유시키는 방법으로서, 그 조성물 용액에 의료 기구를 침지한 후 용매를 제거하거나, 그 용액을 의료 기구 표면에 스프레이한 한 후에 용매를 제거하거나, 혹은 그 용액을 의료 기구에 도포한 후에 용매를 제거하는 등 하여, 의료 기구의 표면에 약제 방출 제어 조성물을 층상으로 접착, 고착시킨다. 이와 같은 코팅을 의료 기구에 실시하는 경우, 코팅층의 두께로서 1 내지 수천 ㎚, 바람직하게는 수십 내지 수백 ㎚의 범위에 있는 것이 바람직하고, 얇은 편이 코팅층의 박리가 적은 경향이 있다. 또한 코팅이 아니라 본 발명의 조성물을 단체(單體)로 의료 기구에 매립한 경우에는, 그 두께는 특별히 문제가 아니며, 또한 시트상, 구상, 막대 형상 등 임의의 형상을 선택하는 것도 가능하다.
본 발명의 약제 방출성 의료 기구로는, 의료 기구에 따라 적용의 형태가 상이하기 때문에 한 마디로 나타낼 수 없지만, 대표적인 예로서 스텐트를 포함하는 외과 영역 또는 인레이를 포함하는 치과 치료에의 적용을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은, 스텐트, 카테터, 클립, 캡슐 센서, 장기 대행 의료 용구, 또는 인공 장기이다.
본 발명의 약제 방출 제어 조성물이 특히 적합하게 적용되는 의료 용구로서 스텐트를 들 수 있다. 따라서 이하에서, 본 발명이 구체적으로 적용되는 형태로서 스텐트에 대한 약제 서방성의 부여 및 그러한 스텐트를 취급한다.
심근경색의 주요인인 심장 관동맥 폐색증 등의 치료법으로서, 혈관 형성술이 다수 실시되고 있다. 이 방법은, 주로 기구(balloon) 확장에 의한 혈관 유로의 확 보나 레이저 절제에 의한 혈관 형성술에 의한 것이며, 양호한 치료 성적이 다수 보고되고 있다. 한편, 처치 후의 혈관의 재협착, 재폐색이 40 내지 50%의 높은 비율로 발생하는 것도 보고되고 있어, 본 치료법의 문제점이었다.
재협착, 재폐색이라는 물리적인 문제에 대해, 약제 투여, 기구 카테터(balloon catheter) 재삽입과 확장, 또는 레이저 처치 등이 시도되고 있지만, 모두 근본적인 해결책이라고는 말하기 어렵고, 환자에게 큰 고통, 부담을 강요하는 것이었다. 따라서 혈관 내부에 유치하는 스텐트가 사용된다. 스텐트는 절개 부분을 보철함과 함께 혈관의 수축을 방지하여, 동맥 폐색증 환자의 재협착의 발생률을 유효하게 감소시키고자 하는 것이다.
혈관용 스텐트는, 금속 재료 또는 고분자 재료로 이루어지는 관상의 소부재 의료 기구이다. 이것을 이용한 대표적인 폐색 혈관의 전형적인 처치법은 다음과 같다. 혈관 내강에 삽입한 기구 카테터를 경유하여 혈관 폐색부 내에 혈관용 스텐트를 유치한다. 계속해서, 기구를 팽창시킴으로써 비가역적으로 그 스텐트의 직경을 확대시키거나, 혹은 동맥 혈관 내에 유치한 후 자기(磁氣) 유도 방식 가열 등의 어떠한 방법에 의해 스텐트를 자기(自己) 확장시켜 혈관의 개통성을 확보한다. 이와 같이 하여 양호한 혈류를 장기에 걸쳐 유지하고자 하는 것이다.
지금까지도 관상 동맥 폐색증을 비롯하여, 동맥 혈관 폐색증의 치료를 목적으로 스텐트의 재료, 형상, 시술법에 관한 여러 가지의 제안이 이루어지고 있었다. 그러나, 종래의 재료에 있어서는 여전히 재협착, 재폐색의 리스크를 완전하게는 피할 수 없었기 때문에, 이것이 스텐트를 사용하는 혈관 형성술 적용의 문제가 되고 있다. 따라서 재협착, 재폐색의 우려가 적은 스텐트가 의료 현장으로부터 강력하게 요구되고 있다. 상기 약제 방출성 의료 기구의 바람직한 형태로서 스텐트에 응용되는 경우, 약제는 합성 항응고제, 항암제, 면역 억제제 등이 사용된다. 스텐트에 약제 방출 기능, 특히 약제 서방성을 부여하려면, 예를 들면 (1) 약제를 함유하는 조성물을 스텐트 표면에 적용하는 방법(코팅, 매립 등), (2) 방출 혹은 서방되는 약제, 필요하면 방출 보조제 등을 더 담지하는 운반체를, 스텐트 표면에 코팅하는 방법의 어느 것이라도 무방하다. (1)의 형태에서는, 유기 고분자 재료 및 약제를 함유하는 상기 약제 방출 제어 조성물이 바람직하게 이용된다. 또한 (2) 방법에서는, 스텐트 표면을 덮는 고분자 재료에 서방시키는 약제 등을 담지시키고 있다.
