CN114948875B - 一种阿加曲班脂质体注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班脂质体注射剂及其制备方法，所述阿加曲班脂质体包含阿加曲班、磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸。本发明通过将阿加曲班制成粒径分布均匀、包封率高、渗漏率低、稳定性高的脂质体，解决了阿加曲班难溶、对光和热较为敏感的问题，提供了一种高质量的阿加曲班制剂中间体，减少了运输储存过程中被降解的风险，从而减少了临床用药的风险；通过优化制备工艺，不仅提高了用药安全性，还提高了阿加曲班制剂的稳定性，制备方法简单，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班脂质体注射剂及其制备方法。
背景技术
阿加曲班是由日本三菱化学研究所最早研制合成的抗血栓药，是一种小分子物质，具有高选择性，能可逆性直接抑制凝血酶的活性，迅速和循环中游离的和与血凝块中的凝血酶结合，产生抗凝作用。它是由R-和S-同分异构体按65％和35％的比例组合而成。S-同分异构体抑制凝血酶的活力为R-同分异构体的2倍。
然而，阿加曲班在水中微溶甚至极微溶，溶解度仅为0.8-0.9mg/ml。水溶性较差是制备阿加曲班注射剂的一大难题，现有技术大部分采用醇或无机酸、有机酸来溶解主药，制剂辅料成分繁杂，容易发生复杂的反应使主药降解或产生杂质，杂质含量较高，增加了临床用药的风险。并且阿加曲班还对光和热较为敏感，在运输储存过程中存在被降解的可能，也增加了用药风险。
中国专利CN103463614A、CN102755289A、CN103070822A公开的阿加曲班注射剂中均含有大量山梨醇，以山梨醇作为增溶剂确实解决了阿加曲班难溶的问题，但是，山梨醇有组织脱水作用、利尿作用，大量使用容易引起体内水和电解质紊乱，导致心力衰竭、稀释性低钠血症及高血症；同时，患有急性脑出血以及血肿的病人，也不适宜大量使用山梨醇，否则会加重病症；对于渗透性肾病患者，大量使用山梨醇后，临床上易出现尿量减少现象，甚至引起急性肾功能衰竭。因此，山梨醇的加入降低了用药安全性，无疑会显著减缩小其目标患者人群范围。
中国专利CN102366410A公开了一种阿加曲班脂质体注射剂，通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐温80，制成阿加曲班脂质体注射剂。脂质体的制备解决了阿加曲班水溶性差的问题，提高了稳定性，但未对光稳定性、热稳定性做出考察，并且十八胺本身具有一定的毒性，用量难以控制，且并未给出毒理实验的参考，用药安全不能保证。
现有技术并未完全解决上述提及的问题，因此，仍需本领域技术人员做进一步细化的研究。
发明内容
本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种阿加曲班脂质体以及由阿加曲班脂质体制成的阿加曲班脂质体注射剂，解决了阿加曲班难溶、对光和热较为敏感的问题，其脂质体粒径分布均匀，包封率高，渗漏率低，稳定性高。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明的第一个目的在于提供了一种阿加曲班脂质体，包含阿加曲班、空白脂质体，所述空白脂质体包含至少一种不饱和脂肪酸。
进一步的，所述空白脂质体还包括磷脂、胆固醇。
进一步的，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、缩醛磷脂中的一种。
优选的，所述磷脂为磷脂酰甘油或磷脂酰丝氨酸。
进一步的，所述不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸或/和二十碳五烯酸。
具体是指不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸，或，不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸，或，不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的混合物。
如果是不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的混合物的情况，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的比例以重量份计算为1:1。
进一步的，所述磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸的重量比为4-8：2：0.5-2。
优选的，所述磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸的重量比为6：2：1。
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述阿加曲班脂质体的方法，包括以下步骤：
取处方量的空白脂质体溶于适宜的有机溶剂中，加入含有阿加曲班的缓冲溶液中，探头超声直至形成均匀乳剂，去除有机溶剂，再加入缓冲液水合，继续去除有机溶剂，过滤，即得阿加曲班脂质体。
进一步的，所述有机溶剂为氯仿、丙二醇、乙醇、甲醇中的一种。
所述缓冲溶液为pH为5.5-7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液。
所述过滤用的滤芯规格为0.20-0.45μm。
