JP4987232B2 - 新規のポリマーを用いた医療用デバイス - Google Patents

新規のポリマーを用いた医療用デバイス Download PDF

Info

Publication number
JP4987232B2
JP4987232B2 JP2004553918A JP2004553918A JP4987232B2 JP 4987232 B2 JP4987232 B2 JP 4987232B2 JP 2004553918 A JP2004553918 A JP 2004553918A JP 2004553918 A JP2004553918 A JP 2004553918A JP 4987232 B2 JP4987232 B2 JP 4987232B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polymer
stent
polymers
daltons
active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004553918A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006506191A (ja
JP2006506191A5 (ja
Inventor
ジルークス，カレン・ジェイ
Original Assignee
ラットガーズ，ザ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニュージャージー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ラットガーズ，ザ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニュージャージー filed Critical ラットガーズ，ザ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニュージャージー
Publication of JP2006506191A publication Critical patent/JP2006506191A/ja
Publication of JP2006506191A5 publication Critical patent/JP2006506191A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4987232B2 publication Critical patent/JP4987232B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6957—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a device or a kit, e.g. stents or microdevices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

発明の詳細な説明
発明の背景
多くの医療および獣医学的な用途において、標的化した治療剤の運搬が極めて望ましい。治療剤を、安全かつ有効に特定の場所に運搬することができれば、治療剤を治療部位に直接投与し、同時に薬物を全身へ運搬することに関連して起こり得るあらゆる副作用を最小化することができる考えられる。
治療剤の部位特異的な運搬は、多くの様々な状態、例えばガン；心臓血管疾患；血管の状態；整形外科疾患；歯の疾患；創傷；自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎；胃腸疾患の治療に望ましく、さらにタンパク質および核酸配列の標的化した運搬にも望ましい。その上、医療および獣医学用デバイスとしては、ステント、例えば冠状血管ステントおよび末梢血管ステント；血管グラフト；整形外科用インプラント、例えば股関節およびひざ用インプラント；外科的用途および創傷治癒で用いられるデバイス、例えば縫合材、外科用メッシュ、包帯、およびその他の機械的に創傷を閉じるための製品；および、ヒトおよび動物の体にインプラントされるその他のタイプの医療および獣医学用デバイスが挙げられるるが、これらは、レシピエントにおいて、隣接する組織の炎症、膨張、感染、過剰な増殖、インプラント周辺における嚢または肉芽腫または線維腫の形成（または、異物反応としても知られている）および／または痛みを頻繁に誘導させたり、または、それらと関連を有する。インプラントされた医療用または獣医学用デバイスの有効性と安全性を高めるために、これらの病理学的な反応、およびその他の病理学的な反応を減少させるデバイスおよび方法が望まれている。
薬物運搬の一つの形態は、ポリマーの使用を伴う。薬物運搬のためのポリマーの使用は、１９６０年代に制御放出された経口製剤から始まっており、このような製剤は、薬物のタブレット、粒子または分子を非治療剤の生分解性ポリマー材でコーティングすることを伴い、分解してコーティングされた薬物を放出する。このときから、治療剤が混合されたポリマー、または治療剤がポリマー主鎖に結合したポリマーが開発されている。混合方法においては、治療剤は、ポリマーを硬化またはゲル化する前にポリマーとを混合される。結合方法においては、治療剤は、例えば酵素的な結合、化学結合、共有結合または静電結合のような結合を用いてポリマー主鎖に結合させる。残念ながら、このようなタイプの生分解性ポリマーによる薬物運搬システムは、運搬部位における炎症および／または宿主反応の誘発，低い有効性および／または予測できない有効性、予測できない崩壊産物、ゼロ次ではない放出速度、およびバースト作用、すなわち薬物運搬の初期スパイクのような特徴を有するために望ましくない。
医療および獣医学用デバイスの場合において、デバイスを生体適合性ポリマーコーティング、またはその他の表面技術でコーティングして、隣接する組織の炎症、膨張、感染、過剰な増殖、異物反応および／または痛みを減少させることが望ましい。これまで、上述の生分解性ポリマーコーティングは極めて炎症性であり、その性質は不明確であることから、このようなコーティングおよび表面技術は典型的には非生分解性であった。非生分解性コーティングでコーティングされたデバイスは、ポリマーが時間経過によって疲労し、離層する可能性があるため不都合であり、それにより、例えば、冠状動脈における多数回の心拍によってステントが循環するために離層現象を起こしたコーティングステントの場合などのある種の状況において、ひどい結果を起こす可能性がある。それゆえに、分解して剥き出しのデバイスが残るようなコーティングでコーティングされたデバイス、例えば生分解性ポリマーでコーティングされたステント（前記コーティングが侵食されて剥き出しの金属ステントが残る）が望ましいことは明らかである。生体適合性ポリマーコーティングおよび表面技術に関連するその他の有害な副作用としては、例えば、曲げられないこと、複雑さ、充填容量および運搬の持続期間が挙げられる。
従って、当業界において、上述の不利益を回避する生分解性ポリマーを含む、医療用デバイス、医薬組成物および治療方法が必要であることは明らかである。
発明の要約
本発明は、生理学的環境で崩壊して、生理学的条件下で活性物質を形成することができるポリマーを含む医療用デバイス、医薬組成物および治療方法（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）に関する。
本発明は、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、生理学的条件下で活性物質を形成することができるポリマーを含む医療用デバイスに関する。一実施形態において、本発明は、デバイスの表面の全部または部分に少なくとも１つのポリマーを含む医療用デバイスに関する。一実施形態において、ポリマーは、少なくとも１種の活性物質を含み、前記活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれている。一実施形態において、上記ポリマーは、ポリマー主鎖に取り込まれた少なくとも１種の活性物質を含み、ポリマー主鎖に取り込まれていない少なくとも１種の活性物質をさらに含む。前記活性物質は、同一でも異なってもよい。
一実施形態において、本医療用デバイスはもっぱら、崩壊して（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、生理学的条件下で活性物質を形成することができるポリマーを含む。
本発明はまた、生理学的条件下で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、活性物質を形成することができるポリマーを含む医薬組成物および治療方法に関する。
本発明のより完璧な理解とその他の目的とした利点は、以下の、本発明の原理と目下本発明の実施において考えられる最良の形態を開示した本発明の実施形態の詳細な説明と請求項を参照することによって容易に達成することができる。
図面の簡単な説明
添付の図面に関して考察する際に、以下の詳細な説明を参照すれば本発明のその他の利点をよりよく理解することができるため、本発明のその他の利点を容易に認識することができる。
図１は、サザンリサーチ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の連続的なマイクロカプセル化プロセスを示す図説であり、本プロセスによって、薬物、ポリマーおよびポリマー溶媒分散液を、機械的に撹拌した水／界面活性剤混合物に加え、微小液滴のエマルジョンを形成し、次に、水で抽出し、溶媒を除去し、硬化したマイクロカプセルまたはマイクロスフェアを形成し、遠心分離、ろ過などによって回収することができる。
図２は、本発明で用いるための、数種の中空の注射針型のキャリアー１２の説明である。
図３は、生物学的に侵食可能な注射針型のキャリアーの中空のキャビティーまたはチャンバーの内部における、本発明のペレット、「バイオビュレット（ｂｉｏｂｕｌｌｅｔ）」またはシード１０の配置の説明である。
図４は、コーティングの層の考えられる構築の説明であり、これらの層のうち１またはそれ以上は、インプラント可能な医療および獣医学用デバイスのための重合化薬物を含む。（ａ）単層コーティング、（ｂ）多層コーティング、これらの層は、組成と物理特性（例えば厚さ）が異なっていてもよく、トップ層は、重合化薬物を含まず、ボトム層は、重合化薬物を含む。（ｃ）二層コーティング、トップ層およびボトム層は、組成が異なる重合化薬物で構成される。
図５は、鉛筆硬度に関するＡＳＴＭ試験測定された、ステンレス鋼上への重合化サリチル酸のコーティングの硬度を示すチャートである。
図６は、円錐型マンドレルを用いてＡＳＴＭ試験で測定された、ステンレス鋼上への重合化サリチル酸のコーティングの柔軟性を示すチャートである。
図７は、接着に関してＡＳＴＭ試験で測定された、重合化サリチル酸のコーティングと、ステンレス鋼との接着を示すチャートである。
図８Ａは、重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食による、サリチル酸の生成速度を示すグラフである。
図８Ｂは、重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食によって生成したサリチル酸の累積質量を示すグラフである。
図９Ａは、重合化サリチル酸（ＰＸ５１０）のコーティングの生物学的な侵食によるサリチル酸の同時生成、および、そのコーティングからのパクリタキセルの放出から得られる、浸したＰＢＳ溶液中の累積質量を示すグラフである。
図９Ｂは、重合化サリチル酸（ＰＸ７４９）のコーティングの生物学的な侵食によるサリチル酸の同時生成、および、そのコーティングからのパクリタキセルの放出から得られる、浸したＰＢＳ溶液中の累積質量を示すグラフである。
図１０は、重合化サリチル酸のガラス転移温度，引張り係数、降伏強度、および、破損点伸びを示すチャートである。
図１１は、重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食によるサリチル酸の同時生成、および、そのコーティングからのシロリムスの放出から得られる、浸したＰＢＳ溶液（２５％エタノールを含む）中の累積質量を示すグラフである。
図１２は、類似の未処理のコーティングと比較した、Ｅビームまたはガンマ照射で処理された、ステンレス鋼上の重合化サリチル酸のコーティングに関する、分子量、硬度、柔軟性および接着における変化を示すチャートである。
図１３Ａは、未処理の、および、Ｅビームで処理した重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食による、サリチル酸の生成速度を示すグラフである。
図１３Ｂは、未処理の、および、Ｅビームで処理した重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食によって生成したサリチル酸の累積質量を示すグラフである。
図１４は、長期にわたる（数日）、ポリジフルニサル無水ポリマー（ＰＸ２４２２０−５３）と、ジフルニサルの溶出をμｇで示すグラフである。ひし形および四角は、ポリジフルニサルコーティングされた切り取り試片の２つの複製を示す。
図１５は、長期にわたる（数日）、ポリジフルニサル無水ポリマー（ＰＸ２４２２０−５３）と、ジフルニサルの溶出をジフルニサルのパーセントで示すグラフである。ひし形および四角は、ポリジフルニサルコーティングされた切り取り試片の２つの複製を示す。
図１６は、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の侵食を、長期にわたり生成した累積パーセントで示すグラフである。
図１７は、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）に関する侵食プロファイルを示すグラフである。
図１８は、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）に関する侵食プロファイルを示すグラフである。
図１９は、長期にわたり生成した累積ジフルニサルにおける、様々な分子量のポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の侵食に対する分子量の作用を示すグラフである。
図２０は、「リンカー中の炭素原子数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ａｔｏｍｓ ｉｎ Ｌｉｎｋｅｒ）」にわたって、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の同調的な機械的特性を、Ｔｇ（℃）で示すグラフである。
図２１は、Ｔｇ、極限応力、極限伸びおよび靭性などの、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の熱分析を示すチャートである。
図２２は、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。
図２３は、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）、および、パクリタキセルと混合されたポリジフルニサル無水ポリマーの硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。
図２４は、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）、および、パクリタキセルと混合されたポリジフルニサル無水ポリマーの侵食を、長期にわたり生成したジフルニサルの累積パーセント、および、長期にわたり生成したパクリタキセルの累積パーセントで示すグラフである。
図２５は、未処理または滅菌したポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の侵食を、長期にわたり生成した累積パーセントで示すグラフである。
図２６は、ガンマ照射を用いた、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。
図２７は、Ｅビーム滅菌後の、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。
図２８は、ポリアスピリンＩ（Ｉ）、ポリアスピリンＩＩ（ＩＩ）、および、ポリアスピリンＩＩＩ（ＩＩＩ）に関するＮＳＡＩＤ生成の動力学を説明するグラフである。
図２９は、プロテオグリカンと共に平滑筋細胞の成長で構成される新生内膜の同軸成長を伴う、２Ｐ３１５ＬＡＤのうまく配置されたステントの光学顕微鏡写真を示す。
図３０は、２Ｐ３１５ＬＣｘの配置されたステントの光学顕微鏡写真を示す；本ステント支柱の広範囲にわたり、下層に存在する壊死を伴うマラポジション(malapposition)を観察することができる；末端部分はさらに不良である。ステント支柱の周辺に、炎症および出血を伴う中度から重度の血小板／フィブリン沈着がある。
図３１は、平滑筋細胞、コラーゲンおよびプロテオグリカンで構成される新生内膜の同軸成長を伴う、２Ｐ３１５ＲＣＡのうまく配置されたステントの光学顕微鏡写真を示す。
図３２は、２Ｐ３１６ＬＡＤステントの光学顕微鏡写真を示し、ステント支柱の周辺に、肉芽腫を伴う新生内膜の同軸成長を示す。軽度から中度のフィブリン蓄積を観察することができる。
図３３は、重度の付着不良を伴う、２Ｐ３１６ＲＣＡのうまく配置されていないステントの光学顕微鏡写真を示す；出血を伴う、中度から重度のフィブリン沈着を伴う医学上の壊死を観察することができる。
図３４は、付着不良を示し、新生内膜成長が最小の、２Ｐ３３９ＬＡＤステントの光学顕微鏡写真を示す；中央部分は、分岐した血管にまたがって配置され、本ステント支柱の周辺に、広範囲にわたるフィブリン、出血および巨大細胞反応を伴う壊死がある。
図３５は、よく拡張した２Ｐ３３９ＬＣｘステントの光学顕微鏡写真を示す；平滑筋およびプロテオグリカンの新生内膜の同軸成長を観察することができる。ステント支柱は、中度から重度のフィブリン沈着を示すが、炎症は最小である。
図３６は、うまく配置されており、平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成される新生内膜の同軸成長を示す、２Ｐ３３９ＲＣＡステントの光学顕微鏡写真を示す。
図３７は、７日目に回収されたコントロールの裸のステントの光学顕微鏡写真を示す；支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。右側のハイパワービューは、大部分はフィブリンからなる内膜（矢印）と、数個の平滑筋および炎症性細胞を示す。
図３８は、ポリアスピリンＩ（薄いコーティング）でコーティングされたウサギの腸骨動脈ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。右側のハイパワービューは、フィブリンで構成される内膜（矢印）、数個の平滑細胞およびプロテオグリカンを示す。
図３９は、ポリアスピリンＩ（厚いコーティング）でコーティングされたウサギの腸骨動脈ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。ハイパワービューは、フィブリン、平滑筋細胞、プロテオグリカン、ならびに、急性および慢性炎症性細胞で構成される内膜を示す。
図４０は、ポリアスピリンＩＩでコーティングされたウサギの腸骨動脈ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。薄い内膜はステント支柱をかろうじて覆っており、支柱の外面に数個の炎症性細胞および平滑筋細胞を観察することができる。
図４１は、ウサギの腸骨動脈に２８日目配置されたコントロールの剥き出しの鋼製ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。新生内膜の応答はわずかであり、癒着はほぼ完璧である。ハイパワービューは、大部分が平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成された厚くなった内膜を示す。
図４２は、ウサギの腸骨動脈に２８日目配置された、ポリアスピリンＩでコートされたステンレス鋼製ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。新生内膜の応答はわずかであり、癒着はほぼ完璧である。ハイパワービューは、大部分が平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成された厚くなった内膜を示す。
図４３は、ウサギの腸骨動脈に２８日目配置された、ポリアスピリンＩＩでコーティングされたステンレス鋼製ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。灰色がかった着色がなされたポリマーのフラグメントを含む巨大細胞の堆積は泡沫状の外観を有し、ポリマーフラグメントは、ステント支柱周辺で観察される。内膜は、よく癒着しており、大部分が平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成されている。
図４４（ａ〜ｂ）は、本発明に係るポリマー（ＰＸ１８４−５５−８０）でコーティングされたステントの走査電子（ＳＥＭ）顕微鏡写真である。
図４５（ａ〜ｂ）は、本発明に係るポリマー（ＰＸ９９０−６３−５７）でコーティングされたステントの走査電子（ＳＥＭ）顕微鏡写真である。
図４６（ａ〜ｂ）は、本発明に係るポリマー（ＰＸ７２７−６３−２５）でコーティングされたステントの走査電子（ＳＥＭ）顕微鏡写真である。
発明の詳細な説明
本発明は、生理学的条件下で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、活性物質を形成することができるポリマーを含む医療用デバイス、医薬組成物および治療方法に関する。
本発明は、生理学的条件下で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、活性物質を形成することができるポリマーを含む医療用デバイスに関する。一実施形態において、本医療用デバイスは、少なくとも１種の活性物質を含むポリマーを含み、前記活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれている。一実施形態において、上記ポリマーは、ポリマー主鎖に取り込まれた少なくとも１種の活性物質を含み、ポリマー主鎖に取り込まれていない少なくとも１種の活性物質をさらに含む。前記活性物質は、同一でも異なってもよい。
一実施形態において、本発明は、デバイスの表面の全部または部分に少なくとも１つのポリマーを含む医療用デバイスに関する。このような医療用デバイスを用いて、例えば、デバイスの使用に関連する有害な生理学的条件を減少または除去させ得る活性物質のような活性物質をデバイスの部位に運搬することができる。一実施形態において、本医療用デバイスはもっぱら、生理学的条件下で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、活性物質を形成することができるポリマーを含む。
本発明はまた、生理学的条件下で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、活性物質を形成することができるポリマーを含む医薬組成物および治療方法に関する。一実施形態において、ポリマーは、少なくとも１種の活性物質を含み、前記活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれている。一実施形態において、上記ポリマーは、ポリマー主鎖に取り込まれた少なくとも１種の活性物質を含み、ポリマー主鎖に取り込まれていない少なくとも１種の活性物質をさらに含む。前記活性物質は、同一でも異なってもよい。
本発明は、少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、第一のポリマーは、崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、生理学的条件下で第一の活性物質を形成することができる医療用デバイスを提供する。崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、生理学的条件下で２種以上の活性物質を形成することができるポリマーを含むデバイスも提供される。
本発明はさらに、少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、第一のポリマーは、少なくとも１種の活性物質を含み、前記活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれている医療用デバイスを提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーおよび第二のポリマーを含む医療用デバイスを提供する。第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第一の活性物質を形成することができ、第二のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第二の活性物質を形成することができる。
本発明はさらに、少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーおよび第二のポリマーを含む医療用デバイスを提供する。第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第一の活性物質を形成することができ、第二のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第二の活性物質を形成することができ、第一および第二の活性物質はインビボで化合して第三の活性物質を形成することができる。
本発明はまた、少なくとも１つの表面を有するステントであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、第一のポリマーは、生理学的条件下で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第一の活性物質を形成することができるステントを提供する。一実施形態において、本ステントは、少なくとも１種の活性物質を含むポリマーを含み、前記活性物質はポリマー主鎖に取り込まれている。
また、静脈または動脈の内部表面に活性物質を運搬する方法も提供される。
本発明において提供されるポリマー、医療用デバイス、医薬組成物および治療方法は、以下のような利点を示すように設計することができる：例えば、必要に応じて、高い有効性を有する、または高濃度（重量で）の薬物を運搬する能力；必要に応じて、短期間または長期間にわたる、ほぼ「ゼロ次」の薬物放出；コーティング、ファイバー、マイクロスフェア、ペレットなどへの製作の簡易性；薬物の「バースト作用」または初期スパイクがわずかであるか、または起こらない；予想可能な崩壊産物；複数の投与経路；および、有効性改善と副作用減少のための局所化した運搬。その上、本発明において提供されるポリマー、医療用デバイス、医薬組成物および治療方法は、宿主に投与される、または、宿主内にインプラントされる場合、炎症性反応を誘発しないように設計することができる。
本発明の利点は、本発明は、医療用デバイスまたは治療方法の部位における有害な生理学的条件の発症および進行を制御するのに用いることができることである。薬理学的治療の的を絞った適用により、必要な治療剤の全身への（すなわち「全身」または経口）投与の必要性が回避される。従って、このような的を絞った治療剤の適用は、より迅速な、より標的化した、有害な状態の軽減を提供し、同時に治療剤投与の副作用を最小化する。
本発明は、多くの様々な形態で具体化され得るが、ここでは、本発明の開示を本発明の原理の単なる例証とみなし、説明された実施形態に本発明が限定されないという了解の下で数種の特定の実施形態を述べる。
定義
特に他の説明がない限り、以下の定義を用いる：
本発明で用いられる冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の対象とする語が、１つ、または２つ以上（すなわち少なくとも１つ）であることを意味する。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素、または、２以上の要素を意味する。
本発明で用いられる「活性物質」は、生きている系に存在する際に生理学的な作用を有する物体を意味する。「生理学的な作用」は、例えば、生物の機能に対するあらゆる作用、例えば正常な機能の変更、異常な機能の変更、および／または、正常な機能への回復であり得る。生理学的な作用としては、これらに限定されないが、生体分子（すなわち、ＤＮＡ、タンパク質、炭水化物、脂質など）への結合、酵素活性の阻害、および、小さい分子の補因子（すなわち金属イオン、アミノ酸など）の捕捉が挙げられる。活性物質は、薬物または治療剤、例えば、特定の病気または医学的な状態を治療するのに用いられる化合物またはその前駆体であり得る。
本発明で用いられる「部位の近辺に活性物質を投与すること」は、活性物質により、望ましい、または指定された治療作用（例えば、その部位での骨吸収を減少させること）が生じるように、その部位の近位に活性物質を適用することを意味する。
アルキル、アルコキシ等は、直鎖状および分岐状の基の両方を意味し；ただし、「プロピル」のような個々のラジカルを言う場合は、単に直鎖のラジカルのみを包含し、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は、特別に表現される。
用語「アミノ酸」は、以下の残基を含む：Ｄ型またはＬ型の天然アミノ酸（例えばＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）、同様に、非天然アミノ酸（例えばホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、および、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）。またこの用語は、従来のアミノ保護基（例えばアセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有する天然および非天然アミノ酸、同様に、カルボキシ末端が保護された天然および非天然アミノ酸（例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステル、または、アミド；または、α−メチルベンジルアミドとして）も含む。その他の適切なアミノおよびカルボキシ保護基は、当業者既知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第二版，１９９１年，ニューヨーク，ジョン・ワイリー＆サンズ社、および、そこで引用された文献を参照）。
本発明で用いられるように、物質が、ポリマーに側鎖または側基として結合するが、そのポリマー主鎖の一部ではない場合、その物質は、ポリマーに「付加されている」。好ましくは、本発明の方法に従ってポリマーが投与される場合に、その物質を放出するのに適した結合によって、その物質はポリマーに結合する。例えば、活性物質は、加水分解可能な結合（例えば無水またはエステル結合）によって、ポリマーと都合よく連結することができる。
アリールは、フェニルラジカル、または、約９〜１０個の環原子を有するオルソ位で融合した二環式の炭素環ラジカル（少なくとも１つの環は芳香族である）を意味する。
本発明で用いられるように、物質または官能基がポリマーと「結合している」ということは、ポリマー主鎖に直接、直鎖状に（すなわち化学結合して）統合すること、側鎖または側基として（ただしポリマー主鎖構造の一部としてとしてではなく）ポリマー主鎖に化学結合すること、ポリマー主鎖に静電結合すること、ポリマー主鎖への連結基、ペンダント（すなわち、ポリマー主鎖の側枝であって、オリゴマー性でもポリマー性でもない）の付加によってポリマー主鎖へ連結すること、または、ポリマー鎖の一方または両方の末端への結合によってなされる。用いられた結合は、官能基の機能的な特徴（例えば、反応性基の数およびタイプ）に依存する。
物体は、生きている系と適合性であるという特性を有する場合に「生体適合性」であると言われ、生きている系に対して非毒性であり、生きている系で免疫学的反応を引き起こさない。
物体は、物体が生きている系に存在する場合において、物体が、そのもとのサイズおよび構造より小さい成分に崩壊することができる場合、「生分解性」と言われる。
本発明で用いられる用語「ポリマーマトリックス内に分散されている」は、体内で治療剤が制御された様式で放出されるように、ポリマーマトリックス内に治療剤が存在することを意味する。好ましくは、ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーを含む。
本発明で用いられる用語「解離する」は、物体が、より小さい要素に崩壊することを示す。もとの解離していない全体物からのより小さい解離した要素は、解離していない全体物と化学的に同一であるか、または、上記要素は、解離していない全体物と化学的に類似していなくてもよい。化学的に類似していない解離産物は、化学特性とサイズのいずれか、またはその両方に関して、不均質でもよいし、均質でもよい。また、解離産物は、再結合してもとの解離していない全体物を形成する特性も有するが、解離産物は、永久的に解離していてもよい。解離は、解離していない全体物の固有の特性として自発的に起こってもよいし、または、解離は、解離していない全体物の加水分解のような物理的または化学的なプロセスの結果として起こってもよい。
用語「エステル結合」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を意味し；用語「チオエステル結合」は、を意味する−ＳＣ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−；および、用語「アミド結合」は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−を意味し、式中、Ｒはそれぞれ、適切な有機ラジカルであり、例えば、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが挙げられる。用語「ウレタン」または「カルバメート結合」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を意味し、式中、Ｒはそれぞれ、適切な有機ラジカルであり、例えば、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが挙げられ、用語「炭酸結合」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−を意味する。
用語「〜に形成される」とは、その意味の範囲内に、本発明のポリマー、化合物および／または組成物が、物理的に様々な形状、幾何学的配置、構造および立体配置に形成されることを含み、例えば、これらに限定されないが、フィルム、ファイバー、ロッド、コイル、コークスクリュー、フック、コーン、ペレット、タブレット、チューブ（平滑または溝付き）、ディスク、メンブレン、微粒子、ナノ粒子、「バイオビュレット」（すなわち丸剤型）、シード（すなわち丸剤型または標的化されたシード）などに形成されることを含む。
本発明において用いられる「官能基」とは、ポリマーの加水分解によって、または、ポリマーへの酵素作用によって（例えば、１種またはそれ以上のエステラーゼの作用によって）治療剤が生じるようにポリマーに（例えば、ポリマーのエステル、チオエステル、ウレタン、カルバメート、カーボネートまたはアミド結合に）取り込ませることができる化学的な成分である（以下で詳細に考察される）。これらの基は、独立して、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＷ）、アミン基（−ＮＨＲ）、または、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり得る。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
本発明で用いられる用語「治癒」は、欠陥のある、または正常ではない状態または状況の修復を意味する。治癒は、正常な健康状態への回復、または、健康へ戻るプロセスであり得る。
ヘテロアリールは、５または６個の環原子からなる単環式芳香環の環の炭素を介して結合したラジカル［前記単環式芳香環は、炭素、および、１〜４個のヘテロ原子からなり、前記ヘテロ原子は、それぞれ過酸化物ではない酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）からなる群より選択され、式中Ｘは、非存在であるか、または、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルである］、同様に、それらから誘導された約８〜１０個の環原子のオルソ位で融合した二環式複素環のラジカル、特にベンズ誘導体、または、プロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルをそれらに融合させることによって誘導されたラジカルを包含する。
本発明で用いられる用語「硬組織」としては、鉱物化した組織、例えば骨、軟骨、またはその両方が挙げられる。
用語「宿主」としては、動物および植物、例えばヒトなどの哺乳動物が挙げられる。また、宿主は「患者」でもよい。
本発明の目的において、「低分子量の薬物」とは、薬理活性および分子量約１０００ダルトンまたはそれ未満であることがすでに示されている、１つのカルボン酸基、および、少なくとも１つのアミン、チオール、アルコールまたはフェノール基をその構造内に有するあらゆる化合物を意味する。
「医療用デバイス」とは、治療用デバイスであり、例えば、特に医学的に関連する目的で用いられる「医療用インプラント」である。例えば、ボーンスクリューは、医療用デバイスおよび医療用インプラントの両方である。
用語「ペプチド」は、２〜３５個のアミノ酸からなる配列（例えば上記で定義された）、または、ペプチジル残基を意味する。その配列は、直線状でもよいし、環状でもよい。例えば、環状ペプチドは、製造してもよいし、または、配列中の２つのシステイン残基間でジスルフィド架橋を形成することにより得てもよい。好ましくは、ペプチドは、３〜２０個、または、５〜１５個のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；４，８５３，３７１号；および、４，６８４，６２０号で開示されたように、または、以下に記載の実施例で説明されているように製造可能である。本発明において特に列挙されたペプチド配列は、アミノ末端を左に、カルボキシ末端を右にして記載される。
本発明で用いられる「生理学的条件」は、例えば哺乳動物（例えばヒト）の体内のような、生理学的な系または環境における条件である。このような生理学的条件としては、正常な健康な患者で見出される条件のような「正常な生理学的条件」、または、不健康な病気の患者、または、傷を有する患者で見出される条件のような「異常な生理学的条件」が挙げられる。生理学的条件は、例えば、哺乳動物の体内、または、哺乳動物の表面上、例えば例えば哺乳動物の皮膚または毛髪上で見出すことができる。
本発明で用いられる「スリーブ」は、物体が、別個の物体（例えば医療用または治療用デバイス）の外側に隣接して置かれ、その周辺にフィットするような物体の物理的な形成である。例えば、金属ロッドを取り囲むプラスチックコーティングは、その金属ロッドの周辺のスリーブとみなすことができる。本発明の目的において、スリーブはまた、別個の物体の外部表面を完全に取り囲まないで、別個の物体に隣接して置かれてもよい。本発明において、スリーブを用いて、例えば、部分的または完全に別個の物体（例えば医療用デバイス）を取り囲む、コーティング、フィルム、さや、ラップ、チューブ、カフ、または、形成されたゲルに形成される物体を説明することもできる。
本発明で用いられるように、物体は、三次元であり固体の特性を有する、すなわち液体または気体ではない場合に、固体と言われる。この用語の本発明における使用によれば、例えば１片の紙、金属ロッドおよび鋼製の注射針は全て、固体とみなされる。本発明で用いられるように、物体は、固体の特性を有するが液体の特性もいくつか有する場合、「半固体」であり、すなわち、物理的または化学的作用によって容易に変形可能である。本発明における用語の使用によれば、例えば、ゲルおよびクレイは半固体である。
「治療剤」は、生きている系における望ましくない発症または状態の予防または治療を補助する「活性物質」である。
本発明において「治療用デバイス」は、生きている系における望ましくない発症または状態の予防または治療を補助するあらゆるデバイスと定義される。治療用デバイスは、部分的または完全のいずれかで生きている系の内部に、一時的または永久的のいずれかで設置されるものであり、「治療用インプラント」これまた、とも呼ばれる。本発明で用いられるように、機能的な治療用デバイスは、２種以上の治療用デバイスから製造されてもよい。
本発明で用いられるように、物質を「組織に、または、組織の近辺に」を投与することとは、組織と直接的に接触するように物質を投与すること、または、物質が望ましい、または指定された治療作用を生じるように、組織の近位の場所に物質を投与することを意味する。
「獣医学用デバイス」は、特に、動物において医学的に関連する目的で用いられる治療用デバイスである。
ポリマー
本発明のポリマーは、活性物質を患者に運搬するのに適したあらゆるポリマーが可能であり、例えば、生理学的条件下で、ポリマーの分解および／または加水分解によって少なくとも１種の活性物質を放出することができる、生体適合性ポリマーおよび生分解性ポリマーである。
適切なポリマーとしては、例えば、活性物質をポリマー薬物運搬システムに連結させたポリマー主鎖を有するポリマーが挙げられる。このようなポリマーは、独自に、ポリマー主鎖の繰り返し構造成分として活性物質が取り込まれており、これらは、ラジカルまたは脂肪族の結合とは異なり、加水分解可能な結合（例えばエステル、チオエステル、アミド、ウレタン、カルバメートおよびカーボネート結合）を用いて開発される。例えば哺乳動物（例えばヒト）のような宿主の体内に設置されると、長期にわたりポリマーが崩壊し、活性物質が放出される。一実施形態において、適切なポリマーは、制御された期間にわたり分解するので、活性物質の比較的高い局所化したレベルが生じ、薬物の全身への運搬に比べて副作用を最小化しながら治療作用を高めることができる。
一実施形態において、適切なポリマーは、生体適合性の生分解性であり、好ましい溶解性および加工性、同様に、所望の使用に適した分解特性を示す。本発明の一実施形態において、生理学的条件下でポリマーが加水分解するにつれて活性物質が長期にわたり放出され、徐放期間中、治療用物体のばらつきのない源を提供する徐放性製剤を提供することができる。
本発明で用いるための適切なポリマーとしては、例えば、ポリエステル、例えば、ポリ（エステル−エステル）、および、ポリ（エステル−カーボネート）；ポリアミド；および、ポリ無水物、例えばポリ（無水エステル）、および、ポリ（アゾ無水）が挙げられ、これらは、以下で説明されている：例えば、米国特許第６．３２８．９８８号；６，３６５，１４６号；６，４６８，５１９号；６，４８６，２１４号；６，４９７，８９５号；６，６０２，９１５号；６，６１３，８０７号；４，９１６，２０４号；および、４，８６８，２６５号；米国公開特許出願２００２／００７１８２２Ａ１；２００２／０１０６３４５Ａ１；２００３／００３５７８７Ａ１；２００３／００５９４６９Ａ１；２００３／０１０４６１４Ａ１；２００３／０１７０２０２Ａ１；米国特許出願番号０９／５０８，２１７；１０／３６８，２８８；１０／６２２，０７２；１０／６４６，３３６；１０／６４７，７０１；および、国際特許出願ＷＯ９９／１２９９０；ＷＯ０１／２８４９２；ＷＯ０１／４１７５３；ＷＯ０１／５８５０２；ＷＯ０２／０９７６７；ＷＯ０２／０９７６８；ＷＯ０２／０９７６９；ＷＯ０３／００５９５９；ＷＯ０３／０４６０３４；ＷＯ０３／０６５９２８；および、ＷＯ０３／０７２０２０；および、Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｌ．，Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２１：１９４１〜１９４６（２０００年）（これらは、参照により本発明の開示に含まれる）。本発明のポリマーとしては、ポリ無水物が可能である。好ましくは、ポリ無水物主鎖は、ポリマーの加水分解または酵素分解で活性化合物を提供し得る１またはそれ以上の基を有する。
一実施形態において、本ポリマーは、主鎖中に、式（I）で示されるユニットの１またはそれ以上を含む：
Figure 0004987232
式中、Ｒはそれぞれ、ポリマーの加水分解によって治療上活性な化合物を提供し得る基であり；Ｘは、それぞれ独立して、アミド結合、チオエステル結合またはエステル結合であり；および、Ｌは、連結基である。上記ポリマー ｃａｎは、１またはそれ以上のＬ種を含む。
式Ｉのポリ無水物は、これらの低い分子量の薬物を含むポリマー薬物運搬システムのポリマー主鎖として役立つ。このようなポリマー薬物運搬システムは、制御された様式で動物または植物のような宿主のあらゆる部位に薬物を運搬するための有効な手段を提供する。
一実施形態において、式Ｉのポリ無水物は、低い分子量の薬物の分子（それらの構造中に、１つのカルボン酸基、および、少なくとも１つのアミン、チオール、アルコールまたはフェノール基を含む）と連結する。
本発明の一実施形態において、本ポリマーは、式Ｉの構造を有する繰り返し単位を有する芳香族ポリ無水物（式中、各ＲおよびＸは、独立して、加水分解してサリチル酸またはサリチル酸誘導体を形成する芳香族ポリ無水物を提供するように選択される）である。適切なサリチレートの例としては、これらに限定されないが、ジフルニサル、ダイフルカン、チモート酸（ｔｈｙｍｏｔｉｃ ａｃｉｄ）、４，４−スルフィニルジアニリン、４−スルファニルアミドサリチル酸、スルファニル酸、スルファニリルベンジルアミン、スルファロキシ酸（ｓｕｌｆａｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、スクシスルホン、サリチルスルリック酸（ｓａｌｉｃｙｌｓｕｌｌｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、サルサレート、サリチル酸アルコール、サリチル酸、オルトカイン、メサラミン、ゲンチシン酸、エンフェナム酸、クレソチン酸、アミノサリチル酸、アミノフェニル酢酸、アセチルサリチル酸などが挙げられる。加水分解してこのような治療上有用なサリチレートを形成する芳香族ポリ無水物を提供する、ＲおよびＸ成分の同定は、当業者であれば、必要以上の実験を行わないでも容易に決定することができる。
一実施形態において、活性物質はサリチル酸である。
一実施形態において、本ポリマーは、式（ＩＩ）の構造を有する繰り返し単位を含む：
Figure 0004987232
ｎは、炭素原子のあらゆる適切な数が可能であり、例えば同数の炭素原子数である。一実施形態において、活性物質はサリチル酸であり、Ｌは、同数の炭素原子数を有するジカルボン酸炭化水素鎖である。適切な同数の炭素原子数としては、機能的なポリマーを生じ得るあらゆる同数の炭素原子数が挙げられ、例えば、約２〜約２０個の炭素原子、約２〜約１８個の炭素原子、約４〜約１６個の炭素原子、約４〜約１４個の炭素原子、約６〜１６個の炭素原子、約８〜１２個の炭素原子、または、約６〜約１０個の炭素原子である。
さらに、本発明のポリマーが、選択された治療用途において許容できる機械的特性および解離の動力学を有する限り、本発明のポリマーにおける連結基Ｌの性質は重要ではない。連結基Ｌは、典型的には、分子量が約２５ダルトン〜約４００ダルトンの２価の有機ラジカルである。より好ましくは、Ｌの分子量は、約４０ダルトン〜約２００ダルトンである。
連結基Ｌは、典型的には、標準的な結合距離および角度で、長さが約５Å〜約１００Åである。より好ましくは、連結基Ｌは、長さが約１０Å〜約５０Åである。
連結基は、生物学的に不活性でもよいし、または、それ自体が生物学的活性を有していてもよい。連結基はまた、上記ポリマーの特性を改変する（例えば、分岐、架橋、上記ポリマーへのその他の分子（例えばその他の生物学的に活性な化合物）の付加、ポリマーの溶解性の変更、または、ポリマーの生体内分布への作用に関して改変する）のに用いることができるその他の官能基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸など）も含み得る。
連結基は、その他の加水分解によって生分解する基を取り込んでいてもよく、このような基としては、例えばα−エステル（ラクテート、グリコレート）、ｅ−カプロラクトン、オルト−エステル、または、酵素的に生分解する基、例えばアミノ酸が挙げられる。また、連結基は、水溶性、非生分解性のセグメント、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンも可能である。
連結基は、水不溶性で、非生分解性のセグメント、例えばポリプロピレングリコール、ポリエーテルウレタン、または、ポリ（ｎ−アルキルエーテル）が可能である。また、連結基は、非晶質または半晶質の生分解性ポリマーも可能であり、このような基としては、例えばポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ無水物ポリ（オルトエステル）ポリ（グリコリド）、ポリ（ｌ−ラクチド）ポリ（ｅ−カプロラクトン）、および、ｅ−カプロラクトン、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ジオキサノン、ｄ，ｌ−ラクチド、ｌ−ラクチドおよびｄ−ラクチドのコポリマーが挙げられる。