구체적인 합성 항응고제로서 염산사포그릴레이트, 아르가트로반 등이 바람직하다. 이러한 약제를 함유하는 조성물이, 스텐트의 표면에 피막층으로서 코팅된다. 이와 같은 약제 방출성 스텐트의 표면으로부터, 혈중 혹은 혈관벽 내로 약제가 원하는 방출 속도로 지속적으로 방출된다. 본 발명의 조성물은 약제의 방출 속도가 빠르기 때문에, 스텐트의 유치 초기부터 항응고제가 약효를 나타내는데 충분한 양이 방출된다.
스텐트가 상기의 특징을 갖는 한, 어떠한 구조, 형태, 재질, 사이즈 또는 실시 형태라도 무방하며, 본 발명의 여러 가지 적용, 응용은 당업자에게 용이한 것이다. 따라서 상기 스텐트는, 맥관(혈관, 임파관, 담관, 뇨관, 기관 등)의 재협착, 재폐색의 방지를 목적하는 모든 측면에 적용할 수 있다.
본 발명의 스텐트는, 그 표면으로부터 아르가트로반(항트롬빈약) 또는 염산 사포그릴레이트(항혈소판약) 또는 그 양쪽 모두의 약제가 서방되는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 그 스텐트를 구성하는 금속 표면에 코팅된 고분자 재료 중 또는 다공성 스텐트 기재에, 서방되는 상기 약제가 담지되어 있다. 본 발명의 스텐트는 협착 관동맥 치료용으로 바람직하게 이용된다.
스텐트
본 발명의 스텐트의 재질, 구조에 대해서는, 이하에 기술하는 표면 처리를 실시하는 것을 제외하면, 사실상 어떠한 설계의 스텐트라도 무방하다. 이는 각종 스텐트의 특징 및 기능을 유지하면서, 한층 더 본 발명에 의해 상기의 재협착, 재폐색의 발생을 미연에 방지할 수 있는 것을 의미한다.
스텐트는 혈관 내에 삽입한 전후에 형상의 변화가 없는 것, 혹은 기구 확장형, 자기 확장형, 및 그 조합이라도 된다. 본 발명에 따른 스텐트는, 그 디자인을 행할 수 있는 물리적인 성상을 갖고 있는 재료라면, 어떠한 재료도 적합하게 사용할 수 있다. 구체적으로는, 금속 재료로서는 종래부터 사용되고 있는 스테인레스, 코발트/크롬 합금, 탄탈륨, 티타늄, 텅스텐, 백금, 코발트 및 이들의 합금 등을 예시할 수 있다.
금속 이외의 소재를 사용하는 경우, 후술하는 바와 같이 본 발명의 목적에 부합하도록, 그 소재가 항응고 약제를 담지할 수 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 요구에 부합하는 고분자 재료로서, PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트), PBT(폴리부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아세탈, 폴리스티렌 등을 예시할 수 있다. 생분해성 고분자로서 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리말산 및 이들의 공중합체, 폴리카프로락톤 등의 폴리하이드록시에스테르계를 예시할 수 있다.
본 발명의 스텐트로서 특히 금속 소재가 바람직하지만, 그 형상으로는, 고체 성형물로서 통 형상, 아코디언 형상, 굴곡 부분을 갖는 구조, 메시 형상, 와이어 형상이라도 되며, 기본적으로는 혈관 내 유치 후의 강도, 혈관벽에 대한 물리적 손상에 관해 문제가 생기지 않는 것이면 여러 가지의 형상의 것을 사용할 수 있다.
항혈액 응고 약제
본 발명의 스텐트 표면으로부터는 아르가트로반(항트롬빈약) 및 염산사포그릴레이트(항혈소판약) 중 적어도 1개의 약제가 서방된다. 그 실현을 위해, 아르가트로반 또는 염산사포그릴레이트 또는 그 양쪽 모두의 합성 항응고 약제가, 스텐트를 구성하는 금속 표면에 코팅된 고분자 재료 중에 담지된다.
혈액 응고를 억제하는 약제의 하나로서, 본 발명에서 사용되는 항트롬빈약인 아르가트로반은, 다음 식에 나타내는 화학 구조를 갖는 알기닌 유도체계 합성 항트롬빈약이다. 아르가트로반의 3본족 구조가, 트롬빈의 활성 부위와 입체적으로 결합함으로써, 트롬빈의 주작용, 즉 피브린의 생성 작용, 팩터Ⅷ의 활성화에 의한 피브린의 안정화 작용, 혈소판 응집 작용을 모두 강력하게 저해하여 항트롬빈 작용을 발휘한다. 이와 같이 트롬빈에 직접 작용하기 때문에, 헤파린보다 항응혈 작용에 개인차가 없고 확실하며 작용 발현도 신속하다. 또한, 천연 저지 물질이 없고, 분자량도 작은 것으로부터, 피브린 결합 트롬빈에도 작용할 수 있어, 확실히 혈전의 성장을 저지할 수 있다. 또한 헤파린에서는 예방할 수 없는 높은 전단응력(剪斷應 力)하에 형성되는 백색 혈전에도 대응하여 이것을 억제할 수 있다.
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본 발명에서 사용되는 다른 하나의 혈액 응고 억제 약제인 염산사포그릴레이트는, 혈소판 활성화를 억제하는 기능을 갖고, 그 작용 메커니즘은 이하와 같이 생각할 수 있다.