所述去除有机溶剂的方法为水浴减压旋蒸。
更进一步的，所述水浴减压旋蒸过程中需要对水浴温度进行控制。
具体的，控温过程为：由室温缓慢升温至35℃，待馏出液不再流出后，冰水浴降温至5～-5℃，0.5～1.5h，再次缓慢升温至40℃，待溶剂馏出完全。
本发明的第三个目的在于提供一种由上述阿加曲班脂质体所制备的阿加曲班脂质体注射剂。
进一步的，阿加曲班脂质体注射剂可以是上述阿加曲班脂质体与药学上可接受的辅料组成。
具体的，所述辅料为溶剂、pH调节剂、抗氧剂、络合剂、渗透压调节剂、抑菌剂中的一种或多种。
本发明第四个目的在于提供一种制备上述阿加曲班脂质体注射剂的方法，其特征在于，将上述所得阿加曲班脂质体复溶于注射用水中，过滤，灌装，灭菌，即得。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明将阿加曲班制成一种高质量的阿加曲班脂质体，可作为制剂中间体，解决了阿加曲班难溶的问题，还解决了阿加曲班对光和热较为敏感导致被降解有关物质增加的问题，减少了运输储存过程中被降解的风险。
(2)本发明进一步优选合适的空白脂质体以及其比例，使得所制备的阿加曲班脂质体粒径分布均匀，包封率高，渗漏率低，稳定性高，尤其是在光照和加热试验中显示脂质体具有良好的稳定性，减少运输储存过程中脂质体结构发生变化从而导致变质的风险。
(3)本发明通过优化制备工艺、各项条件和参数，采用梯度控温水浴减压旋蒸的方法，不仅去除了有机溶剂，提高用药安全性，还提高了阿加曲班的稳定性，在加速试验和光照试验中显示有关物质含量低，具有良好的制剂稳定性，进一步减少了临床用药的风险。
(4)本发明阿加曲班脂质体注射剂制备方法简单，仅需将阿加曲脂质体复溶于注射用水或加入其他辅料即可，适合于工业化大生产。
附图说明
图1：(a)实施例5阿加曲班脂质体电镜图；
(b)对比实施例3阿加曲班脂质体电镜图。
图2：实施例5阿加曲班脂质体的Zeta电位值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：
(1)阿加曲班脂质体制备：取处方量的空白脂质体溶于300ml乙醇中，加入含有阿加曲班的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液中，探头超声直至形成均匀乳剂，水浴控温减压旋蒸去除有机溶剂，再加入150ml pH为6.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液水合，继续水浴控温减压旋蒸，0.45μm滤膜过滤，即得阿加曲班脂质体；所述水浴控温过程是由室温缓慢升温至35℃，待馏出液不再流出后，冰水浴降温至5～-5℃，0.5～1.5h，再次缓慢升温至40℃，待溶剂馏出完全。
(2)阿加曲班脂质体注射剂制备：将步骤(1)所得阿加曲班脂质体复溶于注射用水中，定量至250ml，0.20μm滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例2阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例3阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例4阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例5阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例6阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例7阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例8阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例9阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
实施例10阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：
(1)阿加曲班脂质体制备：取处方量的空白脂质体溶于300ml丙二醇中，加入含有阿加曲班的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液中，探头超声直至形成均匀乳剂，水浴减压旋蒸去除有机溶剂，再加入150ml pH为5.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液水合，继续水浴减压旋蒸，0.45μm滤膜过滤，即得阿加曲班脂质体；所述水浴控温过程是由室温缓慢升温至35℃，待馏出液不再流出后，冰水浴降温至5～-5℃，0.5～1.5h，再次缓慢升温至40℃，待溶剂馏出完全。
(2)阿加曲班脂质体注射剂制备：将步骤(1)所得阿加曲班脂质体复溶于注射用水中，定量至250ml，0.20μm滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例11阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：