連結基は、界面活性特性を有していてもよく、例えば、ポリエチレングリコールブロックと、ポリプロピレングリコールブロックとのプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ブロックコポリマーが挙げられる。連結基は、極性または電荷を有する成分を有していてもよく、例えば、ポリ（アクリル酸）、および、ポリ（アルギネート）からのカルボン酸基、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸）（ＡＭＰＳ）からのスルホン酸基、ポリ（ビニルアルコール）、多糖類およびポリ（アルギネート）からのヒドロキシ基、および、ポリ（Ｌ−リシン）、ポリ（２，２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、および、ポリ（アミノ酸）からのアミノ基が挙げられる。
連結基は、熱可逆性のゲル化を受けるセグメントが可能であり、例えばプルロニックＦ１２７、および、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が挙げられる。連結基は、構造的に強化するセグメントを取り込んでいてもよく、例えばポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタンなどが挙げられる。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によってで置き換えられ、前記鎖の炭素は、場合により、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記鎖の炭素は、場合により、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、ペプチドまたはアミノ酸であり得る。連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によってで置き換えられ、前記鎖の炭素は、場合により、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、６〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、７、８または９個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、８個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能である。
ｍは、繰り返し単位数であり、あらゆる適切な数が可能であり、例えば、分子量が、約１，５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン；約１５００ダルトン〜約８５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約７５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約６０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約５０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約３５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約２０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約１５，０００ダルトン、または、約１５００ダルトン〜約１０，０００ダルトンであるポリマーを生じるような繰り返し単位数であり、これは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって、分子量範囲が狭いポリスチレン標準と比較して計算される。
さらに、本発明のポリマーの平均分子量は、約１５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンであってもよい。上記ポリマー構造に含まれるＲ基を形成する化合物は、１つのカルボン酸基、および、少なくとも１つのアミン、チオール、アルコールまたはフェノール基を有していてもよい。従って、Ｒが、治療剤（薬物）の残基である場合、これらのポリマーは、ポリマー分解に応じて制御された様式で薬物を宿主のあらゆる部位に運搬するための有効な手段を提供する薬物運搬システムとして機能することができる。
ポリ無水物材料は、広範囲にわたって研究されている；例えば、米国特許第４，７５７，１２８号、４，９９７，９０４号、４，８８８，１７６号、４，８５７，３１１号、および、５，２６４，５４０号、同様に、国際特許出願公報番号ＷＯ９９／１２９９０、ＷＯ０２／０９７６９、および、ＷＯ０２／０９７６７を参照。出願人は、高い平均分子量を有する無水ポリマーは、より低い平均分子量を有するポリマーにはない予想外の有利な特性を有することを発見した。例えば、より高い分子量のポリ無水物は、典型的には、より大きい機械的強度とより高い安定性を有する。さらに、より高い分子量のポリ無水物を、より硬く、より厚いコーティングに製造することができる。従って、本発明は、ポリマーの平均分子量が少なくとも約１２０，０００ダルトンである、複数の無水結合を有する主鎖を含むポリマーを提供する。
好ましくは、本発明のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１３０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１４０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１５０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１７５，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約２００，０００ダルトンである。さらにより好ましくは、ポリマーの平均分子量は、少なくとも約３００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約５００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約７５０，０００ダルトンである。
一実施形態において、図ＩＩの構造を有する繰り返し単位を含むポリマーであり、図２８で示されるように、ポリマーが比較的迅速に（例えば数日で）サリチル酸に崩壊する。
一実施形態において、活性物質はジフルニサルである。
一実施形態において、本ポリマーは、式（ＩＩＩ）の構造を有する繰り返し単位を含む：
Figure 0004987232
ｎは、炭素原子のあらゆる適切な数が可能であり、例えば同数の炭素原子数である。一実施形態において、活性物質はジフルニサルであり、Ｌは、炭素原子数が同数のジカルボン酸炭化水素鎖である。適切な同数の炭素原子数としては、機能的なポリマーを生じ得るあらゆる同数の炭素原子数が挙げられ、例えば、約２〜約２０個の炭素原子、約２〜約１８個の炭素原子、約４〜約１６個の炭素原子、約４〜約１４個の炭素原子、約６〜１６個の炭素原子、約８〜１２個の炭素原子、または、約６〜約１０個の炭素原子である。
さらに、本発明のポリマーが、選択された治療用途において許容できる機械的特性および解離の動力学を有する限り、本発明のポリマーにおける連結基Ｌの性質は重要ではない。連結基Ｌは、典型的には、分子量が約２５ダルトン〜約４００ダルトンの２価の有機ラジカルである。より好ましくは、Ｌの分子量は、約４０ダルトン〜約２００ダルトンである。
連結基Ｌは、典型的には、標準的な結合距離および角度で、長さが約５Å〜約１００Åである。より好ましくは、連結基Ｌは、長さが約１０Å〜約５０Åである。
連結基は、生物学的に不活性でもよいし、または、それ自体が生物学的活性を有していてもよい。連結基はまた、上記ポリマーの特性を改変する（例えば、分岐、架橋、上記ポリマーへのその他の分子（例えばその他の生物学的に活性な化合物）の付加、ポリマーの溶解性の変更、または、ポリマーの生体内分布への作用に関して改変する）のに用いることができるその他の官能基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸など）も含み得る。
連結基は、その他の加水分解によって生分解する基を取り込んでいてもよく、このような基としては、例えばα−エステル（ラクテート、グリコレート）、ｅ−カプロラクトン、オルト−エステル、または、酵素的に生分解する基、例えばアミノ酸が挙げられる。また、連結基は、水溶性、非生分解性のセグメント、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンも可能である。
連結基は、水不溶性で、非生分解性のセグメント、例えばポリプロピレングリコール、ポリエーテルウレタン、または、ポリ（ｎ−アルキルエーテル）が可能である。また、連結基は、非晶質または半晶質の生分解性ポリマーも可能であり、このような基としては、例えばポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ無水物ポリ（オルトエステル）ポリ（グリコリド）、ポリ（ｌ−ラクチド）ポリ（ｅ−カプロラクトン）、および、ｅ−カプロラクトン、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ジオキサノン、ｄ，ｌ−ラクチド、ｌ−ラクチドおよびｄ−ラクチドのコポリマー。
連結基は、界面活性特性を有していてもよく、例えば、ポリエチレングリコールブロックと、ポリプロピレングリコールブロックとのプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ブロックコポリマーが挙げられる。連結基は、極性または電荷を有する成分を有していてもよく、例えば、ポリ（アクリル酸）、および、ポリ（アルギネート）からのカルボン酸基、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸）（ＡＭＰＳ）からのスルホン酸基、ポリ（ビニルアルコール）、多糖類およびポリ（アルギネート）からのヒドロキシ基、および、ポリ（Ｌ−リシン）、ポリ（２，２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、および、ポリ（アミノ酸）からのアミノ基が挙げられる。
連結基は、熱可逆性のゲル化を受けるセグメントが可能であり、例えばプルロニックＦ１２７、および、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が挙げられる。連結基は、構造的に強化するセグメントを取り込んでいてもよく、例えばポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタンなどが挙げられる。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記鎖の炭素は、場合により、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、ペプチドまたはアミノ酸であり得る。連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によってで置き換えられ、前記鎖の炭素は、場合により、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、６〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、７、８または９個の炭素原子を有する炭化水素炭化水素鎖；または、２価の、８個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能である。
ｍは、繰り返し単位数であり、あらゆる適切な数が可能であり、例えば、分子量が、約１，５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン；約１５００ダルトン〜約８５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約７５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約６０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約５０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約３５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約２０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約１５，０００ダルトン、または、約１５００ダルトン〜約１０，０００ダルトンのポリマーを生じるような繰り返し単位数であり、これは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって、分子量範囲が狭いポリスチレン標準と比較して計算される。
さらに、本発明のポリマーの平均分子量は、約１５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンであってもよい。上記ポリマー構造に含まれるＲ基を形成する化合物は、１つのカルボン酸基、および、少なくとも１つのアミン、チオール、アルコールまたはフェノール基を有していてもよい。従って、Ｒが、治療剤（薬物）の残基である場合、これらのポリマーは、ポリマー分解に応じて制御された様式で薬物を宿主のあらゆる部位に運搬するための有効な手段を提供する薬物運搬システムとして機能することができる。
ポリ無水物材料は、広範囲にわたって研究されている；例えば、米国特許第４，７５７，１２８号、４，９９７，９０４号、４，８８８，１７６号、４，８５７，３１１号、および、５，２６４，５４０号、同様に、国際特許出願公報番号ＷＯ９９／１２９９０、ＷＯ０２／０９７６９、および、ＷＯ０２／０９７６７を参照。出願人は、高い平均分子量を有する無水ポリマーは、より低い平均分子量を有するポリマーにはない予想外の有利な特性を有することを発見した。例えば、より高い分子量のポリ無水物は、典型的には、より大きい機械的強度とより高い安定性を有する。さらに、より高い分子量のポリ無水物を、より硬く、より厚いコーティングに製造することができる。従って、本発明は、ポリマーの平均分子量が少なくとも約１２０，０００ダルトンである、複数の無水結合を有する主鎖を含むポリマーを提供する。
好ましくは、本発明のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１３０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１４０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１５０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１７５，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約２００，０００ダルトンである。さらにより好ましくは、ポリマーの平均分子量は、少なくとも約３００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約５００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約７５０，０００ダルトンである。
一実施形態において、図ＩＩＩの構造を有する繰り返し単位を含むポリマーであり、図２８で示されるように、上記ポリマーは、数週間にわたってジフルニサルに崩壊する。
本ポリマーは、ポリエステルまたはポリアミドが可能である。一実施形態において、本ポリマーは、カルボン酸基またはビス（アシル）塩化物と共重合する反応に利用可能な、少なくとも２つの遊離アルコールまたはフェノール基、または、少なくとも２つの遊離アミン基を含む化合物で構成される。
例えば、本発明のポリマーは、式（ＩＶ）：−Ｒ１−Ａ−Ｌ−Ａ−で示されるユニットの１またはそれ以上を含んでもよく、式中、Ｒ１は、ポリマーの加水分解または酵素分解で活性化合物を提供する基である；Ａは、それぞれ独立して、アミド結合、チオエステル結合またはエステル結合であり；および、Ｌは、連結基である。
また、本発明のポリマーは、主鎖中に、式（Ｖ）：−Ｒ２−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｒ３−Ａ−Ｌ−Ａ−で示されるユニットの１またはそれ以上を含むポリマーも可能であり、式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ポリマーの加水分解または酵素分解で活性化合物を生じる基であり；Ａは、それぞれ独立して、アミド、チオエステル、または、エステル結合であり；および、各Ｌは、独立して、連結基である。このようなポリマー（式中、Ｒ２およびＲ３が、ポリマーの加水分解または酵素分解で異なる活性化合物を生じる基である）は、２種の治療剤の組み合わせを動物に投与するのに特に有用である。
本発明のその他の典型的なポリマーは、主鎖中に、式（ＶＩ）：−Ｒ−Ａ−Ｌ２−Ａ−Ｒ−Ａ−Ｌ３−Ａ−で示されるユニットの１またはそれ以上を含むコポリマーであり、式中、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、連結基であり；Ａは、それぞれ独立して、アミド、チオエステル、または、エステル結合であり；および、Ｒは、それぞれ独立して、ポリマーの加水分解または酵素分解で活性化合物を生じる基である。このようなポリマー（式中、Ｌ２およびＬ３は、ポリマーへ異なる物理特性を付与する連結基である）は、上記ポリマーの物理的な特徴を特定の適用にカスタマイズするするのに特に有用である。
一実施形態において、活性物質は、サリチル酸である。
一実施形態において、本ポリマーは、ポリ（エステル−エステル）である。
一実施形態において、本ポリマーは、式（ＶＩＩ）の構造を有する繰り返し単位を含む：
Figure 0004987232
ｎは、炭素原子のあらゆる適切な数が可能であり、例えば同数の炭素原子数である。適切な同数の炭素原子数としては、機能的なポリマーを生じ得るあらゆる同数の炭素原子数が挙げられ、例えば、約２〜約２０個の炭素原子、約２〜約１８個の炭素原子、約４〜約１６個の炭素原子、約４〜約１４個の炭素原子、約６〜１６個の炭素原子、約８〜１２個の炭素原子、または、約６〜約１０個の炭素原子である。
さらに、本発明のポリマーが、選択された治療用途において許容できる機械的特性および解離の動力学を有する限り、本発明のポリマーにおける連結基Ｌの性質は重要ではない。連結基Ｌは、典型的には、分子量が約２５ダルトン〜約４００ダルトンの２価の有機ラジカルである。より好ましくは、Ｌの分子量は、約４０ダルトン〜約２００ダルトンである。
連結基Ｌは、典型的には、標準的な結合距離および角度で、長さが約５Å〜約１００Åである。より好ましくは、連結基Ｌは、長さが約１０Å〜約５０Åである。
連結基は、生物学的に不活性でもよいし、または、それ自体が生物学的活性を有していてもよい。連結基はまた、上記ポリマーの特性を（例えば分岐、架橋、その他の分子（例えばその他の生物学的に活性な化合物）のポリマーへの付加、ポリマーの溶解性の変更、または、ポリマーの生体内分布への作用に関して）改変するのに用いることができるその他の官能基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸など）も含み得る。
連結基は、その他の加水分解によって生分解する基を取り込んでいてもよく、このような基としては、例えばα−エステル（ラクテート、グリコレート）、ｅ−カプロラクトン、オルト−エステル、または、酵素的に生分解する基、例えばアミノ酸が挙げられる。また、連結基は、水溶性、非生分解性のセグメント、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンも可能である。
連結基は、水不溶性で、非生分解性のセグメント、例えばポリプロピレングリコール、ポリエーテルウレタン、または、ポリ（ｎ−アルキルエーテル）が可能である。また、連結基は、非晶質または半晶質の生分解性ポリマーも可能であり、このような基としては、例えばポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ無水物ポリ（オルトエステル）ポリ（グリコリド）、ポリ（ｌ−ラクチド）ポリ（ｅ−カプロラクトン）、および、ｅ−カプロラクトン、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ジオキサノン、ｄ，ｌ−ラクチド、ｌ−ラクチドおよびｄ−ラクチドのコポリマー。
連結基は、界面活性特性を有していてもよく、例えば、ポリエチレングリコールブロックと、ポリプロピレングリコールブロックとのプルロニックブロックコポリマーが挙げられる。連結基は、極性または電荷を有する成分を有していてもよく、例えば、が挙げられるポリ（アクリル酸）、および、ポリ（アルギネート）からのカルボン酸基、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸）（ＡＭＰＳ）からのスルホン酸基、ポリ（ビニルアルコール）、多糖類およびポリ（アルギネート）からのヒドロキシ基、および、ポリ（Ｌ−リシン）、ポリ（２，２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、および、ポリ（アミノ酸）からのアミノ基が挙げられる。
連結基は、熱可逆性のゲル化を受けるセグメントが可能であり、例えばプルロニックＦ１２７、および、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が挙げられる。連結基は、構造的に強化するセグメントを取り込んでいてもよく、例えばポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタンなどが挙げられる。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられ、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の置換基で置換される。
連結基は、ペプチドまたはアミノ酸が可能である。連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、６〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、７、８または９個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、８個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能である。
ｍは、繰り返し単位数であり、あらゆる適切な数が可能であり、例えば、分子量が、約１，５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン；約１５００ダルトン〜約８５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約７５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約６０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約５０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約３５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約２０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約１５，０００ダルトン、または、約１５００ダルトン〜約１０，０００ダルトンであるポリマーを生じるような繰り返し単位数であり、これは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって、分子量範囲が狭いポリスチレン標準と比較して計算される。
さらに、本発明のポリマーの平均分子量は、約１５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンであってもよい。上記ポリマー構造に含まれるＲ基を形成する化合物は、１つのカルボン酸基、および、少なくとも１つのアミン、チオール、アルコールまたはフェノール基を有していてもよい。従って、Ｒが、治療剤（薬物）の残基である場合、これらのポリマーは、ポリマー分解に応じて制御された様式で薬物を宿主のあらゆる部位に運搬するための有効な手段を提供する薬物運搬システムとして機能することができる。
ポリ無水物材料は、広範囲にわたって研究されている；例えば、米国特許第４，７５７，１２８号、４，９９７，９０４号、４，８８８，１７６号、４，８５７，３１１号、および、５，２６４，５４０号、同様に、国際特許出願公報番号ＷＯ９９／１２９９０、ＷＯ０２／０９７６９、および、ＷＯ０２／０９７６７を参照。出願人は、高い平均分子量を有する無水ポリマーは、より低い平均分子量を有するポリマーにはない予想外の有利な特性を有することを発見した。例えば、より高い分子量のポリ無水物は、典型的には、より大きい機械的強度とより高い安定性を有する。さらに、より高い分子量のポリ無水物を、より硬く、より厚いコーティングに製造することができる。従って、本発明は、ポリマーの平均分子量が少なくとも約１２０，０００ダルトンである、複数の無水結合を有する主鎖を含むポリマーを提供する。
好ましくは、本発明のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１３０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１４０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１５０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１７５，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約２００，０００ダルトンである。さらにより好ましくは、ポリマーの平均分子量は、少なくとも約３００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約５００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約７５０，０００ダルトンである。
一実施形態において、図ＶＩＩの構造を有する繰り返し単位を含むポリマーであり、図２８で示されるように、上記ポリマーは、数ヶ月にわたってサリチル酸に崩壊する
。
本発明のその他の典型的なポリマーは、主鎖中に、式（ＩＸ）：−Ｒ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｒ−Ａ−（ＩＸ）で示されるユニットの１またはそれ以上を含むコポリマーであり、式中、Ｌは、連結基であり；Ａは、それぞれ独立して、アミド、チオエステル、カーボネート、カルバメート、ウレタンまたはエステル結合であり；および、Ｒは、それぞれ独立して、ポリマーの加水分解または酵素分解で活性化合物を生じる基である。
一実施形態において、活性物質は、サリチル酸である。
一実施形態において、本ポリマーは、ポリ（エステル−カーボネート）である。
一実施形態において、本ポリマーは、式（Ｘ）の構造を有する繰り返し単位を含む：
Figure 0004987232
ｎは、炭素原子のあらゆる適切な数が可能であり、例えば同数の炭素原子数である。適切な同数の炭素原子数としては、機能的なポリマーを生じ得るあらゆる同数の炭素原子数が挙げられ、例えば、約２〜約２０個の炭素原子、約２〜約１８個の炭素原子、約４〜約１６個の炭素原子、約４〜約１４個の炭素原子、約６〜１６個の炭素原子、約８〜１２個の炭素原子、または、約６〜約１０個の炭素原子である。
さらに、本発明のポリマーが、選択された治療用途において許容できる機械的特性および解離の動力学を有する限り、本発明のポリマーにおける連結基Ｌの性質は重要ではない。連結基Ｌは、典型的には、分子量が約２５ダルトン〜約４００ダルトンの２価の有機ラジカルである。より好ましくは、Ｌの分子量は、約４０ダルトン〜約２００ダルトンである。
連結基Ｌは、典型的には、標準的な結合距離および角度で、長さが約５Å〜約１００Åである。より好ましくは、連結基Ｌは、長さが約１０Å〜約５０Åである。
連結基は、生物学的に不活性でもよいし、または、それ自体が生物学的活性を有していてもよい。連結基はまた、上記ポリマーの特性を改変する（例えば、分岐、架橋、上記ポリマーへのその他の分子（例えばその他の生物学的に活性な化合物）の付加、ポリマーの溶解性の変更、または、ポリマーの生体内分布への作用に関して改変する）のに用いることができるその他の官能基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸など）も含み得る。
連結基は、その他の加水分解によって生分解する基を取り込んでいてもよく、このような基としては、例えばα−エステル（ラクテート、グリコレート）、ｅ−カプロラクトン、オルト−エステル、または、酵素的に生分解する基、例えばアミノ酸が挙げられる。また、連結基は、水溶性、非生分解性のセグメント、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンも可能である。
連結基は、水不溶性で、非生分解性のセグメント、例えばポリプロピレングリコール、ポリエーテルウレタン、または、ポリ（ｎ−アルキルエーテル）が可能である。また、連結基は、非晶質または半晶質の生分解性ポリマーも可能であり、このような基としては、例えばポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ無水物ポリ（オルトエステル）ポリ（グリコリド）、ポリ（ｌ−ラクチド）ポリ（ｅ−カプロラクトン）、および、ｅ−カプロラクトン、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ジオキサノン、ｄ，ｌ−ラクチド、ｌ−ラクチドおよびｄ−ラクチドのコポリマー。
連結基は、界面活性特性を有していてもよく、例えば、ポリエチレングリコールブロックと、ポリプロピレングリコールブロックとのプルロニックブロックコポリマーが挙げられる。連結基は、極性または電荷を有する成分を有していてもよく、例えば、ポリ（アクリル酸）、および、ポリ（アルギネート）からのカルボン酸基、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸）（ＡＭＰＳ）からのスルホン酸基、ポリ（ビニルアルコール）、多糖類およびポリ（アルギネート）からのヒドロキシ基、および、ポリ（Ｌ−リシン）、ポリ（２，２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、および、ポリ（アミノ酸）からのアミノ基が挙げられる。
連結基は、熱可逆性のゲル化を受けるセグメントが可能であり、例えばプルロニックＦ１２７、および、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が挙げられる。連結基は、構造的に強化するセグメントを取り込んでいてもよく、例えばポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタンなどが挙げられる。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によってで置き換えられ、前記鎖の炭素は、場合により、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記鎖の炭素は、場合により、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、ペプチドまたはアミノ酸であり得る。連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の．飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
連結基は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられる；または、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、分岐または非分岐の、６〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、７、８または９個の炭素原子を有する炭化水素鎖；または、２価の、８個の炭素原子を有する炭化水素鎖が可能である。
ｍは、繰り返し単位数であり、あらゆる適切な数が可能であり、例えば、分子量が、約１，５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン；約１５００ダルトン〜約８５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約７５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約６０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約５０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約３５，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約２０，０００ダルトン、約１５００ダルトン〜約１５，０００ダルトン、または、約１５００ダルトン〜約１０，０００ダルトンであるポリマーを生じるような繰り返し単位数であり、これは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって、分子量範囲が狭いポリスチレン標準と比較して計算される。
さらに、本発明のポリマーの平均分子量は、約１５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンであってもよい。上記ポリマー構造に含まれるＲ基を形成する化合物は、１つのカルボン酸基、および、少なくとも１つのアミン、チオール、アルコールまたはフェノール基を有していてもよい。従って、Ｒが、治療剤（薬物）の残基である場合、これらのポリマーは、ポリマー分解に応じて制御された様式で薬物を宿主のあらゆる部位に運搬するための有効な手段を提供する薬物運搬システムとして機能することができる。
ポリ無水物材料は、広範囲にわたって研究されている；例えば、米国特許第４，７５７，１２８号、４，９９７，９０４号、４，８８８，１７６号、４，８５７，３１１号、および、５，２６４，５４０号、同様に、国際特許出願公報番号ＷＯ９９／１２９９０、ＷＯ０２／０９７６９、および、ＷＯ０２／０９７６７を参照。出願人は、高い平均分子量を有する無水ポリマーは、より低い平均分子量を有するポリマーにはない予想外の有利な特性を有することを発見した。例えば、より高い分子量のポリ無水物は、典型的には、より大きい機械的強度とより高い安定性を有する。さらに、より高い分子量のポリ無水物を、より硬く、より厚いコーティングに製造することができる。従って、本発明は、ポリマーの平均分子量が少なくとも約１２０，０００ダルトンである、複数の無水結合を有する主鎖を含むポリマーを提供する。
好ましくは、本発明のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１３０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１４０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１５０，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約１７５，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約２００，０００ダルトンである。さらにより好ましくは、ポリマーの平均分子量は、少なくとも約３００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約５００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００，０００ダルトンである。その他の特定のポリマーの平均分子量は、少なくとも約７５０，０００ダルトンである。
一実施形態において、本ポリマーは、図Ｘの構造を有する繰り返し単位を含み、図２８で示されるように、上記ポリマーは、数ヶ月にわたってサリチル酸に崩壊する。
本ポリマーは、ポリアゾであり得る。
一実施形態において、本ポリマーは、式（ＸＩ）：−Ａ−Ｒ１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１−（Ａ−Ｌ）ｎ−（ＸＩ）で示されるモノマー単位の１またはそれ以上を含み、従って本ポリマーは、式（ＸＩＩ）−（−Ａ−Ｒ１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１−（Ａ−Ｌ）ｎ）ｘ−（ＸＩＩ）を有し、式中、各Ｒ１−Ｎはそれぞれ、ポリマーの加水分解によって生物学的に活性な化合物を提供する基であり；Ａはそれぞれ、無水結合、アミド結合、チオエステル結合またはエステル結合であり；および、Ｌは、連結基であり；式中、ｎは、０または１であり、ｘは、繰り返し基の数を示す（例えばｘは、２〜約１００の整数が可能であり、好ましくは２〜約５０、より好ましくは５〜５０である）。適切なモノマーは、重合して、ポリアゾ化合物を提供することができる。
一実施形態において、ポリアゾ化合物は、アゾ基を形成する少なくとも１つの遊離アミン基、および、カルボン酸基またはビス（アシル）塩化物と自己重合または共重合する反応に利用可能な少なくとも１つの遊離カルボン酸基、アルコール基またはアミン基を含む化合物である。
一実施形態において、本ポリマーは、ポリ（アゾ無水物）に取り込まれた活性物質を含む。
一実施形態において、本ポリマーは、ポリ（アゾ無水物）を含む薬物の経口運搬のためのポリマー薬物運搬システムを含み、ここで薬物は５−ＡＳＡまたは４−ＡＳＡである。
一実施形態において、本ポリマーは、２または３または３超の異なるＲ基を有し、それぞれポリマーの加水分解によって異なる活性物質を提供する。このようなポリマーは、２またはそれ以上の活性物質の組み合わせを宿主（例えば動物または植物）に投与するのに特に有用である。
一実施形態において、本ポリマーは、ホモポリマーである。他の実施形態において、本ポリマーは、コポリマーとして製造される。
一実施形態において、本ポリマーは、例えばサリチル酸および／またはジフルニサルのような、非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）を含む。このようなポリマーとしては、例えば、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＶＩＩおよび／または式Ｘで示される繰り返し単位を含むポリマーが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、炎症に関連する熱、膨張、発赤および痛みをブロックすると考えられている。
一実施形態において、本ポリマーと、活性物質とが化合している。活性物質は、あらゆる適切な様式で、例えば、活性物質をポリマーマトリックスに物理的に混合すること、埋め込みまたは分散することによって、本ポリマーと化合させることができる。一実施形態において、活性物質は、主鎖に直接的に結合する、主鎖とリンカーまたはスペーサー分子を介して化学的に連結する、ポリマー主鎖に結合した化学的な基と直接的または間接的に化学結合する、または、ポリマー主鎖にポリマーおよび／または静電結合する。一実施形態において、活性物質は、本発明のポリマーの繰り返し単位に、Ａｒ環またはＲ有機成分に連結する共有結合によって結合し、活性物質の持続放出を提供することができる。または、活性物質は、単に、ポリマーに存在する未占有のスペースに配置されてもよい。他の実施形態において、活性物質は、ポリマーまたはポリマー主鎖と塩を形成する。一実施形態において、活性物質は、ポリマーに存在する未占有のスペースに配置され、同質性の官能基として存在するか、または、塩、ミセル、リポソームまたは異質性の集合体に取り込ませてもよい。
一実施形態において、ポリマーは、第一に、ポリマーの加水分解または酵素分解で活性化合物を提供する１またはそれ以上の基を含むポリマー主鎖を含み、第二に、活性物質はまた、ポリマーマトリックスに、物理的に混合されるか、埋め込みまたは分散される。
一実施形態において、ポリマーは、第一に、式（ＩＩＩ）の構造を有する繰り返し単位を含み、第二に、ジフルニサルはまた、ポリマーマトリックスに、物理的に混合されるか、埋め込みまた分散される。
本発明のポリマーの平均分子量は、好ましくは、約１，５００ダルトン〜約１００，０００ダルトンであり、これは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって、分子量範囲が狭いポリスチレン標準と比較して計算される。一実施形態において、本ポリマーの平均分子量は、約１５００ダルトン〜約３５，０００ダルトン、または、約１５００ダルトン〜約５０，０００ダルトンであり、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって、分子量範囲が狭いポリスチレン標準と比較して計算される。
本発明のポリマーは、当業界既知のあらゆる適切な方法によって製造可能であり、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／１２９９０；米国特許出願番号０９／９１７，２３１；０９／９１７，１９４；０９／５０８，２１７；０９／４２２，２９４；０９／７３２，５１６；６０／２２０，７０７；６０／２６１，３３７；６０／０５８，３２８；および、６０／２２０，９９８；および、Ｃｏｎｉｘ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．，２，９５〜９９（１９６６年）に説明されている方法で製造可能である。
一実施形態において、本ポリマーは、本発明の方法に従って投与されると徐放期間にわたり放出されるように製剤化される。例えば、本ポリマーは、少なくとも約２、約５、約７、約１０、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、約３００、約３２０、約３４０、または、約３６０日間にわたり放出されるように、都合よく製剤化することができる。一実施形態において、本ポリマーは、少なくとも約５または約１０日間にわたり放出されるように製剤化される。他の実施形態において、本ポリマーは、少なくとも約３ヶ月、約６ヶ月または約１２ヶ月にわたり放出されるように製剤化される。本ポリマーはまた、約３０〜約９０日間の期間にわたり放出されるように製剤化することもできる。硬組織の治療のためには、一実施形態において、本ポリマーは、約３０〜約９０日間の期間にわたり放出されるように製剤化される。軟組織の治療のためには、一実施形態において、本ポリマーは、約１〜約３０日間、より好ましくは約２〜約２５日間の期間にわたり放出されるように製剤化される。他の実施形態において、本ポリマーは、約１〜２年間にわたり放出されるように製剤化される。
一実施形態において、適切なポリマーは、例えば、治療における治療剤の必要条件に適合する特性を有し、このような必要条件としては、例えば、運搬される薬物の投与量、薬物動態学，生成、溶出または放出速度、および、薬物の放出、溶出または生成の持続期間、薬物の溶解性および薬物のその他の生物学的分子および成分への結合、ならびに、全身または局所投与される薬物とその他の薬物との相互作用が挙げられる。一実施形態において、適切なポリマーはまた、コーティングと、医療用または獣医学用デバイスそれ自体の表面およびバルクとのマッチングのための物理的、化学的および生物学的な必要条件に適合する特性を有し、このような必要条件としては、例えば、コーティングがインプラントされた医療用デバイスの表面へ接着する能力（プロセス／コーティング中、同様に、インプランテーション中）、デバイス上のコーティングの安定性、コーティングが再生可能に、かつ確かにデバイスの表面に塗布される、平面ではない、多孔質の、および表面模様付きの幾何学的配置をコーティングする能力、活性物質の貯蔵庫として設計されたデバイスにおいて空隙を充填する能力、および、コーティングのプロセスおよび塗布の際に、同様に、インプラントされた医療用または獣医学用デバイスの使用、インプランテーション、それに続く組織応答の際に生成する機械的（例えば、引張り、圧縮、ねじれおよび剪断）力および摩擦力に耐えるのコーティングの能力が挙げられる。
連結基（Ｌ）
一実施形態において、本発明のポリマーは、連結基を含む。一実施形態において、本発明のポリマーは、活性化合物および連結基（Ｌ）が、エステル結合、チオエステル結合、アミド結合、ウレタン結合、カルバメート結合、炭酸結合など、またはそれらの組合わせによって一緒に結合した主鎖を含む。これらの結合は、体の組織または流体と接触して設置されると、加水分解し、タンパク質分解プロセスによって崩壊するか、または、その他の生物学的または生化学プロセスによって崩壊し、活性化合物を提供することができる生分解性の結合を形成する。
一実施形態において、連結基は、ポリマーに、１またはそれ以上の望ましい物理的、化学および／または生物学的特性を付与するように選択される。望ましい特性としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：取り扱い，インプランテーション、および、インプランテーション後に体の組織および／または流体に晒すことに耐え得るコーティングの形成が可能になるような、インプラント可能な医療および獣医学用デバイス上における金属性、ポリマー性、セラミックまたはガラス質の表面への接着性；十分な機械的強度、柔軟性、および、欠陥を起こすことなく機械的応力の適用に耐える能力；ヒトまたは動物の体内への医療用または獣医学用デバイスの運搬またはインプランテーションに用いられる媒体への接着を最小化するための、結果生じたコーティング表面への最小の粘着性；および、ガンマ照射、電子ビーム（Ｅビーム）、エチレンオキサイドでの処理、または、その他の化学的または物理的処理を適用して滅菌を提供することによって、コーティングおよびそれに付随する医療用または獣医学用デバイスを滅菌する能力。適切な連結基は、例えば、米国特許第６，６１３，８０７号；６，３２８，９８８号；６，３６５，１４６号；６，４６８，５１９号；６，４８６，２１４号；６，４９７，８９５号；６，６０２，９１５号；６，６１３，８０７号；米国公開特許出願２００２／００７１８２２Ａ１；２００２／０１０６３４５Ａ１；２００３／００３５７８７Ａ１；２００３／００５９４６９Ａ１；２００３／０１０４６１４Ａ１；２００３／０１７０２０２Ａ１；米国特許出願番号０９／５０８，２１７；１０／３６８，２８８；１０／６２２，０７２；１０／６４６，３３６；１０／６４７，７０１；および、国際特許出願ＷＯ９９／１２９９０；ＷＯ０１／２８４９２；ＷＯ０１／４１７５３；ＷＯ０１／５８５０２；ＷＯ０２／０９７６７；ＷＯ０２／０９７６８；ＷＯ０２／０９７６９；ＷＯ０３／００５９５９；ＷＯ０３／０４６０３４；ＷＯ０３／０６５９２８；および、ＷＯ０３／０７２０２０に説明されている。
本発明のポリマーにおける連結基（Ｌ）の性質は、１またはそれ以上の望ましい物理、化学および／または生物学的特性を有する本発明のポリマーが提供されるように操作することができ、このような特性としては、例えば、機械特性および熱的特性；接着力；湿潤性；硬度；薬物の生成と解離の動力学、および、薬物の溶解性；および、選択された治療用途への組織適合性および応答が挙げられる。連結基Ｌは、典型的には、分子量が約２５ダルトン〜約４００ダルトンの２価の有機ラジカルである。一実施形態において、Ｌの分子量は、約４０ダルトン〜約２００ダルトンである。
１またはそれ以上の活性化合物を含むポリマーの機械および分解特性（例えば加水分解特性）は、ポリマー主鎖に連結基（Ｌ）を取り込む、および／または改変することによって制御することができる。一実施形態において、連結基の分子量および化学組成の選択は、ガラス転移温度に、従って体温における治療用ポリマーおよび治療用ポリマーのコーティングの機械的特性に影響を与え得る。分子量が高くなれば、弾性および引裂き強度に関する材料の靭性はより大きくなる。
連結基Ｌは、典型的には、標準的な結合距離および角度で、長さが約５Å〜約１００Åである。より好ましくは、連結基Ｌは、長さが約１０Å〜約５０Åである。
連結基は、生物学的に不活性でもよいし、または、それ自体が生物学的活性を有していてもよい。連結基はまた、その他の分子（例えばその他の活性化合物）をポリマーへの付加、ポリマーの溶解性の変更、または、ポリマーの生体内分布への作用に関して、上記ポリマーの特性を（例えば分岐、架橋に関して）改変するのに用いることができるその他の官能基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸など）も含み得る。
一実施形態において、リンカーは、２またはそれ以上の官能基を有する。これらの基は、独立して、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、アミン基（−ＮＨＲ）、および、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、同様に、その他の基が可能である。これらの官能性が、重合しようとする薬物（体の組織または流体と接触して設置されると、加水分解して、タンパク質分解プロセスによって崩壊する、または、その他の生物学的または生化学プロセスによって崩壊することができる）との生分解性の結合を形成する。
一実施形態において、Ｌは、アミノ酸またはペプチドである。
一実施形態において、Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、約３〜約１５個の炭素原子；約６〜約１２個の炭素原子；または、約７、約８、約９、または、約１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