혈관 내피 장해 부위에 점착 응집한 활성화 혈소판이 방출하는 세로토닌(5-HT)은, 여러 가지 약리 작용을 갖고 있으며, 혈소판막 및 혈관 평활근 세포막 상의 5-HT2 수용체를 개재하여, 장해 부위에서의 혈소판의 응집을 증강시키고, 또한 장해 부위의 혈관을 수축시킴과 함께 혈관 평활근을 더 증식시켜 말초 순환 부전을 초래한다. 안플라그(Anplag)는, 5-HT2 수용체를 선택적으로 막음으로써, 혈소판 응집, 특히 세로토닌에 의해 증강되는 혈소판 응집의 억제 작용, 혈관 수축 억제 작용을 발현한다. 이 때문에 염산사포그릴레이트는, 만성 동맥 폐색증 모델을 비롯하여 여러 가지의 혈전 모델에 대해 유효성을 나타낸다.
Figure 112008041775590-PCT00002
이들 2개의 약제는, 특히 초기 혈전 형성의 억제에 극히 유효하며, 항응고요법으로서 경구 투여제, 혹은 정맥에의 투여가 널리 임상 응용되고 있다. 한편, 스텐트의 유치 직후부터 수개월 내의 단기간에 있어서, 유치 부위에서의 혈전 형성에 의한 관동맥의 폐색 예방은 큰 과제이다. 따라서 본 발명의 스텐트를 혈관 등에 처치한 경우, 이들 항응고 약제를 스텐트로부터 서방시킴으로써 혈전 형성에 의한 폐색을 예방할 수 있다. 그 결과, 스텐트 유치 부위에서의 혈관 등의 재협착, 재폐색을 유효하게 억제할 수 있을 것으로 기대된다.
아르가트로반을 서방시키는 항혈전성을 부여한 의료 기구로서는, 전술한 바와 같이 카테터가 일본 특허공개 평6-292711호 공보 및 일본 특허공개 평6-292718호 공보에 공개되어 있다. 전자에는 열가소성 고분자 재료에 아르가트로반을 용융혼련하여 카테터 튜브에 성형하는 것이 기재되어 있으며, 후자에는 카테터 튜브를 아르가트로반을 용해한 유기용매에 침지함으로써 그 튜브 내에 아르가트로반을 침투시키는 방법이 개시되어 있다. 이들 기술에 있어서, 카테터 기재로는 기계적 강도, 성형성이 뛰어난 재료가 기본이며, 사용할 수 있는 재료로서 세그먼트화 나일론, 세그먼트화 폴리우레탄, 세그먼트화 폴리에스테르 등의 결정성 열가소성 탄성 체가 바람직한 재료로서 제안되고 있다.
·스텐트에서의 약제의 담지(擔持)
본 발명의 약제 방출형 스텐트는 상기의 항혈액 응고 약제를 담지하고 있으며, 소정 혈관의 내부에 유치되면 담지되어 있던 약제가, 임의의 일정한 기간에 걸쳐 방출된다. 이 약제를 함유하는 상기 고분자의 스텐트 상으로의 담지 방법에 대해서는, 여러 가지 적용 형태가 가능하고, 특별히 제한은 없지만, 방출의 타이밍과 방출 속도, 방출량 및 기간을 조정할 수 있도록 하는 담지 형태가 바람직하다. 예를 들면 스텐트를 구성하는 금속 표면상에 레이저 등에 레이저 어블레이션(laser ablation) 또는 플라즈마 에칭 등에 의해 미세 구멍을 마련하고, 여기에 약제를 봉입하는 방법, 스텐트를 다공질 금속 또는 다공질 무기 재료에 의해 형성하고 그 다공질부에 약제를 봉입하는 방법, 스텐트를 형성하는 금속 표면에 그 약제를 함유하는 고분자층을 형성하는 방법, 스텐트 그 자체를 약제 함유 고분자로 제작하는 방법, 약제를 담지하는 약물 전달용의 필름, 테이프 등을 권취하는 방법 등을 들 수 있다. 그 중에서 금속 스텐트 표면에 그 약제를 함유하는 고분자의 층을 형성하는 방법은 간편한 방법이다. 이 방법은 현행의 스텐트 기술을 이용할 수 있고, 스텐트 표면이 그대로 기능성 표면으로 변화하기 때문에 폭넓게 적용할 수 있으므로 바람직하다.
상기 스텐트를 구성하는 금속 표면이 다공체인 경우, 서방되는 상기 약제를 고분자 중에 분산시키고 나서 그 다공체의 구멍 부분에 담지시킨다. 다공성 스텐트 기재의 구멍 직경을 제어하여, 약제를 담지한 고분자 재료를 그 구멍 내에 보유시 킴으로써, 그 약제를 원하는 방출 속도로 지속적으로 방출시키는 것이 가능하다. 상기 다공성 스텐트 기재에서의 바람직한 구멍 직경은 0.01㎚ 내지 300㎚, 바람직하게는 0.1㎚ 내지 100㎚이다.
스텐트의 코팅에 사용되는 담지용 고분자 재료
본 발명자들은, 상기 항응고 약제를 일정 기간 서방시키려면, 그 약제를 담지하는 고분자 재료로서 약제와 고분자의 상용성이 큰 포인트가 되고, 특히 비결정성 고분자로의 담지가 보다 바람직한 것을 찾아냈다. 또한 유리 전이점이 체온인 37℃ 이하인 재료가 바람직하다. 유리 전이점이 37℃ 이하의 재료이면 혈관 내에 유치했을 때에, 그 고분자는 유리 전이점 이상이 되어 주쇄의 분자 운동성이 증가하여 약제 방출을 촉진한다. 결정성 고분자를 이용한 경우에는, 고분자 결정상과 약제상이 명료하게 상분리(相分離)를 일으켜, 약제가 표면에 편석(偏析)하는 현상이 일어나는 경우가 있다. 이 때문에 약제가 한꺼번에 방출되는, 이른바 돌발성(bursty) 방출이 일어나, 그 후 방출이 큰 폭으로 저하되게 된다.