(1)阿加曲班脂质体制备：取处方量的空白脂质体溶于300ml甲醇中，加入含有阿加曲班的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液中，探头超声直至形成均匀乳剂，水浴减压旋蒸去除有机溶剂，再加入150ml pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液水合，继续水浴减压旋蒸，0.45μm滤膜过滤，即得阿加曲班脂质体；所述水浴控温过程是由室温缓慢升温至35℃，待馏出液不再流出后，冰水浴降温至5～-5℃，0.5～1.5h，再次缓慢升温至40℃，待溶剂馏出完全。
(2)阿加曲班脂质体注射剂制备：将步骤(1)所得阿加曲班脂质体复溶于注射用水中，定量至250ml，0.20μm滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例12阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：
(1)阿加曲班脂质体制备：取处方量的空白脂质体溶于300ml氯仿中，加入含有阿加曲班的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液中，探头超声直至形成均匀乳剂，水浴减压旋蒸去除有机溶剂，再加入150ml pH为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液水合，继续减压蒸发，0.45μm滤膜过滤，即得阿加曲班脂质体；所述水浴控温过程是由室温缓慢升温至35℃，待馏出液不再流出后，冰水浴降温至5～-5℃，0.5～1.5h，再次缓慢升温至40℃，待溶剂馏出完全。
(2)阿加曲班脂质体注射剂制备：将步骤(1)所得阿加曲班脂质体复溶于注射用水中，定量至250ml，0.20μm滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
对比实施例1阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
对比实施例2阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
对比实施例3阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
对比实施例4阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
对比实施例5阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
对比实施例6阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
对比实施例7阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：同实施例1。
对比实施例8阿加曲班脂质体注射剂(100只)
制备方法：
(1)阿加曲班脂质体制备：取处方量的空白脂质体溶于300ml乙醇中，加入含有阿加曲班的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液中，探头超声直至形成均匀乳剂，35℃水浴减压旋蒸去除有机溶剂，再加入150ml pH为6.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液水合，继续40℃水浴减压旋蒸，0.45μm滤膜过滤，即得阿加曲班脂质体；
(2)阿加曲班脂质体注射剂制备：将步骤(1)所得阿加曲班脂质体复溶于注射用水中，定量至250ml，0.20μm滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
验证实施例
一、形态观察
取适量经水稀释的实施例1-12、对比实施例1-8的阿加曲班脂质体，采用磷钨酸负染法对样品进行前处理，并用透射电子显微镜分析样品的形态结构。可以看出实施例1-12的阿加曲班脂质体，形态饱满，表面光滑，大小均一。对比实施例阿加曲班脂质体形态粘连，表面粗糙。如图1。
二、粒径尺寸
表1实施例与对比实施例脂质体性状及粒径大小
表1可知，本发明实施例阿加曲班脂质体性状稳定，呈无色透明液体，粒径大小均匀；对比实施例3和对比实施例6均呈现淡黄色，略带絮状，且对比实施例脂质体粒径均匀度低，大小不一致。
三、包封率
包封率是脂质体质量评价的一个重要指标，是指包入脂质体的药物量占体系总药量的百分比，包封率＝(脂质体中包封的药物量/投入总药量)×100％＝(投入总药量-未包入脂质体内的游离药物量)/投入总药量×100％
表2实施例与对比实施例脂质体包封率
由表2可知，本发明阿加曲班脂质体包封率高，均高于88％，符合药典中脂质体包封率大于80％的规定。对比实施例的脂质体包封率普遍偏低，说明脂质体包封率与空白脂质体的材料、其比例、制备方法工艺有很大的关系。
四、脂质体稳定性测试
1.渗漏率
渗漏率是指脂质体在贮藏一段时间后，渗漏到介质中的药物量与贮藏前脂质体中包封的药量比，是脂质体稳定性的一个评价指标，测定方法同包封率方法。
渗漏率(％)＝(贮藏后渗漏到介质中药物量/贮藏前脂质体中包封的药物量)×100％
表3实施例与对比实施例脂质体的渗漏率(％)
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表3仅记载部分实施例的渗漏率实验数据，其他实施例的渗漏率情况与实施例1-5相似，对比实施例5和6的结果也与对比实施例4相似。表中显示本发明实施例脂质体稳定性高，渗漏率低，对比实施例普遍渗漏率高，尤其是温度较高的条件下渗漏率更高，稳定性差。