一実施形態において、Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１，２，３または４）が、場合により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられる。
一実施形態において、Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられる。
一実施形態において、Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、１またはそれ以上の（例えば１，２，３または４）個の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
一実施形態において、Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１またはそれ以上（例えば１，２，３または４）が、場合により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
一実施形態において、Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）が、場合により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換される。
一実施形態において、Ｌは、炭素原子数が同数のジカルボン酸炭化水素鎖である。本ポリマーは、１またはそれ以上のＬ種を含んでもよい。より好ましくは、Ｌは、４〜１４個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸炭化水素鎖である。このようなリンカーは、例えばサリチル酸または誘導体のようなあらゆる適切な活性物質と共に用いることができる。
一実施形態において、Ｌは、炭素原子数が同数のジカルボン酸炭化水素鎖である。本ポリマーは、１またはそれ以上のＬ種を含んでもよい。より好ましくは、特定のＬの値は、６〜１６個の炭素原子、より好ましくは８〜１２個の炭素原子を有するジカルボン酸炭化水素鎖である。このようなリンカーは、本発明で列挙される活性物質（例えばジフルニサル）のような、あらゆる適切な活性物質と共に用いるのに適している。
活性物質
本発明のポリマーにおいて、あらゆる適切な活性物質を用いることができる。一実施形態において、本発明のポリマーに取り込ませることができる活性物質は、ポリマーの加水分解または酵素分解で、活性物質が得られるように、ポリマーのエステル、チオエステル、ウレタン、カルバメート、カーボネートまたはアミド結合にそれぞれ取り込ませることができる少なくとも２つの官能基を有する。
一実施形態において、官能基は、独立して、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、アミン基（−ＮＨＲ）、または、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）が可能である。これらの官能性が、重合しようとする薬物（体の組織または流体と接触して設置されると、加水分解して、タンパク質分解プロセスによって崩壊する、または、その他の生物学的または生化学プロセスによって崩壊することができる）との生分解性の結合を形成する。
活性物質はまた、上記ポリマーの特性を（例えば分岐、架橋、ポリマーへのその他の分子（例えばその他の活性化合物）の付加、ポリマーの溶解性の変更、または、ポリマーの生体内分布への作用に関して）改変するのに用いることができるその他の官能基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、および、カルボン酸など）を含んでもよい。当業者であれば、これら列挙したものから、本発明のポリマーへ取り込ませるための必要な官能基を有する活性物質を容易に選択することができる。
活性物質は、治療剤が可能である。本発明のポリマーに取り込ませることができる治療剤としては、例えば、以下が挙げられる：適切に機能化した鎮痛剤、麻酔剤、抗アクネ剤、抗生物質、抗コリン作用薬、凝固防止剤、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗運動異常薬、抗線維化剤、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗感染薬、抗炎症性化合物、抗菌化合物、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗骨粗鬆症薬、消毒剤、アンチスポラティクス（ａｎｔｉｓｐｏｒａｔｉｃｓ）、抗血栓薬、抗ウイルス性化合物、静菌性化合物、骨吸収阻害剤、カルシウム調節因子、心臓保護剤、心血管作動薬、中枢神経興奮薬、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、消臭剤、殺菌剤、ドーパミン受容体アゴニスト、勃起障害薬、不妊治療剤、胃腸薬、痛風治療薬、ホルモン、催眠薬、免疫調節薬、免疫抑制剤、角質溶解剤、片頭痛治療薬、乗物酔い薬、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、肥満症治療剤、眼の治療剤、骨粗鬆症治療剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸治療薬、皮膚硬化薬、鎮静剤、皮膚および粘膜の治療剤、禁煙薬、交感神経遮断薬、紫外線スクリーン剤、尿路治療剤、膣治療剤、および、血管拡張剤（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版，２００１年、メディカルエコノミック社（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．），モントベール、ニュージャージー州，ｐａｇｅｓ ２０１〜２０２を参照）。適切な活性物質は、例えば、以下で見出すことができる：Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版，２００１年、メディカルエコノミック社，モントベール、ニュージャージー州；ＵＳＰＮ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，２０００年，Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、ロックビル、メリーランド州；および、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第１２版，１９９６年、メルク社（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．），ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州。
適切な活性物質の例としては、例えば、以下が挙げられる：２−ｐ−スルファニルアニリノエタノール；３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸；４，４’−スルフィニルジアニリン；４−スルファニルアミドサリチル酸；６−アザウリジン；６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン；６−メルカプトプリン；アセクロフェナク；アセジアスルホン；アセトスルホン；アクラシノマイシン；アクリフラビン；アシクロビル；アルブテロール；アレンドロネート；アルミノプロフェン；アンフェナク；アミカルビリド（ａｍｉｃａｒｂｉｌｉｄｅ）；アミカシン；アミノキヌリド（ａｍｉｎｏｑｕｉｎｕｒｉｄｅ）；アミプリローズ（ａｍｉｐｒｉｌｏｓｅ）；アモキシリン；アンホテリシンＢ；アンピシリン；アンシタビン；アンスラマイシン；アパラシリン；アピシクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）；アプラマイシン；アルベカシン；アルガトロバン；アルスフェナミン；アスポキシシリン；アトルバスタチン；アザシタジン（ａｚａｃｉｔａｄｉｎｅ）；アザセリン；アジダムフェニコール（ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）；アジスロマイシン；アズトレオナム；バシトラシン；バンバーマイシン；ベナゼプリル；ビアラミコール；ビアペネム；ブレオマイシン；ブロデモプリム；ブロムフェナク；ブロモサリゲニン；ブシラミン；ブデソニド；ブマジゾン；ブプレノルフィン；ブテタミン；ブチロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）；ブトルファノール；カンジシジン；カペシタビン；カプレオマイシン；カプトプリル；カルベニシリン；カルボマイシン；カプトプリル；カルプロフェン；カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）；カルモナム；カルチノフィリンＡ；セファクロル；セファドロキシル；セファマンドール；セファトリジン；セフブペラゾン；セフクリジン；セフジニル；セフジトレン；セフェピム；セフェタメト；セフィキシム；セフメノキシム；セフミノクス；セフォジジム；セフォニシド；セフォペラゾン；セフォラニド；セフォタキシム；セフォテタン；セフォチアム；セフォゾプラン；セフピミゾール；セフピラミド；セフピロム；セフプロジル；セフロキサジン；セフタジジム；セフテラム；セフチブテン；セフトリアキソン；セフゾナム；セファレキシン；セファログリシン；セファロスポリンＣ；セフラジン；クロラムフェニコール；クロロアゾジン（ｃｈｌｏｒｏａｚｏｄｉｎ）；クロロアゾジン（ｃｈｌｏｒｏａｚｏｄｉｎ）；クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）；クロルフェネシン；クロルテトラサイクリン；クロモマイシン；シラスタチン；シプロフロキサシン；クラドリビン；クラリスロマイシン；クリナフロキサシン；クリンダマイシン；クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）；コリスチン；クメタロール；シクラシリン；シクロスポリン；シタラビン；ダプソン；ダウノルビシン；デメクロサイクリン；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）；デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ）；ジアチモスルホン；ジベカシン；ジクロフェナク；ジクマロール；ジフルニサル；ジヒドロストレプトマイシン；ジリスロマイシン；ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）；ドセタキセル；ドーパミン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドキシサイクリン；エダトレキセート；エフロールニチン；エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エナラプリル；エンフェナム酸；エノシタビン；エノキサシン；エンビオマイシン；エピシリン（ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）；エピルビシン；エリスロマイシン；ビスクマセタートエチル；エチリデン；エトドラク；エトフェナメート；エトポシド；ファモチジン；フェナルコミン；フェンドサール（ｆｅｎｄｏｓａｌ）；フェプラジノール（ｆｅｐｒａｄｉｎｏｌ）；フィリピン；フロモキセフ；フロクシウリジン；リン酸フルダラビン；フルフェナム酸；フルバスタチン；フォーチミシン；フンギクロミン；ゲムシタビン；ゲンタマイシン；ゲンチシン酸；グルカメタシン（ｇｌｕｃａｍｅｔｈａｃｉｎ）；グルコスルホン；サリチル酸グリコール；グラミシジンＳ；グラミシジン；グレパフロキサシン；グアメサイクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）；グスペリムス；ヘタシリン；ヒドロキシテトラカイン；イダルビシン；イロプロスト；イミペネム；インジナビル；イセパマイシン；ジョサマイシン；カナマイシン；ラミフィバン；ラミブジン；ロイコマイシン；ロイプロリド；リンコマイシン；リシノプリル；リシンプリル（ｌｉｓｉｎｐｒｉｌ）；ロメフロキサシン；ルセンソマイシン（ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉｎ）；ライムサイクリン；マンノムスチン；メクロサイクリン（ｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）；メクロフェナミン酸；メフェナム酸；メルファラン；メノガリル；メパルトリシン；メロペネム；メサラミン；メトフォルミン；メタサイクリン；メトトレキセート；メタサラミン（ｍｅｔｈｓａｌａｍｉｎｅ）；メトプロロール；ミクロノマイシン；ミデカマイシン；ミノサイクリン；ミトブロニトール；ミトラクトール；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；モルヒネ；モクサラクタム；ムピロシン；マイコフェノール酸；ナジフロキサシン；ナエパイン（ｎａｅｐａｉｎｅ）；ナルブフィン；ナタマイシン；ネオマイシン；ネチルマイシン；ニフルム酸；ニザチジン；ノガラマイシン；ノルフロキサシン；ナイスタチン；オレアンドマイシン；オリゴマイシン；オリボマイシン；オルサラジン；オルトカイン；オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）；オキシモルホン；オキシテトラサイクリン；パクリタキセル；パニペネム；パロモマイシン；バズフロキサシン；ペニシリンＮ；ペントスタチン；ペプロマイシン；ペリマイシン（ｐｅｒｉｍｙｃｉｎ）Ａ；フェナミジン（ｐｈｅｎａｍｉｄｉｎｅ）；ピパサイクリン（ｐｉｐａｃｙｃｌｉｎｅ）；ピペミド酸；ピラルビシン；ピリドカイン；ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）；プリカマイシン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｐｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）２−エチルヒドラジン；ポリミキシン；プラバスタチン；プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）；プリマイシン（ｐｒｉｍｙｃｉｎ）；プロカルバジン；プロコダゾール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ）；ｐ−スルファニリルベンジルアミン；プテロプテリン；ピューロマイシン；キナシリン（ｑｕｉｎａｃｉｌｌｉｎ）；キナプリル；ラニムスチン；ラニチジン；リボスタマイシン；リファミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）；リファンピン；リファマイシンＳＶ；リファネチン；リファキシミン；リストセチン；リチペネム；ロキタマイシン；ロリテトラサイクリン；ロムルチド；ロサラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｙｃｉｎ）；ロキシスロマイシン；Ｓ−アデノシルメチオニン；サラゾスルファジミジン；サリチルアルコール；サリチル酸；サルメテロール；サルサレート；サンシクリン；シロリムス（ラパマイシン）；シソマイシン；ソラスルホン；スパルフロキサシン；スペクチノマイシン；スピラマイシン；ストレプトマイシン；ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）；ストレプトゾシン；スクシスルホン；スルファクリソイジン；スルファロキシ酸（ｓｕｌｆａｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）；スルファミドクリソイジン；スルファニル酸；スルファサラジン；スルホキソン；タクロリムス；タプロステン；テイコプラニン；テマフロキサシン；テモシリン；テニポシド；テトラサイクリン；テトロキソプリム；チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）；チアンフェニコール；チアゾールスルホン；チオグアニン；チオストレプトン；チカルシリン；チゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）；チオクロマロール（ｔｉｏｃｌｏｍａｒｏｌ）；チロフィバン；トブラマイシン；トルフェナム酸；トミュデックス（Ｔｏｍｕｄｅｘ）７（Ｎ−［［５−［［（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル］メチルアミノ３−２−チエニル］カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸］、トポテカン；トスフロキサシン；トリメトプリム；トリメトレキセート；トロスペクトマイシン（ｔｒｏｓｐｅｃｔｏｍｙｃｉｎ）；トロバフロキサシン；ツベラクチノマイシン；ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）；ウベニメクス；バンコマイシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；キシナホ酸塩；ジドブジン；ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）；および、あらゆる鏡像異性体，誘導体、塩基，塩またはそれらの混合物。
一実施形態において、活性物質は、非ステロイド性抗炎症薬であり、例えば、米国特許出願番号０９／７３２，５１６（２０００年１２月７日付で出願）で説明されているような非ステロイド性抗炎症薬、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、ブロモサリゲニン、ブマジゾン、カルプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）、エンフェナム酸、エトドラク、エトフェナメート、フェンドサール（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェプラジノール（ｆｅｐｒａｄｉｎｏｌ）、フルフェナム酸、ゲンチシン酸、グルカメタシン（ｇｌｕｃａｍｅｔｈａｃｉｎ）、サリチル酸グリコール、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、Ｓ−アデノシルメチオニン、サリチル酸、サルサレート、スルファサラジン、トルフェナム酸などである。
一実施形態において、活性物質は、抗菌剤であり、例えば、以下が挙げられる：２−ｐ−スルファニルアニリノエタノール、４，４’−スルフィニルｄｉａｎｉｌｕｉｅ，４−スルファニルアミドサリチル酸、アセジアスルホン、アセトスルホン、アミカシン、アモキシリン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アパラシリン、アピシクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、アプラマイシン、アルベカシン、アスポキシシリン、アジダムフェニコール（ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）、アジスロマイシン、アズトレオナム、バシトラシン、バンバーマイシン、ビアペネム、ブロデモプリム、ブチロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カルモナム、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セフラジン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、コリスチン、シクラシリン、ダプソン、デメクロサイクリン、ジアチモスルホン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンビオマイシン、エピシリン（ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）、エリスロマイシン、フロモキセフ、フォーチミシン、ゲンタマイシン、グルコスルホン、ソラスルホン、グラミシジンＳ、グラミシジン、グレパフロキサシン、グアメサイクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、ヘタシリン、イミペネム、イセパマイシン、ジョサマイシン、カナマイシン、ロイコマイシン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ルセンソマイシン（ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉｎ）、ライムサイクリン、メクロサイクリン（ｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、メロペネム、メタサイクリン、ミクロノマイシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン、モクサラクタム、ムピロシン，ナジフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ノルフロキサシン、オレアンドマイシン、オキシテトラサイクリン、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、パニペネム、パロモマイシン、バズフロキサシン、ペニシリンＮ、ピパサイクリン（ｐｉｐａｃｙｃｌｉｎｅ）、ピペミド酸、ポリミキシン、プリマイシン（ｐｒｉｍｙｃｉｎ）、キナシリン（ｑｕｉｎａｃｉｌｌｉｎ）、リボスタマイシン、リファミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファネチン、リファキシミン、リストセチン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｙｃｉｎ）、ロキシスロマイシン、サラゾスルファジミジン、サンシクリン、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スクシスルホン、スルファクリソイジン、スルファロキシ酸（ｓｕｌｆａｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、スルファミドクリソイジン、スルファニル酸、スルホキソン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チアゾールスルホン、チオストレプトン、チカルシリン、チゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン（ｔｒｏｓｐｅｃｔｏｍｙｃｉｎ）、トロバフロキサシン、ツベラクチノマイシン、バンコマイシンなど。
一実施形態において、活性物質は、抗真菌剤であり、例えば、以下が挙げられる：アンホテリシンＢ、アザセリン、カンジシジン、クロルフェネシン、デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ）、フィリピン、フンギクロミン、ルセンソマイシン（ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉｎ）、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、オリゴマイシン，ペリマイシン（ｐｅｒｉｍｙｃｉｎ）Ａ、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）など。
一実施形態において、活性物質は、抗ガン（例えば、癌腫，肉腫，白血病、および、神経系細胞から誘導されたガン）剤であり、例えば、抗腫瘍薬であり、例えば６−アザウリジン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、６−メルカプトプリン、アクラシノマイシン、アンシタビン、アンスラマイシン、アザシタジン（ａｚａｃｉｔａｄｉｎｅ）、アザセリン、ブレオマイシン、カペシタビン、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルチノフィリンＡ、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、クロモマイシン、クラドリビン、シタラビン、ダウノルビシン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エダトレキセート、エフロールニチン、エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エノシタビン、エピルビシン、エトポシド、フロクシウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、マンノムスチン、メルファラン、メノガリル、メトトレキセート、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、パクリタキセル、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、ポドフィリン酸（ｐｏｄｐｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）２−エチルヒドラジン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン、プテロプテリン、ピューロマイシン、ラニムスチン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、テニポシド、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、トミュデックス（Ｔｏｍｕｄｅｘ）７（Ｎ−［［５−［［（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル］メチルアミノ］−２−チエニル］カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸）、トプテカン（ｔｏｐｔｅｃａｎ）、トリメトレキセート、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）など。
一実施形態において、活性物質は、抗血栓薬であり、例えば、以下が挙げられる：アルガトロバン、クメタロール、ジクマロール、ビスクマセタートエチル、エチリデンジクマロール、イロプロスト、ラミフィバン、タプロステン、チオクロマロール（ｔｉｏｃｌｏｍａｒｏｌ）、チロフィバンなど。
一実施形態において、活性物質は、免疫抑制剤であり、例えば、以下が挙げられる：６−メルカプトプリン、アミプリローズ（ａｍｉｐｒｉｌｏｓｅ）、ブシラミン、グスペリムス、マイコフェノール酸、プロコダゾール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、ロムルチド、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、ウベニメクスなど。
一実施形態において、活性物質は、全身または局所麻酔剤であり、例えば、以下が挙げられる：ブテタミン、フェナルコミン、ヒドロキシテトラカイン、ナエパイン（ｎａｅｐａｉｎｅ）、オルトカイン、ピリドカイン、サリチルアルコールなど。
一実施形態において、活性物質は、ポリ無水物を介して分解可能なコポリマーに結合するのに適した低い分子量の薬物である。このような低い分子量の薬物は、典型的には、約１，０００ダルトンまたはそれ未満の比較的低い分子量を有する。このような薬物はまた、その分子構造内に、１つのカルボン酸基、および、少なくとも１つのカルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アミン（−ＮＨＲ）、チオール（−ＳＨ）、アルコール（−ＯＨ）、または、フェノール（−Ｐｈ−ＯＨ）基も含む。必要な官能基をそれらの構造中に有する、適切な低い分子量の薬物の例は、ほとんど全ての薬物クラスで見出すことができ、例えば、これらに限定されないが、以下が挙げられる：鎮痛剤、麻酔剤、抗アクネ剤、抗生物質、合成抗菌剤、抗コリン作用薬、凝固防止剤、抗運動異常薬、抗線維化剤、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗炎症剤、抗腫瘍薬、抗骨粗鬆症薬、抗ページェット病薬（ａｎｔｉｐａｇｅｔｉｃｓ）、抗パーキンソン病薬、アンチスポラティクス（ａｎｔｉｓｐｏｒａｔｉｃｓ）、解熱剤、消毒剤／殺菌剤、抗血栓薬、骨吸収阻害剤、カルシウム調節因子、角質溶解剤、皮膚硬化薬および紫外線スクリーン剤。
医療用デバイス、組成物および治療方法
本発明の生体適合性の生分解性ポリマーは、活性物質の運搬が望まれる多種多様な所への適用において有用である。
全ての出版物、特許および特許出願文書は、この参照によりそれらの全体が本発明の開示に含まれ、個々に参照により含まれているのと同様とする。本発明は、様々な特定の、好ましい実施形態および技術を参照して説明されている。しかしながら、本発明の本質と範囲内である限り、多くの変更および改変が可能であることが理解されるべきである。
［本発明の態様］
［１］
少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、第一のポリマーは、ポリマー主鎖に取り込まれた少なくとも１種の活性物質を含み、第一の活性物質は、加水分解で第一のポリマーから解離する、前記デバイス。
［２］
少なくとも２またはそれ以上の表面を含む、１に記載の医療用デバイス。
［３］
前記２またはそれ以上の表面の全部または部分は、前記上記ポリマーで覆われている、２に記載の医療用デバイス。
［４］
第一の活性物質は、鎮痛剤、麻酔剤、抗アクネ剤、抗生物質、抗コリン作用薬、凝固防止剤、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗運動異常薬、抗線維化剤、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗感染薬、抗炎症性化合物、抗菌化合物、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗骨粗鬆症薬、消毒剤、アンチスポラティクス（ａｎｔｉｓｐｏｒａｔｉｃｓ）、抗血栓薬、抗ウイルス性化合物、静菌性化合物、骨吸収阻害剤、カルシウム調節因子、心臓保護剤、心血管作動薬、中枢神経興奮薬、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、消臭剤、殺菌剤、ドーパミン受容体アゴニスト、勃起障害薬、不妊治療剤、胃腸薬、痛風治療薬、ホルモン、催眠薬、免疫調節薬、免疫抑制剤、角質溶解剤、片頭痛治療薬、乗物酔い薬、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、肥満症治療剤、眼の治療剤、骨粗鬆症治療剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸治療薬、皮膚硬化薬、鎮静剤、皮膚および粘膜の治療剤、禁煙薬、交感神経遮断薬、紫外線スクリーン剤、尿路治療剤、膣治療剤、および、血管拡張剤からなる群より選択される、１に記載の医療用デバイス。
［５］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択される、４に記載の医療用デバイス。
［６］
第二の活性物質は、加水分解で第一のポリマーから解離される、１に記載の医療用デバイス。
［７］
第一および第二の活性物質は同一である、６に記載の医療用デバイス。
［８］
第一および第二の活性物質はジフルニサルである、７に記載の医療用デバイス。
［９］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、６に記載の医療用デバイス。
［１０］
第一のポリマーが分解されると第二の活性物質が放出されるように、第一のポリマーのポリマーマトリックス内に第二の活性物質が分散されている、１に記載の医療用デバイス。
［１１］
第一および第二の活性物質は同一である、１０に記載の医療用デバイス。
［１２］
前記活性物質はジフルニサルである、１１に記載の医療用デバイス。
［１３］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、１０に記載の医療用デバイス。
［１４］
生理学的条件下で第二の活性物質が放出されるように、第二の活性物質が第一のポリマーに付加されている、１に記載の医療用デバイス。
［１５］
第一および第二の活性物質は同一である、１４に記載の医療用デバイス。
［１６］
前記活性物質はジフルニサルである、１５に記載の医療用デバイス。
［１７］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、１４に記載の医療用デバイス。
［１８］
ステントである、１に記載の医療用デバイス。
［１９］
第一のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約１００ｎｍ〜１ｃｍで覆っている、１に記載の医療用デバイス。
［２０］
第一のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約０．５μｍ〜約２．０ｍｍで覆っている、１に記載の医療用デバイス。
［２１］
前記活性物質は、約２日〜約２年の期間にわたり第一のポリマーから解離する、１に記載の医療用デバイス。
［２２］
少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーおよび第二のポリマーを含み、第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し、第一の活性物質を形成することができ、第二のポリマーは、生理学的環境で崩壊し、第二の活性物質を形成することができる、前記デバイス。
［２３］
第一および第二のポリマーは同じタイプのポリマーである、２２に記載の医療用デバイス。
［２４］
少なくとも２またはそれ以上の表面を含む、２２に記載の医療用デバイス。
［２５］
前記２またはそれ以上の表面の全部または部分は、前記上記ポリマーで覆われている、２４に記載の医療用デバイス。
［２６］
第一の活性物質は、鎮痛剤、麻酔剤、抗アクネ剤、抗生物質、抗コリン作用薬、凝固防止剤、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗運動異常薬、抗線維化剤、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗感染薬、抗炎症性化合物、抗菌化合物、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗骨粗鬆症薬、消毒剤、アンチスポラティクス（ａｎｔｉｓｐｏｒａｔｉｃｓ）、抗血栓薬、抗ウイルス性化合物、静菌性化合物、骨吸収阻害剤、カルシウム調節因子、心臓保護剤、心血管作動薬、中枢神経興奮薬、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、消臭剤、殺菌剤、ドーパミン受容体アゴニスト、勃起障害薬、不妊治療剤、胃腸薬、痛風治療薬、ホルモン、催眠薬、免疫調節薬、免疫抑制剤、角質溶解剤、片頭痛治療薬、乗物酔い薬、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、肥満症治療剤、眼の治療剤、骨粗鬆症治療剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸治療薬、皮膚硬化薬、鎮静剤、皮膚および粘膜の治療剤、禁煙薬、交感神経遮断薬、紫外線スクリーン剤、尿路治療剤、膣治療剤、および、血管拡張剤からなる群より選択される、２２に記載の医療用デバイス。
［２７］
第一および第二の活性物質は同一である、２２に記載の医療用デバイス。
［２８］
前記活性物質はジフルニサルである、２７に記載の医療用デバイス。
［２９］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択される、２２に記載の医療用デバイス。
［３０］
第一のポリマーが分解されると第三の活性物質が放出されるように、第一のポリマーのポリマーマトリックス内に第三の活性物質が分散されている、２２に記載の医療用デバイス。
［３１］
第一または第二の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第三の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、２２に記載の医療用デバイス。
［３２］
生理学的条件下で第三の活性物質が放出されるように、第三の活性物質が第一のポリマーに付加されている、２２に記載の医療用デバイス。
［３３］
第一のおよび／または第二の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第三の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、３２に記載の医療用デバイス。
［３４］
ステントである、２２に記載の医療用デバイス。
［３５］
第一および第二のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約１００ｎｍ〜１ｃｍで覆っている、２２に記載の医療用デバイス。
［３６］
第一および第二のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約０．５μｍ〜約２．０ｍｍで覆っている、２２に記載の医療用デバイス。
［３７］
第一および第二の活性物質は、第一および第二のポリマーから約２日〜約２年の期間にわたり解離する、２２に記載の医療用デバイス。
［３８］
少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーおよび第二のポリマー、前記表面の全部または部分に第一のポリマーおよび第二のポリマーを含み、第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し、第一の活性物質を形成することができ、第二のポリマーは、加水分解して第二の活性物質を形成することができ、第一および第二の活性物質はインビボで化合して第三の活性物質を形成する、前記デバイス。
［３９］
少なくとも１つの表面を有するステントであって、前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、第一の活性物質は、加水分解で前記ポリマーから解離する、前記ステント。
［４０］
少なくとも２またはそれ以上の表面を含む、３９に記載のステント。
［４１］
前記２またはそれ以上の表面の全部または部分は、前記上記ポリマーで覆われている、４０に記載のステント。
［４２］
第一の活性物質は、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、抗コリン作用薬、凝固防止剤、抗痙攣薬、抗運動異常薬、抗線維化剤、抗真菌剤、抗感染薬、抗炎症性化合物、抗菌化合物、抗腫瘍薬、消毒剤、アンチスポラティクス（ａｎｔｉｓｐｏｒａｔｉｃｓ）、抗血栓薬、抗ウイルス性化合物、静菌性化合物、カルシウム調節因子、心臓保護剤、心血管作動薬、中枢神経興奮薬、コリンエステラーゼ阻害剤、殺菌剤、ホルモン、免疫調節薬、免疫抑制剤、角質溶解剤、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、皮膚硬化薬、鎮静剤、交感神経遮断薬、紫外線スクリーン剤、および、血管拡張剤からなる群より選択される、３９に記載のステント。
［４３］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択される、３９に記載のステント。
［４４］
第二の活性物質は、加水分解で第一のポリマーから解離される、３９に記載のステント。
［４５］
第一および第二の活性物質は同一である、４４に記載のステント。
［４６］
前記活性物質はジフルニサルである、４５に記載のステント。
［４７］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、４４に記載のステント。
［４８］
第一のポリマーが分解されると第二の活性物質が放出されるように、第一のポリマーのポリマーマトリックス内に第二の活性物質が分散されている、３９に記載のステント。
［４９］
第一および第二の活性物質は同一である、４８に記載のステント。
［５０］
前記活性物質はジフルニサルである、４９に記載のステント。
［５１］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、４８に記載のステント。
［５２］
生理学的条件下で第二の活性物質が放出されるように、第二の活性物質が第一のポリマーに付加されている、３９に記載のステント。
［５３］
第一および第二の活性物質は同一である、５２に記載のステント。
［５４］
前記活性物質はジフルニサルである、５３に記載のステント。
［５５］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、５２に記載のステント。
［５６］
第一のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約１００ｎｍ〜１ｃｍで覆っている、３９に記載のステント。
［５７］
第一のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約０．５μｍ〜約２．０ｍｍで覆っている、３９に記載のステント。
［５８］
前記活性物質は、約２日〜約２年の期間にわたり第一のポリマーから解離する、３９に記載のステント。
［５９］
静脈または動脈の内部表面に活性物質を運搬する方法であって：
少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスを提供すること（前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、加水分解で第一のポリマーから第一の活性物質が解離する）；および、
静脈または動脈の内部表面に、またはその近辺に、前記医療用デバイスを設置すること；
を含み、第一の活性物質は、加水分解で第一のポリマーから解離し、静脈または動脈の内部表面に運搬される、前記方法。
［６０］
前記医療用デバイスはステントである、５９に記載の方法。
［６１］
前記ステントは、少なくとも２またはそれ以上の表面を含む、６０に記載の方法。
［６２］
前記２またはそれ以上の表面の全部または部分は、前記上記ポリマーで覆われている、６１に記載の方法。
［６３］
第一の活性物質は、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、抗コリン作用薬、凝固防止剤、抗痙攣薬、抗運動異常薬、抗線維化剤、抗真菌剤、抗感染薬、抗炎症性化合物、抗菌化合物、抗腫瘍薬、消毒剤、アンチスポラティクス（ａｎｔｉｓｐｏｒａｔｉｃｓ）、抗血栓薬、抗ウイルス性化合物、静菌性化合物、カルシウム調節因子、心臓保護剤、心血管作動薬、中枢神経興奮薬、コリンエステラーゼ阻害剤、殺菌剤、ホルモン、免疫調節薬、免疫抑制剤、角質溶解剤、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、皮膚硬化薬、鎮静剤、交感神経遮断薬、紫外線スクリーン剤、および、血管拡張剤からなる群より選択される、５９に記載の方法。
［６４］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択される、５９に記載の方法。
［６５］
第二の活性物質は、加水分解で第一のポリマーから解離される、５９に記載の方法。
［６６］
第一および第二の活性物質は同一である、６５に記載の方法。
［６７］
前記活性物質はジフルニサルである、６６に記載の方法。
［６８］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、６５に記載の方法。
［６９］
第一のポリマーが分解されると第二の活性物質が放出されるように、第一のポリマーのポリマーマトリックス内に第二の活性物質が分散されている、５９に記載の方法。
［７０］
第一および第二の活性物質は同一である、６９に記載の方法。
［７１］
前記活性物質はジフルニサルである、７０に記載の方法。
［７２］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、６９に記載の方法。
［７３］
生理学的条件下で第二の活性物質が放出されるように、第二の活性物質が第一のポリマーに付加されている、５９に記載の方法。
［７４］
第一および第二の活性物質は同一である、７３に記載の方法。
［７５］
前記活性物質はジフルニサルである、７４に記載の方法。
［７６］
第一の活性物質は、サリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択され、第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される、７３に記載の方法。
［７７］
第一のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約１００ｎｍ〜１ｃｍで覆っている、５９に記載の方法。
［７８］
第一のポリマーは、前記表面の全部または部分を厚さ約０．５μｍ〜約２．０ｍｍで覆っている、５９に記載の方法。
［７９］
前記活性物質は、約２日〜約２年の期間にわたり第一のポリマーから解離する、５９に記載の方法。
本発明の医療用デバイスは、あらゆる適切な医療用デバイスが可能であり、例えば、患者にインプラントされる医療用デバイスである。本発明の一実施形態において、本発明のポリマーを用いて、成形された物品、例えば血管グラフトおよびステント、骨プレート、縫合材、創傷を閉じるステープル、外科用メッシュ、歯科用インプラント、インプラント可能なセンサー、インプラント可能な薬物運搬デバイス、組織再生のためのステント、および、患者へのインプランテーションに適したその他の物品を形成する、または、コートすることができる。
適切な医療用デバイスとしては、例えば、以下が挙げられる：ステント、例えば、冠状血管ステント、末梢血管ステント、尿道ステント、胆管ステント、その他の解剖学的なチューブの内腔を支持するのに用いられるステント、および、その他の医療的処置に用いられるステント；カテーテル、例えば、外科用カテーテルおよび尿道カテーテル；グラフト；および、整形外科用インプラント、例えば、股関節、ひざおよび肩用インプラント、内固定および外固定デバイスおよび脊椎ケージ。
本発明のカバーリングを用いることで有用な医療用デバイスとしては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：固定デバイス、カテーテル、ドレーンチューブ、静脈チューブ、タンポンアプリケーター、脱気チューブ、内視鏡、関節鏡、注射針、コンドーム、バリアデバイス、診断用デバイス（例えば検鏡）、歯科用器械、および、外科用器械。上記で特定された、活性物質または化合物または薬物分子を含む本発明のポリマー、化合物および／または組成物は、医療用インプラント（例えば、医療用、歯科用、および、外科用インプラント）に形成することができ、または、医療用インプラントに塗布またはコーティングすることができる。例えば、上述のインプラントに加えて、血管、心臓血管、冠状、末梢血管、整形外科用、歯科用、口の上顎骨、胃腸、泌尿器、眼、婦人科系、肺、外科用，生理学的、代謝、神経系、診断および治療用途のためのインプラントを、上記で特定されたポリマー、化合物および／または組成物から形成することができ、または、上記で特定されたポリマー、化合物および／または組成物で塗布することができ、または、上記で特定されたポリマー、化合物および／または組成物でコーティングすることができる。このようなインプラントとしては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ステント、カテーテル、バルーン、ガイドワイヤー、グラフト、縫合材、メッシュ、関節プロテーゼ、乳房プロテーゼ、骨折治療デバイス、薬物投与デバイス、ペースメーカー，機械式ポンプ、歯科用インプラント（例えば、歯科用、口の上顎骨および歯槽用）、除細動器、および、フィルター。また、適切な医療用インプラントとしては、これらに限定されないが、以下も挙げられる：
以下のボストン・サイエンティフィック（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ナティック，マサチューセッツ州）製品：Ｐｏｌａｒｉｓ（ＴＭ），ＮＩＲ（Ｒ）Ｅｌｉｔｅ ＯＴＷステントシステム、ＮＩＲ（Ｒ）Ｅｌｉｔｅ Ｍｏｎｏｒａｉｌ（ＴＭ）ステントシステム、Ｍａｇｉｃ ＷＡＬＬＳＴＥＮＴ（Ｒ）ステントシステム、Ｒａｄｉｕｓ（Ｒ）自己拡張ステント、ＮＩＲ（Ｒ）胆管ステントシステム、ＮＩＲＯＹＡＬ（ＴＭ）胆管ステントシステム、ＷＡＬＬＧＲＡＦＴ（Ｒ）内部人工器官，ＷＡＬＬＳＴＥＮＴ（Ｒ）内部プロテーゼ、ＲＸプラスチック胆管ステント、ＵｒｏＭａｘ Ｕｌｔｒａ（ＴＭ）高圧バルーンカテーテル、Ｐａｓｓｐｏｒｔ（ＴＭ）バルーン（ワイヤーカテーテル上）、Ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ（ＴＭ）１０１８（ＴＭ）マイクロカテーテル、Ｓｐｉｎｎａｋｅｒ（Ｒ）Ｅｌｉｔｅ（ＴＭ）フロー−ディレクテッドマイクロカテーテル、Ｇｕｉｄｅｒ Ｓｏｆｔｉｐ（ＴＭ）ＸＦガイドカテーテル、Ｓｅｎｔｒｙ（ＴＭ）バルーンカテーテル、Ｆｌｅｘｉｍａ（ＴＭ）ＡＰＤ（ＴＭ）ドレナージカテーテル（Ｔｗｉｓｔ Ｌｏｃ（ＴＭ）ハブを備えた）、Ｖａｘｃｅｌ（ＴＭ）慢性透析カテーテル、ＰＡＳＶ（Ｒ）ＰＩＣＣ末梢挿入セントラルカテーテル、Ｃｈｉｌｌｉ（Ｒ）冷却切除（Ｃｏｏｌｅｄ Ａｂｌａｔｉｏｎ）カテーテル、および、Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ（Ｒ）カテーテル；