한편, 본 발명에 이용되는 항응고 약제는, 그 화학 구조식에서 나타나는 바와 같이 염기성기 또는 이온성기를 갖고 있으므로 친수성을 가지지만, 친유성이 비교적 높아 물에의 용해성은 상당히 낮고, 오히려 알코올에 대한 용해도가 높다. 따라서 극단적으로 소수성이 높은 폴리올레핀 등의 고분자 재료와는 상용성이 낮고, 그들 재료에 대해서는 결정성 고분자 재료와 마찬가지로, 상분리에 의한 돌발성 방출과 그 이후의 용출 속도의 극단적인 저하가 예측된다. 예를 들면 (메트)아크릴레이트계의 고분자 재료에 있어서는, 그 에스테르 잔기로서는 탄소수가 4 이하, 즉 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 부틸에스테르인 것, 혹은 친수성을 발현할 수 있는 수산기, 알콕실기, 에틸렌옥시드에테르기(-(CH2CH2O)-)를 갖는 알킬에스테르인 것이 바람직하다.
이 때문에 본 발명에서의 코팅용의 고분자 재료로서, 바람직한 비결정성 고분자 재료로는 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리에틸메타크릴레이트, 폴리프로필메타크릴레이트, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 등의 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리(히드록시알킬)메타크릴레이트 및 그들의 공중합체; 폴리부틸아크릴레이트, 폴리에틸아크릴레이트, 폴리프로필아크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트 등의 폴리알킬아크릴레이트 및 그 공중합체; 폴리부틸렌카보네이트, 폴리에틸렌카보네이트 등의 지방족 폴리카보네이트 및 그 공중합체; 폴리아세트산비닐, 폴리비닐피로리돈, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르 등의 폴리비닐 화합물 및 그 공중합체; 락트산, 글리콜산을 한 성분으로 하는 생분해성 고분자, DL-폴리락트산, DL-락트산-글리콜산 공중합체 등을 들 수 있지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
상기 비결정성 고분자는 결정성 고분자와 달리, 유기용매에의 용해성이 뛰어나, 많은 유기용매가 스텐트 코팅의 사용 대상이 되어 기술적 편리성도 증대되고 있다.
방출 보조제
이미 기술한 바와 같이 DDS 매트릭스를 형성하는 고분자 재료에 방출을 촉진하는 방출 보조제(즉 "방출 보조제")를 첨가하면 약제의 서방 속도가 증대하는 것 은 스텐트에 있어서도 예외가 아니다. 따라서, 본 발명의 스텐트에서, 상기 약제를 적용하는데 있어서 전술한 고분자 재료와 조합하는 경우, 원하는 약제 방출 속도가 얻어지지 않을 때에는, 방출 보조제를 이용함으로써 목적하는 방출 속도를 얻을 수 있다. 특히, 그 고분자 재료가 체온보다 높은 유리 전이점을 갖는 고분자 재료에 대해 유효하고, 폴리락트산, 락트산-글리콜산 공중합체 등의 생분해성 고분자 재료인 경우에는, 방출 보조제를 첨가하면 유리 전이점이 저하하여 효과적이다. 그 보조제로서 기본적으로는 지용성이지만, 어느 정도 수용성을 나타내는 저분자 물질이 바람직하다. 그 이유는 고분자와 약제 모두에 대한 상용성의 문제이다. 친수성이 부족한 장쇄 지방족 에스테르 등으로는 그 약제와의 상용성이 부족하여 바람직하지 않다. 또한, 글리세린과 같은 수용성이면서 친유성이 극히 낮은 저분자 화합물은, 고분자 재료 및 그 약제와의 상용성이 낮아 역시 바람직하지 않다. 본 발명에서의 바람직한 방출 보조제로서 시트르산, 타르타르산 또는 말산으로부터 선택되는 유기산의 에스테르, 혹은 글리세린의 디에스테르, 모노에스테르(예를 들면 모노아세틴, 디아세틴 등)를 들 수 있지만, 그 구체예는 상기에서 예시한 에스테르이다.
이들 첨가제는, 단독으로 사용하는 것도, 혹은 2종 이상을 조합하여 사용하는 것도 가능하다. 첨가량은 약제 방출 속도에 따라 적절하게 설정하면 되지만, 고분자 재료의 중량의 약 5 내지 60wt%, 바람직하게는 1O 내지 60wt%의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 이 범위 내에 있으면 양호한 첨가 효과가 얻어질 뿐만 아니라, 코팅층이 충분한 기계적 강도를 나타내고, 또한 스텐트 표면으로부터 코팅층이 탈락할 우려가 작다.