2.光稳定性的测定
分别配制一定浓度的实施例1-5脂质体溶液、对比实施例3脂质体溶液，置于超净工作台上采用紫外光照射24h，测定光照前后样品的Zeta电位值。
表4实施例与对比实施例脂质体光照前后Zeta电位值
表4可知，紫外光照射24h前后实施例1-5脂质体的Zeta电位值，呈现上升趋势；对比实施例3脂质体的Zeta电位值在紫外光照射24h后降低，说明紫外照射会破坏对比实施例3脂质体的整体结构，实施例脂质体稳定性高，所选择的空白脂质体可以有效提高脂质体的光稳定性。
3.热稳定性的测定
分别配制一定浓度的实施例1-5脂质体溶液、对比实施例3脂质体溶液，于70℃恒温水浴避光加热6h，并测定避光条件下加热前后样品的Zeta电位值。
表5实施例与对比实施例脂质体加热6h前后Zeta电位值
表5可知，70℃恒温水浴避光加热6h前后实施例1-5脂质体的Zeta电位值，呈现上升趋势；对比实施例3脂质体的Zeta电位值在70℃恒温水浴避光加热6h后降低，说明加热也会破坏对比实施例3脂质体的整体结构，与光照实验结果一致，说明实施例脂质体稳定性高，所选择的空白脂质体可以有效提高脂质体的热稳定性。
其他实施例和对比实施例的光稳定性、热稳定性实验，发明人也均做过，与表4、表5中实施例和对比实施例的效果类似，实施例脂质体的光、热稳定性均高于对比实施例脂质体。
五、制剂稳定性
1.加速试验
本发明实施例1-5制备的阿加曲班脂质体注射剂、对比实施例3、对比实施例8阿加曲班脂质体注射剂、市售阿加曲班注射液分别置于高温40℃、相对湿度75％的条件6个月，进行加速试验考察。
表6实施例、对比实施例、市售制剂有关物质含量加速实验结果
表6有关物质加速实验可知，本发明实施例1-5制备的阿加曲班脂质体注射剂有关物质含量低，稳定性高。对比实施例3、对比实施例8阿加曲班脂质体注射剂有关物质含量高，说明空白脂质体的选择和制备工艺的优化会直接影响制剂稳定性，并且本发明阿加曲班脂质体注射剂的稳定性高于市售阿加曲班注射液。
2.强光照射实验
本发明实施例1-5制备的阿加曲班脂质体注射剂、对比实施例3、对比实施例8阿加曲班脂质体注射剂、市售阿加曲班注射液分别置于光照装置内，于照度为1.2×106lx的条件下放置10天，进行强光照射实验考察。
表7实施例、对比实施例、市售制剂有关物质含量强光照射实验结果
表7有关物质强光照射实验可知，本发明实施例1-5制备的阿加曲班脂质体注射剂经强光照射5天、10天时有关物质含量低，光稳定性高。对比实施例3、对比实施例8阿加曲班脂质体注射剂有关物质含量高，说明空白脂质体的选择和制备工艺的优化会直接影响制剂稳定性，并且本发明阿加曲班脂质体注射剂稳定性高于市售阿加曲班注射液。
发明人也对本发明其他实施例和对比实施例进行了加速实验和光照射实验，实验效果与表6、表7所呈现的数据趋势类似。加速试验、光照试验结果显示本发明实施例的稳定性优于对比实施例和市售制剂的稳定性。
Claims (7)
1.一种阿加曲班脂质体，其特征在于，所述阿加曲班脂质体由阿加曲班、磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸组成；
所述磷脂为磷脂酰甘油或磷脂酰丝氨酸；
所述不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸或/和二十碳五烯酸；
所述磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸的重量比为4-8：2：0.5-2。
2.根据权利要求1所述的阿加曲班脂质体，其特征在于，所述磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸的重量比为6：2：1。
3.一种制备权利要求1或2所述阿加曲班脂质体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
取处方量的磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸溶于适宜的有机溶剂中，加入含有阿加曲班的缓冲溶液中，探头超声直至形成均匀乳剂，去除有机溶剂，再加入缓冲液水合，去除有机溶剂，过滤，即得阿加曲班脂质体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为氯仿、丙二醇、乙醇、甲醇中的一种；
所述缓冲溶液为pH为5.5-7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液；
所述过滤用的滤芯规格为0.20-0.45μm；
所述去除有机溶剂的方法为水浴加热减压旋蒸法。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，水浴加热的控制温度过程为：由室温缓慢升温至35℃，待馏出液不再流出后，冰水浴降温至5~ -5℃，0.5~1.5h，再次缓慢升温至40℃，待溶剂馏出完全。
6.一种阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，由权利要求1或2所述的阿加曲班脂质体和药学上可接受的辅料组成；
所述辅料为溶剂、pH调节剂、抗氧剂、络合剂、渗透压调节剂、抑菌剂中的一种或多种。
7.一种制备权利要求6所述阿加曲班脂质体注射剂的方法，其特征在于，将所得阿加曲班脂质体复溶于注射用水中，过滤，灌装，灭菌，即得。
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