以下のコルディス（Ｃｏｒｄｉｓ，ジョンソン＆ジョンソン社（ａ Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ），ピスカタウェイ，ニュージャージー州）製品：ＢＸ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（ＴＭ）冠状ステント、Ｎｉｎｊａ ＦＸ（ＴＭ）バルーンカテーテル、Ｒａｐｔｏｒ（ＴＭ）バルーンカテーテル、ＮＣ Ｒａｐｔｏｒ（ＴＭ）バルーンカテーテル、Ｐｒｅｄａｔｏｒ（ＴＭ）バルーンカテーテル、Ｔｉｔａｎ Ｍｅｇａ（ＴＭ）バルーンカテーテル、Ｃｈｅｃｋｍａｔｅ（ＴＭ）ブラキー治療カテーテル、Ｉｎｆｉｎｉｔｉ（ＴＭ）診断用カテーテル、Ｃｉｎｅｍａｙｒｅ（ＴＭ）診断用カテーテル、ＳｕｐｅｒＴｏｒｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＴＭ）診断用カテーテル、および、Ｈｉｇｈ Ｆｌｏｗ（ＴＭ）診断用カテーテル；
以下のメドトロニクス（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ミネアポリス，ミネソタ州）製品：Ａｎｅｕｒｘステントグラフト、Ｓ７冠状ステント、Ｓ６７０冠状ステント、Ｓ６６０冠状ステント、ＢｅＳｔｅｎｔ２冠状ステント、Ｄ１バルーンカテーテル、および、Ｄ２バルーンカテーテル；
以下のアバンテック・バスキュラー（Ａｖａｎｔｅｃ Ｖａｓｃｕｌａｒ，サンノゼ，カリフォルニア州）製品：Ｄｕｒａｆｌｅｘ（ＴＭ）冠状ステントシステム、および、Ａｐｏｌｌｏ（ＴＭ）冠状拡張カテーテル；
以下のＢ．ブラウン（Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．，シェフィールド，イギリス）製品：Ｃｏｒｏｆｌｅｘ（ＴＭ）冠状ステント、Ｃｙｓｔｏｆｉｘ（ＴＭ）泌尿器カテーテル、および、Ｕｒｅｃａｔｈ（ＴＭ）泌尿器カテーテル；
以下のクック（Ｃｏｏｋ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，ブルーミントン，インディアナ州）製品：Ｖ−Ｆｌｅｘ Ｐｌｕｓ（ＴＭ）冠状ステント、および、ＣＲ ＩＩ（Ｒ）冠状ステント；
以下のガイダント（Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，インディアナポリス，インディアナ州）製品：Ｍｕｌｔｉｌｉｎｋ Ｐｅｎｔａ（ＴＭ）冠状ステント、Ｍｕｌｔｉｌｉｎｋ Ｐｉｘｅｌ（ＴＭ）冠状ステント、Ｍｕｌｔｉｌｉｎｋ Ｕｌｔｒａ（ＴＭ）冠状ステント、Ｍｕｌｔｉｌｉｎｋ Ｔｅｔｒａ（ＴＭ）冠状ステント、Ｍｕｌｔｉｌｉｎｋ Ｔｒｉｓｔａｒ（ＴＭ）冠状ステント、ＡＲＣ．ＷＳ（ＴＭ）ステントグラフト、Ｄｙｎａｌｉｎｋ．（ＴＭ）胆管ステント、Ｒｘ Ｈｅｒｃｕｌｉｎｋ（ＴＭ）胆管ステント、Ｏｍｎｉｌｉｎｋ（ＴＭ）胆管ステント、Ｍｅｇａｌｉｎｋ（ＴＭ）胆管ステント、Ｒｘ Ｃｒｏｓｓｓａｉｌ（ＴＭ）バルーン拡張カテーテル、ＲｘＰａｕｅｒｓａｉｌ（ＴＭ）バルーン拡張カテーテル、ＯＴＷ Ｏｐｅｎｓａｉｌ（ＴＭ）バルーン拡張カテーテル、ＯＴＷ Ｈｉｇｈｓａｉｌ（ＴＭ）バルーン拡張カテーテル、Ｒｘ Ｅｓｐｒｉｔ（ＴＭ）バルーン拡張カテーテル、Ｒｘ Ｖｉａｔｒａｃ（ＴＭ）末梢カテーテル、および、ＯＴＷ Ｖｉａｔｒａｃ（ＴＭ）末梢カテーテル；
以下のエチコン（Ｅｔｈｉｃｏｎ，ジョンソン＆ジョンソン社，ピスカタウェイ，ニュージャージー州）製品：ＶｉｃｒｙｌＴＭ（吸収性，編組状、コーティングされている）、ＰｒｏｎｏｖａＴＭ、および、ＰａｎａｃｒｙｌＴＭ；
以下のＵＳＳ／ＤＧ Ｓｕｔｕｒｅｓ（Ｕ．Ｓ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｃｏ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｒｏｕｐ ＬＰ，ノーウォーク，コネチカット州）製品：Ｄｅｃｏｎ ＩＩＴＭ（コーティングされた，編組合成，吸収性）、ＰｏＩｙＳｏｒｂＴＭ（コーティングされた，編組合成，吸収性）、Ｄｅｘｏｎ ＳＴＭ（コーティングされていない，編組合成，吸収性）、Ｇｕｔ縫合材（吸収性）、ＢｉｏｓｙｎＴＭ（合成モノフィラメント，吸収性）、ＭａｘｏｎＴＭ（合成モノフィラメント，吸収性）、ＳｕｒｇｉｌｏｎＴＭ（編組ナイロン、非吸収性）、Ｔｉ−ＣｒｏｎＴＭ（コーティングされた，編組ポリエステル、非吸収性）、ＳｕｒｇｉｄａｃＴＭ（コーティングされた，編組ポリエステル、非吸収性）、ＳｏｆＳｉｌｋＴＭ（コーティングされた，編組シルク，非吸収性）、ＤｅｒｍａｌｏｎＴＭ（ナイロンモノフィラメント，非吸収性）、ＭｏｎｏｓｏｆＴＭ（ナイロンモノフィラメント，非吸収性）、ＮｏｖａｆｉｌＴＭ（ポリブタエステルモノフィラメント，非吸収性）、ＶａｓｃｕｆｉｌＴＭ（コーティングされたポリブタエステルモノフィラメント，非吸収性）、ＳｕｒｇｉｌｅｎｅＴＭ（ポリプロピレンモノフィラメント，非吸収性）、ＳｕｒｇｉｐｒｏＴＭ（ポリプロピレンモノフィラメント，非吸収性）、ＦｌｅｘｏｎＴＭ（ステンレス鋼モノフィラメント，非吸収性）、ＳＵＲＧ合金ＴＭ注射針、および、ＳＵＲＧ合金ＴＭＯｐｔｉＶｉｓＴＭ注射針；
以下のサージカル・ダイナミクス（Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ノースヘブン，コネチカット州）製品：Ｓ＊Ｄ＊ＳｏｒｂＴＭ（縫合材アンカー）、ＡｎｃｈｏｒＳｅｗＴＭ（縫合材アンカー）、Ｓ＊Ｄ＊Ｓｏｒｂ Ｅ−Ｚ ＴａｃＴＭ（生物学的に吸収性のインプラントｗ／ｏ縫合材）、Ｓ＊Ｄ＊Ｓｏｒｂ Ｍｅｎｉｓｃａｌ ＳｔａｐｌａｒＴＭ（生物学的に吸収性のリペアインプラントを運搬）、Ｒａｙ Ｔｈｒｅａｄｅｄ Ｆｕｓｉｏｎ ＣａｇｅＴＭ（針）、ＡｌｉｎｅＴＭ（子宮頚部平板固定システム）、ＳｅｃｕｒｅＳｔｒａｎｄＴＭ（脊髄再生ケーブル）、および、Ｓｐｉｒａｌ Ｒａｄｉｕｓ ９０ＤＴＭ（脊髄ロッドシステム）；
以下のジンマー（Ｚｉｍｍｅｒ，ワルソー，インディアナ州）製品：ＶｅｒＳｙｓＴＭ接合ステム（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓ ＨｅｒｉｔａｇｅＴＭ股関節接合ステム（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓＴＭＬＤ／Ｆｘ接合ステム（股関節用システム）、ＣＰＴＴＭ股関節接合ステム（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓＴＭ接合修正／突起（Ｃａｌｃａｒ）接合ステム（股関節用システム）、ＭａｙｏＴＭ股関節多孔質ステム（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓＴＭビーズ状ミッドコート多孔質ステム（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓＴＭビーズ状フルコート＋多孔質ステム（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓＴＭ繊維金属ミッドコート多孔質ステム（股関節用システム）、および、ＶｅｒＳｙｓＴＭ繊維金属テーパー多孔質ステム（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓＴＭＬＤ／ｐｘプレスフィット（股関節用システム）、ＶｅｒＳｙｓＴＭ接合修正／突起修正ステム（股関節用システム）、ＺＭＲＴＭ股関節修正ステム（股関節用システム）、ＴｒｉｌｏｇｙＴＭカップ股臼（カップ股関節用システム）、ＺＣＡＴＭカップ股臼（カップ股関節用システム）、ＬｏｎｇｅｖｉｔｙＴＭポリエチレン（股関節用システム）、ＣａｌｃｉｃｏａｔＴＭコーティング（股関節用システム）、ＮｅｘＧｅｎＴＭインプラント（ひざ用システム）、ＮｅｘＧｅｎＴＭインスツルメンツ（ひざ用システム）、ＮｅｘＧｅｎＴＭ修正インスツルメンツ（ひざ用システム）、ＩＭＴＭインスツルメンツ（ひざ用システム）、ＭＩＣＲＯ−ＭＩＬＬＴＭ５−イン−Ｉインスツルメンツ（ひざ用システム）、Ｍｕｌｔｉ−ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＴＭ４−イン−１（ひざ用システム）、Ｖ−ＳＴＡＴＴＭインスツルメンツ（ひざ用システム）、Ｃｏｏｎｒａｄ／ＭｏｒｒｅｙＴＭ（ひじ）、Ｂｉｇｌｉａｎｉ／ＦｌａｔｏｗＴＭ肩、Ｃａｂｌｅ ＲｅａｄｙＴＭケーブル（グリップ用システム）、Ｃｏｌｌａ ＧｒａｆｔＴＭ骨グラフトマトリックス、ＨｅｒｂｅｒｔＴＭボーンスクリュー、Ｍ／ＤＮＴＭ骨髄内固定、Ｍｉｎｉ Ｍａｇｎａ−ＦｘＴＭスクリュー固定、Ｍａｇｎａ−ＦｘＴＭスクリュー固定、ＰｅｒｉａｒｔｉｃｕｌａｒＴＭ平板固定システム、Ｖｅｒｓａ−ＦｘＴＭ（大腿固定システム）、Ｖｅｒｓａ−ＦｉｘＩＩＴＭ（大腿固定システム）、および、ＴｒａｂｅｃｕｌａｒＴＭメタル；および、
以下のアルザ・テクノロジーズ（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，マウンテンビュー，カリフォルニア州）製品：ＤＵＲＯＳ（Ｒ）インプラント、ＯＲＯＳＴＭ浸透性、Ｄ−ＴＲＡＮＳＴＭ経皮、ＳＴＥＡＬＴＨＴＭリポゾーム性、Ｅ−ＴＲＡＮＳＴＭ電気輸送、ＭａｃｒｏｆｌｕｘＴＭ、および、ＡＬＺＡＭＥＲデポ；
同様に、以下で説明されているもの：Ｓｔｕａｒｔ，Ｍ．，“Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｓｔｅｎｔ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ，”Ｓｔａｒｔ−Ｕｐ，Ｗｉｎｄｈｏｖｅｒ’ｓ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，３４〜３８頁，２０００年６月）；ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｉｅｓｓｅｎ，Ｗｉｌｌｅｍ Ｊ．等，“Ｍａｒｋｅｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｅｑｕｅｌａｅ ｔｏ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ａｎｄ Ｎｏｎｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．第９４巻，７号，１６９０〜１６９７頁（１９９６年１０月１日）；Ｇｕｎｎ，Ｊ．等，“Ｓｔｅｎｔ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０，１６９３〜１７００頁（１９９９年）；
欧州特許出願：０１３０１６７１、００１２７６６６、９９３０２９１８、９５３０８９８８、９５３０６５２９、９５３０２８５８、９４１１５６９１、９９９３３５７５、９４９２２７２４、９７９３３１５０、９５３０８９８８、９１３０９９２３、９１９０６５９１、および、１１２１１９８４１；
ＰＣＴ公報：ＷＯ００／１８７３７２、ＷＯ００／１７０２９５、ＷＯ００／１４５８６２、ＷＯ００／１４３７４３、ＷＯ００／０４４３５７、ＷＯ００／００９６７２、ＷＯ９９／０３５１７、ＷＯ９９／０００７１、ＷＯ９８／５８６８０、ＷＯ９８／３４６６９、ＷＯ９８／２３２４４、および、ＷＯ９７／４９４３４；
米国特許出願番号０６１５６８、３４６２６３、３４６９７５、３２５１９８、７９７７４３、８１５１０４、５３８３０１、４３００２８、３０６７８５、および、４２９４５９；および、
米国特許番号６，３２５，８２５、６，３２５，７９０、６，３２２，５３４、６，３１５，７０８、６，２９３，９５９、６，２８９，５６８、６，２７３，９１３、６，２７０，５２５、６，２７０，５２１、６，２６７，７８３、６，２６７，７７７、６，２６４，６８７、６，２５８，１１６、６，２５４，６１２、６，２４５，１００、６，２４１，７４６、６，２３８，４０９、６，２１４，０３６、６，２１０，４０７、６，２１０，４０６、６，２１０，３６２、６，２０３，５０７、６，１９８，９７４、６，１９０，４０３、６，１９０，３９３、６，１７１，２７７、６，１７１，２７５、６，１６５，１６４、６，１６２，２４３、６，１４０，１２７、６，１３４，４６３、６，１２６，６５０、６，１２３，６９９、６，１２０，４７６、６，１２０，４５７、６，１０２，８９１、６，０９６，０１２、６，０９０，１０４、６，０６８，６４４、６，０６６，１２５、６，０６４，９０５、６，０６３，１１１、６，０６３，０８０、６，０３９，７２１、６，０３９，６９９、６，０３６，６７０、６，０３３，３９３、６，０３３，３８０、６，０２７，４７３、６，０１９，７７８、６，０１７，３６３、６，００１，０７８、５，９９７，５７０、５，９８０，５５３、５，９７１，９５５、５，９６８，０７０、５，９６４，７５７、５，９４８，４８９、５，９４８，１９１、５，９４４，７３５、５，９４４，６９１、５，９３８，６８２、５，９３８，６０３、５，９２８，１８６、５，９２５，３０１、５，９１６，１５８、５，９１１，７３２、５，９０８，４０３、５，９０２，２８２、５，８９７，５３６、５，８９７，５２９、５，８９７，４９７、５，８９５，４０６、５，８９３，８８５、５，８９１，１０８、５，８９１，０８２、５，８８２，３４７、５，８８２，３３５、５，８７９，２８２、ＲＥ３６，１０４、５，８６３，２８５、５，８５３，３９３、５，８５３，３８９、５，８５１，４６４、５，８４６，２４６、５，８４６，１９９、５，８４３，３５６、５，８４３，０７６、５，８３６，９５２、５，８３６，８７５、５，８３３，６５９、５，８３０，１８９、５，８２７，２７８、５，８２４，１７３、５，８２３，９９６、５，８２０，６１３、５，８２０，５９４、５，８１１，８１４、５，８１０，８７４、５，８１０，７８５、５，８０７，３９１、５，８０７，３５０、５，８０７，３３１、５，８０３，０８３、５，８００，３９９、５，７９７，９４８、５，７９７，８６８、５，７９５，３２２、５，７９２，４１５、５，７９２，３００、５，７８５，６７８、５，７８３，２２７、５，７８２，８１７、５，７８２，２３９、５，７７９，７３１、５，７７９，７３０、５，７７６，１４０、５，７７２，５９０、５，７６９，８２９、５，７５９，１７９、５，７５９，１７２、５，７４６，７６４、５，７４１，３２６、５，７４１，３２４、５，７３８，６６７、５，７３６，０９４、５，７３６，０８５、５，７３５，８３１、５，７３３，４００、５，７３３，２９９、５，７２８，１０４、５，７２８，０７９、５，７２８，０６８、５，７２０，７７５、５，７１６，５７２、５，７１３，８７６、５，７１３，８５１、５，７１３，８４９、５，７１１，９０９、５，７０９，６５３、５，７０２，４１０、５，７００，２４２、５，６９３，０２１、５，６９０，６４５、５，６８８，２４９、５，６８３，３６８、５，６８１，３４３、５，６７４，１９８、５，６７４，１９７、５，６６９，８８０、５，６６２，６２２、５，６５８，２６３、５，６５８，２６２、５，６５３，７３６、５，６４５，５６２、５，６４３，２７９、５，６３４，９０２、５，６３２，７６３、５，６３２，７６０、５，６２８，３１３、５，６２６，６０４、５，６２６，１３６、５，６２４，４５０、５，６２０，６４９、５，６１３，９７９、５，６１３，９４８、５，６１１，８１２、５，６０７，４２２、５，６０７，４０６、５，６０１，５３９、５，５９９，３１９、５，５９９，３１０、５，５９８，８４４、５，５９３，４１２、５，５９１，１４２、５，５８８，９６１、５，５７１，０７３、５，５６９，２２０、５，５６９，２０２、５，５６９，１９９、５，５６２，６３２、５，５６２，６３１、５，５４９，５８０、５，５４９，１１９、５，５４２，９３８、５，５３８，５１０、５，５３８，５０５、５，５３３，９６９、５，５３１，６９０、５，５２０，６５５、５，５１４，２３６、５，５１４，１０８、５，５０７，７３１、５，５０７，７２６、５，５０５，７００、５，５０１，３４１、５，４９７，７８５、５，４９７，６０１、５，４９０，８３８、５，４８９，２７０、５，４８７，７２９、５，４８０，３９２、６，３２５，８００、６，３１２，４０４、６，２６４，６２４、６，２３８，４０２、６，１７４，３２８、６，１６５，１２７、６，１５２，９１０、６，１４６，３８９、６，１３６，００６、６，１２０，４５４、６，１１０，１９２、６，０９６，００９、６，０８３，２２２、６，０７１，３０８、６，０４８，３５６、６，０４２，５７７、６，０３３，３８１、６，０３２，０６１、６，０１３，０５５、６，０１０，４８０、６，００７，５２２、５，９６８，０９２、５，９６７，９８４、５，９５７，９４１、５，９５７，８６３、５，９５４，７４０、５，９５４，６９３、５，９３８，６４５、５，９３１，８１２、５，９２８，２４７、５，９２８，２０８、５，９２１，９７１、５，９２１，９５２、５，９１９，１６４、５，９１９，１４５、５，８６８，７１９、５，８６５，８００、５，８６０，９７４、５，８５７，９９８、５，８４３，０８９、５，８４２，９９４、５，８３６，９５１、５，８３３，６８８、５，８２７，３１３、５，８２７，２２９、５，８００，３９１、５，７９２，１０５、５，７６６，２３７、５，７６６，２０１、５，７５９，１７５、５，７５５，７２２、５，７５５，６８５、５，７４６，７４５、５，７１５，８３２、５，７１５，８２５、５，７０４，９１３、５，７０２，４１８、５，６９７，９０６、５，６９３，０８６、５，６９３，０１４、５，６８５，８４７、５，６８３，４４８、５，６８１，２７４、５，６６５，１１５、５，６５６，０３０、５，６３７，０８６、５，６０７，３９４、５，５９９，３２４、５，５９９，２９８、５，５９７，３７７、５，５７８，０１８、５，５６２，６１９、５，５４５，１３５、５，５４４，６６０、５，５１４，１１２、５，５１２，０５１、５，５０１，６６８、５，４８９，２７１、６，３１９，２８７、６，２８７，２７８、６，２２１，０６４、６，１１３，６１３、５，９８４，９０３、５，９１０，１３２、５，８００，５１５、５，７９７，８７８、５，７６９，７８６、５，６３０，８０２、５，４９２，５３２、５，３２２，５１８、５，２７９，５６３、５，２１３，１１５、５，１５６，５９７、５，１３５，５２５、５，００７，９０２、４，９９４，０３６、４，９８１，４７５、４，９５１，６８６、４，９２９，２４３、４，９１７，６６８、４，８７１，３５６、６，３２２，５８２、６，３１９，４４５、６，３０９，２０２、６，２９３，９６１、６，２５４，６１６、６，２０６，６７７、６，２０５，７４８、６，１７８，６２２、６，１５６，０５６、６，１２８，８１６、６，１２０，５２７、６，１０５，３３９、６，０８１，９８１、６，０７６，６５９、６，０５８，８２１、６，０４５，５７３、６，０３５，９１６、６，０３５，７５１、６，０２９，８０５、６，０２４，７５７、６，０２２，３６０、６，０１９，７６８、６，０１５，０４２、６，００１，１２１、５，９８７，８５５、５，９７５，８７６、５，９７０，６８６、５，９５６，９２７、５，９５１，５８７、ＲＥ３６，２８９、５，９２４，５６１、５，９０６，２７３、５，８９４，９２１、５，８９１，１６６、５，８８７，７０６、５，８７１，５０２、５，８７１，４９０、５，８５５，１５６、５，８５３，４２３、５，８４３，５７４、５，８４３，０８７、５，８３３，０５５、５，８１４，０６９、５，８１３，３０３、５，７９２，１８１、５，７８８，０６３、５，７８８，０６２、５，７７６，１５０、５，７４９，８９８、５，７３２，８１６、５，７２８，１３５、５，７０９，０６７、５，７０４，４６９、５，６９５，１３８、５，６９２，６０２、５，６８３，４１６、５，６８１，３５１、５，６７５，９６１、５，６６９，９３５、５，６６７，１５５、５，６５５，６５２、５，６２８，３９５、５，６２３，８１０、５，６０１，１８５、５，５７１，４６９、５，５５５，９７６、５，５４５，１８０、５，５２９，１７５、５，５００，９９１、５，４９５，４２０、５，４９１，９５５、５，４９１，９５４、５，４８７，２１６、５，４８７，２１２、５，４８６，１９７、５，４８５，６６８、５，４７７，６０９、５，４７３，８１０、５，４０９，４９９、５，３６４，４１０、５，３５８，６２４、５，３４４，００５、５，３４１，９２２、５，３０６，２８０、５，２８４，２４０、５，２７１，４９５、５，２５４，１２６、５，２４２，４５８、５，２３６，０８３、５，２３４，４４９、５，２３０，４２４、５，２２６，５３５、５，２２４，９４８、５，２１３，２１０、５，１９９，５６１、５，１８８，６３６、５，１７９，８１８、５，１７８，６２９、５，１７１，２５１、５，１６５，２１７、５，１６０，３３９、５，１４７，３８３、５，１０２，４２０、５，１００，４３３、５，０９９，９９４、５，０８９，０１３、５，０８９，０１２、５，０８０，６６７、５，０５６，６５８、５，０５２，５５１、５，００７，９２２、４，９９４，０７４、４，９６７，９０２、４，９６１，４９８、４，８９６，７６７、４，５７２，３６３、４，５５５，０１６、４，５４９，６４９、４，５３３，０４１、４，４９１，２１８、４，４８３，４３７、４，４２４，８９８、４，４１２，６１４、Ｄ２６０，９５５、４，２５３，５６３、４，２４９，６５６、４，１２７，１３３、Ｄ２４５，０６９、３，９７２，４１８、３，９６３，０３１、３，９５１，２６１、３，９４９，７５６、３，９４３，９３３、３，９４２，５３２、３，９３９，９６９、６，２７０，５１８、６，２１３，９４０、６，２０３，５６４、６，１９１，２３６、６，１３８，４４０、６，１３５，３８５、６，０７４，４０９、６，０５３，０８６、６，０１６，９０５、６，０１５，４２７、６，０１１，１２１、５，９８８，３６７、５，９６１，５３８、５，９５４，７４８、５，９４８，００１、５，９４８，０００、５，９４４，７３９、５，９４４，７２４、５，９３９，１９１、５，９２５，０６５、５，９１０，１４８、５，９０６，６２４、５，９０４，７０４、５，９０４，６９２、５，９０３，９６６、５，８９１，２４７、５，８９１，１６７、５，８８９，０７５、５，８６５，８３６、５，８６０，５１７、５，８５１，２１９、５，８１４，０５１、５，８１０，８５２、５，８００，４４７、５，７８２，８６４、５，７５５，７２９、５，７４６，３１１、５，７４１，２７８、５，７２５，５５７、５，７２２，９９１、５，７０９，６９４、５，７０９，６９２、５，７０７，３９１、５，７０１，６６４、５，６９５，８７９、５，６８３，４１８、５，６６９，４９０、５，６６７，５２８、５，６６２，６８２、５，６６２，６６３、５，６４９，９６２、５，６４５，５５３、５，６４３，６２８、５，６３９，５０６、５，６１５，７６６、５，６０８，９６２、５，５８４，８６０、５，５８４，８５７、５，５７３，５４２、５，５６９，３０２、５，５６８，７４６、５，５６６，８２２、５，５６６，８２１、５，５６２，６８５、５，５６０，４７７、５，５５４，１７１、５，５４９，９０７、５，５４０，７１７、５，５３１，７６３、５，５２７，３２３、５，５２０，７０２、５，５２０，０８４、５，５１４，１５９、５，５０７，７９
８、５，５０７，７７７、５，５０３，２６６、５，４９４，６２０、５，４８０，４１１、５，４８０，４０３、５，４６２，５５８、５，４６２，５４３、５，４６０，２６３、５，４５６，６９７、５，４５６，６９６、５，４４２，８９６、５，４３５，４３８、５，４２５，７４６、５，４２５，４４５、５，４２３，８５９、５，４１７，０３６、５，４１１，５２３、５，４０５，３５８、５，４０３，３４５、５，４０３，３３１、５，３９４，９７１、５，３９１，１７６、５，３８６，９０８、５，３８３，９０５、５，３８３，９０２、５，３８３，３８７、５，３７６，１０１、Ｄ３５３，６７２、５，３６８，５９９、Ｄ３５３，００２、５，３５９，８３１、５，３５８，５１１、５，３５４，２９８、５，３５３，９２２、５，３５０，３７３、５，３４９，０４４、５，３３５，７８３、５，３３５，７７５、５，３３０，４４２、５，３２５，９７５、５，３１８，５７７、５，３１８，５７５、５，３１４，４３３、５，３１２，４３７、５，３１０，３４８、５，３０６，２９０、５，３０６，２８９、５，３０６，２８８、５，２９４，３８９、５，２８２，８３２、５，２８２，５３３、５，２８０，６７４、５，２７９，７８３、５，２７５，６１８、５，２６９，８０７、５，２６１，８８６、５，２６１，２１０、５，２５９，８４６、５，２５９，８４５、５，２４９，６７２、５，２４６，１０４、５，２２６，９１２、５，２２５，４８５、５，２１７，７７２、５，２１７，４８６、５，２１７，４８５、５，２０７，６７９、Ｄ３３４，８６０、５，１９７，５９７、５，１９２，３０３、Ｄ３３３，４０１、Ｄ３３３，４００、５，１８１，９２３、５，１７８，２７７、５，１７４，０８７、５，１６８，６１９、５，１６３，９４６、５，１５６，６１５、５，１５４，２８３、５，１３９，５１４、５，１３３，７３８、５，１３３，７２３、５，１３１，５３４、５，１３１，１３１、５，１２９，５１１、５，１２３，９１１、５，１２１，８３６、５，１１６，３５８、５，１０２，４１８、５，０９９，６７６、５，０９２，４５５、５，０８９，０１１、５，０８９，０１０、５，０８７，２６３、５，０８４，０６３、５，０８４，０５８、５，０７８，７３０、５，０６７，９５９、５，０５９，２１３、５，０５９，２１２、５，０５１，１０７、５，０４６，５１３、５，０４６，３５０、５，０３７，４２９、５，０２４，３２２、５，０１９，０９３、５，００２，５５０、４，９８４，９４１、４，９６８，３１５、４，９４６，４６８、４，９３２，９６３、４，８９９，７４３、および、４，８９８，１５６；
これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に含まれる。
本発明のポリマーを含むポリマー薬物運搬システムは、様々な医療用デバイスの設計に基づき異なる幾何学的形状を有するフィルム、コーティング、マイクロスフェアおよびファイバーを得るために、ペーストまたは溶液キャストに容易に加工することができ、また、圧縮成形および押し出しによって加工することもできる。一実施形態において、例えば本ポリマーでカバーリングを成形することによって、ポリマーを、医療用デバイス上にコーティングまたは塗布することができる。他の実施形態において、本ポリマーを、例えばインプラントのような医療用デバイスに成形することができる。
本発明の一実施形態において、官能基または活性物質を含むポリマーを用いて、カバーリングを形成してもよく、このようなカバーリングは、例えば、医療用デバイスを部分的または完全に覆っている、および／または取り囲むコーティングまたはさやである。このようなカバーリングは、本医療用デバイスの一部のみを被覆してもよいし、または、医療用デバイスを完全に被覆してもよい。カバーリングは、別個の部分に分割されていてもよいし、または、数種のより小さいカバーリングが本医療用デバイス上に存在してもよい。
本発明の一実施形態において、ポリマーが、本医療用デバイスまたはそれらの部分を取り囲んでいてもよく、コーティング、層、フィルムの形状、およびそれらを組み合わせた形状を有していてもよい。本ポリマーは、固体状または半固体（例えばゲル）状であってもよい。
一実施形態において、本ポリマーは、本医療用デバイスの全部または部分を覆うさや、ラップ、チューブまたはカフの形状であってもよい。
本ポリマーは、硬質，半硬質または非硬質であってもよい。
一実施形態において、ポリマーのコーティング厚さは、約１００ｎｍ〜約１ｃｍ、例えば約１μｍ〜約１ｍｍである。しかしながら、ある種の完全に多孔質なインプラントでは、体内に配置した際に、骨またはその他の組織の近位のそれら表面においてより長期にわたる作用が得られるために有利である場合もあり、この作用は、デバイスの隙間を（ある種の場合においては薄いコーティングで）完全に充填するコーティングによって可能になる。
一実施形態において、ポリマーコーティングは、マイクロスフェアで構成される。ある種の場合において、マイクロスフェア製剤の直径が、ポリマーコーティングにより典型的には（ただし必ずではない）１０ミクロン未満にすることが好ましい場合があり、このようなコーティングは、体内に配置する前に医療用デバイスの表面に塗布することができる。滅菌した液体を用いてデバイスをコーティングし、このようなマイクロスフェアを数分〜数週間接着させてもよく、コーティングされていない医療用デバイスに、コーティングされたデバイスと同じ、または類似した治療上の利点を持たせることができる。
本発明のポリマー、化合物および／または組成物は、当業界既知のあらゆる手段によって医療用インプラントに塗布またはコーティングすることができ、このような手段としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：溶媒方法、例えば浸漬およびスプレー乾燥、および、非溶媒方法、例えば化学蒸着法、押し出しコーティング、共有結合グラフト化、または、本発明の溶融ポリマー、化合物および／または組成物への浸漬。製造方法は、ポリマー、化合物および組成物、ならびに／または、医療用インプラントに応じて様々である。医療用インプラントは、同一または異なる本発明のポリマー、化合物および／または組成物からなる１またはそれ以上の層から形成してもよいし、または、同一または異なる本発明のポリマー、化合物および／または組成物からなる１またはそれ以上の層でコーティングされてもよい。
その他の例において、末梢神経系への傷害またはダメージの治療に用いるためのメンブレンまたはチューブ状の医療用インプラント上に、または、神経の成長または骨の成長を促進するようにドリルで穴を開けられた、またはあるいは形成された経路を含む固体組成物または発泡組成物のブロック状の医療用インプラント上に、本発明のポリマー、化合物および／または組成物をコーティングすることができる。上記の例において、ディスク、メンブレン、チューブまたはブロックの生物学的な侵食により、ポリマーまたは組成物内で誘導された活性物質が生じる、または、ポリマーまたは組成物内で誘導された活性物質が生成され得る。
一実施形態において、本ポリマーは、デバイスに形成される。本発明のポリマー、化合物および／または組成物は、当業界既知のあらゆる手段によって医療用デバイスに形成することができ、このような手段としては、これらに限定されないが、成形（例えば圧縮またはブロー成形）、および、押し出しが挙げられる。本医療用デバイスは、同一または異なる本発明のポリマー、化合物および／または組成物の１種またはそれ以上から形成することができる。
本発明のポリマー、化合物および／または組成物を成形することができる、すなわち様々な形状、幾何学的配置、構造および立体配置に物理的に成形することができ、このような形状、幾何学的配置、構造および立体配置としては、これらに限定されないが、フィルム、ファイバー、ロッド、コイル、コークスクリュー、フック、コーン、ペレット、タブレット、チューブ（平滑または溝付き）、ディスク、メンブレン、微粒子、ナノ粒子、「バイオビュレット」（すなわち丸剤型）、シード（すなわち丸剤型 または標的化したシード）、同様に上記で特定された製品、特許および論文で説明されたものが挙げられ、この場合において、ある種の場合において、上記で特定された製品、特許および論文で説明されている医療用デバイスの機能的特徴と、同じ、類似した、またはまったく異なる機能的特徴を有する医療用インプラントを成形することを含む。上述の形状、幾何学的配置、構造および立体配置は、所望の用途または使用をさらに増やすような追加の特徴を含んでもよい。例えば、ロッド、コイルまたはコーン状の本発明のポリマー、化合物および／または組成物は、かえし（ｂａｒｂ）を有していてもよく、それによって、注射針またはカニューレから挿入された際、または、体温まで温められた場合にかえしが跳ね起き、動きおよび／または排除を少なくすることができる。
医療用インプラントのようなデバイスの形状、幾何学的配置、構造または立体配置は、デバイスの使用に応じて様々である。例えば、脊髄傷害または脳への震動の治療のために、本発明のポリマー、化合物および／または組成物を、硬膜または脳硬膜下に配置するためのディスク状の医療用インプラントに形成することができる。その他の例において、本発明のポリマー、化合物および／または組成物を、末梢神経系への傷害またはダメージの治療に用いるためのメンブレンまたはチューブ状の医療用インプラントに形成することができ、または、神経の成長または骨の成長を促進するようにドリルで穴を開けられた、またはあるいは成形された経路を含む、固体または発泡組成物のブロック状の医療用インプラントに形成することができる。その他の例において、ガン治療において、本発明のポリマー、化合物および／または組成物を、腫瘍切除部位へ挿入するため、または、腫瘍内に挿入するために、ペレット、マイクロスフェア、ロッド、メンブレン、ディスク、丸剤、フック、ロッドまたはコーン状の医療用インプラントに形成することができる（かえし有り、または無し）。上記の場合において、医療用インプラントの生物学的な侵食により、活性物質生じ得る、または生成し得る。
本発明はまた、本発明の医療用インプラントの形状、幾何学的配置、構造または立体配置は、運搬または投与様式に応じて変化してもよく、医療用インプラントの治療作用を高めることができることも考慮する。例えば、本発明の医療用デバイスは、注射針に挿入して保存する場合は直線状ロッド状だが、医療用インプラントは套管針によって注射針から押し出される際に、コイル様になってもよいし、または、多様なコイルまたはコークスクリューの形状に成形されてもよい。医療用インプラントの形状、幾何学的配置、構造または立体配置が変化するために、液圧または体の動きによる腫瘍または腫瘍切除部位からの排除を防ぐことができ、活性成分の全体量が多い場合は、それに応じて可能な限り小さい直径の注射針を用いることによって狭い領域に運搬することができる。
本発明のポリマーは、形状記憶ポリマーの形状をとってもよく、この形状記憶ポリマーは、外部からの刺激に応答してその形状を変化させることができる刺激反応性材料である。これは通常、温度に関連する作用である。形状記憶は、材料の形態学に応じて、様々なプロセスパラメーターと組み合わせて様々である。従って、広範囲な様々なポリマー化学的性質を有する多くの材料が、形状記憶の反応を示し得る。例えば、Ａ Ｌｅｎｄｌｅｉｎ ａｎｄ Ｓ Ｋｅｌｃｈ，“Ｓｈａｐｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｄ ＩＩＩ（出版：ジョン・ワイリー＆サンズ，ニューヨーク州，２００３年）を参照。
まず、通常、サンプルを高い転位温度で変形させ、この一時的な状態でサンプルが維持されるように、変形した形状で冷却することによって、材料をプログラミングすることができる。材料は長期間その状態のままであるが、プログラムされた転位温度より高温に再加熱されると、そのもとの未変形状態に逆戻りする。形状記憶材料はいずれもエラストマーである。それらは、物理的または化学的な架橋プロセスのいずれかによって特定のネットポイントで連結したネットワークで構成される分子構造を有する。このようなエラストマーは、相が不混和性の２タイプのポリマーブロックを含み、異なるＴｍまたはＴｇ値を有する。
形状記憶作用は通常、転位範囲にわたる加熱チャンバーでの引張り試験と、どの程度寸法が変化するかを観察することによって認識される。上限は、最も高いＴｍブロックの融点である。周期的な実験によって、ポリマーがどれだけうまくそのもとの形状に復活するかが示される。
形状記憶ポリマーの例としては、ハードおよびソフトセグメントを有するポリエステル−ウレタンが挙げられる。典型的なハードスイッチングセグメントは、ブタン−１，４−ジオールと、低いＴｇを有するＭＤＩ（結晶性のポリカプロラクトンブロックを除く）から製造される。ハード４Ｇ−ＭＤＩブロックのＴｍが上限温度である。その他のセグメント化したポリエーテル−ウレタンは、ＭＤＩを含むポリＴＨＰおよびブタンジオールの一種である。ここで、ソフトポリ（ＴＨＦ）セグメントの分子量が重要であり、分子量が高すぎる場合、再生が困難になる可能性がある。メタクリレート基でキャップされており、低いＴｇの非晶質ビニル成分（例えばポリブチルアクリレート）と共重合したポリカプロラクトンジオールベースの生分解性の形状記憶ポリマーが可能である。
その他の組成物としては、ハードセグメント（例えばポリラクチド、グリコリド）と、ソフトセグメント（例えばポリＴＨＦジオールまたはカプロラクトン−ジオール）を含むブロックコポリエステル−エーテルが挙げられる。ポリ無水物の結合が取り込まれていてもよいし、ポリ無水物を作製するのにホスゲン経路が用いられた場合、適切なアミン前駆体からカルバモイル塩化物とウレタン結合が同時に生成し得る。
本発明の医療用デバイスの運搬または投与様式は、所望の適用に応じて様々なものが可能であり、当業界既知の様式、同様に、本発明で記載された様式が挙げられる。
医療用インプラントそれ自体、または、医療用インプラントに塗布またはコーティングされる場合いずれかの、本ポリマー、化合物および／または組成物の厚さは、１またはそれ以上のファクター、例えば、ポリマー、化合物および／または組成物の物理的なおよび／または化学的特徴、医療用インプラントおよび／またはそれらの適用または使用に応じて様々である。
例えば、冠状動脈ステントは、本発明のポリマー、化合物および／または組成物から形成してもよいし、または、本発明のポリマー、化合物および／または組成物を塗布してもよいし、または、本発明のポリマー、化合物および／または組成物で厚さ約３０〜５０μｍ以下にコーティングしてもよく、一方、血管ステントは、本発明のポリマー、化合物および／または組成物を塗布してもよいし、または、本発明のポリマー、化合物および／または組成物で厚さ約１００μｍ以下にコーティングしてもよく、薬物運搬デバイスは、本発明のポリマー、化合物および／または組成物を塗布してもよいし、または、本発明のポリマー、化合物および／または組成物で厚さ約５ｍｍ以下にコーティングしてもよい。その他の例において、バッカル（舌下）投与（例えば、頬の裏側、舌の下への配置）のための丸型フィルム／メンブレンは、直径〜約１０ｍｍ（１ｃｍ）、厚さ約０．５〜２．０ｍｍであり得る。
本発明において、カバーリングは、数種の方法で医療用デバイスに貼り付けることができる。一実施形態において、本医療用デバイスの外側にカバーリングを設置し、ポリマーの本質的な特性（すなわち粘着性または接着力）によってデバイスに接着させてもよい。一実施形態において、カバーリングを本医療用デバイスに貼り付けるための接着剤が必要ないように、本医療用デバイス周辺に、きちんと、ぴったりと、または、ゆるくカバーリングをフィットさせることができる。他の実施形態において、生体適合性の接着剤によって本発明のカバーリングを本医療用デバイスに貼り付けてもよく、このような接着剤の特徴は当業者によって理解されている。
本発明の他の実施形態において、カバーリングと医療用デバイスの両方の外部のデバイスによって、カバーリングを医療用デバイスに貼り付けてもよい。例えば、外部のクランプ、合せピンまたはその他の当業界で一般的に知られているデバイスによって、カバーリングを本医療用デバイスに貼り付けてもよい。また、カバーリングを医療用デバイスに貼り付けるのに用いられる外部の止めデバイスは、カバーリングの形状を保持するのに用いてもよい。外部の止めデバイスを、カバーリングの外側、カバーリングの内部（すなわちカバーリングと本医療用デバイスとの間）、または、カバーリングの外側と内部の両方を組み合わせて設置させることによって、本医療用デバイスに隣接するカバーリングを保持することができる。さらに他の実施形態において、ファスナーによって、カバーリングを本医療用デバイスに貼り付けてもよい。
本発明のカバーリングのための外部固定デバイスを作製するのに用いることができる材料の非限定的な例としては、外科用鋼、ナイロン、ポリエチレン、および、それらの組み合わせが挙げられる。
本発明の非限定的な例として、医療用デバイスは、ポリマーのさや状の第一のカバーリングで覆うことができ、これは順に、半硬質または硬質スリーブ状の外部の止めデバイスで覆うことができる。このような外部の止めデバイスは、金属、プラスチック、ポリマー状物体、または、それらの組み合わせで製造されてもよい。また、このような外部の止めデバイスは、ここで説明されている本発明に係るポリマーで形成してもよいし、本発明に係るポリマーで覆ってもよいし、または、本発明に係るポリマーで含浸させてもよく、または、本発明に係る第一の治療用デバイスに存在する活性物質と同じ、またはそれとは異なる活性物質で覆ってもよいし、または、そのような活性物質で含浸させてもよい。また、外部の止めデバイスは、上述したような官能基を含むポリマーを含んでもよい。本発明の他の実施形態において、本発明に係るポリマーから形成される外部の止めデバイスは、第一のカバーリングについて上述したような形態のいずれかで、少なくとも１つの官能基および／または活性物質を含み得る。
一実施形態において、例えば抗炎症剤、抗感染薬、消毒剤または増殖抑制剤のような活性物質を生成するポリマーを含むカフまたはスリーブが提供される。このようなカフは、もっぱら本ポリマーで製造してもよいし、または、本ポリマーでコーティングされている不活性物体で製造してもよい。このようなカフは、組織層に隣接していてもよいし、または、感染が最も起こりやすい部位へ確実に運搬するために組織層を貫通していてもよい。最も簡単な実施形態の型としては、本ポリマーで適切なデバイスの表面をコーティングし、それにより湿度および酵素が豊富な体の組織の環境内で、その期間中に遅い活性物質放出を可能にすることが挙げられる。
好ましい実施形態において、本医療用デバイスは、活性物質を含むポリマー組成物でコーティングされており、このような活性物質としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：抗炎症剤、抗感染薬，消毒剤、および、増殖抑制剤または薬物。当業者であれば、特定の物理特性を有するポリマーおよびそれらの組成物を本発明において示されたガイダンスを用いて開発することができる。いくつかの好ましい実施形態において、血管用医療用デバイスは、潤滑性特性を有するポリマーでさらにコーティングしてもよい。
本発明のポリマー、化合物および／または組成物は、医療用デバイスに形成されるか、または医療用デバイスにコーティングされる前もしくはその間に、または、医療用デバイスのための特定のコーティングに形成される前に、もしくはその間に、その他の成分と化合または混合させてもよい。適切な添加剤の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：安定剤、機械的な安定剤、可塑剤、硬化剤、乳化剤、その他のポリマー、例えばその他の生体適合性で生分解性のポリマー（例えば、米国特許出願番号０９／９１７，２３１およびＰＣＴ出願番号ＵＳ／０１／２３７４０に記載の生体適合性で生分解性のポリ無水物，米国特許出願番号０９／９１７，５９５およびＰＣＴ出願番号ＵＳ／０１／２３７４８に記載の生体適合性で生分解性のポリアゾ化合物，米国特許出願番号０９／９１７，１９４およびＰＣＴ出願番号ＵＳ／０１／２３７４７に記載の生体適合性で生分解性のポリエステル、ポリチオエステルおよびポリアミド、これらはそれぞれ参照によりその全体が開示に含まれる）、放射線不透過性のおよび／または放射線同位体材料（例えばホウ素、ヨウ素など）、坐剤、およびその他の診断薬または治療剤または薬物。
加えられた成分は、本ポリマー、化合物および／または組成物そのもの、医療用インプラントそのもの安定性を高めることができ、および／または、診断または治療作用を高めることができる、および／または、診断活性を高めることができ、または、診断を可能にする。例えば、加えられた成分が診断薬または治療剤または薬物である場合、本ポリマーの生物学的な侵食により、活性物質が生成するだけでなく、診断薬または治療剤を放出させることができる。その他の例において、放射線不透過性材料を加えることによって、医療用インプラント（例えば、血管形成術、歯科用のアプリケーション、関節注射などでの）の挿入中および／またはその後に、標的化された領域（例えば腫瘍部位、腫瘍）と、医療用インプラント（例えばカテーテル）の両方の可視化が可能になる。その他の例において、放射線不透過性材料はまた、中性子の捕獲によって生じる熱の生成によって、医療用インプラントの生物学的な侵食をコントロールおよび／または増強して、活性物質の生成をコントロールおよび／または増強することに用いてもよい。
また、加えられた成分は、医療用インプラント（例えば炭素繊維）の機械的安定性を全体的に高めることもできる。用いられる添加剤のタイプは、様々なものが可能であり、望ましい特性および適用による。
一実施形態において、医療用デバイスは、それぞれ独立して様々なリンカー基を有する、２種以上のモノマーまたはそれ以上のモノマーからなる治療的なコポリマーでコーティングされている。その他の好ましい実施形態において、本医療用デバイスは、少なくとも２種の治療用ポリマー（重合後に混合される）で構成される治療用ポリマー組成物でコーティングされている。
一実施形態において、少なくとも１つの表面を有し、前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含む医療用デバイスが提供され、このような医療用デバイスにおいて、本ポリマーは、生理学的条件下で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、１またはそれ以上の活性物質（例えば第一の活性物質および第二の活性物質）を形成することができる。第一および第二の活性物質は、同一でも異なってもよい。一実施形態において、第一および第二の活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれていてもよいし、または、例えばリンカーまたはスペーサー分子を介して、または、ポリマー主鎖に結合した化学基への直接的または間接的な化学結合によって主鎖に直接的に結合していてもよい；または、第二の活性物質は、ポリマーのポリマーマトリックス内に分散されていてもよいし、または、ポリマーに付加されていてもよく、一方、第一の活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれているか、または、例えばリンカーまたはスペーサー分子を介して、または、ポリマー主鎖に結合した化学基への直接的または間接的な化学結合によって主鎖に直接的に結合される；または、第一および第二の活性物質は、ポリマーのポリマーマトリックス内に分散されていてもよいし、または、ポリマーに付加されていてもよい。本ポリマーはまた、追加の活性物質（例えば第三の活性物質、第四の活性物質、第五の活性物質など）を含んでもよく、この場合、追加の活性物質は、本発明で説明されているように加水分解によってポリマーから放出される。例えば、追加の活性物質は、ポリマー主鎖に取り込ませてもよいし、または、例えばリンカーまたはスペーサー分子を介して主鎖に直接的に結合させてもよいし、また、ポリマー主鎖に結合した化学基への直接的または間接的な化学結合によって主鎖に結合させてもよい；または、ポリマーのポリマーマトリックス内に分散されていてもよいし、または、本発明で説明されているようにポリマーに付加されていてもよいし、または、その他の方法でポリマーに付加または連結させてもよく、このようにして、加水分解によって追加の活性物質をポリマーから解離させることができる。
一実施形態において、少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスが提供され、前記デバイスは、表面の全部または部分に２種以上のポリマー、例えば第一のポリマーおよび第二のポリマー（これらは同一でも異なってもよい）を含む。第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第一の活性物質を形成することができ、第二のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第二の活性物質を形成することができる。一実施形態において、本医療用デバイスは、少なくとも１種の活性物質を含むポリマーを含み、前記活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれている。第一および第二のポリマーはまた、１またはそれ以上の追加の活性物質を含んでもよく、このような追加の活性物質は、例えば、本発明で説明されているように、ポリマーに取り込まれている、結合している、付加されている、もしくは、ポリマー内に分散されているか、または、その他の方法でポリマーに付加または連結されており、このようにして、加水分解によって追加の活性物質をポリマーから解離させることができる。
一実施形態において、本医療用デバイスは、表面の全部または部分に、２種以上のポリマー（例えば第一のポリマーおよび第二のポリマー）を含む少なくとも１つの表面を有する。これらポリマーは、同一でも異なってもよい。第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第一の活性物質を形成することができ、第二のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第二の活性物質を形成することができ、第一および第二の活性物質はインビボで化合して第三の活性物質を形成する。一実施形態において、本医療用デバイスは、少なくとも１種の活性物質を含むポリマーを含み、前記活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれている。第一および第二のポリマーは、１またはそれ以上の追加の活性物質を含んでもよく、このような追加の活性物質は、例えば、本発明で説明されているように、ポリマーに取り込まれている、結合している、付加されている、もしくは、ポリマー内に分散されているか、または、その他の方法でポリマーに付加または連結されており、このようにして、加水分解によって追加の活性物質をポリマーから解離させることができる。
例えば、一実施形態において、本ポリマーは、適用または使用時に拡張、収縮または捩れを受けるステントのようなデバイスのためのコーティングとして用いられる。血管ステントの場合において、このようなポリマーコーティングの使用によって、炎症の発生率、および、その結果生じた、血管の閉塞（再狭窄）を起こす細胞の過剰な増殖を減少させることができる。一実施形態において、連結基は、８個の炭素原子を有するジカルボン酸炭化水素鎖である。