약제 함유 코팅층
스텐트 표면에 약제를 함유하는 폴리머층, 즉 약제를 함유하는 상기 고분자의 층을 형성하는 방법은, 약제, 고분자 재료, 필요하면 방출 보조제 등을 함유하는 그 외의 첨가제를, 그들이 용해하는 공통의 용매에 용해하여 얻어진 용액을 스텐트 표면에 도포하는 도포 방법, 그 용액에 스텐트를 침지한 다음 끌어올려 건조하는 침지 방법, 그 용액을 스텐트 표면에 분무하여 스텐트 상에 코팅하는 스프레이 코팅 등이 있다. 이 중 적절히 코팅할 수 있는 방법은 침지법으로서, 이 방법에 의하면 스텐트의 내면, 외면의 어디에도 코팅을 간편하게 실시할 수 있다. 특히 혈액 접촉면인 스텐트 내면의 코팅 처리를 적절히 행하면, 항혈전성의 부여, 동맥혈관의 재폐색의 저감에 관하여 충분한 성능을 얻을 수 있는 경우가 많다.
형성되는 코팅층의 두께는, 0.05㎛ 내지 30㎛인 것이 바람직하다. 이 범위 내에 있으면, 충분한 약제량이 담지되므로, 목표하는 기간의 약제 방출이 확보되고, 또한 심장의 박동에 수반하는 스텐트의 변형에 대해 양호한 추종성을 나타내, 코팅층에 금이 가거나 벗겨져 떨어질 우려가 작다.
·약제 담지량
본 발명의 스텐트에서의 약제 담지량은, 약제의 방출 속도와 방출의 지속이 원하는 기간에 따라 결정된다. 돌발성인 단시간의 대량 방출은, 약제의 단기간의 고갈로 귀결되기 때문에, 이를 회피하는 것이 필수적이다. 방출 지속 기간은, 초기 혈전 형성의 예방 관점으로부터, 수 주간 내지 수 개월간의 서방 지속이 바람직하다. 따라서 약제의 방출 속도는, 그 스텐트의 유치 후 3주간(21일) 경과의 시점에 서, 아르가트로반, 염산사포그릴레이트 어느 약제에 있어서도 그 용출 속도가 1×10-3㎍/㎟·h 내지 1㎍/㎟·h인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 1×10-3㎍/㎟·h 내지 0.5㎍/㎟·h이다. 이 범위 내에 있으면, 장기간에 걸쳐 항응고 활성이 지속되므로 바람직하다.
약제의 방출 속도의 상한은 독성량을 넘지 않으면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 스텐트 상에의 약제 담지량에는 한계가 있어, 수백 ㎍이 최대량이라고 생각되는 점, 또한 최저 40일 정도는 방출이 계속되는 것이 바람직한 점을 아울러 고려하면, 실질적으로는 1㎍/㎟·h 정도가 최대 속도라고 생각된다. 예를 들면, 아르가트로반의 카테터로부터의 용출 속도에 대해서는 약 1.0×10-4 내지 1.0×10-1㎍/㎠·분, 바람직하게는 2.5×10-4 내지 7.0×10-3㎍/㎠·분이 된다(인공 장기, 14(2), p679~682(1985)). 아르가트로반, 염산사포그릴레이트의 임상상의 혈중에서의 유효 약효 농도에 대한 지식과 상기 착안점을 함께 생각하면, 본 발명에 있어서도 아르가트로반 및 염산사포그릴레이트의 용출 속도는, 상기 문헌 "인공 장기"에 기재된 범위에 있는 것이 타당하다고 생각된다. 그러나, 상기 공표 자료는 단기 유치가 전제인 카테터에 대한 방출 속도이며, 본 발명의 스텐트의 경우는 영구적인 유치이기 때문에, 유치 직후부터 최저 3주간 정도에 걸쳐 혈전의 형성을 예방하는 것이 필수이다. 이 기간을 지나면 내피 세포의 재생 등이 진행되어, 혈전 형성의 리스크는 크게 저감한다. 따라서 유치 직후의 방출 속도 외에, 유치 후 3주 정도 경과한 시점에서의 방출 속도의 유지가 극히 중요하다.
실시예
이하의 실시예에 의해 본 발명을 한층 더 구체적으로 설명하는데, 이들 실시예는 본 발명의 한정을 의도하는 것은 아니다. 실시예 중에서 이용하는 재료, 사용량, 농도, 처리 시간, 처리 온도 등의 수치적 조건, 처리 방법 등은 이 발명의 범위 내의 바람직한 예에 지나지 않는다.
[제1 내지 제3 실시예, 제1 내지 제3 비교예]
표 1에 나타내는 바와 같이, 폴리락트산 및 락트산/글리콜산 공중합체 90㎎, 방출 보조제로서 시트르산트리에틸 10㎎, 및 항혈소판약인 염산사포그릴레이트 10㎎을 헥사플루오로이소프로판올 1mL에 용해하고, 직경 41㎜의 유리 페트리디쉬(petri dish) 상에 유연(流涎)하여 바람으로 건조하여 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 완충액 100mL 중에 침지하고, 완충액을 정기적으로 채취하여 염산사포그릴레이트의 특성 흡수대인 270㎚에서의 흡광도(Abs)를 측정함으로써, 그 약제의 용출량을 추적하였다. 용출 개시로부터 3주 후의 흡광도를 표 1에 나타내었다.
제1 내지 제3 비교예로서, 방출 보조제를 첨가하지 않는 것 이외는 실시예와 동일한 조건으로 동일한 용출 실험을 행하였다.
폴리머 (락트산/글리콜산 몰비) 방출 보조제 (10㎎) 방출량 (Abs)
제1 실시예 100/0 있음 0.173
제1 비교예 100/0 없음 0.013
제2 실시예 85/15 있음 0.120
제2 비교예 85/15 없음 0.027
제3 실시예 50/50 있음 0.067
제3 비교예 50/50 없음 0.002
[제4 내지 제6 실시예, 제4 비교예]
락트산/글리콜산(50/50) 공중합체 90㎎, 방출 보조제로서 타르타르산디알킬 10㎎, 및 항혈소판약인 염산사포그릴레이트 10㎎을, 헥사플루오로이소프로판올 1mL에 용해하고, 직경 41㎜의 유리 페트리디쉬 상에 유연하여 바람으로 건조하여 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 완충액 100mL 중에 침지하고, 완충액을 정기적으로 채취하여 염산사포그릴레이트의 특성 흡수대인 270㎚에서의 흡광도를 측정함으로써, 그 약제의 용출량을 추적하였다. 용출 개시부터 3주 후의 흡광도를 표 2에 나타내었다.
방출 보조제 방출량(Abs)
제4 실시예 타르타르산 디알킬 0.033
제5 실시예 타르타르산 디알킬 0.007
제6 실시예 타르타르산 디이소프로필 0.003
제4 비교예 없음 0.002
[제7 내지 제10 실시예, 제5, 제6 비교예]
표 3에 나타내는 바와 같이 폴리락트산 및 락트산/글리콜산 공중합체 90㎎, 방출 보조제로서 타르타르산디에틸 또는 시트르산트리에틸 10㎎, 및 항트롬빈약인 아르가트로반 10㎎을 헥사플루오로이소프로판올 1mL에 용해하고, 직경 41㎜의 유리 페트리디쉬 상에 유연하여 바람으로 건조하여 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 완충액 100mL 중에 침지하고, 완충액을 정기적으로 채취하여 아르가트로반의 특성 흡수대인 330㎚에서의 흡광도를 측정함으로써, 그 약제의 용출량을 추적하였다. 용출 개시부터 3주 후의 흡광도를 표 3에 나타내었다.
제5, 제6 비교예로서, 방출 보조제를 첨가하지 않는 것 이외는 실시예와 동일한 조건으로 동일한 용출 실험을 행하였다.
폴리머(90㎎) (락트산/글리콜산 몰비) 방출 보조제 (10㎎) 방출량 (Abs)
제7 실시예 100/0 타르타르산 디에틸 0.310
제8 실시예 100/0 시트르산 트리에틸 0.092
제5 비교예 100/0 없음 0.056
제9 실시예 50/50 타르타르산 디에틸 0.200
제10 실시예 50/50 시트르산 트리에틸 0.052
제6 비교예 50/50 없음 0.034
[제11 내지 제16 실시예, 제7, 제8 비교예]
표 4에 나타내는 바와 같이 폴리락트산 및 락트산/글리콜산 공중합체 90㎎, 방출 보조제로서 타르타르산디에틸 10 내지 30㎎, 및 항트롬빈약인 아르가트로반 10㎎을 헥사플루오로이소프로판올 1mL에 용해하고, 직경 18㎜의 SUS316L 페트리디쉬 상에 유연하여 바람으로 건조하여 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 완충액 50mL 중에 침지하고, 완충액을 정기적으로 채취하여 아르가트로반의 특성 흡수대인 330㎚에서의 흡광도를 측정함으로써, 그 약제의 용출량을 추적하였다. 용출 개시부터 7일 후의 흡광도를 표 4에 나타내었다.
제7, 제8 비교예로서, 방출 보조제를 첨가하지 않는 것 이외는 실시예와 동일한 조건으로 동일한 용출 실험을 행하였다.
폴리머(90㎎) (락트산/글리콜산 몰비) 타르타르산 디에틸 (㎎) 7일 후의 방출량 (Abs)
제11 실시예 100/0 10 0.0146
제12 실시예 100/0 20 0.030
제13 실시예 100/0 30 0.047
제7 비교예 100/0 없음 0.007
제14 실시예 50/50 10 0.012
제15 실시예 50/50 20 0.017
제16 실시예 50/50 30 0.010
제8 비교예 50/50 없음 0.008
[제17 내지 제19 실시예]
표 5에 나타내는 바와 같이 폴리락트산 90㎎, 방출 보조제로서 타르타르산디에틸 30㎎, 및 항트롬빈약인 아르가트로반을 표 5에 나타내는 양만큼 칭량하여 헥사플루오로이소프로판올 1mL에 용해하고, 그 용액 600μL를 직경 18㎜의 SUS316L 페트리디쉬 상에 유연하여 바람으로 건조하여 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 완충액 50mL 중에 침지하고, 완충액을 정기적으로 채취하여 아르가트로반의 특성 흡수대인 330㎚에서의 흡광도를 측정함으로써, 그 약제의 용출량을 추적하였다. 용출 개시부터 2주 후의 흡광도를 표 5에 나타내었다.
폴리머(90㎎) (락트산/글리콜산 몰비) 타르타르산 디에틸(㎎) 아르가트로반 (㎎) 14일 후의 방출량(Abs)
제17 실시예 100/0 30 20 0.10
제18 실시예 100/0 30 30 0.19
제19 실시예 100/0 30 40 0.21
[제20, 제21 실시예]
폴리락트산 90㎎, 방출 보조제로서 타르타르산디메틸 또는 말산디에틸 30㎎, 및 항트롬빈약인 아르가트로반 30㎎을 헥사플루오로이소프로판올 1mL에 용해하고, 그 용액 600μL를 직경 18㎜의 SUS316L 페트리디쉬 상에 유연하여 바람으로 건조하여 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 완충액 50mL 중에 침지하고, 완충액을 정기적으로 채취하여 아르가트로반의 특성 흡수대인 330㎚에서의 흡광도를 측정함으로써, 그 약제의 용출량을 추적하였다. 용출 개시부터 2주 후의 흡광도를 표 6에 나타내었다.