一実施形態において、本医療用デバイスはステントである。本ステントは、本発明で説明されているステントのようなあらゆる適切なステントが可能である。適切なステントとしては、例えば、以下が挙げられる：冠状血管ステント、末梢血管ステント、尿道ステント、胆管ステント、その他の解剖学的なチューブの内腔を支持するのに用いられるステント、および、その他の医療および獣医学における治療に用いられるステント。
一実施形態において、本デバイスは、少なくとも１つの表面を有するステントであり、前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、本ポリマーは、生理学的条件下で、崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、活性物質を形成することができる。一実施形態において、本医療用デバイスは、少なくとも１種の活性物質を含むポリマーを含み、前記活性物質は、ポリマー主鎖に取り込まれている。本ステントは、本発明での使用に適したあらゆるステントが可能である。本ステントは、追加のポリマーおよび／または追加の活性物質（例えば第二の活性物質、第三の活性物質など）を含んでもよく、この場合、追加の活性物質は、例えば、本発明で説明されているように、ポリマーに取り込まれている、結合している、付加されている、もしくは、ポリマー内に分散されているか、または、その他の方法でポリマーに付加または連結されており、このようにして、加水分解によって追加の活性物質をポリマーから解離させることができる。本ステントは、インビボで化合して、新規の活性物質を形成する活性物質を含んでもよい。
好ましい実施形態において、インプラント可能なステントは、治療用ポリマーでコーティングされている。インプラント可能なステントは、当業者周知の多くの材料で製造することができ、このような材料としては、これらに限定されないが、電解研磨された３１６Ｌステンレス鋼およびその他の金属性の合金、同様に、ポリマー材が挙げられる。好ましい実施形態において、ポリマーコーティングは、以下を示す：１）適切な湿潤性、および、コーティングしようとするステント表面への接着力、２）バルーンカテーテル上にクリンプされ、操作して体内に配置させ、次に、その位置で拡張させる際の、適切な柔軟性、３）コーティングまたはそれらの部分の早期の除去、または、ステントのインプランテーション中およびその後の（例えば、取り扱い，血液またはその他の体液の流れ、または、臓器またはレシピエントの体の動きによる）コーティングのくぼみまたはその他のダメージを回避することができる適切な硬度、および、４）局所的または全身性の毒性を引き起こすことなく治療薬物レベルを予想可能な期間維持することができる、適切な分解速度。このような冠状、腎臓または胆管ステントとして用いられるデバイスについて、本ステントに塗布される好ましいコーティング、または、一連のコーティングの厚さは、好ましくは約１００ｎｍ〜約１００μｍ、最も好ましくは約１μｍ〜約３０μｍである。その他の医療用または獣医学的な用途で用いられるステントについて、コーティングまたは一連のコーティングの厚さは、好ましくは約１００μｍ未満である。
他の実施形態において、本治療用ポリマーは、インプラント可能な整形外科用デバイス（例えば股関節、ひざ、肩またはひじの置換、固定デバイス、または、その他の整形外科用途のためのデバイスなど）のためのコーティングとして用いられている。整形外科用および歯科用インプラントの場合において、このようなコーティングを、骨の強度を維持する、または、デバイスの骨への貫入を誘導するのに用いることができ、それにより、デバイスを安定化させる、および／または、痛みおよび炎症を減少させる、および／または、感染を減少させることができる。一実施形態において、連結基は、好ましくは、４、６、８または１０個の炭素原子を有するジカルボン酸炭化水素鎖である。
一実施形態において、本医療用デバイスは、整形外科用インプラント、例えば股関節、ひざおよび肩用インプラント、ならびに、内固定および外固定デバイス、ならびに、脊髄インプラントである。これらの整形外科用デバイスは、当業者周知の多種多様な材料で製造することができ、このような材料としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：電解研磨された３１６Ｌステンレス鋼、および、その他の金属合金、無機セラミック、例えばリン酸カルシウムおよびヒドロキシアパタイト、ヒトおよびその他の動物の死体の骨、骨の天然に存在する類似体および合成の類似体、生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマー（例えばグリコール酸、乳酸およびカプロラクトンのポリマー、ならびに、それらのコポリマー）、および、上記の材料のブレンド。一実施形態において、整形外科用インプラントは、本発明の治療用ポリマーでコーティングされており、このようなポリマーコーティングは以下を示す：１）コーティングが湿潤し、多孔質スペースに浸透し、デバイスの露出表面にしみ渡るような、コーティングされるインプラントの表面への適切な湿潤性およびへの接着力、２）臨床医によって操作されて体内に配置され、体内の組織と接触させた際の適切な柔軟性、３）インプランテーション中およびその後の（例えば、取り扱い，血液またはその他の体液の流れ、または、臓器またはレシピエントの体の動きによる）コーティングまたはそれらの部分の早期の除去、または、コーティングのくぼみまたはその他のダメージを回避することができる適切な硬度、および、４）局所的または全身性の毒性を引き起こすことなく治療薬物レベルを予想可能な期間維持することができる、適切な分解速度。
ポリマーを含む組成物を、骨折の固定のための整形外科用デバイス（例えばピンまたはスクリュー）をコーティングするのに用いることができ、それによってこれらのデバイスに関連する局所的な炎症および骨吸収を減少させることができる。芳香族ポリ無水物を含むフィルムもまた、整形外科用デバイスとして有用であり、骨折の治癒プロセスを高めることができると考えられている。
一実施形態において、ポリマーは、縫合材、ステープルおよびその他の関連デバイス上にコーティングまたは塗布されるか、または、それらに形成される。縫合材、ステープル およびその他のデバイスの場合において、このようなコーティングは、縫合材またはステープルの付近での感染、痛みおよび／または炎症を減少させるのに用いることができる。
一実施形態において、縫合材料として有用なファイバーもポリマーで構成することができる。例えば、口腔内の外科処置において、ポリマーファイバーが口蓋を縫合するのに頻繁に用いられている。活性物質（例えば治療用サリチレート）に分解するポリマーの使用により、縫合材を用いた組織の再生を高め、同時に分解産物による外科処置に関連する痛みおよび炎症を減少させることができる。
また、本ポリマーを含むフィルム、メンブレン、ペースト、ゲル、チップおよびマイクロスフェアも、歯の痛みを減少さ、歯内、髄腔および根管内の治癒を促進するのに用いることができる。
また、ポリマーを含むフィルムまたはメンブレンも、誘導された骨または組織再生に用いることができる。
一実施形態において、本発明のポリマー、化合物および／または組成物は、超微粉砕された粒子または微粒子（例えばマイクロスフェア、ナノスフェアおよび／またはマイクロカプセル）に形成することができる。本発明のポリマー、化合物および／または組成物の微粒子は、当業界既知のあらゆる手段によって製造可能であり、同一または異なる本発明のポリマー、化合物および／または組成物の１種またはそれ以上を含んでもよい。例えば、このような微粒子は、水中油型エマルジョン方法を用いて製造可能であり、それによって本発明のポリマーを有機溶媒に溶解させる。次に、ポリマー溶液を水とＰＶＡ（ポリビニルアルコール、微粒子を安定化する）の撹拌溶液に加え、所望の微粒子の沈殿が起こる。場合により、ホモジナイザーを用いることができる。次に、この溶液を静置し、溶媒をデカントで除去し、次に、溶液と微粒子を乾燥させる。微粒子（例えばマイクロスフェア）は、体内に配置する前に医療用デバイスの表面に塗布することができる。本デバイスをコーティングするのに滅菌液を用いてもよく、このようなマイクロスフェアを分間〜週間接着させ、コーティングされていない医療用デバイスにおいて、コーティングされたデバイスと同じ、または類似した治療上の利点を得ることが可能である。一実施形態において、このようなマイクロスフェアの直径は、典型的には（ただし必ずではない）１０ミクロン未満である。
その他の水中油型エマルジョン方法において、本ポリマー溶液を水と界面活性剤（例えばＰＶＡ）の溶液に加え、例えばホモジナイザーまたは分散器具（ｄｉｓｐｅｒｓａｔｏｒ）で高い剪断速度迅速に撹拌する。本ポリマー溶液を加えた後、撹拌を継続しながら溶媒を蒸発させる。得られた微粒子をデカンテーション、ろ過または遠心分離によって回収し、乾燥させる。
また、本発明の微粒子は、米国特許第５，４０７，６０９号（参照によりその全体は本発明の開示に含まれ、それに添付の図１で説明されている）に記載のサザン・リサーチ・インスティテュートの（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，バーミンガム，アラバマ州）連続的なマイクロカプセル化プロセスによって製造することもできる。
図１で説明されているサザン・リサーチ・インスティテュートの連続的なマイクロカプセル化プロセスによれば、タンパク質、ペプチド、小さい分子、水溶性薬物、疎水性薬物、および、ラクチド／グリコリドポリマーにカプセル封入された薬物は、ポリマー溶媒への接触を最小にし、高いカプセル化効率と優れた収率で、約１〜２５０μｍ、好ましくは＜１００μｍ、より好ましくは＜１０μｍのサイズにマイクロカプセル化することができる。図１に示すように、薬物、ポリマーおよびポリマー溶媒分散液を機械的に撹拌された水／界面活性剤混合物に加えて、微小液滴のエマルジョンを形成し、次に、これを水で抽出し、溶媒を除去し、遠心分離、ろ過などによって回収するための硬化したマイクロカプセルまたはマイクロスフェアを生産する。
本発明の微粒子は、様々な形状および幾何学的配置（例えば、球体、および、規則的または不規則な球状）に形成してもよいし、同様に、様々な製剤または組成物（例えば、ゼラチンカプセル，液状製剤、噴霧乾燥製剤、乾燥粉末またはエアロゾル吸入器で使用するための製剤、圧縮タブレット、局所用ゲル，局所用軟膏、局所用粉末）に取り込まれていてもよい。
当業者には当然であるが、本発明の微粒子の望ましいサイズは、望ましい適用および運搬様式に依存するものである。本発明の微粒子の投与または運搬様式としては、本発明で記載されたものが挙げられ、例えば、経口による、吸入法による、注射による、および、局所的な投与または運搬様式である。本発明において、分解または生物学的な侵食によって、標的化された臓器の有効な治療のためのより小さい粒子および／または活性物質を生じるような本発明の微粒子の投与が考慮される。また、本発明において、全て同じサイズの、または、２またはそれ以上の異なるサイズが混在した、１種またはそれ以上の同一または異なる本発明の微粒子の投与も考慮される。微粒子のサイズを変えることによって、生物学的な侵食の速度、および／または、活性薬物の生成速度、および／または、活性薬物生成の位置を制御することができる。その結果として、活性薬物の時間を定められた（例えば、遅延式および／または持続的な）生成を達成することができる。
例えば、炎症を起こした結腸壁の治療（例えば、炎症性の腸の病気、感染などの治療）は、活性物質として抗炎症薬を含む本発明の微粒子の経口投与によって達成することができる。このようなサイズが約１〜１０μｍの微粒子は、小腸の回腸領域に到達したら、微粒子サイズが約０．１〜１．０μｍになり、結腸に到達したらサイズが約０．０１〜０．１μｍになるように投与してもよい。例えば、Ａ．Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ等，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ／Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，第７２巻，２３５〜２３７頁（２００１年）を参照。腸に到達すれば、このような微粒子は、腸壁の絨毛および／または微絨毛によって、および／または、腸壁の粘膜の内側によって物理的に閉じ込められていてもよく、それによって、ポリマーの生物学的な侵食によって腸壁に近接した状態で、排除を阻止し、胃腸での滞在時間を延長させ、ポリマーの生物学的な侵食によって腸壁に近接して活性物質の時間を定められた持続的な生成を可能にする。
同様に、生物学的な侵食によって、活性物質の周辺組織での潅流を可能にする微粒子の血中濃度が達成されるように、約０．１〜１００μｍ、好ましくは約０．１〜１０μｍ、より好ましくは約０．１〜１μｍの本発明の微粒子を経口投与してもよい。さらにその他の例において、約＃０．６μｍ、好ましくは約＃０．３μｍ、より好ましくは約０．１μｍの本発明の微粒子の経口投与を用いて、腸を介して、最終的にはリンパ系を介して肝臓へ活性薬物を運搬してもよい。例えば、Ｐ．Ｊａｎｉ等，Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第４２巻；８２１〜８２６頁（１９９０）；Ｍ．Ｄｅｓａｉ等，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第１３巻，１２号，１８３８〜１８４５頁（１９９６年）を参照。
約１〜５０μｍの本発明の微粒子を、局所的に、または眼に適用してもよい。好ましくは、本微粒子は、約５〜２０μｍである。
皮下または筋肉内注射には、約１〜７０μｍの本発明の微粒子を用いてもよい。好ましい一実施形態において、皮下または筋肉内注射には、約１０〜７０μｍの本発明の微粒子が用いられる。その他の好ましい実施形態において、ヒトの皮膚に塗布されるとスムースだと感じるような製品を作製するためには、１０μｍ以下の本発明の微粒子が用いられる。その他の好ましい実施形態において、皮膚へ貫入させるには、約１〜３μｍの本発明の微粒子が用いられる。しかしながら、様々な微粒子サイズが使用可能であり、例えば、微粒子のサイズよりも、形状と強度により依存すると思われる組織（例えば皮膚、粘膜）への貫入用途において、パウダージェクト製のスマートパーティクル（Ｓｍａｒｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ）ＴＭ（パウダージェクト・ファーマシューティカルズ（ＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），イングランド，イギリス，米国特許第６，３２８，７１４号、６，０５３，８８９号および６，０１３，０５０号に説明されているものを含む）が挙げられる。
また、本発明の微粒子は、吸入による肺（肺の深部または肺動脈領域など）への運搬（例えば、所定の速度での直接的な吸入法、または、エアロゾルスプレーによる）に用いてもよい。例えば、約０．５〜１０μｍ、好ましくは約１〜５μｍ、より好ましくは約１〜３μｍ、さらにより好ましくは約１〜２μｍの本発明の微粒子をエアロゾルに製剤化してもよい。直接的な吸入法には、約０．５〜６μｍ、より好ましくは約１〜３μｍの微粒子を用いてもよい。例えば、以下を参照：ＡＲＡＤＩＧＭ（アラジン社（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），ヘイワード，カリフォルニア州）のＡＥＲｘ（Ｒ）システム、同様に、米国特許第６，２６３，８７２号、６，１３１，５７０号、６，０１２，４５０号、５，９５７，１２４号、５，９３４，２７２号、５，９１０，３０１号、５，７３５，２６３号、５，６９４，９１９号、５，５２２，３８５号、５，５０９，４０４号、および、５，５０７，２７７号に説明されているもの、および、マイクロドーズ（マイクロドーズ・テクノロジーズ社（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．），モンマウスジャンクション，ニュージャージー州）のマイクロドーズＤＰＩ吸入器、同様に、米国特許第６，１５２，１３０号、６，１４２，１４６号、６，０２６，８０９号、および、５，９６０，６０９号に説明されているもの。
例えば関節炎の治療において、約１０μｍ以下の本発明の微粒子を、関節内注射に用いてもよい。
約０．１〜１００μｍ、好ましくは約０．１〜１０μｍ、より好ましくは約０．１〜１μｍの本発明の微粒子は、坐剤（例えばグリセリン坐剤）と混合してもよい。
また、本発明のポリマー、化合物および／または組成物は、インプラント可能な、および／または注射用の、生物学的に侵食可能な中空のキャリアー１２（例えば注射外筒、丸剤、カプセル、シリンジまたは注射針）に封入するために、ペレット、「バイオビュレット」（すなわち丸剤型）またはシード（例えば、丸剤型のシード）に形成してもよく、これは例えば、図２および３に示されている。動物およびヒトへの適用の両方が考慮される。図２は、本発明で用いるための、数種の中空の注射針型のキャリアー１２を説明する。一実施形態において、中空のキャリアー１２の直径は、約０．５〜１０ｍｍの範囲である。
図３は、本発明のペレット、「バイオビュレット」またはシード１０の、生物学的に侵食可能な注射針型のキャリアーの中空のキャビティーまたはチャンバー内部への配置を説明する。本発明によれば、１種またはそれ以上の同一または異なる本発明のペレット、「バイオビュレット」またはシード１０は、中空のキャリアー１２または運搬デバイスの内部に置いてもよい。ペレット、「バイオビュレット」またはシード１０は、中空のキャリアー１２内部への配置が可能になるあらゆるサイズであり得る。
本発明によれば、ペレット、「バイオビュレット」またはシード１０の生物学的な侵食によって、活性物質が生成する。
本発明はまた、中空のキャリアー１２はまた、中空のキャリアー１２の生物学的な侵食によって、活性物質が、放出される、および／または、その内容物（例えば、本発明のペレット、「バイオビュレット」またはシード）が放出されるように、本発明のポリマー、化合物および／または組成物から形成してもよいということも考慮する。
好ましい一実施形態において、排卵を刺激するために、ホルモンを定められた時間（〜約９６時間）放出運搬させるために、ペレット、「バイオビュレット」またはシード１０は、胞刺激ホルモン（Ｆ．Ｓ．Ｈ．）および／または黄体形成ホルモン（Ｌ．Ｈ．）と混合されたサリチル酸を含む本発明のポリマーで製造され、次に、これは、生物学的に侵食可能な中空のキャリアー１２の中空のキャビティーまたはチャンバーに置かれるか、または、デポ製剤（例えば、ルプロン・デポ（Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ）（Ｒ））の一部としてキャビティーまたはチャンバーに置かれる。
本発明によれば、本発明のペレット、「バイオビュレット」またはシード１０、および／または、本発明のペレット、「バイオビュレット」またはシード１０を含む１またはそれ以上の中空のキャリアー１２は、運搬デバイス（例えば、インジェクター、ガス作動式アプリケーター）に置くこともできる。運搬デバイスは、軸方向にスライド可能なスリーブ（例えばプランジャー）、適用の際の運搬デバイスの動きを予防するための突起（例えば面取りされた突起）、および、ハンドグリップをさらに備えていてもよい。適切なキャリアーおよび／または運搬デバイスの例としては、これらに限定されないが、以下で説明されているものが挙げられる：米国特許第６，００１，３８５号、５，９８９，２１４号、５，５４９，５６０号；ＷＯ９６／１３３００、ＷＯ９６／０９０７０、ＷＯ９３／２３１１０、および、ＥＰ０６８０５３（これらはそれぞれ、その全体を参照により本発明の開示に含める）。
例えば、米国特許第５，９８９，２１４号およびＷＯ９６／１３３００は、ヒトまたは動物の体に医薬製剤を注射するための機器を説明しており、このような製剤は、硬質キャリアー内に配置されており、このような機器としては、キャリアーを輸送することができるチャンバー；および、キャリアーを体に輸送するためのチャンバーに連結されたチャンネル（注射外筒の軸と直角の方向へのチャンネルの動きを予防するために、チャンネルの末端を、注射される体の皮膚に対して固定するための固定手段を含む）が挙げられ、一実施形態によれば、このような固定手段は、体の皮膚との接触のために改造した部分に形成された面取りされた突起によって形成されており、実質的にチャンネルの軸の方向に伸長している。米国特許第５，５４９，５６０号、ＷＯ９３／２３１１０、および、ＥＰ０６８０５３は、ヒトおよび動物に医薬製剤を注射するためのデバイスを説明しており、前記製剤は、硬質キャリアー内に保持され、このキャリアーは、ガス圧によって皮膚を通過して体に運搬され、硬質キャリアーがガス圧によって体に運搬される間、キャリアーを体に運搬するるためのデバイスは体外に保持される。また、米国特許第５，５４９，５６０号、ＷＯ９３／２３１１０、および、ＥＰ０６８０５３は、動物またはヒトに医薬製剤を注射するためのデバイスも説明しており、このデバイスは、医薬製剤を含むキャリアーを置くことができるチャンバー、このチャンバーに連結された注射外筒 、および、注射するためにガス圧によって注射外筒から体にキャリアーを運搬する手段を有し、この場合、体に対してデバイスに圧力がかからない場合はデバイスの使用をブロックするための手段を有する。米国特許第６，００１，３８５号およびＷＯ９６／０９０７０は、活性物質を経皮様式でヒトまたは動物の体に導入するための媒体として適切な、少なくとも一部分が実質的に完全に分解されたスターチで製造されている「丸剤」、特にインプラントを説明している。
本発明はまた、活性物質の運搬が望まれるあらゆる用途において、ポリマー主鎖を介して連結された少なくとも１種の活性物質を含む組成物を用いる方法に関する。運搬経路は、投与される薬物と治療条件に従って選択される。一実施形態において、本ポリマーは無害に分解し、同時に、所定時間中、インプランテーション部位に選択された低い分子量の薬物が運搬される。
本発明のその他の形態は、部位特異的な、または全身への薬物運搬方法を提供し、本方法は、本発明のポリマーと組み合わせて、治療上有効量の生物学的活性化合物または医薬活性化合物を含むインプラント可能な薬物運搬デバイスを、それらが必要な患者の体内にインプラントすることによる。
一実施形態において、本発明のポリマーは特に、活性物質の制御放出源として、または、活性物質の選択された部位への局所的な運搬のための媒体としてに有用であり得る。例えば、本発明のポリマーを、ヒト患者の体内の選択された部位（すなわち腫瘍内またはその近辺）に局所的に治療剤を運搬するのに用いることができ、ここで、本ポリマーが分解されることによって治療剤の局所的な制放出が提供される。
一実施形態において、活性物質を患者に運搬する方法が提供される。本方法は、少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスを提供すること（前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第一の活性物質を形成することができる）、第一の活性物質が患者に運搬されるように前記デバイスを患者に投与することを含む。本デバイスは、追加のポリマーおよび／または追加の活性物質を含んでもよく（例えば第二の活性物質、第三の活性物質など）、この場合、追加の活性物質は、例えば、本発明で説明されているように、ポリマーに取り込まれている、ポリマーと結合している、ポリマーに付加されている、または、ポリマー内に分散されている、または、その他の方法でポリマーに付加または連結させてもよく、このようにして、加水分解によって追加の活性物質をポリマーから解離させ、患者に運搬することができる。本デバイスは、インビボで化合して、患者に運搬される新規の活性物質を形成する活性物質を含んでもよい。このような活性物質は、患者のあらゆる適切な部位に運搬することができ、このような部位としては、例えば、循環系（例えば静脈または動脈）、組織、臓器（例えば、肺、肝臓、脾臓、腎臓、脳、眼、心臓、筋肉など）、骨、軟骨、結合組織、上皮、内皮、神経、腫瘍、または活性物質の運搬に適したその他のあらゆる部位が挙げられる。
適切な部位とは、典型的には、活性物質での治療が必要な、またはその可能性がある部位であり、例えば、傷害を受けた部位、または、例えば病気や医学的な状態のために傷害を受ける可能性のある部位、もしくは、例えばバルーン血管形成術および／または医療用デバイスのインプランテーションのような医学的手段を施している最中またはその後に傷害を受ける可能性のある部位である。
一実施形態において、静脈または動脈の内部表面に活性物質を運搬する方法が提供される。本方法は、少なくとも１つの表面を有する医療用デバイスを提供すること（前記表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、第一のポリマーは、生理学的環境で崩壊し（例えば、これらに限定されないが、加水分解により）、第一の活性物質を形成することができる）、第一の活性物質が加水分解によって解離し静脈または動脈の内部表面に運搬されるように、静脈または動脈の内部表面に、またはその近辺に前記医療用デバイスを設置することを含む。本デバイスは、追加のポリマーおよび／または追加の活性物質を含んでもよく（例えば第二の活性物質、第三の活性物質など）、この場合、追加の活性物質は、例えば、本発明で説明されているように、ポリマーに取り込まれている、結合している、付加されている、もしくは、ポリマー内に分散されているか、または、その他の方法でポリマーに付加または連結されており、このようにして、加水分解によって追加の活性物質をポリマーから解離させ、静脈または動脈の内部表面に運搬することができる。本デバイスは、インビボで化合して、静脈または動脈の内部表面に運搬される新規の活性物質を形成する活性物質を含んでもよい。
一実施形態において、本方法は、血管における再狭窄の発生を予防する、血管における再狭窄の発生を減少させる、および／または、血管における再狭窄の発生を阻害する。再狭窄は、例えば、あらゆる障害物を血管から除去した後、および、本デバイスを血管に配置した後に、血管の直径が約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％またはそれ未満に狭くなることと定義することができる。
本発明の組成物、デバイスおよび方法は、例えば本発明において以下で、および／または他で説明されているような様々な病気および状態を治療するのに有用である。
心臓病学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、ステント、縫合材およびペースメーカー、または心臓病学において用いられる本発明で別の方法で参照されたようなその他のデバイスのためのコーティングを開発するのに用いることができる。
眼科学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、半透明ポリマーを用いた白内障のため；抗炎症性療法のデポ製剤を提供するための、マイクロスフェアの眼への直接的な注射のため；または、緑内障治療のためのレンズ置換を開発するのに用いることができる。
耳鼻咽候科学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、耳への投与のための抗生物質（例えばアモキシリンマイクロスフェア）を開発するため；再建外科処置（例えば骨の再構築）のため；直接的な注射による結節状の下顎関節（ＴＭＪ）の痛みの治療として；マイクロスフェアの注射による慢性副鼻腔炎の治療として；または、吸入器によって運搬される組成物（例えば、乾燥粉末、または、非ＣＦＣ噴射剤と混合された）のために用いることができる。
骨および整形外科用途において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、本発明の組成物の整形外科における注射を開発するため；骨インプラントのため；骨の侵食の予防のため；破骨細胞を阻害し、偽の骨の成長を予防することによる創傷治癒のため；骨パテとして；脊椎ケージの骨ピン（例えば、本発明のポリマーと、ヒドロキシアパタイト充填剤およびその他の充填剤との混合物）のため；痛み、炎症、骨の侵食および感染を減少させるための、整形外科用インプラントのためのコーティングとして；骨髄への直接的な注射によって骨髄炎またはその他の骨の感染を治療するための、ポリＮＳＡＩＤＳとポリ抗生物質との組み合わせとして；増殖抑制剤を用いた骨ガンの治療のため；外傷の治療のため；プロテーゼデバイスとして、それゆえにコーティングとして用いることができ、または、本発明において別な方法で参照されているような骨および整形外科用途で用いられるその他のデバイスも用いることができる。
神経学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、脳脊髄液へ注射するためのマイクロスフェア注射を開発するのに用いることができる。
腫瘍学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、あらゆる適切なガン（例えば、肝臓ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、および、乳ガン）を治療するため；ガンを除去する、および、全てのガン細胞が除去されていないという心配があるあらゆる外科的な部位への運搬のため；または、ゆっくり侵食し、初期の転移が集中するリンパ液を循環するように腹膜に散布されるポリ増殖抑制剤組成物を開発するために用いることができる。
歯科学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、歯槽ブリッジ、歯のインプラント、長期間の痛みを治療するためのパッチ、ドライソケットを治療または予防するためのマイクロスフェア、チップおよびウェハー、チューインガム、歯科用フロスおよび歯ブラシへのマイクロスフェアコーティングの開発；および、骨の侵食の予防のために用いることができる。
胃腸病学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、潰瘍，胸やけ およびその他の酸関連病を治療するための制酸薬と併用した本発明のポリマーの経口投与；特定の粒子サイズを有する本発明の組成物を用いた過敏性腸症候群の治療のため；または、結腸フィステル形成術の洞における炎症を予防または治療するための、組成物（例えばポリＮＳＡＩＤ）の使用のために用いることができる。
産婦人科学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、タンポンの繊維に本発明の組成物を用いることによって毒素ショック症候群を予防するため；酵母感染の治療のため；クラミジア感染治療のため；坐剤として；痙攣または月経前症候群を治療または予防するための子宮頚部用のリングとして；および、ヘルニアを治療するための外科用メッシュおよびコーティングとして用いることができる。
このような組成物、デバイスおよび方法の外科的用途としては、例えば、以下が挙げられる：膀胱カテーテルのコーティングとして；留置カテーテルのためのコーティングとして；瘢痕化および肉芽腫を予防するため、および、シグナルの干渉を回避し電池寿命を長くするための、バイオセンサー（特にリード）のためのコーティングとして；外科用接着剤としての組成物として；癒着を予防するための、あらゆる外科的分野へ散布されるマイクロスフェアとして；および、膨張および炎症を予防するための、硬膜下バリアまたはフィルムのため。
本組成物、デバイスおよび方法はまた、創傷治癒用途に用いることもでき、例えば、縫合材、外科用メッシュ、包帯、およびその他の機械的な創傷縫合製品、またはそれらのコーティングが挙げられる。本組成物はまた、罹患した領域に局所塗布される（例えば散布）粉末またはペレットのような微粒子（例えば、マイクロスフェア、マイクロプレートレットまたはその他のミクロ構造）の形状でもよい。
皮膚病学において、このような組成物、デバイスおよび方法は、例えば、日焼け止め；虫除け（混合化合物または重合した化合物、例えばＤＥＥＴ；メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＩＲ３５３５；シトロネラソウ）；包帯を開発するため；活性薬物を全身に運搬するためのパッチに含まれるマイクロスフェアとして；乾癬の治療のため（ポリメトトレキセート、場合により、ポリＮＳＡＩＤと化合される）；脂漏症治療のため；および、ふけの治療のために用いることができる。
本発明のポリマーはまた、経口製剤、および、例えば、皮膚用モイスチャライザー、クレンザー、パッド、ギプス、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、溶液、シャンプー、タンニング製品および局所塗布のためのリップスティックのような製品に取り込ませることができる。
製剤
本発明のポリマーは、選択された投与経路（すなわち経口、全身または非経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、脊髄内、頭蓋内、局所、眼内、肺または皮下経路）に適合させた多種多様な形状で医薬組成物として製剤化され、哺乳動物宿主（例えばヒト患者）へに投与することができる。いくつかの投与経路については、本ポリマーは、超微粉砕された粒子としてうまく製剤化することができる。
従って、本発明の化合物は、製薬上許容できる媒体（例えば不活性な希釈剤または消化可能な食用キャリアー）と組み合わせて、例えば経口により全身投与してもよい。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されていてもよいし、タブレットに圧縮去れていてもよいし、または、患者の食事の食物中に直接的に取り込まれていてもよい。経口治療剤の投与については、活性化合物と１またはそれ以上の添加剤とを化合させ、経口摂取可能なタブレット、バッカルタブレット、トローチ、カプセル，エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で用いることもできる。このような組成物および製剤は、好ましくは、少なくとも０．１重量％のポリマーを含む。もちろん、本組成物および製剤のパーセンテージは様々であってよく、所定の１回投与形態において、約２〜約８０重量％、好ましくは２〜約６０重量％の範囲の都合のよい値でよい。このような治療上有用な組成物におけるポリマーの量は、有効な投与量レベルが得ることができるような量である。
また、タブレット、トローチ、ピル、カプセルなどは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；添加剤、例えば二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および、甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム、または、矯味矯臭薬剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油も含み、または、サクランボ矯味矯臭薬剤を加えてもよい。１回投与形態がカプセルの場合、カプセルは、上記のタイプの材料に加えて、液体キャリアー、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。コーティングとして、または、固形の１回投与形態の物理的な形態をその他の方法で改変するために、様々なその他の材料が存在してもよい。例えば、タブレット、ピルまたはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および矯味矯臭薬剤、例えばサクランボまたはオレンジフレーバーを含んでもよい。もちろん、あらゆる１回投与形態の製造に用いられるあらゆる材料は、製薬上許容でき、用いられる量において実質的に非毒性であるとする。加えて、活性化合物は、持続放出製剤およびデバイスに取り込ませてもよい。
本ポリマーはまた、点滴または注射によって、皮下、筋肉内、静脈内、脊髄内、頭蓋内、脊髄内、頭蓋内または腹腔内投与することもできる。本ポリマーの溶液は、適切な溶媒（例えばアルコール）を用いて製造可能であり、場合により、非毒性界面活性剤と混合される。また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中で、および、油中で分散液を製造することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を予防するための保存剤を含む。
注射または点滴に適した医薬投与形態としては、滅菌注射溶液または点滴溶液または分散液の即時調合製剤用に製造されており、場合によりリポソームにカプセル封入された、活性成分を含むポリマーを含む滅菌溶液または分散液または滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合においても、最終的な投与形態は、滅菌された流体であり、製造および貯蔵条件下で安定であるとする。液体キャリアーまたは媒体としては、例えばエタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液状分散媒体が可能である。適切な流動状態は、例えば、リポソーム形成によって、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、または、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期の吸収は、組成物に、吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによって行うことができる。
滅菌注射溶液は、上記で列挙された様々なその他の成分と共に、必要量のポリマーを適切な溶媒にを取り込ませ、続いて必要に応じてろ過滅菌することによって製造される。滅菌注射溶液製剤のための滅菌粉末の場合においては、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それにより、あらかじめ滅菌ろ過した溶液に含まれる活性成分とあらゆる追加の所望の成分の粉末が得られる。
局所投与には、本発明のポリマーをそのままの状態で塗布することができる。しかしながら、皮膚用に許容できるキャリアーと組み合わせた組成物 または製剤（固体でも液体でもよい）として、それらを全身投与することも望ましい。本発明のポリマーを皮膚に運搬するのに用いることができる有用な皮膚用組成物の例は、当業界既知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ等（米国特許第４，６０８，３９２号），Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ等（米国特許第４，５５９，１５７号）、および、Ｗｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照。
有用な固体キャリアーとしては、細粒化した固体が挙げられ、例えばタルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどである。有用な液体キャリアーとしては、アルコール、または、グリコール、または、アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この場合、本発明の化合物は、有効なレベルに、溶解させたるか、または、場合により非毒性の界面活性剤を用いて分散させることができる。所定の使用のための特性を最適化するために、香料および追加の抗菌剤のようなアジュバントを加えてもよい。得られた液体組成物は、吸収性パッドから塗布してもよいし、含浸包帯およびその他の包帯剤に用いてもよいし、または、ポンプタイプ噴霧器またはエアロゾル噴霧器を用いて罹患した領域にスプレーしてもよい。
また、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、改変されたセルロースまたは改変された無機塩類材料のような増粘剤を液体キャリアーと共に用いててもよく、使用者の皮膚に直接的に塗布するための塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することができる。
用量
本ポリマーの有用な用量は、当業界既知の技術を用いて決定することができ、例えば、それらのインビトロ活性を、動物モデルにおける治療剤のインビボ活性と比較することによってなされる。マウスおよびその他の動物における有効な用量からヒトの用量に推測する方法は当業界既知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照。加えて、有用な用量は、様々な生理学的条件下での所定のポリマーに関する加水分解または酵素分解の速度を測定することによって決定することができる。治療での使用に必要なポリマー量は、選択される特定のポリマーだけでなく、投与経路、治療される状態、年齢および患者の状態の性質に応じて様々であり、最終的には担当の医師または臨床医の裁量であり、当業者であれば容易に決定可能である。
当業者であれば、必要以上の実験を行わないでも、選択された使用に有効な、宿主に投与されるポリマー薬物の量を容易に決定することができる。その量は、実質的に、選択された使用に関して有効な治療がなされることがわかっている薬物量に化学量論的に相当する。
望ましい用量は、１回用量に都合よく含まれていてもよいし、または、分割された用量として、適切なインターバルで、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上の分割用量で投与されてもよい。分割用量そのものをさらに分割してもよく、例えば、数回の、それぞれ期間が離れた投与に分割してもよい。
放出される活性物質の総量は、特定の活性物質およびそれに伴う治療プロトコールに応じて様々であり、当業者であれば容易によって決定される。放出される活性物質の量は、典型的には、約０．１μｇ〜約１０ｇ、好ましくは約１μｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０μｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約５０μｇ〜約１ｍｇである。
好ましくは、少なくとも約２、約５、約１０、約２０、または、約４０日間にわたる有効量の活性物質または物質の局所的放出を提供するように本ポリマーを製剤化することができる。また、本組成物は、好ましくは、約３ヶ月、約６ヶ月、約１年間、または、約２年間にわたり、有効量の物質の局所的放出が提供されるように製剤化することができる。
活性物質の患者への適切な運搬に適したあらゆる速度で、活性物質をポリマーから放出させることができる。一実施形態において、活性物質を、約０．０１μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日、または、約１０μｇ／日〜約１ｍｇ／日の速度で放出させることができる。
当然ながら、投与される製品に必要なスペース、製品の見込み価格、製品の製造の簡易性、および、医療用インプラントのその他の望ましいの特性に対する起こり得る影響に関して、コーティングの有効性が高ければ、これらをより最小化することができる。
本発明のポリマーは、当業界既知の技術によって特徴付けすることができる。本発明のポリマー薬物運搬システムの分解および薬物放出プロファイルはまた、慣習的なに決定することができる。
治療上有効な投与量の範囲、すなわち、望ましい結果を達成するのに必要な本発明の微粒子の投与量レベルは、投与経路、治療剤目的、および、患者の状態の影響を受ける。そのようなものとして、必要な投与量に応じて、１回の１日用量、１日数回、１日おき、週１回等で、本発明のポリマーを投与してもよい。最適な必要投与量を同定するのに個々の決定がなされることが必要となり得る。
コポリマーおよびポリマーブレンド
本治療用ポリマーおよびそれらの組成物は、いくつかの用途、例えばステントおよび整形外科用インプラントなどのインプラント可能な医療および獣医学用デバイスをコーティングするために用いられるが、これらポリマーおよびそれらの組成物がデバイス上でそのままの状態を保つために、臨床医または外科医がデバイスを取扱ったり操作したりする際に、または、患者の体内において、例えば本デバイスと周辺組織または流体または管腔壁と、または、ステントの場合では血管内壁（血流の拍動する性質と、関連する平滑筋による血管壁収縮のために、血管およびステントが拍動性の運動を受ける）と（例えば機械的および化学的に）相互作用する場合、十分な硬度と接着力を保持しつつ、より大きい位弾性または柔軟性を必要とすることもある。機械的強度、弾性率および破損のない伸びなどの望ましい物理特性を提供するために、２種またはそれ以上のモノマーのコポリマーで構成されるコーティングを作製することができ、このようなコポリマーは、物理特性およびその他の性能特性を有し、それらの特性および望ましい特徴を一まとめにした２種またはそれ以上のポリマーを作製するのに用いられる。
一実施形態において、２つの利用可能なリンカーの間の状態になるようにポリマーの物理特性を「微調整する」ために、サイズを類似させた、または、「連続的な」リンカー、すなわちアジピン酸（６炭素）およびスベリン酸（８炭素）のコポリマーが作製される。しかしながら、「非連続的な」コポリマーも考慮され、例えばアジピン酸（６Ｃ）とセバシン酸（１０Ｃ）リンカーを含むコポリマーである。加えて、３種またはそれ以上のリンカー基成分を含むコポリマーも考慮される。
一実施形態において、このようなコポリマーは、サリチル酸モノマーとアジピン酸モノマー、および、サリチル酸モノマーとスベリン酸モノマーから形成され、コポリマーのうち約５０モル％またはそれ以上が、サリチル酸モノマーおよびアジピン酸モノマーである。
１種またはそれ以上の上述のコポリマーの代わりに、または、それと組み合わせて、２種またはそれ以上のポリマーまたはコポリマーの物理的なブレンドを作製することが可能であり、このようなブレンドにおいて、それぞれブレンドされた、個々のポリマーまたはコポリマーは、特定のインプラント可能な医療用または獣医学用デバイスのためのコーティングおよびその塗布の必要条件にみあった、またはそれを超える一連の物理特性および性能特性を有するが、ブレンドによって提供された特性および特徴の組み合わせが、本デバイスとその適用に必要な特性および特徴にみあった、またはそれを超えるには、上記デバイスおよびその用途にとって不十分な物理特性および性能特性が１またはそれ以上あってもよい。
これらのブレンドは、互いに混和性または不混和性のポリマーで構成されていてもよい。例えば、コポリマー中の１種のモノマー、または、ブレンド中の１種のポリマーまたはコポリマーが、本デバイスのためのコーティングおよびその塗布に関する必要条件を越える硬度を有するが柔軟性が不十分であり、一方、コポリマー中のその他のモノマー、または、そのブレンド中の他のポリマーまたはコポリマーが、本デバイスおよびその塗布に関して十分な柔軟性を有するが硬度が不十分であるような、コポリマー、または、ポリマーまたはコポリマーのブレンドを作製することが可能である。コポリマーの物理特性および性能特性は、望ましい一連の物理特性および性能特性に近い物理特性および性能特性を有するコーティングを生成する、モノマーまたはポリマーもしくはコポリマーの組み合わせを目指して、コポリマー中の各モノマーのパーセンテージ、または、ブレンド中の各ポリマーまたはコポリマーのパーセンテージを選択することによってさらに微調整することができる。
代表的な実施形態において、サリチル酸またはサリチル酸誘導体（例えばジフルニサル）、および、ジカルボン酸のリンカーを含み、二酸中の一対のカルボン酸が直線状アルキル鎖によって分離されているポリマーが、適用または使用時に拡張、収縮または捩れを受けるステントまたはその他のデバイスにコーティングされる。６個の炭素原子を含むアルキル鎖からなる（アジピン酸として知られている）ポリマーを含むコーティングは、寸法の変化（例えばステント拡張）の際にクラックを生じるか、または割れる可能性があるが、８個の炭素原子を含むアルキル鎖（スベリン酸として知られている）からなるポリマーを含むコーティングは、粘着性が高すぎるか、またはあるいは、取り扱いおよびインプランテーションの際に用いられる材料（例えばステント拡張に用いられるバルーン）へ接着してしまう。このような用途に関して、薬物、または、予想通りに繰り返し可能な方法で混合された物理特性および性能特性を変えるその他の添加剤が存在しない場合において、適切なコーティングは、例えば、サリチル酸およびスベリン酸のポリマー、または、サリチル酸モノマーおよびジカルボン酸モノマーのコポリマー、または、サリチル酸およびジカルボン酸のポリマーまたはコポリマーの物理的なブレンドを含んでもよく、それにより、差し引きで、スベリン酸のリンカーを用いて作製されたポリマーの物理特性および性能特性（例えば硬度、粘着性および柔軟性）に近づけることができる。
その他の代表的な実施形態において、サリチル酸またはサリチル酸誘導体（例えばジフルニサル）、および、直線状のアルキル鎖を有するジカルボン酸のリンカーを含むポリマーが、股関節、ひざ、肩、ひじの置換として使用するための整形外科用インプラント、固定デバイス、または、その他の整形外科用途にコーティングされる。混合された薬物、または、予想通りに繰り返し可能な方法で物理特性および性能特性を変えるその他の添加剤が存在しない場合において、 適切なコーティングは、例えば、サリチル酸、および、直線状アルキル鎖に４、６、８または１０個の炭素原子を含むジカルボン酸リンカー（それぞれコハク酸およびアジピン酸として知られている）のポリマー、または、サリチル酸およびジカルボン酸のモノマーのコポリマー、または、サリチル酸およびジカルボン酸のポリマーまたはコポリマーの物理的なブレンドを含んでもよく、それにより、差し引きで、コハク酸またはアジピン酸のリンカーを用いて作製されたポリマーの物理特性および性能特性（例えば硬度、粘着性および柔軟性）に近づけることができる。
併用療法
本発明のポリマーはまた、治療剤の組み合わせを動物に投与することにも有用である。このような併用療法は、以下の方法で行うことができる：１）第二の治療剤は、本発明のポリマーのポリマーマトリックス内に分散されていてもよく、ポリマー分解の際に放出され得る；２）第二の治療剤は、生理学的条件下で加水分解して第二の治療剤を放出するような結合で、本発明のポリマーに付加されていてもよい（すなわちポリマー主鎖に含まれない）；３）本発明のポリマーが、２種の治療剤をポリマー主鎖に取り込んでいてもよい；または、４）本発明の２種のポリマー（それぞれ異なる治療剤を含む）を一緒に（または短時間内に）投与してもよい。もちろん、上記の場合いずれにおいても、２種以上の治療剤を用いることができる。