방출 보조제 방출량(Abs)
제20 실시예 타르타르산 디메틸 0.35
제21 실시예 말산 디에틸 0.16
[제22, 제23 실시예]
폴리락트산 90㎎, 방출 보조제로서 글리세린의 모노아세트산 에스테르인 모노아세틴 20㎎, 혹은 글리세린의 디아세트산 에스테르인 디아세틴 20㎎, 및 항트롬빈약인 아르가트로반 20㎎을 트리플루오로에탄올 1mL에 용해하고, 그 용액 600μL를 직경 18㎜의 SUS316L 페트리디쉬 상에 유연하여 바람으로 건조하여 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 완충액 50mL 중에 침지하고, 완충액을 정기적으로 채취하여 아르가트로반의 특성 흡수대인 330㎚에서의 흡광도를 측정함으로써, 그 약제의 용출량을 추적하였다. 용출 개시부터 3주 후의 흡광도를 표 7에 나타내었다.
방출 보조제 방출량(Abs)
제22 실시예 모노아세틴 0.425
제23 실시예 디아세틴 0.198
이하의 실시예에서의 방출 속도는 이하와 같이 정의된다. 약제 담지체를 21일간 연속적으로 pH 7.4의 인산 완충액(PBS)에 37℃에서 침지시키고, 이 동안의 PBS의 흡광도 변화를 관측한다. 20일째의 흡광도와 21일째의 흡광도의 차이로부터, 이 24시간에서의 약제 용출량을 구하여 이것을 24시간 및 담지체의 표면적으로 나누어 얻어지는 값을 방출 속도로 한다(단위: ㎍/(h·㎟)). 스텐트의 표면적은, 스텐트를 현미경 관찰함으로써 그 두께와 형상 전개도를 구하여, 이를 기초로 면적을 구할 수 있다.
[제24 내지 제33 실시예]
아르가트로반 또는 염산사포그릴레이트 15㎎, 표 8에 나타내는 비결정성 고분자 50㎎을 메탄올 0.6mL에 용해하고, 직경 16㎜의 SUS 페트리디쉬에 유연하여 바람으로 건조·진공 건조함으로써 약제 담지체를 얻었다. 담지체를 pH 7.4의 인산 버퍼 50mL 중에 침지하고 완충액을 정기적으로 샘플링하여, 아르가트로반에 대해서는 특성 흡수대인 330㎚에서의 흡광도, 염산사포그릴레이트에 대해서는 270㎚에서의 흡광도를 측정함으로써 용출량을 측정하여 방출 속도를 구하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다.
실시예 고분자 약제 방출 속도 (10-3㎍/㎟·h)
24 PolyMEA 아르가트로반 8.9
25 염산사포그릴레이트 11.5
26 PolyHEMA 아르가트로반 16.8
27 염산사포그릴레이트 28.2
28 PolyEVE 아르가트로반 3.1
29 염산사포그릴레이트 2.9
30 Poly(MEA/HEMA) 아르가트로반 20.2
31 염산사포그릴레이트 24.6
32 PolyDnPAAm 아르가트로반 15.9
33 염산사포그릴레이트 18.1
PolyMEA: 폴리(2-메톡시에틸아크릴레이트), PolyHEMA: 폴리(2-하이드록시디에틸메타크릴레이트), PolyEVE: 폴리에틸비닐에테르, Poly(MEA/HEMA): 2-메톡시에틸아크릴레이트/2-하이드록시에틸메타크릴레이트 공중합체, PolyDnPAAm: 폴리(N,N-디-n-프로필아크릴아미드)
[제9 내지 제14 비교예]
제24 실시예에 나타내는 비결정성 폴리머 대신에 결정성의 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락탐을 이용한 외는 제24 실시예와 마찬가지로 하여 아르가트로반, 염산사포그릴레이트의 방출 속도를 구한 결과를 표 9에 나타내었다.
비교에 고분자 약제 방출 속도 (10-3㎍/㎟·h)
9 폴리카프로락톤 아르가트로반 0.04
10 염산사포그릴레이트 0.032
11 폴리하이드록시부티르산 아르가트로반 0.011
12 염산사포그릴레이트 0.009
13 폴리카프로락탐 아르가트로반 0.06
14 염산사포그릴레이트 0.05
[제34 내지 제40 실시예, 제15 내지 제17 비교예]
표 10에 나타내는 비결정성을 나타내는 (DL)폴리락트산, 및 (DL)락트산/글리콜산 공중합체 50㎎에 방출 보조제 15㎎, 아르가트로반, 혹은 염산사포그릴레이트 15㎎을 헥사플루오로이소프로판올 0.5mL에 용해하고, 직경 16㎜의 SUS 페트리디쉬에 유연하여 바람으로 건조·진공 건조함으로써 약제 담지체를 얻었다. 이것을 pH 7.4의 인산 버퍼 50mL 중에 침지하고 완충액을 정기적으로 샘플링하여, 아르가트로반에 대해서는 특성 흡수대인 330㎚에서의 흡광도, 염산사포그릴레이트에 대해서는 270㎚에서의 흡광도를 측정함으로써 용출량을 측정하여 방출 속도를 구하였다. 비교예로서 결정성의 폴리(L)락트산, 및 (L)락트산·글리콜산 공중합체(50:50)를 이용한 이외는 제34 내지 제40 실시예와 동일한 조건으로 동일한 용출 실험을 행하였다. 이들 실시예 및 비교예의 결과를 표 10에 나타내었다.
고분자(50㎎) 락트산/글리콜산비 약제 방출 보조제 (15㎎) 방출 속도 (10-3㎍/㎟·h)
제34 실시예 DL100/0 아르가트로반 타르타르산디에틸 12.0
제35 실시예 염산사포그릴레이트 16.2
제36 실시예 DL50/50 아르가트로반 타르타르산디에틸 7.4
제37 실시예 염산사포그릴레이트 3.2
제38 실시예 DL100/0 아르가트로반 타르타르산디이소프로필 5.5
제39 실시예 염산사포그릴레이트 8.9
제40 실시예 DL100/0 아르가트로반 말산디메틸 4.2
제15 비교예 L100/0 아르가트로반 타르타르산디에틸 0.05
제16 비교예 염산사포그릴레이트 0.04
제17 비교예 L50/50 염산사포그릴레이트 타르타르산디에틸 0.07
[제41 실시예]
(스텐트 유치 시험)
아르가트로반 24㎎, 염산사포그릴레이트 24㎎, 타르타르산 디에틸 24㎎, (DL)락트산/글리콜산 공중합체(50:50) 80㎎을 헥사플루오로이소프로판올 10mL에 용해하여 코팅액을 제작하였다. 이 코팅액에 Co-Cr 합금제 관상 동맥용 스텐트(직경 1.55φ, 길이 17.4㎜)를 침지하고, 딥 코팅법에 의해 스텐트 표면에 0.6㎎의 코팅을 행한다. 코팅한 스텐트 3개와 코팅을 행하지 않은 베어메탈(bare metal) 스텐트 3개를 12개월령의 미니 돼지 3마리의 관동맥에 각각 1개씩 유치하고, 1개월 후에 도살하여 스텐트의 개존 상태를 평가하였다. 약제를 코팅한 스텐트는 코팅하지 않은 스텐트(베어메탈 스텐트)에 비해 3마리 모두 개존(開存) 상태가 좋고, 아르가트로반 및 염산사포그릴레이트에 의한 협착 억제 효과가 인정되었다.

Claims (20)

  1. 유기용매에 가용이면서 비수용성인 유기 고분자 재료 100 중량부, 지용성 저분자인 방출 보조제 5 내지 60 중량부, 및 약제 1 내지 70 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제 방출 제어 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기 고분자 재료가, 생분해성 혹은 생체 적합성, 또는 그 양쪽 모두인 약제 방출 제어 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 방출 보조제가 카복실산 에스테르 또는 글리세린의 모노에스테르 혹은 디에스테르인 약제 방출 제어 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약제가 의약품인 약제 방출 제어 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 의약품이 항응고제, 항암제, 또는 면역 억제제인 약제 방출 제어 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    생분해성의 상기 유기 고분자 재료가, 지방족 폴리에스테르, 또는 지방족 폴리카보네이트인 약제 방출 제어 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    생분해성의 상기 유기 고분자 재료가, 폴리락트산, 락트산/글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤, 또는 폴리하이드록시부티르산인 약제 방출 제어 조성물.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 방출 보조제가 시트르산, 타르타르산 또는 말산(malic acid)으로부터 선택되는 유기산의 에스테르인 약제 방출 제어 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 접착성 물질 또는 내피화 촉진 물질을 더 함유하는 약제 방출 제어 조성물.
  10. 제1항 또는 제9항 중 어느 한 항에 기재된 약제 방출 제어 조성물을 보유하는 것을 특징으로 하는 약제 방출성 의료 기구.
  11. 제10항에 있어서,
    표면에 상기 조성물의 층을 형성한 것을 특징으로 하는 약제 방출성 의료 기구.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 의료 기구가, 생체에 접촉하거나, 혹은 생체 내에 삽입되거나, 또는 유치(留置)되는 의료 기구인 약제 방출성 의료 기구.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의료 기구가 스텐트, 카테터, 클립, 장기 대행 의료 용구, 캡슐 센서, 또는 인공 장기인 약제 방출성 의료 기구.
  14. 협착 관동맥 치료용 스텐트로서, 그 표면으로부터 아르가트로반(항트롬빈약) 또는 염산사포그릴레이트(항혈소판약) 또는 그 양쪽 모두의 약제가 서방되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약제의 방출 속도가, 그 스텐트의 유치 후 21일째에 아르가트로반, 염산사포그릴레이트 모두 1×10-3㎍/㎟·h 내지 1㎍/㎟·h인 스텐트.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 스텐트를 구성하는 금속 표면에 코팅된 고분자 재료 중에, 서방되는 상기 약제가 담지(擔持)되어 있는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 스텐트의 표면에 코팅되는 고분자 재료가 비결정성인 스텐트.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 스텐트의 표면에 코팅되는 고분자 재료가, 비결정성의 생분해성 고분자 재료인 스텐트.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자 재료가 담지하는 약제의 방출을 촉진하는 보조제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스텐트를 구성하는 금속 표면이 다공체이며, 서방되는 상기 약제가 다공체 내에 담지되어 있는 것을 특징으로 하는 스텐트.
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