従って、本発明はまた、加水分解して、本発明のポリマーのポリマーマトリックス内に分散されている第一の活性物質および第二の活性物質を形成するポリマーを含む医療用デバイスを提供する。本発明はまた、加水分解して第一の活性物質を形成するポリマーを含む医療用デバイスであって、第二の活性物質はポリマーに付加されている（例えば、加水分解し、生理学的条件下で第二の治療剤を放出することができる結合で）前記医療用デバイスを提供する。
本発明のポリマーはまた、所定の状態を治療するのに有効なその他の活性物質と組み合わせて投与し、併用療法を提供することもできる。従って、本発明はまた、有効量の本発明のポリマーおよびその他の治療剤の組み合わせを投与することを含む、哺乳動物において病気を治療する方法を提供する。本発明はまた、本発明のポリマー、その他の治療剤、および、製薬上許容できるキャリアーを含む医薬組成物を提供する。
本発明のポリマーまたは組成物へ取り込ませるのに適切な薬物の組み合わせとしては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と分類され、第二の活性物質と化合している第一の活性物質、例えばサリチル酸またはジフルニサルが挙げられ、第二の活性物質は、抗ガン剤および／または抗腫瘍薬（例えば、パクリタキセルまたはメトトレキセート）、または、免疫抑制剤（例えばラパマイシン）と分類される。
本発明のポリマーまたは組成物へ取り込ませるための好ましい薬物の組み合わせとしては、アモキシリン／クラブラン酸；および、イミペネム/シラスタチンが挙げられる。
混合される成分材料
２またはそれ以上の材料からなる複合成分の形成により、新規の材料を含む個々の成分材料のどれとも実質的に異なる物理特性および性能特性を有し得る新規の材料が得られる。ポリマーの場合において、これらの変化した物理特性としては、増加または減少した、ガラス転移温度、引張りまたは剪断係数、有効な粘度、降伏強度および伸び，破損点伸び，粘着性または接着力、硬度、色，熱または生物学的崩壊の速度、きめ、または、水またはその他の流体による湿潤性が挙げられる。例えば、骨、無機リン酸カルシウムおよび有機コラーゲン分子の複合成分の機械的特性は、リン酸カルシウムまたはコラーゲンのいずれか単独の機械的特性とは異なる。
一実施形態において、本発明のポリマーは、増殖抑制剤、例えばシロリムス、エベロリムスまたはパクリタキセル、または、その他の材料または作用物質、例えば特定のＲＮＡおよびＤＮＡ配列およびそれらの化学的なミミックまたは誘導体、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、抗生物質、免疫抑制剤、または、その他の作用物質と混合される。これらの加えられた化合物は、ポリマーの機械的特性を変えることができる（例えば、分解速度、引張り係数、降伏強度、および／または、材料の破損が起こる時点の伸びを改変することによって）。また、本治療用ポリマーで製造されたコーティングも変化した機械的特性を示す。
１またはそれ以上の薬物またはその他の治療剤の混合物がそのコーティングの物理特性および性能特性を変化させる程度は、薬物または治療剤それぞれの量または濃度に依存し、薬物または治療剤の量または濃度が増加すると、なんらかの変化が生じる場合、１またはそれ以上のこれらの特性または特徴の全てを増加させ得る傾向を有する。実際には、混合された薬物または治療剤を２０パーセントまたはそれ以上含むコーティングは、コーティングの前に混合された化合物をポリマーにブレンドすることによって、または、まずポリマーをコーティングとして塗布し、コーティングに混合しようとする化合物を吸収させる（コーティングをその化合物を含む溶液に晒すことによって）によって達成することができる。
代表的な実施形態において、拡張可能なステントに塗布される、混合された薬物を含むポリマーのコーティングは、直線状アルキル鎖に６個超の炭素原子を含むジカルボン酸、または、直線状アルキル鎖に６個超の炭素原子を含むリンカーを含むポリマーの物理特性および性能特性に近いコポリマーまたはポリマーもしくはコポリマーの物理的なブレンドを含み、これらのポリマーを、スベリン酸（８Ｃ）のリンカーを有するポリマーの物理特性および性能特性に近づけることができる。
その他の代表的な実施形態において、整形外科用インプラントに塗布される、混合された薬物を含むポリマーのコーティングは、直線状アルキル鎖に４個超の炭素原子を含むジカルボン酸、または、直線状アルキル鎖に４個超の炭素原子を含むリンカーを含むポリマーの物理特性および性能特性に近いコポリマーまたはポリマーもしくはコポリマーの物理的なブレンドを含み、これらのポリマーを、コハク酸（４Ｃ）またはアジピン酸（６Ｃ）のリンカーを有するポリマーの物理特性および性能特性に近づけることができる。
数種の実施形態において、ポリマーを含む組成物は、化合物をポリマーにブレンドすることによって得られた、水および／または酵素のポリマーマトリックスへの浸透速度を減少または増加させる最適な物理特性および化学特性を有していてもよく、それによって、ポリマーの崩壊速度を減少または増加させ、ポリマー主鎖成分からの薬物の生成の持続期間、および／または、混合された薬物または治療剤の放出を調節することができる。加えて、貯蔵寿命のような性質（例えば、上昇する温度、湿度または電磁気照射の存在下での安定性）、脱重合速度（例えば、加水分解またはタンパク質分解活性による）、または、酸化、および、水化速度は、抗酸化剤または親油性分子を加えて、ポリマーブレンドの酸化または水化をそれぞれ減少させることによって様々であり得る。ある種の場合において、混合された薬物または治療剤の性質は、貯蔵寿命、滅菌方法への耐性、または、最終産物の分解速度などの物理特性または化学特性に影響を与え得る。例えば、混合された薬物または治療剤は、貯蔵寿命を延長し、材料のその他の特性を変化させたり、または、最終産物の分解速度を減少または増加させたりすることなく適用することができる滅菌剤のタイプおよび／または投与量を増加させることもできる。
ポリマーのコーティングの層化
本発明のポリマーは、本発明のその他のポリマー、または、その他のポリマーを用いてデバイス上に層化し、一般的に、望ましい特性を有するコーティングを形成することができる。本治療用ポリマーは、１またはそれ以上の追加のコーティングを用いてコーティングとして構築および／または層化することができ、このようなコーティングは、生分解性の（すなわち、体の組織または流体中に置かれる、またはそれらに晒されると、加水分解または酵素／タンパク質分解活性によって分解可能な）であってもよいし、生分解性でなくてもよい。追加のコーティングは、同じ重合した活性化合物、異なる重合した活性化合物、重合した活性化合物非含有、または、１またはそれ以上の混合された薬物または治療剤を含んでもよい。この構築は、インプランテーション後、このコーティングが上記重合した活性化合物と、体の組織および／または流体との間に存在するような、本治療用ポリマーのコーティングの晒された表面上のコーティング層の形態であってもよい。あるいは、第二のポリマーまたはより小さい分子量の種を、異なる化学組成および／または物理的（例えば機械）特性を有する治療用ポリマー、および、治療用ポリマー組成物の一連の層化したコーティングと物理的にブレンドしてもよい。いくつかの（ただし全てではない）考えられる層構築を、図１に示す。
いくつかの本発明の実施形態において、層化により、長期にわたる活性物質の生成、放出または溶出の速度または持続期間の改良が可能になり、このような改良としては、例えば、より高いまたはより低い浸透性を有する１またはそれ以上の外部コーティング含ませることによって、１またはそれ以上の内部コーティングの崩壊を調節することができ、それによって特定の期間にわたり活性物質のより一定した放出を起こす可能性が挙げられる。１またはそれ以上の外部コーティングが生分解性である実施形態において、これらの外部コーティングの崩壊と、その結果生じる浸透性の増加は、生成速度を補うことができる（ポリマーの崩壊によって）、または、時間に伴い変化する活性物質の放出を埋め合わせる補うことができ、これは、内部コーティングからの、外部コーティングを介した活性物質の浸透速度が増加することによる。このような実施形態を用て、デバイス上のコーティングからの薬物の運搬速度を作製することができ、このような運搬速度は、様々であり（一時的ではなく、すなわち、よりいっそうゼロ次に近づく）、好ましい形状、それゆえにコーティングとして侵食が生じるデバイスの表面領域、および、表面領域における変化に基づいて調節することができる。
崩壊によって不活性および活性製品を生成、溶出または放出する複数層のポリマーを、特定の用途のために設計してもよく、このような用途としては、物質クラスのうちある１つのクラスまたはメンバーがコーティングから生成、溶出または放出され、その後、第一の物質クラスの第二のクラスまたは第二のメンバーがコーティングから生成、溶出または放出されるような用途が挙げられる。このような、図１ｃで示されるような層化したコーティングの例は、実質的にコーティング １０から増殖抑制剤が生成、溶出または放出される前に、抗炎症性剤（例えばＮＳＡＩＤクラスからの）がコーティング３０から生成、溶出または放出されるようなコーティングである。このようなタイプの層化したコーティング４０は、長期にわたるコーティングからの薬物の生成、溶出または放出の速度の調整を可能にし、それによって、ほぼ一定して、徐々に増加しながら、徐々に減少しながら、またはそれらを組み合わせで、デバイス付近の組織の治療に最も適切な薬物の量をこれらの組織に運搬することができる。
いくつかの本発明の実施形態において、１またはそれ以上の不活性ポリマーコーティングは、混合された薬物またはその他の物質でのコーティングを含む、１またはそれ以上のポリマーの１またはそれ以上のコーティング上の１またはそれ以上のトップコートとして塗布してもよい。トップコーティングを塗布して、コーティングの硬度および／またはまたは滑性を増加させることができ、それによって、挿入または使用中のデバイスの硬度および／またはまたは滑性を増加させることができる。加えて、トップコーティングを塗布して、水化または酵素透過速度を変化させる（例えば増加または減少させる）ことができ、それによって、ポリマー主鎖からの薬物の生成速度、または、下層に存在するコーティングからの混合された薬物またはその他の物質の放出を変化させる（例えば増加または減少させる）ことができる。最終的に、トップコーティングを塗布して、下層に存在する治療用ポリマーコーティングへの水または酸素の透過を制限することによって最終産物の貯蔵寿命を増加させることができる。好ましい実施形態において、このようなトップコーティングは生分解性であり得る。
本発明の一実施形態において、好ましい薬物運搬速度は、複数層のポリマーを用いて達成することができる。ある種の場合において、同じ混合された薬物の異なる濃度を各層に用いてもよいし、または、異なる薬物生成速度を有する異なるコポリマー、および／または、混合された薬物または治療剤の放出に関して異なる崩壊速度を有するポリマーを各層に用いてもよく、それによって１またはそれ以上の生物活性物質の運搬の予想通りに繰り返し可能なタイミングを達成することができる。このような層作用は、不活性ポリマーの層、および／または、混合された薬物または治療剤を含む不活性ポリマーを含む層、および／または、治療用ポリマーと混合された薬物または治療剤を含む層、および／または、治療用ポリマーのみを含む層の組み合わせによって高めることができる。代表的な実施形態において、外部コーティングは、最初に高い用量の抗炎症性剤を提供し、続いて下層に存在する層から増殖抑制剤を放出または生成する。
一実施形態において、医療用デバイスは、２以上のポリマー層でコーティングされており、少なくとも１つの層は、本発明の治療用ポリマーである。このようなポリマーとしては、これらに限定されないが、崩壊しない、または非治療剤に崩壊する「不活性な」ポリマーが挙げられる。不活性または治療用ポリマーの１またはそれ以上のコーティングまたは層を用いて、本発明の治療用ポリマーに、コーティングまたはポリマー層の下層に存在する治療用ポリマーから放出された、またはそれらによって生成した活性物質の放出を調節するという利点を与えることができる。より好ましい実施形態において、活性物質は、長期にわたり予想通りに繰り返し放出される。例えば、活性物質は、どんどん増加または減少する速度で、またはほぼ一定速度で長期にわたり一連のコーティングから放出されてもよい。その他のより好ましい実施形態において、ポリマーの外部層は、治療用ポリマーの内部層への水および／または酵素の浸透を遅延または予防する。これらの実施形態は、医療用デバイスの貯蔵寿命を長くする、および／または、下層に存在する層における活性物質の放出または生成を調節するのに有用である。最も好ましい実施形態において、本医療用デバイス上の治療用ポリマーの層はさらに、ポリマー層コーティングされていてもよく、このようなポリマーは、ポリ乳酸、アミノ酸の重合型、脂肪酸代謝産物の重合型、および、これらのいずれかの誘導体および／または組み合わせである。
図１６〜２７は、本発明のポリマーの特徴のさらなる図説を提供する。
実施例
実施例１〜４は、サリチル酸および様々な長さのジカルボン酸リンカー基からなるコポリマーの製造を示し、治療的なコポリマーを含む組成物で得ることができる変化した物理特性をいくつか説明する。実施例１では、１種のリンカー成分（ホモリンカーポリマー）を含むサリチル酸を含むポリマーを製造し、これと、２種のモノマー、サリチル酸およびアジピン酸、ならびに、サリチル酸およびスベリン酸の５０：５０モルパーセント組成で構成されるコポリマーとを比較する。図８Ａおよび８Ｂは、コポリマーからサリチル酸が放出される速度は、２種のホモリンカーポリマーの中間であることを示す。
実施例１
サリチル酸およびアジピン酸で構成される治療用ポリマー（ＰＸ５１０）、サリチル酸およびスベリン酸で構成される治療用ポリマー（ＰＸ２６１）、サリチル酸およびセバシン酸で構成される治療用ポリマー（ＰＸ７４９）、または、サリチル酸およびドデカン二酸で構成される治療用ポリマー（ＰＸ１２５）、サリチル酸およびアジピン酸で構成されるモノマー、ならびに、サリチル酸およびスベリン酸で構成されるモノマーそれぞれの５０：５０モルパーセント混合物を重合することによって形成されたコポリマー（ＰＸ７２１）、または、１４％の増殖抑制剤パクリタキセルと混合されたＰＸ５１０またはＰＸ７４９の、３０ｍｍ×２０ｍｍ×〜５μｍの厚いコーティングを有する３１６Ｌステンレス鋼の切り取り試片に関して、データを得た。図５および６は、承認されたＡＳＴＭ方法を用いて得られた硬度と柔軟性それぞれに関するデータを示す。図７は、承認されたＡＳＴＭ方法を用いて得られた、上記重合化薬物と切り取り試片との接着に関するデータを示す。図８は、３７℃に維持されたインキュベート溶液（ｐＨ７．４のリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ））へのサリチル酸の生成に関するデータを示し、これらは、１日あたりの生成したサリチル酸の質量（図８ａ）、または、生成したサリチル酸の累積質量（図８ｂ）のいずれかで表現される。図９は、３７℃に維持されたインキュベート溶液（ｐＨ７．４のリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ））への、サリチル酸の同時生成、および、パクリタキセルの放出に関するデータを示し、ＰＸ５１０（図９Ａ）、および、ＰＸ７４９（図９Ｂ）に関しては、生成したサリチル酸の累積質量で表現される。これらのデータは、ジカルボン酸リンカーにおける炭素原子数を変化させることによって、重合化サリチル酸とジカルボン酸リンカーのコーティングの硬度を変化させることができること、生物学的な侵食によるサリチル酸の生成速度は、試験されたリンカーの範囲では炭素原子数とは実質的に独立していること、および、サリチル酸の同時生成、および、パクリタキセルの放出は、パクリタキセルをサリチル酸の重合化薬物に混合することによって達成することができることを示す。
実施例２
サリチル酸およびアジピン酸（ＰＸ５１０）、スベリン酸（ＰＸ２６１）、セバシン酸（ＰＸ７４９）で構成される治療用ポリマー、または、サリチル酸およびアジピン酸およびスベリン酸それぞれで構成されるモノマーの５０：５０モルパーセントの混合物を重合することによって形成されたコポリマー（ＰＸ７２１）に関して、データを得た。図１０は、ガラス転移温度（Ｔｇ）、引張り係数、降伏強度および極限伸び（または、破損点伸びとしても知られている）などの熱機械的特性に関するデータを示し、これらは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）と、動的機械的分析（ＤＭＡ）を用いて測定された。ＤＭＡに関するデータは、寸法が長さ約１ｃｍ×幅３ｍｍ×厚さ０．８ｍｍの圧縮フィルムで、パーキン・エルマーのＤＭＡ７ｅを用いて得られた。これらのデータは、ジカルボン酸リンカーにおける炭素原子数を変化させることによって、重合化薬物の熱機械的特性を変化させることができることを示す。
実施例３
１．８％の免疫抑制剤のシロリムスと混合されたサリチル酸およびアジピン酸で構成される治療用ポリマーＰＸ５１０でコーティングされたワイヤーに関して、データを得た。図１１は、インキュベート溶液（ｐＨ７．４のＰＢＳであり、２５％エタノールを含み、２８℃に維持された）へのサリチル酸の同時生成、および、シロリムスの放出に関するデータを示し、生成したサリチル酸の累積質量で表現される。これらのデータは、サリチル酸の同時生成、および、シロリムスの放出は、サリチル酸の重合化薬物にシロリムスを混合することによって達成することができることを示す。
実施例４
未処理の、０、１または３ＭＲａｄのＥビームで治療した、または、２５−３５ＫＧｙのガンマ照射で処理された、ＰＸ５１０，ＰＸ２６１、または、ＰＸ７２１の治療用ポリマーの、３０ｍｍ×２０ｍｍ×〜５μｍの厚いコーティングを有する３１６Ｌステンレス鋼の切り取り試片に関して、データを得た。図１２は、処理された重合化サリチル酸のコーティングの、類似の未処理のコーティングと比較した、分子量（ゲル透過クロマトグラフィーによって測定された）、ならびに、硬度、柔軟性および接着（実施例１で説明されているように）における変化に関するデータを示す。図１３は、未処理の、および、Ｅビームで処理したコーティングからの、３７℃に維持されたインキュベート溶液（ｐＨ７．４のリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ））へのサリチル酸の生成に関するデータを示し、１日あたりの生成したサリチル酸の質量（図１３ａ）、または、生成したサリチル酸の累積質量（図１３ｂ）のいずれかで表現される。これらのデータは、Ｅビームで処理した際の分子量の範囲では、ジカルボン酸リンカーで構成される重合化サリチル酸のコーティングからのサリチル酸生成の、物理特性または速度または持続期間において、実質的な変化がなかったことを示す。
実施例５
図１４および１５は、鋼の切り取り試片 にコーティングされたポリジフルニサル−セバシン酸無水物の分解速度を示す。両方のポリマーが同じリンカーを有する場合、ポリサリチル酸の分解／薬物の生成速度は、ポリジフルニサルより５倍速い。ポリサリチル酸無水ポリマーは、混合された薬物のより迅速な放出、または、短時間の療法が必要な用途においてより有用であり、一方、同じリンカーを有するポリジフルニサル無水ポリマーは、より長く持続し、より有効な製品を生産し、同じ厚さのフィルムで、治療上の利点をより長く持続させることを可能にする。
実施例６-ブタステントモデル
トータルで８個のステントを３匹の小型ブタの冠状動脈に２８日目インプラントした。このステントインプラントは、長さ１５ｍｍ、未拡張の直径１．６ｍｍのポリメトリックス［略称ＭＡＲＧＩ］である。各ステントは、ＰｏｌｙＳＡＩＤ ＩＩ（ジフルニサルポリマー）１ｍｇからなる基準コーティングを有する。シロリムスまたはパクリタキセルを含む治療ステントは、２０重量％の添加薬物を含む（ポリマー８００ｍｇおよび薬物２００ｍｇを意味する）；コントロールステントは、ポリマーのみを有する。
Figure 0004987232
全てのステントを光学顕微鏡での評価のために加工した。加工前に、血管および心臓にＸ線照射して、ステント配置の位置確認と評価を行った。加工のために、ステントされた血管部分を一連の濃度勾配のエタノール中で脱水し、メチルメタクリレートプラスチックに埋め込んだ。重合した後、２〜３ｍｍの切片を各ステントの近位、中間部および遠位部分から切り取った。ステントからの切片を回転式マイクロトーム上に４〜５ミクロンで切り、マウントし、ヘマトキシリン、エオシンおよびエラスチカ・ワン・ギーソン染色で染色した。光学顕微鏡によって、炎症、血栓、新生内膜形成、血管壁の傷害、および、薬物コーティングされたステントに関連する可能性のある局所的な毒性作用の存在に関して全ての切片を試験した。
心筋の切片を、本ステントの末端に位置する左心室の前部の壁、側壁、後部の壁および中間の壁から、および、左心室の先端領域から採取した。本ポリマーおよび／または薬物の局所的な影響を決定するために、心筋もステント配置領域の下でサンプリングした。全ての切片を４〜６ミクロンで切断し、マウントし、ヘマトキシリンとエオシンで染色し、梗塞、血塞栓および炎症の存在について試験した。
血管の傷害スコアをシュヴァルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）方法に従って計算した。各切片の断面領域（外弾性板［ＥＥＬ］、内弾性板［ＩＥＬ］および内腔）をデジタルの形態測定によって測定した。新生内膜の厚さを各ステント支柱の内部表面から内腔の境界までの距離として測定した。狭窄領域のパーセントを式［（新生内膜領域／ＤＥＬ領域）×１００］で計算した。また、本ステント支柱の周辺のフィブリン沈着および炎症および出血、および、内腔表面の内皮化パーセントに関する順序データも回収した。値は平均±ＳＤで示す。データ分析のため、ＡＮＯＶＡを用いて、フィッシャーのポストホックコレクション（Ｆｉｓｈｅｒｓ Ｐｏｓｔ Ｈｏｃ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）によって平均の変数をグループ間で比較した。Ｐ≦０．０５の値を、統計学的に有意とみなした。
Figure 0004987232
値は平均±ＳＥで示される。かっこ内の数の内の数はステント数に相当する。
Figure 0004987232
値は平均±ＳＥで示される。かっこ内の数内の数は、ステント数に相当する。
血管のＸ線は、血管内のステントを良好に追跡していることを示す。全てのステントされた血管は、開いた内腔とステントの完全な新生内膜の取り込みを示す。コントロールステントは広く拡張され、支柱は血管壁にうまく並置されていたが、パクリタキセル溶出ステントで付着不良がみられた。新生内膜成長は、支柱上で厚さが変化しており、位置が偏心の部分と、同軸の部分の両方がみられた。コントロールステントにおいて、内膜はよく組織化され、内腔の周辺で、周辺を取り巻いて配置された平滑筋細胞からなる。それに対して、薬物溶出ステントは、様々な度合いの遅延式の治癒を示した。特に、パクリタキセル溶出ステントは、ステント支柱の周辺に、広範囲にわたりフィブリン、出血および炎症性細胞が蓄積された下層に存在する壊死を伴う付着不良を示した。全般的に、シロリムスでコーティングされたステントは、少ない新生内膜成長を示し、パクリタキセルでコーティングされたステントよりもよく癒着していた。しかしながら、しつこいフィブリン沈着、出血および炎症性細胞がみられた。さらに、ポリマーコーティングを組織学的に示す。
結果を図２９〜３６に示す。
実施例７-ウサギステントモデル
雄のニュージーランド白ウサギ（n＝２４）をランダム化して、４８個のステントを以下のように付与した：
１．裸のステント＝２４
２．ポリアスピリンＩ（薄いコーティング）＝２
３．ポリアスピリンＩ（厚いコーティング）＝１１
４．ポリアスピリンＩＩ＝１１。
これらステントを７日目および２８日目に回収した。
Figure 0004987232
ステント方法：
サイズ１０のメス刃を用いて、１インチの正中線頚部切開を行った。非開胸食道抜去術で、気管の左側の筋膜の下にある筋肉を露出させた。それらの結合組織の接合部にそって筋肉を分離し、頚動脈を露出させた。次に、動脈を迷走神経から分離した。収縮を考慮して動脈の近位および遠位に縫合材ループを置いた。ナンバー５Ｆのコルディス製のさやを左の総頚動脈に挿入した。ヘパリン（１５０ＩＵ／ｋｇ）をさやを介して動脈内投与した。５Ｆクックカテーテルを、横隔膜の真下の下行大動脈（さやを介して）に置いた。次に、レノグラフィンを２秒間かけて注射し（１〜２ｍｌ）、遠位の大動脈と、両方の腸骨の動脈のコントロール血管造影図を得た。クックカテーテルを除去した。
両方の腸骨の動脈は、ステント運搬の前の内皮の露出による傷を有していた。標準的な蛍光透視法を用いてバルーンカテーテルを遠位の腸骨動脈に置き、４ＡＴＭにふくらませた。次に、このカテーテルを、近位で、ふくらませた状態で、距離約１．５〜２ｃｍ引き抜いた。バルーンをすぼませて、遠位の腸骨に再配置し、最初に露出した同じ血管部分で、より高圧で（６ＡＴＭ）血管の露出が繰り返された。
それぞれのウサギの腸骨動脈に、ポリアスピリンＩ（薄いコーティングまたは厚いコーティング）、または、ポリアスピリンＩＩでコーティングされたステント（長さ１５ｍｍ）を付与し、反対側の腸骨にコントロールステンレス鋼製ステント（設計は同一）を付与した；全てのステントは、スポンサーによって提供された。到着したステントを個々の密封バイアルに封入し、−４℃で保存し、インプランテーションの前に直径３．０ｍｍの血管形成術バルーン上で手動でクリンプした。蛍光透視法ガイダンスを用いて，ステントカテーテルをガイドワイヤーの上を通して各腸骨動脈に運搬した。ステントを６気圧に３０秒間膨張させることによって配置し、プロテーゼを血管内に安全に配置することができる。ステント配置後、ステントの開き具合を記録するために血管撮影法（上記と同じ方法）が行われる。次に、近位の左頚動脈を結紮し、筋肉および筋膜を３．０デキソン（ｄｅｘｏｎ）吸収性縫合材で縫合し、頚部切開部を４．０シルク非吸収性縫合材で閉じた。安楽死術で、５Ｆのさやを右頚動脈、頚静脈に置き、血管造影法を繰り返し行った。ステントされた腸骨の動脈および遠位の大動脈を採取し、光学顕微鏡のために加工した。
安楽死術、固定および光学顕微鏡
以前に我々の研究所によって説明されているように、安楽死術の前に、動物にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を投与して細胞増殖をモニターする（Ｆａｒｂ Ａ，Ｔａｎｇ ＡＬ，Ｓｈｒｏｆｆ Ｓ，Ｓｗｅｅｔ Ｗ，Ｖｉｒｍａｎｉ Ｒ．Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ３ ｍｏｎｔｈｓ ａｆｔｅｒ（３２）Ｐ ｂｅｔａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔ ｐｌａｃｅｍｅｎｔ．Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ．２０００年１０月１日；４８（３）：８８９〜９８）。上述のように動物を麻酔した（ケタミンＩＭ，イソフルラン，フェイスマスクと１００％酸素での呼吸による；イソフルランを吸入させて麻酔を維持した）。５Ｆのさやを右頚動脈に置き、腸骨の動脈の安楽死術前の血管造影法を行った。５Ｆのさやを頚静脈に挿入した。潅流、固定の直前に、ウサギに１０００ユニットの静脈内ヘパリンを投与した。１ｍｌのボウタナシア（Ｂｅｕｌｈａｎａｓｉａ）注射を強い麻酔状態下で投与することによって安楽死術が達成された。動脈ツリーを、１００ｍｍＨｇで、乳酸リンゲルで、頚静脈からの潅流液が血液を含まなくなるまで潅流した。次に、動脈ツリーを、１００ｍｍＨｇで、１０％ホルマリンで１５分間潅流した。遠位の大動脈から近位の大腿動脈を切り出し、血管外膜組織を除去した。ファキシトロン（Ｆａｘｉｔｒｏｎ）を用いて動脈を放射線撮影した。次に、ステントをプラスチック埋め込みのために加工した（以下参照）。
光学顕微鏡分析方法
光学顕微鏡のために、ステントされた血管部分を一連の濃度勾配のエタノールで脱水し、メチルメタクリレートプラスチックに埋め込んだ。重合した後、それぞれ１つのステムの近位、中間部および遠位部分から２〜３ｍｍの切片を切り取った。ステントからの切片を回転式マイクロトーム上に６μｍ切り、マウントし、ヘマトキシリン、エオシンおよびモバット・ペンタクロームによって染色した。全ての切片を、光学顕微鏡によって炎症、血栓および新生内膜形成ならびに血管壁の傷害の存在について試験した。
組織学的分析
オリンパス顕微鏡にマウントしたソニーＣＣＤビデオカメラを用いて、プラスチックに埋め込んだモバット・ペンタクローム染色された切片の顕微鏡をマッキントッシュ８１００／８０でキャプチャーした。形態測定ソフトウェア（ＤＰラボ（ＤＰ ｌａｂｓ），シグナル・アナリティックス（Ｓｉｇｎａｌ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ），Ｖｉｅｎｎａ，ＹＡ）を用いて、外弾性板（ＥＥＬ）、内弾性板（ＩＥＬ）および内腔に包含された領域を測定した。ステント支柱で、およびその間で、内膜を測定した（平均内膜厚さは、これらの２種の測定の平均である）。中膜および外膜厚さをステント支柱間で決定した。ＩＥＬから内腔を、または、ＥＥＬからＩＥＬをそれぞれ引き算することによって、内膜および内側の領域を得た。管腔の狭窄パーセントを、式［１−（内膜／ＩＥＬ）］×１００を用いて計算した。新生内膜の組織化と、治癒を比較するために、各ステントからの近位の切片から、ステント支柱周辺のフィブリン沈着、肉芽種および巨大細胞反応、内側の壊死および出血などを含む順序データを回収し、各切片における支柱総数のパーセンテージとして示された。また、近位の切片に関する全ての炎症およびフィブリン値をスコア化した（値０＝炎症／フィブリンなし〜値３＝顕著な炎症／フィブリンを示す）。内皮の被覆率を半定量し、内皮で覆われた内腔の円周のパーセンテージで示した。それぞれのコーティングされたステントを、同じ動物にインプラントされた裸のコントロールステントに対して解析した。対応のないｔ検定を用いて、治療グループの変数の平均値間の有意差を計算した。Ｐ値≦０．０５を、統計学的に有意とみなした。
免疫組織学的分析
メチルメタクリレート中の組織切片を、染色前に、キシレン、酢酸メチルおよびアセトン中でプラスチックから出した。抗原を回復させるために、蒸気で切片を２０分間加熱した。この切片を、０．３％過酸化水素と、プロテインブロック血清フリー（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ）（Ｘ０９０９，ダコ社（Ｄａｋｏ Ｃｏｒｐ），カリフォルニア州）と共にプレインキュベートし、α平滑筋アクチン（１：１０００希釈，ダコ）に対するモノクローナル抗体と共に、室温で、４℃で一晩インキュベートした。組織切片を、３７℃で、２Ｎ ＨＣｌ中で１５分間インキュベートした後、マウスモノクローナル抗−ＢｒｄＵ抗体（１：４００希釈，ダコ社，カーピンテリア，カリフォルニア州）を用いて、ＢｒｄＵ陽性核を免疫組織化学に同定した。上記物質を投与された全ての動物において腸陰窩細胞が強く染色されていたことによって、ＢｒｄＵの全身の分布が確認された。αＳＭアクチンに対するモノクローナル抗体（１：１０００ 希釈，シグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、および、ＲＡＭ１１（１：２００希釈，ダコ）を、４℃で一晩用いて、平滑筋細胞およびマクロファージを同定した。ペルオキシダーゼベースのＬＳＡＢ−キット（ダコ）を用いたマウスに対するビオチン化された結合抗体を用いて、一次抗体の標識を行った。３−アミノ−９−エチルカルバゾール（ＡＥＣ）基質−色原体系を用いて、陽性染色（生じた反応生成物）を可視化した。免疫染色した後、切片をギルのヘマトキシリンで対比染色し、洗浄し、水性媒体にマウントした。
ステントの配置
血管撮影法によってから、プレ−ステントのバルーン動脈拡張は明らかであった。ウサギにおける両側の腸骨ステント配置はうまく達成された。カテーテルはよく追跡され、腸骨の動脈に本ステントに沿って容易に設置された。インプラント後７日目、および、２８日目の追跡血管撮影法によれば、全ての動脈は広く開存していた；血栓の証拠はみられなかった。さらに、Ｘステントの線分析によれば、良好な拡張示され、ステント支柱は動脈壁に対してうまく対向していた。
定量的所見
７日目に回収されたステント
Figure 0004987232
これらの値は、各ステムからの３つの切片（近位、中間部および遠位）の平均±ＳＥとして記載される。略語：ＡＤＶ＝外膜；ＩＥＬ＝内弾性板；ＥＥＬ＝外弾性板。かっこ内の数は、ステント数に相当する。
Figure 0004987232
これらの値は、各ステントの近位の切片の平均±ＳＥとして記載される。Ｉｎｆｌａｍｍ．＝炎症スコア。
２８日目に回収されたステント
Figure 0004987232
これらの値は、各ステントからの３つの切片（近位、中間部および遠位）の平均±ＳＥとして記載される。略語：ＡＤＶ＝外膜；ＩＥＬ＝内弾性板；ＥＥＬ＝外弾性板。かっこ内の数は、ステント数に相当する。
Figure 0004987232
これらの値は、各ステントの近位の切片の平均±ＳＥとして記載される。Ｉｎｆｌａｍｍ．＝炎症スコア。
ＢｒｄＵのカウント
以下の表に、７日目および２８日目で評価された様々なポリマーでコーティングされたステントにおける、ＢｒｄＵ陽性核数をまとめる。各ステントからの中間部の切片の新生内膜から、４つのハイパワーフィールドをランダムに選択した。対象の各領域内の細胞総数をカウントした；ＢｒｄＵ陽性細胞は、単位領域あたり（ｍｍ２）、または、総細胞数のパーセンテージ（すなわちＢｒｄＵインデックス）として示された。
Figure 0004987232
Figure 0004987232
ステントされた血管からの全ての切片において、広く開存している内腔が示され、大多数において、動脈壁への良好なステント支柱の並置が示された；多少のステント支柱の付着不良が示された。ほとんどのステムは、組織化された血栓の穏かに厚くなった層で十分に覆われており、この血栓は、大部分は、フィブリン、急性および慢性炎症性細胞、血管外に漏出した赤血球、および、初期の平滑筋細胞の浸潤で構成される。血栓の炎症性細胞の浸潤は、主として、ほとんどの支柱の周辺での単核マクロファージと、複数の巨大細胞の反応からなる。内膜厚さ、または、狭窄のパーセンテージにおいて、グループ間での有意差はなかった（表２）。天然の内腔表面は、支柱間で内皮化されているが、いくつかのステント支柱には内皮がなかったことが示された。外弾性板の内側の破傷、切断または破断はみられず、同様に、内側の層においてもポリマーコーティングの作用はなかった。７日目に回収されたステントにおいて、ポリマーコーティング（ポリアスピリンＩおよびＩＩ）は容易には確認できなかった。
２８日目のステントされた血管からの全ての切片において、広く開存している内腔が示され、動脈壁への良好なステント支柱の並置が示された。ほとんどのステントは、平滑筋細胞、プロテオグリカンおよびコラーゲンの厚くなった層で十分に覆われていたが、；支柱の周辺に多少のフィブリン沈着が認められた。炎症性細胞の浸潤は、主として、ステント支柱の周辺での単核マクロファージ、および、複数の巨大細胞反応からなる。
ポリアスピリンＩＩにおいて、全体的な内膜厚さと狭窄のパーセンテージがポリアスピリンＩステントに対して顕著に低かった（表４を参照）；しかしながら、コーティングされたステントと、裸のコントロールステントとを比較した場合、統計学的な差は見出されなかった。天然の内腔表面は、ほぼ完璧な内皮化を示した。外弾性板の内側の破傷、切断または破断はみられず、同様に、内側の層においてもポリマーコーティングの作用はなかった。２８日目に回収されたステントにおいては、ポリマーコーティング（ポリアスピリンＩ）は確認されなかった。それとは異なり、ステント支柱の周辺に厚くなった灰色がかった染色がみられたことから、ポリアスピリンＩＩポリマーが組織学的に確認された。いくつかの切片において、マクロファージ巨大細胞は、ポリアスピリンＩＩポリマー（以下の顕微鏡写真を参照）を含むようにみえる。しかしながら、ポリアスピリンＩに関連する巨大細胞の外観は、ポリアスピリンＩＩに関連する巨大細胞の外観よりも小さかった。２８日目の炎症性浸潤の密度は７日目に比べて相当少なかったが、両方のポリマーステントとの巨大細胞反応は、裸のステントと比較すると、増加していた。
結果を図３７〜４３に示す。
実施例８−ステントコーティング
ポリマー（ＰＸ１８４−５５−８０（直線状のランダムＣ１４ジフルニサル）；ＰＸ９９０−６３−５７（８０％Ｃ１６ジフルニサル／２０％Ｃ１４ジフルニサルテトラ）；および、ＰＸ７２７−６３−２５（２５％Ｃ８サリチレートテトラ））のクロロホルム溶液を製造した（すなわち、クロロホルム１９８０ｍｇ中にポリマー２０ｍｇ）。ステントを、この溶液でスプレーコーティングし、１５分間空気乾燥させた。このスプレーコーティングプロセスを３回繰り返した。コーティングされたステントを３０℃で一晩真空乾燥させた。
コーティングされたステントを走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した（それらを図４４〜４６に示す）。その結果は実用的であり、すなわち各ステント上に約７００μｇのポリマーが存在しており、これは厚さ約５ミクロンに対応する。
全ての出版物、特許および特許出願文書は、この参照によりそれらの全体が本発明の開示に含まれ、個々に参照により含まれているのと同様とする。本発明は、様々な特定の、好ましい実施形態および技術を参照して説明されている。しかしながら、本発明の本質と範囲内である限り、多くの変更および改変が可能であることが理解されるべきである。
図１は、サザンリサーチ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の連続的なマイクロカプセル化プロセスを示す図説であり、本プロセスによって、薬物、ポリマーおよびポリマー溶媒分散液を、機械的に撹拌した水／界面活性剤混合物に加え、微小液滴のエマルジョンを形成し、次に、水で抽出し、溶媒を除去し、硬化したマイクロカプセルまたはマイクロスフェアを形成し、遠心分離、ろ過などによって回収することができる。 図２は、本発明で用いるための、数種の中空の注射針型のキャリアー１２の説明である。 図３は、生物学的に侵食可能な注射針型のキャリアーの中空のキャビティーまたはチャンバーの内部における、本発明のペレット、「バイオビュレット（ｂｉｏｂｕｌｌｅｔ）」またはシード１０の配置の説明である。 図４は、コーティングの層の考えられる構築の説明であり、これらの層のうち１またはそれ以上は、インプラント可能な医療および獣医学用デバイスのための重合化薬物を含む。（ａ）単層コーティング、（ｂ）多層コーティング、これらの層は、組成と物理特性（例えば厚さ）が異なっていてもよく、トップ層は、重合化薬物を含まず、ボトム層は、重合化薬物を含む。（ｃ）二層コーティング、トップ層およびボトム層は、組成が異なる重合化薬物で構成される。 図５は、鉛筆硬度に関するＡＳＴＭ試験測定された、ステンレス鋼上への重合化サリチル酸のコーティングの硬度を示すチャートである。 図６は、円錐型マンドレルを用いてＡＳＴＭ試験で測定された、ステンレス鋼上への重合化サリチル酸のコーティングの柔軟性を示すチャートである。 図７は、接着に関してＡＳＴＭ試験で測定された、重合化サリチル酸のコーティングと、ステンレス鋼との接着を示すチャートである。 図８Ａは、重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食による、サリチル酸の生成速度を示すグラフである。 図８Ｂは、重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食によって生成したサリチル酸の累積質量を示すグラフである。 図９Ａは、重合化サリチル酸（ＰＸ５１０）のコーティングの生物学的な侵食によるサリチル酸の同時生成、および、そのコーティングからのパクリタキセルの放出から得られる、浸したＰＢＳ溶液中の累積質量を示すグラフである。 図９Ｂは、重合化サリチル酸（ＰＸ７４９）のコーティングの生物学的な侵食によるサリチル酸の同時生成、および、そのコーティングからのパクリタキセルの放出から得られる、浸したＰＢＳ溶液中の累積質量を示すグラフである。 図１０は、重合化サリチル酸のガラス転移温度，引張り係数、降伏強度、および、破損点伸びを示すチャートである。 図１１は、重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食によるサリチル酸の同時生成、および、そのコーティングからのシロリムスの放出から得られる、浸したＰＢＳ溶液（２５％エタノールを含む）中の累積質量を示すグラフである。 図１２は、類似の未処理のコーティングと比較した、Ｅビームまたはガンマ照射で処理された、ステンレス鋼上の重合化サリチル酸のコーティングに関する、分子量、硬度、柔軟性および接着における変化を示すチャートである。 図１３Ａは、未処理の、および、Ｅビームで処理した重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食による、サリチル酸の生成速度を示すグラフである。 図１３Ｂは、未処理の、および、Ｅビームで処理した重合化サリチル酸のコーティングの生物学的な侵食によって生成したサリチル酸の累積質量を示すグラフである。 図１４は、長期にわたる（数日）、ポリジフルニサル無水ポリマー（ＰＸ２４２２０−５３）と、ジフルニサルの溶出をμｇで示すグラフである。ひし形および四角は、ポリジフルニサルコーティングされた切り取り試片の２つの複製を示す。 図１５は、長期にわたる（数日）、ポリジフルニサル無水ポリマー（ＰＸ２４２２０−５３）と、ジフルニサルの溶出をジフルニサルのパーセントで示すグラフである。ひし形および四角は、ポリジフルニサルコーティングされた切り取り試片の２つの複製を示す。 図１６は、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の侵食を、長期にわたり生成した累積パーセントで示すグラフである。 図１７は、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）に関する侵食プロファイルを示すグラフである。 図１８は、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）に関する侵食プロファイルを示すグラフである。 図１９は、長期にわたり生成した累積ジフルニサルにおける、様々な分子量のポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の侵食に対する分子量の作用を示すグラフである。 図２０は、「リンカー中の炭素原子数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ａｔｏｍｓ ｉｎ Ｌｉｎｋｅｒ）」にわたって、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の同調的な機械的特性を、Ｔｇ（℃）で示すグラフである。 図２１は、Ｔｇ、極限応力、極限伸びおよび靭性などの、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の熱分析を示すチャートである。 図２２は、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。 図２３は、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）、および、パクリタキセルと混合されたポリジフルニサル無水ポリマーの硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。 図２４は、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）、および、パクリタキセルと混合されたポリジフルニサル無水ポリマーの侵食を、長期にわたり生成したジフルニサルの累積パーセント、および、長期にわたり生成したパクリタキセルの累積パーセントで示すグラフである。 図２５は、未処理または滅菌したポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の侵食を、長期にわたり生成した累積パーセントで示すグラフである。 図２６は、ガンマ照射を用いた、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。 図２７は、Ｅビーム滅菌後の、ポリサリチル酸無水ポリマー（ポリアスピリンＩ）、および、ポリジフルニサル無水ポリマー（ポリアスピリンＩＩ）の硬度、柔軟性および接着特性を示すチャートである。 図２８は、ポリアスピリンＩ（Ｉ）、ポリアスピリンＩＩ（ＩＩ）、および、ポリアスピリンＩＩＩ（ＩＩＩ）に関するＮＳＡＩＤ生成の動力学を説明するグラフである。 図２９は、プロテオグリカンと共に平滑筋細胞の成長で構成される新生内膜の同軸成長を伴う、２Ｐ３１５ＬＡＤのうまく配置されたステントの光学顕微鏡写真を示す。 図３０は、２Ｐ３１５ＬＣｘの配置されたステントの光学顕微鏡写真を示す；本ステント支柱の広範囲にわたり、下層に存在する壊死を伴うマラポジション(malapposition)を観察することができる；末端部分はさらに不良である。ステント支柱の周辺に、炎症および出血を伴う中度から重度の血小板／フィブリン沈着がある。 図３１は、平滑筋細胞、コラーゲンおよびプロテオグリカンで構成される新生内膜の同軸成長を伴う、２Ｐ３１５ＲＣＡのうまく配置されたステントの光学顕微鏡写真を示す。 図３２は、２Ｐ３１６ＬＡＤステントの光学顕微鏡写真を示し、ステント支柱の周辺に、肉芽腫を伴う新生内膜の同軸成長を示す。軽度から中度のフィブリン蓄積を観察することができる。 図３３は、重度の付着不良を伴う、２Ｐ３１６ＲＣＡのうまく配置されていないステントの光学顕微鏡写真を示す；出血を伴う、中度から重度のフィブリン沈着を伴う医学上の壊死を観察することができる。 図３４は、付着不良を示し、新生内膜成長が最小の、２Ｐ３３９ＬＡＤステントの光学顕微鏡写真を示す；中央部分は、分岐した血管にまたがって配置され、本ステント支柱の周辺に、広範囲にわたるフィブリン、出血および巨大細胞反応を伴う壊死がある。 図３５は、よく拡張した２Ｐ３３９ＬＣｘステントの光学顕微鏡写真を示す；平滑筋およびプロテオグリカンの新生内膜の同軸成長を観察することができる。ステント支柱は、中度から重度のフィブリン沈着を示すが、炎症は最小である。 図３６は、うまく配置されており、平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成される新生内膜の同軸成長を示す、２Ｐ３３９ＲＣＡステントの光学顕微鏡写真を示す。 図３７は、７日目に回収されたコントロールの裸のステントの光学顕微鏡写真を示す；支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。右側のハイパワービューは、大部分はフィブリンからなる内膜（矢印）と、数個の平滑筋および炎症性細胞を示す。 図３８は、ポリアスピリンＩ（薄いコーティング）でコーティングされたウサギの腸骨動脈ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。右側のハイパワービューは、フィブリンで構成される内膜（矢印）、数個の平滑細胞およびプロテオグリカンを示す。 図３９は、ポリアスピリンＩ（厚いコーティング）でコーティングされたウサギの腸骨動脈ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。ハイパワービューは、フィブリン、平滑筋細胞、プロテオグリカン、ならびに、急性および慢性炎症性細胞で構成される内膜を示す。 図４０は、ポリアスピリンＩＩでコーティングされたウサギの腸骨動脈ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。薄い内膜はステント支柱をかろうじて覆っており、支柱の外面に数個の炎症性細胞および平滑筋細胞を観察することができる。 図４１は、ウサギの腸骨動脈に２８日目配置されたコントロールの剥き出しの鋼製ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。新生内膜の応答はわずかであり、癒着はほぼ完璧である。ハイパワービューは、大部分が平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成された厚くなった内膜を示す。 図４２は、ウサギの腸骨動脈に２８日目配置された、ポリアスピリンＩでコートされたステンレス鋼製ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。新生内膜の応答はわずかであり、癒着はほぼ完璧である。ハイパワービューは、大部分が平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成された厚くなった内膜を示す。 図４３は、ウサギの腸骨動脈に２８日目配置された、ポリアスピリンＩＩでコーティングされたステンレス鋼製ステントの光学顕微鏡写真を示す。支柱はよく拡張しており、内腔は広く開存している。灰色がかった着色がなされたポリマーのフラグメントを含む巨大細胞の堆積は泡沫状の外観を有し、ポリマーフラグメントは、ステント支柱周辺で観察される。内膜は、よく癒着しており、大部分が平滑筋細胞およびプロテオグリカンで構成されている。 図４４（ａ〜ｂ）は、本発明に係るポリマー（ＰＸ１８４−５５−８０）でコーティングされたステントの走査電子（ＳＥＭ）顕微鏡写真である。 図４５（ａ〜ｂ）は、本発明に係るポリマー（ＰＸ９９０−６３−５７）でコーティングされたステントの走査電子（ＳＥＭ）顕微鏡写真である。 図４６（ａ〜ｂ）は、本発明に係るポリマー（ＰＸ７２７−６３−２５）でコーティングされたステントの走査電子（ＳＥＭ）顕微鏡写真である。

Claims (8)

  1. 少なくとも１つの表面を有するステントであって、
    該ステントは該表面の全部または部分に第一のポリマーを含み、
    該第一のポリマーは
    ａ）該第一のポリマーの主鎖に取り込まれており、かつ加水分解で該第一のポリマーから解離する第一の活性物質、ここで該第一の活性物質はサリチル酸、ジフルニサルおよびメトトレキセートからなる群より選択される；及び
    ｂ）加水分解で該第一のポリマーから解離される第二の活性物質、ここで該第二の活性物質は、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群より選択される
    を含む、該ステント。
  2. ２またはそれより多い表面を含む、請求項１に記載のステント。
  3. 該２またはそれより多い表面の全部または部分は、該第一のポリマーで覆われている、請求項２に記載のステント。
  4. 該第一のポリマーが分解されると該第二の活性物質が放出されるように、該第一のポリマーのポリマーマトリックス内に該第二の活性物質が分散されている、請求項１に記載のステント。
  5. 該第一のポリマーは、該表面の全部または部分を厚さ１００ｎｍ〜１ｃｍで覆っている、請求項１〜４のいずれかに記載のステント。
  6. 該第一のポリマーは、該表面の全部または部分を厚さ０．５μｍ〜２．０ｍｍで覆っている、請求項１〜４のいずれかに記載のステント。
  7. 該第一の活性物質がサリチル酸である、請求項１〜６のいずれかに記載のステント。
  8. 該第一の活性物質がジフルニサルである、請求項１〜６のいずれかに記載のステント。
JP2004553918A 2002-11-18 2003-11-18 新規のポリマーを用いた医療用デバイス Expired - Fee Related JP4987232B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42747602P 2002-11-18 2002-11-18
US60/427,476 2002-11-18
PCT/US2003/036925 WO2004045549A2 (en) 2002-11-18 2003-11-18 Medical devices employing novel polymers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2006506191A JP2006506191A (ja) 2006-02-23
JP2006506191A5 JP2006506191A5 (ja) 2011-09-29
JP4987232B2 true JP4987232B2 (ja) 2012-07-25

Family

ID=32326542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004553918A Expired - Fee Related JP4987232B2 (ja) 2002-11-18 2003-11-18 新規のポリマーを用いた医療用デバイス

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1572154B1 (ja)
JP (1) JP4987232B2 (ja)
KR (1) KR20050086736A (ja)
CN (1) CN1735404A (ja)
AT (1) ATE543488T1 (ja)
AU (1) AU2003295635A1 (ja)
CA (1) CA2506319C (ja)
DK (1) DK1572154T3 (ja)
ES (1) ES2377827T3 (ja)
WO (1) WO2004045549A2 (ja)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7985415B2 (en) 1997-09-10 2011-07-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Medical devices employing novel polymers
JP5244279B2 (ja) 2000-07-27 2013-07-24 ラトガーズ，ザ ステイト ユニバーシティ 治療用ポリエステルおよびポリアミド
US7169404B2 (en) 2003-07-30 2007-01-30 Advanced Cardiovasular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices and methods for fabricating the same
WO2005046746A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Angiotech International Ag Medical implants and fibrosis-inducing agents
JP5081622B2 (ja) * 2004-09-21 2012-11-28 山▲東緑▼叶制▲薬▼有限公司 ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法
US20060253078A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
US8263060B2 (en) 2005-05-23 2012-09-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Fast degrading polymers
US20090062909A1 (en) 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
EP1909973B1 (en) 2005-07-15 2018-08-22 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
JP5217026B2 (ja) * 2006-02-28 2013-06-19 株式会社日本ステントテクノロジー ステント及びその製造方法
US20070225472A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Varshney Sunil K Polyanhydride polymers and their uses in biomedical devices
CA2650057C (en) 2006-04-20 2014-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl- or pyridinyl-amide as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
CA2996768C (en) 2006-04-26 2020-12-08 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
AU2007256626A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Iodinated polymers
EP2040758A4 (en) * 2006-06-30 2014-09-17 Interface Biologics Inc BIORESPONSIVE POLYMERS
EP2102144A4 (en) 2006-09-13 2011-03-23 Univ Rutgers ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS
JP2010507668A (ja) * 2006-10-23 2010-03-11 バイオアブソーバブル セラピューティクス， インコーポレイテッド 治療担体を有する薬物放出組成物
US9539593B2 (en) 2006-10-23 2017-01-10 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
US20080243241A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Zhao Jonathon Z Short term sustained drug-delivery system for implantable medical devices and method of making the same
WO2008128193A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Biodegradable polyanhydrides with natural bioactive molecules
EA020655B1 (ru) 2008-04-17 2014-12-30 Миселл Текнолоджиз, Инк. Стенты, имеющие биорассасывающиеся слои
US8916188B2 (en) 2008-04-18 2014-12-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Block copolymer comprising at least one polyester block and a poly (ethylene glycol) block
CN102159257B (zh) 2008-07-17 2015-11-25 米歇尔技术公司 药物递送医疗设备
US9981072B2 (en) 2009-04-01 2018-05-29 Micell Technologies, Inc. Coated stents
WO2010121187A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Micell Techologies, Inc. Stents having controlled elution
EP2453834A4 (en) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE
US10265435B2 (en) 2009-08-27 2019-04-23 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implant and systems and coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
US9114197B1 (en) 2014-06-11 2015-08-25 Silver Bullett Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
WO2011031548A2 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implants for the treatment of infection
US9821094B2 (en) 2014-06-11 2017-11-21 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
US8927004B1 (en) 2014-06-11 2015-01-06 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bioabsorbable substrates and systems that controllably release antimicrobial metal ions
EP2531140B1 (en) 2010-02-02 2017-11-01 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
US10232092B2 (en) 2010-04-22 2019-03-19 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2012064402A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implant and systems that controllably releases silver
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
JP2013066727A (ja) * 2012-10-30 2013-04-18 Japan Stent Technology Co Ltd ステントの製造方法
KR20150143476A (ko) 2013-03-12 2015-12-23 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
JP2016519965A (ja) 2013-05-15 2016-07-11 マイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド 生体吸収性バイオメディカルインプラント
US9862672B2 (en) 2013-05-29 2018-01-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
US9452242B2 (en) 2014-06-11 2016-09-27 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Enhancement of antimicrobial silver, silver coatings, or silver platings
US10023521B2 (en) 2014-06-13 2018-07-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
WO2016164898A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Kojic acid polymers
AU2018265386B2 (en) * 2017-05-11 2020-07-23 Alpha Tau Medical Ltd. Polymer coatings for brachytherapy devices
MX2020009940A (es) 2018-04-02 2020-10-16 Alpha Tau Medical Ltd Liberacion controlada de radionucleidos.
US11857803B2 (en) 2020-12-16 2024-01-02 Alpha Tau Medical Ltd. Diffusing alpha-emitter radiation therapy with enhanced beta treatment
CN115137747B (zh) * 2022-06-27 2023-09-01 中山大学孙逸仙纪念医院 多聚水杨酸在治疗急性心肌梗死中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
JPH06172426A (ja) * 1992-12-08 1994-06-21 Shin Etsu Chem Co Ltd 側鎖にアセチルサリチル酸基を有する重合体
JP3091366B2 (ja) * 1993-06-25 2000-09-25 信越化学工業株式会社 アセチルサリチル酸ビニル−ビニルアルコール系共重合体
US6087479A (en) * 1993-09-17 2000-07-11 Nitromed, Inc. Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
US5637113A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5877263A (en) * 1996-11-25 1999-03-02 Meadox Medicals, Inc. Process for preparing polymer coatings grafted with polyethylene oxide chains containing covalently bonded bio-active agents
US6395021B1 (en) * 1997-02-26 2002-05-28 Applied Medical Resources Corporation Ureteral stent system apparatus and method
WO1998057671A2 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Boston Scientific Corporation Polycarbonate-polyurethane dispersions for thrombo-resistant coatings
CN1158325C (zh) * 1997-09-10 2004-07-21 洛特格斯新泽西州立大学 具有治疗上有用的降解性能的聚酸酐产物
US7662409B2 (en) * 1998-09-25 2010-02-16 Gel-Del Technologies, Inc. Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
US6299980B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-09 Medtronic Ave, Inc. One step lubricious coating
JP2004523275A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アバンテク バスキュラー コーポレーション 治療能力のある薬剤の送達
KR20040005936A (ko) * 2001-04-26 2004-01-16 컨트롤 딜리버리 시스템즈 인코포레이티드 공동약물을 함유하는 서방 약물 전달 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
ATE543488T1 (de) 2012-02-15
WO2004045549A3 (en) 2004-11-04
EP1572154A2 (en) 2005-09-14
EP1572154B1 (en) 2012-02-01
KR20050086736A (ko) 2005-08-30
CA2506319C (en) 2012-08-28
JP2006506191A (ja) 2006-02-23
WO2004045549A2 (en) 2004-06-03
CN1735404A (zh) 2006-02-15
CA2506319A1 (en) 2004-06-03
EP1572154A4 (en) 2008-04-16
ES2377827T3 (es) 2012-04-02
AU2003295635A1 (en) 2004-06-15
DK1572154T3 (da) 2012-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4987232B2 (ja) 新規のポリマーを用いた医療用デバイス
US7985415B2 (en) Medical devices employing novel polymers
US8232322B2 (en) High molecular weight polymers, devices and method for making and using same
JP5153340B2 (ja) 薬剤放出制御組成物および薬剤放出性医療器具
US20060013851A1 (en) Therapeutic polyanhydride compounds for drug delivery
US20050249697A1 (en) Compositions and methods for the inhibition of bone growth and resorption
ES2223774T3 (es) Dispositivo medico.
US20060057179A1 (en) Therapeutic polyesters and polyamides
CA2527495A1 (en) High molecular weight polymers, devices and method for making and using same
JP6518198B2 (ja) 薬物放出のための化合物及び組成物
KR101925442B1 (ko) 대식세포 표적 나노입자, 이를 함유하는 의료장치 코팅용 조성물 및 항염증용 의료장치
CN101309706A (zh) 药剂释放控制组合物及药剂释放性医疗器具
WO2008089256A2 (en) Polymeric therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061120

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061120

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071003

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100628

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100927

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101004

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101026

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101102

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101112

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101228

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20101228

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110404

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20110804

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120104

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20120217

TRDD Decision of grant or rejection written
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120217

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120329

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120425

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150511

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees