KR20050086736A - 신규 중합체를 이용하는 의학용 장치 - Google Patents

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KR20050086736A
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캐스린 이. 율리히
카렌 제이. 지루스
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폴리머릭스 코포레이션
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Abstract

표면에 중합체를 함유하는 표면이 한면 이상인 의학용 장치를 제공한다. 여기서 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴(예컨대 가수분해, 이에 국한되지 않음)하여 생리학적 상태 하에서 활성제를 형성할 수 있고, 중합체 매트릭스 내에 분산되거나 그 매트릭스에 부속된 다른 활성제를 함유할 수도 있다. 또한, 정맥이나 동맥의 내면으로 활성제를 전달하는 방법도 제공한다.

Description

신규 중합체를 이용하는 의학용 장치{MEDICAL DEVICES EMPLOYING NOVEL POLYMERS}
치료제의 표적 전달은 다수의 의학 및 수의학적 이용분야에서 절실히 요구되고 있다. 치료제를 특정 부위에 안전하고 효과적으로 전달하는 성질은 약물의 전신 전달과 관련된 임의의 가능한 부작용을 최소화하면서 치료제를 치료부위에 직접 투여할 수 있게 한다.
치료제의 부위 특이적 전달은 예컨대, 암; 심장혈관 질환; 혈관 질환; 정형외과적 장애; 치과적 장애; 상처; 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염; 위장 장애를 비롯한 다양한 여러 질환의 치료 및 심지어 단백질 및 핵산 서열의 표적 전달에도 필요로 된다. 더욱이, 의학 및 수의학용 장치, 예컨대 관상 혈관 스텐트 및 말초 혈관 스텐트와 같은 스텐트; 혈관 이식편; 엉덩이 및 무릎 임플란트와 같은 정형외과용 임플란트; 외과 및 상처 치료에 사용되는 장치, 예컨대 봉합사, 외과용 그물, 붕대 및 다른 기계적 상처 봉함 물품; 및 인간 및 동물의 체내에 이식되는 기타 다른 종류의 의학 및 수의학용 장치는 종종 염증, 종창, 감염, 인접 조직의 과증식, 임플란트 주변에 주머니, 육아종 또는 섬유종 형성(이물질 반응이라고도 알려져 있음) 및/또는 수용체의 통증을 유도하거나 연관이 있다. 이러한 병리 반응 및 기타 다른 병리 반응을 감소시키는 장치 및 방법은 의학 또는 수의학용 이식 장치의 유효성 및 안전성을 증가시키는데 매우 요구된다.
약물 전달의 일 형태에는 중합체의 이용이 포함된다. 약물 전달용 중합체의 사용은, 붕괴되어 피막된 약물을 방출하는 비치료적 생체분해성 중합체 물질에 의한 약물 정제, 입자 또는 분자의 코팅을 수반하는 조절 방출형 경구 제제와 함께 1960년대에 개시되었다. 이 시기 이후, 중합체 골격쇄에 분지쇄로 결합되거나 혼합된 치료제를 함유하는 중합체가 개발되었다. 혼합되는 경우에는 중합체가 경화 또는 겔화되기 전에 치료제가 중합체와 혼합한다. 분지쇄로 결합되는 경우에는 치료제가 효소 결합, 화학 결합, 공유 결합 또는 정전기 결합 등과 같은 결합을 통해 중합체 골격쇄에 부착된다. 하지만, 불행히도 이러한 종류의 생체분해성 중합체 약물 전달 시스템은, 전달 부위에서의 염증 및/또는 숙주 반응의 유도, 낮고(또는) 예측불가능한 효능, 예측불가능한 붕괴 산물, 비 0차 방출 속도 및 파열 효과, 즉 약물 전달의 초기 극파와 같은 특성으로 인해 바람직하지 않다.
의학 및 수의학적 장치인 경우에, 이러한 장치는 염증, 종창, 감염, 인접 조직의 과증식, 이물질 반응 및/또는 통증 감소를 위해 생체적합성 중합체 코팅 또는 다른 표면 처리 기술로 장치를 코팅하는 것이 요구된다. 이러한 코팅 및 표면 처리 기술은 현재까지 일반적으로 전술한 생체분해성 중합체 코팅의 고도 염증성 및 예측불가능성으로 인해 생체분해성이 아니었다. 비생체분해성 코팅으로 코팅된 장치는 이러한 중합체가 경시적으로 약화되고 층분리되어, 코팅된 스텐트가 관상 동맥에서 다수의 심장 박동을 통해 순환할 때 층분리 현상을 일으키는 경우와 같이 특정 위치에 파국 결과를 초래할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 따라서, 분해되어 순수 장치만을 남기는 코팅으로 피복된 장치, 예컨대 코팅은 침식되고 순수 금속 스텐트만을 남기는 생체분해성 중합체 코팅된 스텐트가 바람직하다는 것은 명백하다. 생체분해성 중합체 코팅 및 표면처리 기술과 관련된 기타 다른 유해 부작용에는 예컨대 비유연성, 복잡성, 적재 용량 및 전달 지속기간 등이 있다.
이와 같이, 당해 기술분야에는, 전술한 단점이 해소된 생체분해성 중합체를 함유하는 의학용 장치, 약학적 조성물 및 치료 방법이 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 다른 장점은 첨부되는 도면과 관련하여 생각했을 때 이하의 상세한 설명을 참고로 하여 이해가 보다 용이해질 것으므로 쉽게 인식할 수 있을 것이다:
도 1은 약물, 중합체 및 중합체 용매 분산액을 기계 교반되는 물/계면활성제 혼합물에 첨가하여 미세소적 에멀젼을 만든 뒤, 물로 추출하여 용매를 제거하고 경화된 마이크로캡슐 또는 미소구를 형성시켜 원심분리, 여과 등으로 수집하는 서던 리서치의 연속 마이크로캡슐화 방법을 도시한 예시도이다.
도 2는 본 발명에 유용한 여러 가지 중공의 니들형 담체(12)를 도시한 것이다.
도 3은 생침식성 니들형 담체의 중공강이나 챔버 내부에 본 발명의 펠릿, "생물탄환" 또는 핵(10)이 배치된 예를 도시한 것이다.
도 4는 이식성 의학 및 수의학용 장치에 사용가능한, 1층 이상의 코팅에 중합된 약물이 함유된 코팅 층의 가능한 구성을 예시한 것이다. (a) 일층 코팅. (b) 층들이 다른 조성과 물성(예컨대 두께)을 보유할 수 있고, 상층에는 중합된 약물이 포함되거나 포함되지 않고 하층에는 중합된 약물이 포함되는 다중층 코팅. (c) 상층과 하층이 조성이 다른 중합된 약물을 포함하는 이중층 코팅.
도 5는 연필 경도의 ASTM 시험으로 측정된 바와 같은, 스테인레스 강철 상의 중합된 살리실산 코팅의 경도를 나타낸 차트이다.
도 6은 원추형 맨드렐을 이용하여 ASTM 시험으로 측정된 바와 같은, 스테인레스 강철 상의 중합된 살리실산 코팅의 유연성을 나타낸 차트이다.
도 7은 접착성에 대한 ASTM 시험으로 측정된 바와 같은, 중합된 살리실산 코팅과 스테인레스 강철 사이의 접착성을 나타낸 차트이다.
도 8A는 중합된 살리실산 코팅의 생침식에 의한 살리실산의 생성율을 도시한 그래프이다.
도 8B는 중합된 살리실산 코팅의 생침식에 의해 생성되는 살리실산의 누적량을 도시한 그래프이다.
도 9A는 중합된 살리실산(PX510) 코팅의 생침식에 의한 살리실산 생성과 동시에 그 코팅으로부터의 파클리탁셀 방출로부터 초래되는 PBS 배쓰 용액 중의 누적량을 도시한 그래프이다.
도 9B는 중합된 살리실산(PX749) 코팅의 생침식에 의한 살리실산 생성과 동시에 그 코팅으로부터의 파클리탁셀 방출로부터 초래되는 PBS 배쓰 용액 중의 누적량을 도시한 그래프이다.
도 10은 중합된 살리실산의 유리 전이 온도, 인장율, 항복강도 및 파단시 신장율을 나타낸 차트이다.
도 11은 중합된 살리실산 코팅의 생침식에 의한 살리실산의 생성과 동시에 그 코팅으로부터의 시롤리무스의 방출로부터 초래되는, 25% 에탄올을 함유한 PBS 배쓰 용액 중의 누적량을 도시한 그래프이다.
도 12는 E 비임 또는 감마선으로 처리된 스테인레스 강철 상의 중합된 살리실산 코팅들이 나타내는 미처리된 유사 코팅들에 상대적인 분자량, 경도, 유연성 및 접착성의 변화를 제시한 차트이다.
도 13A는 미처리 및 E 비임 처리된 중합된 살리실산 코팅의 생침식에 의한 살리실산의 생성율을 도시한 그래프이다.
도 13B는 미처리 및 E 비임 처리된 중합된 살리실산 코팅의 생침식에 의해 생성되는 살리살의 누적량을 도시한 그래프이다.
도 14는 시간(일) 경과에 따른 폴리-디플루니살 무수물 중합체(PX242 20-53) 및 디플루니살 용출량(㎍)을 도시한 그래프이다.
도 15는 시간(일) 경과에 따른 폴리-디플루니살 무수물 중합체(PX242 20-53) 및 디플루니살 용출율(디플루니살%)을 도시한 그래프이다.
도 16은 경시적으로 생성되는 폴리살리실산 무수물 중합체(폴리아스피린 I) 및 폴리-디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 침식율(누적율%)을 도시한 그래프이다.
도 17은 폴리살리실산 무수물 중합체(폴리아스피린 I)의 침식 프로필을 도시한 그래프이다.
도 18은 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 침식 프로필을 도시한 그래프이다.
도 19는 경시적으로 생성되는 누적 디플루니살로 나타낸 여러 분자량의 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 침식에 대한 분자량의 효과를 도시한 그래프이다.
도 20은 폴리살리실산 무수물 중합체(폴리아스피린 I)와 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 조율 기계적 성질을 "링커내 탄소 원자의 수"에 대한 Tg(℃)로 도시한 그래프이다.
도 21은 Tg, 최종 응력, 최종 신장율 및 인성을 비롯하여, 폴리살리실산 무수물 중합체(폴리아스피린 I) 및 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 열분석 결과를 나타낸 차트이다.
도 22는 폴리살리실산 무수물 중합체(폴리아스피린 I) 및 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 경도, 유연성 및 접착성을 나타낸 차트이다.
도 23은 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II) 및 폴리디플루니살 무수물 중합체와 파클리탁셀의 혼합물의 경도, 유연성 및 접착성을 나타낸 차트이다.
도 24는 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II) 및 폴리디플루니살 무수물 중합체와 파클리탁셀 혼합물의 침식성을, 경시적으로 생성되는 디플루니살 누적율 및 파클리탁셀 누적율로 도시한 그래프이다.
도 25는 미처리 또는 살균처리된 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 침식성을 경시적으로 생성되는 누적율로 도시한 그래프이다.
도 26은 γ선 조사된 폴리살리실산 무수물 중합체(폴리아스피린 I) 및 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 경도, 유연성 및 부착성을 나타낸 차트이다.
도 27은 E 비임 살균처리 후 폴리살리실산 무수물 중합체(폴리아스피린 I) 및 폴리디플루니살 무수물 중합체(폴리아스피린 II)의 경도, 유연성 및 접착성을 나타낸 차트이다.
도 28은 폴리아스피린 I(I), 폴리아스피린 II(II) 및 폴리아스피린 III(III)의 NSAID 생성 동역학을 도시한 그래프이다.
도 29는 동심성 신생혈관내막 성장이 프로테오글리칸에 의한 평활근 세포 성장으로 이루어지는 2P 315 LAD가 잘 배치된 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다.
도 30은 2P 315 LCx 배치된 스텐트의 광학현미경 사진이다; 기본 중간막 괴사에 의한 스텐트 지주의 상당한 부정덧붙임을 확인할 수 있다; 원심 구역이 보다 심하다. 염증과 출혈에 의한 스텐트 지주 주위에 중간 내지 심한 정도의 혈소판/피브린 침착도 나타난다.
도 31은 평활근 세포, 콜라겐 및 프로테오글리칸으로 이루어지는 동심성 신생혈관내막 성장이 일어난 2P 315 RCA가 잘 배치된 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다.
도 32는 스텐트 지주 주위에 육아종과 함께 동심성 신생혈관내막 성장을 보이는 2P 316 LAD 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다.
도 33은 심한 부정덧붙임을 보이는 2P 316 RCA 불량 배치된 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다; 출혈을 동반한 중간 내지 심한 정도의 피브린 침착과 함께 중간막 괴사를 관찰할 수 있다.
도 34는 최소의 신생혈관내막 성장과 함께 부정덧붙임을 나타내는 2P 339 LAD 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다; 중간 구역은 분지 혈관 위로 전개되고 있고 스텐트 지주 주위에 상당한 피브린 및 출혈과 거대 세포 반응을 수반한 괴사를 보인다.
도 35는 잘 신장되어 있는 2P 339 LCx 스텐트의 광학현미경 사진이다; 프로테오글리칸과 평활근의 동심성 신생혈관내막 성장을 확인할 수 있다. 스텐트 지주는 중간 내지 심한 정도의 피브린 침착을 나타내는 반면 염증은 최소이다.
도 36은 잘 배치된 2P 339 RCA 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것으로서, 평활근 세포 및 프로테오글리칸으로 이루어지는 동심성 신생혈관내막 성장을 나타낸다.
도 37은 7일째 수거된 대조용 순수 스텐트의 광학현미경 사진이다; 지주는 잘 신장되어 있고, 내강이 광범위하게 전개되어 있다. 우측에 제시한 고도 파워뷰는 대부분이 피브린(화살표)이고 소수가 평활근 세포 및 염증 세포인 신생혈관내막을 나타낸다.
도 38은 폴리아스피린 I(박막 코팅)로 코팅된 래빗 엉덩동맥 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다. 지주는 잘 신장되어 있고 내강은 광범위하게 전개되어 있다. 우측에 제시한 고도 파워뷰는 파브린(화살표), 약간의 평활근 세포 및 프로테오글리칸으로 이루어진 신생혈관내막을 나타낸다.
도 39는 폴리아스피린 I(후막 코팅)로 코팅된 래빗 엉덩동맥 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다. 지주는 잘 신장되어 있고 내강은 광범위하게 전개되어 있다. 고도 파워뷰는 피브린, 평활근세포, 프로테오글리칸, 및 급성 및 만성 염증 세포로 이루어진 신생혈관내막을 나타낸다.
도 40은 폴리아스피린 II로 코팅된 래빗 엉덩동맥 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다. 지주는 잘 신장되어 있고 내강은 광범위하게 전개되어 있다. 얇은 신생혈관내막은 겨우 스텐트 지주를 덮고 있고, 지주의 말단에서는 몇몇 염증 세포와 평활근 세포를 확인할 수 있다.
도 41은 28일 동안 래빗 엉덩동맥에 배치된 대조용 순수 강철 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다. 지주는 잘 신장되어 있고 내강은 광범위하게 전개되어 있다. 신생혈관내막 반응은 아주 적고 치유는 거의 완전했다. 고도 파워뷰는 대부분 평활근세포와 프로테오글리칸으로 이루어지는 후막화된 신생혈관내막을 보여준다.
도 42는 28일 동안 래빗 엉덩동맥에 배치된 폴리아스피린 I이 적재된 스테인레스 강철 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다. 지주는 잘 신장되어 있고 내강은 광범위하게 전개되어 있다. 신생혈관내막 반응은 아주 적고 치유는 거의 완전했다. 고도 파워뷰는 대부분 평활근세포와 프로테오글리칸으로 이루어지는 후막화된 신생혈관내막을 보여준다.
도 43은 28일 동안 래빗 엉덩동맥에 배치된 폴리아스피린 II가 적재된 스테인레스 강철 스텐트의 광학현미경 사진을 도시한 것이다. 지주는 잘 신장되어 있고 내강은 광범위하게 전개되어 있다. 스텐트 지주 주위에서 중합체 단편과 발포성 외관의 회색빛 중합체 단편을 함유하는 거대 세포 집합물이 관찰된다. 대부분 평활근 세포와 프로테오글리칸으로 이루어진 신생혈관내막은 잘 치유되었다.
도 44a 및 도 44b는 본 발명에 따른 중합체(PX184-55-80) 코팅된 스텐트의 주사형 전자(SEM) 현미경 사진이다.
도 45a 및 도 45b는 본 발명에 따른 중합체(PX990-63-57) 코팅된 스텐트의 주사형 전자(SEM) 현미경 사진이다.
도 46a 및 도 46b는 본 발명에 따른 중합체(PX727-63-25) 코팅된 스텐트의 주사형 전자(SEM) 현미경 사진이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 생리학적 환경에서 붕괴하여(예컨대 가수분해 등, 이에 국한되지는 않음) 생리학적 상태하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 함유하는 의학용 장치, 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 생리학적 환경에서 붕괴하여(예컨대 가수분해 등, 이에 국한되지는 않음) 생리학적 상태 하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 함유하는 의학용 장치에 관한 것이다. 일 구체예에서, 의학용 장치는 활성제가 중합체 골격쇄에 포함되어 있는 적어도 1종의 활성제를 함유하는 중합체를 포함한다. 일 구체예에서, 중합체는 중합체 골격쇄에 포함된 적어도 1종의 활성제, 및 추가로 중합체 골격쇄에 포함되지 않는 적어도 1종의 활성제를 포함한다. 이러한 활성제는 동일하거나 상이할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 의학용 장치 표면 전체 또는 일부에 적어도 1종의 중합체를 함유하는 의학용 장치에 관한 것이다. 이러한 의학용 장치는 예컨대 이 장치의 부위로 활성제, 예컨대 장치의 사용과 관련된 바람직하지 않은 생리학적 증상을 감소 또는 제거할 수 있는 활성제를 전달하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 의학용 장치는 그 전체에, 붕괴하여(예컨대 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 생리학적 상태 하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 포함한다.
또한, 본 발명은 생리학적 환경에서 붕괴하여(예컨대 가수분해 등, 이에 국한되지는 않음) 생리학적 상태하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 함유하는 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 중합체는 중합체 골격쇄에 포함되는 적어도 1종의 활성제를 함유한다. 일 구체예에서, 중합체는 중합체 골격쇄에 포함되는 적어도 1종의 활성제와 추가로 중합체 골격쇄에 포함되지 않는 적어도 1종의 활성제를 함유한다. 이러한 활성제는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 표면 전체 또는 일부에 제1 중합체를 함유하되, 이 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴되어(예컨대 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 생리학적 상태 하에서 제1 활성제를 형성할 수 있는 것인 표면을 적어도 하나 보유하는 의학용 장치를 제공한다. 또한, 생리학적 환경에서 붕괴되어(예컨대, 가수분해, 이에 국한되지는 않음) 생리학적 상태 하에서 1종 이상의 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 함유한 장치도 제공한다.
본 발명은 또한 중합체 골격쇄에 포함되는 적어도 1종의 활성제를 함유하는 제1 중합체를 표면 전체 또는 일부에 함유하는 표면을 적어도 하나 보유한 의학용 장치를 제공한다.
또한, 본 발명은 표면 전체 또는 일부에 제1 중합체와 제2 중합체를 함유하는 표면을 적어도 하나 보유한 의학용 장치를 제공한다. 여기서, 제1 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴되어(예컨대 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 제1 활성제를 형성할 수 있고, 제2 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴되어(예컨대, 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 제2 활성제를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 표면 전체 또는 일부에 제1 중합체와 제2 중합체를 함유하는 표면을 적어도 하나 보유하는 의학용 장치를 제공한다. 여기서, 제1 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴되어(예컨대 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 제1 활성제를 형성할 수 있고, 제2 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴되어(예컨대, 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 제2 활성제를 형성할 수 있으며, 이러한 제1 및 제2 활성제는 생체내에서 결합하여 제3 활성제를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 표면 전체 또는 일부에 제1 중합체를 함유하는 표면을 적어도 하나 보유하는 스텐트를 제공하되, 여기서 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴되어(예컨대, 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 생리학적 상태 하에서 제1 활성제를 형성할 수 있는 것이다. 일 구체예에서, 스텐트는 중합체 골격쇄에 포함되는 적어도 1종의 활성제를 함유하는 중합체를 포함한다.
본 발명은 또한, 정맥이나 동맥의 내면에 활성제를 전달하는 방법도 제공한다.
본 명세서에 사용된 중합체, 의학용 장치, 약학적 조성물 및 치료 방법은 예컨대 필요하다면 높은 효능 또는 농도의 약물을 중량 기준으로 전달하는 성질; 필요하다면 단기간 또는 장기간 동안에 계속되는 "0차"에 가까운 약물 방출; 코팅, 섬유, 미소구, 펠릿 등으로의 제작 용이성; 약물의 "파열 효과" 또는 초기 극파 현상의 소멸; 예측가능한 붕괴 산물; 다중 투여 경로; 및 향상된 효능과 경감된 부작용을 위한 국소 전달과 같은 장점을 반영하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 장점은 의학용 장치 부위 또는 치료 방법 부위에서 바람직하지 않은 생리학적 증상의 개시 및 진행을 제어하는데 사용될 수 있다는 점이다. 약학적 치료의 직접 적용은 필요한 치료제의 전체(즉, "전신" 또는 경구) 투여의 필요성을 피할 수 있게 해준다. 따라서, 이러한 치료제의 직접 투여는 치료제 투여의 부작용을 최소화하면서 부작용의 보다 신속하고 보다 표적화된 경감을 제공한다.
본 발명은 다양한 여러 형태로 구현될 수 있지만, 본 상세한 설명이 본 발명의 원리를 예시하는 것으로서만 간주되어야 하고 예시된 구체예들에 본 발명이 제한되지 않는다는 이해 하에 몇몇 구체예들이 논의된다.
정의
별다른 표시가 없는 한, 다음과 같은 정의가 사용되고 있다:
본 명세서에 사용된 단수의 명사들은 그 명사의 1 이상의 수를 의미한다. 예를 들어, "부재"란 1개의 부재 또는 1개 이상의 부재를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "활성제"란 생물계에 존재할 때 생리학적 효과를 나타내는 물질을 의미한다. "생리학적 효과"는 예컨대 유기체 기능에 미치는 임의의 효과, 예컨대 정상 기능의 변조, 이상 기능의 변조 및/또는 정상 기능으로의 복구 등일 수 있다. 생리학적 효과에는 생체분자(즉, DNA, 단백질, 탄수화물, 지질 등)에 대한 결합, 효소 활성 억제 및 소분자 보조인자(즉, 금속 이온, 아미노산 등)의 격리 등이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 활성제는 약물 또는 치료제, 예컨대 특정 질환이나 의학적 상태를 치료하는데 사용되는 화합물이나 이 화합물의 전구체일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "부위 부근에 활성제를 투여하는"이란 그 부위 인접 부위에 활성제를 적용하여 그 활성제 목적하거나 제시된 치료 효과(예컨대, 부위에서 뼈흡수를 감소시킨다)를 제공할 수 있음을 의미한다.
알킬, 알콕시 등은 직쇄형 기 및 분지형 기를 모두 의미하지만, "프로필"과 같이 각 라디칼에 대한 언급은 직쇄 라디칼만을 의미하며, 별도로 "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체가 구체적으로 언급된다.
"아미노산"이란 용어는 D형 또는 L형의 천연 아미노산(예, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val) 뿐만 아니라 비천연 아미노산(예, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 하이드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트; 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글루신, 사르코신 및 tert-부틸글리신)의 잔기가 포함된다. 또한, 통상적인 아미노 보호기(예컨대, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐)를 보유한 천연 및 비천연 아미노산, 뿐만 아니라 카르복시 말단이 보호된 천연 및 비천연 아미노산(예, (C1 내지 C6)알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드로서; 또는 α-메틸벤질 아미드로서)도 포함한다. 기타 다른 적당한 아미노 및 카르복시 보호기는 당업자에게 공지되어 있다(예컨대, Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc., 및 여기에 인용된 문헌).
본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성제는 측쇄 또는 측기로서 중합체에 결합되어, 중합체 골격쇄의 일부가 아닌 경우에는 중합체에 "부속되어 있는" 것이다. 바람직하게는, 활성제는 중합체를 본 발명의 방법에 따라 투여했을 때 활성제를 방출시키기에 적당한 결합을 통해 중합체에 결합된 것이 좋다. 예를 들어, 활성제는 무수물 또는 에스테르 결합과 같은 가수분해성 결합을 통해 중합체에 결합되는 것이 편리하다.
아릴은 적어도 하나의 고리가 방향족인 약 9개 내지 10개의 고리 원자를 보유한 오르토 융합성 이환식 카르보시클릭 라디칼 또는 페닐 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성제 또는 작용기는 중합체 골격쇄에 직접 선형(즉, 화학 결합) 통합에 의해, 중합체 골격쇄 구조의 일부가 아닌 측쇄 또는 측기로서 중합체 골격쇄에 화학 결합하거나, 중합체 골격쇄에 정전기적 결합하거나, 결합기를 통해 중합체 골격쇄에 결합하거나, 중합체 골격쇄에 분지형(즉, 소중합체 또는 중합체인 중합체 골격쇄의 분지) 부착하거나 또는 중합체 쇄의 한쪽 또는 양쪽 말단에 결합하여 중합체와 "결합된다". 사용된 결합은 작용기의 작용 특성(예컨대, 반응기의 수와 종류)에 따라 달라질 것이다.
물질이 생체계에 화합성이고, 생체계에 유독하지 않으며 생체계에서 면역학적 반응을 유발하지 않는 성질을 갖고 있다면 "생체적합성"이라고 한다.
물질이 생체계에 존재할 때 본래의 크기 및 구조 보다 작은 성분으로 붕괴될 수 있다면 "생체분해성"이라고 한다.
본 명세서에 사용된 "중합체 매트릭스를 통해 분산된"이란 용어는 치료제가 체내에 조절된 방식으로 방출될 수 있도록 중합체 매트릭스 내에 위치하는 것을 의미한다. 중합체 매트릭스는 생체분해성 중합체를 함유하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 "해리하는"이란 용어는 물질이 보다 작은 단편으로 붕괴되는 것을 나타낸다. 해리되지 않은 전체 본래의 해리된 단편은 해리되지 않은 전체와 화학적으로 동일하거나 화학적 상이할 수 있다. 화학적으로 상이한 해리 산물은 화학적 성질 및 크기 중 어느 하나 또는 둘 모두 이종성 또는 동종성일 수 있다. 또한, 해리 산물은 재조합하여 해리되지 않은 전체 본래대로 생성될 수 있는 성질을 갖고 있거나 영구적으로 해리된 상태를 유지할 수 있다. 해리는 해리되지 않은 전체의 고유 성질로서 자발적으로 일어나거나 또는 해리되지 않은 전체의 가수분해와 같은 물리적 또는 화학적 공정의 결과로서 일어날 수 있다.
에스테르 결합이란 용어는 -OC(=O)- 또는 -C(=O)O-를 의미한다; 티오에스테르 결합이란 용어는 -SC(=O)- 또는 -C(=O)S-를 의미한다; 아미드 결합이란 용어는 -N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)-을 의미하며, 여기서 R은 각각 적당한 유기 라디칼이며, 그 예에는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이 있다. 우레탄 또는 카르바메이트 결합이란 용어는 -OC(=O)N(R)- 또는 -N(R)C(=O)O-를 의미하며, 여기서 각 R은 적당한 유기 라디칼이며, 그 예에는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이 있다. 카르보네이트 결합이란 용어는 -OC(=O)O-를 의미한다.
"-로 형성되는"이란 용어는 그 의미 중에 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물이 다양한 형태, 기하물, 구조 및 배열, 예컨대 필름, 섬유, 막대, 코일, 코르크스크류, 후크, 콘, 펠릿, 정제, 튜브(평활 또는 홈이 있는), 디스크, 막, 미소입자, 나노입자, "생물탄환"(즉, 탄환 형태), 핵(즉, 탄환 형태 또는 표적화된 핵) 등(여기에 국한되지는 않음)으로 물리적으로 구성될 수 있음을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "작용기"는 중합체에, 예컨대 중합체 가수분해시 또는 중합체에 효소작용 시(예컨대 1종 이상의 에스터라제 작용 시) 치료제가 수득될 수 있는 중합체의 에스테르, 티오에스테르, 우레탄, 카르바메이트, 카르보네이트 또는 아미드 결합(이하에 상세히 설명됨)으로 포함될 수 있는 화학 부(moiety)이다. 이러한 기는 각각 하이드록시 기(-OH), 머캅토 기(-SW), 아민 기(-NHR) 또는 카르복실산(-COOH)일 수 있다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
본 명세서에 사용된 "치유"란 용어는 결함 또는 비정상 증상 또는 상태의 복구를 의미한다. 치유는 정상적인 건강 상태로의 복구 또는 건강한 상태로의 복원 과정일 수 있다.
헤테로아릴은 탄소와 1 내지 4개의 헤테로원자(여기서 헤테로원자는 각각 비과산화물성 산소, 황 및 N(X)[X는 존재하지 않거나 또는 H, O, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다)로 이루어진 5원 또는 6원 고리 원자를 함유하는 일환식 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 부착되는 라디칼, 및 이로부터 유도되는 고리 원자가 약 8개 내지 10개인 오르토 융합성 이환식 헤테로시클릭 라디칼, 구체적으로 벤즈 유도체 또는 여기에 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 디라디칼의 융합에 의해 유도되는 유도체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "경질 조직"은 뼈, 연골 또는 둘 모두와 같이 무기질화된 조직을 포함한다.
"숙주"란 용어는 동물 및 식물, 예컨대 인간을 비롯한 포유동물을 포함한다. 숙주는 또한 "환자"일 수 있다.
본 발명의 목적 상, "저분자량 약물"이란 구조 내에 아민, 티올, 알코올 또는 페놀 기 중 적어도 하나와 하나의 카르복실산 기를 보유하는 모든 화합물을 포함하는 것으로서, 여기서 이 화합물은 약리학적 활성이 입증되고 분자량이 약 1000달톤 이하인 것이다.
"의학용 장치"는 의학 관련 목적에 특별하게 사용되는 "의학용 임플란트"와 같은 치료 장치이다. 예컨대, 뼈 스크류는 의학용 장치이며 의학용 임플란트이다.
"펩타이드"란 용어는 2 내지 35개 아미노산(예컨대, 앞서 정의한 바와 같은 아미노산) 또는 펩타이드 잔기의 서열을 의미한다. 이러한 서열은 선형이거나 환형일 수 있다. 예를 들어, 환형 펩타이드는 제조되거나 서열 내의 2개의 시스테인 잔기 사이의 이황화 가교 형성으로 초래될 수 있다. 펩타이드는 3 내지 20개 아미노산 또는 5 내지 15개 아미노산인 것이 바람직하다. 펩타이드 유도체는 미국 특허 4,612,302; 4,853,371; 및 4,684,620에 개시되거나, 또는 이하에 제시되는 실시예에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 명세서에 특별하게 언급된 펩타이드 서열은 아미노 말단이 좌측에, 카르복시 말단이 우측에 오게 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 "생리학적 상태"란 생리학적 시스템 또는 환경, 예컨대 인간과 같은 포유동물 내의 상태이다. 생리학적 상태는 정상인 건강한 환자에서 관찰되는 상태와 같은 "정상 생리학적 상태" 또는 아픈 환자에서 관찰되는 상태와 같은 "비정상 생리학적 상태"일 수 있다. 생리학적 상태는 예컨대, 포유동물 내에서 또는 포유동물의 피부 또는 모발 위와 같은 포유동물의 표면 위에서 관찰될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "슬리브"는 의학용 장치 또는 치료 장치와 같은 별개 물질의 인접에 안치되어 그 외측 둘레에 설비되어 있는 물질의 물리적 형태이다. 예컨대, 금속 막대 주위의 플라스틱 코팅은 그 금속 막대 둘레의 슬리브로 간주할 수 있다. 본 발명의 목적 상, 슬리브는 또한 별개 물질의 외측 표면을 완전하게 밀봉함이 없이 별개 물질 인접에 안치될 수도 있다. 본 발명에서 사용된 슬리브는 의학용 장치와 같은 별개 물질을 부분적으로 또는 완전히 둘러싼 코팅, 필름, 외피(sheath), 랩, 튜브, 커프스, 또는 성형 겔로 형성된 물질을 의미하는 것이다.
본 명세서에 사용된, 물질은 3차원적이며 고체 성질이 있는 고체를 의미하는 것으로서, 액체 또는 기체가 아니다. 예를 들어, 종이 조각, 금속 막대 및 강철 니들은 이 용어가 본 발명에 사용된다면 모두 고체로 간주한다. 본 명세서에 사용된 물질은 고체 성질이 있으나, 약간의 액체 성질도 있어서, 물리적 또는 화학적 작용에 의해 용이하게 변형될 수 있다면 "반고체"이다. 예를 들어, 겔 및 점토는 본 발명에 사용된 용어에 따르면 반고체이다.
"치료제"는 생물계의 부적절한 사건이나 상태의 예방이나 치료를 돕는 "활성제"이다.
"치료 장치"는 생물계의 부적절한 사건 또는 상태의 예방이나 치료를 돕는 임의의 장치로서 정의된다. 생물계 내부에 일부 또는 전체가 일시 또는 영구적으로 배치되는 치료 장치는 또한 "치료 임플란트"라고도 부른다. 본 명세서에 사용된, 기능적 치료 장치는 1 이상의 치료 장치로 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "조직이나 조직 부근에" 활성제를 투여한다는 표현은 활성제가 조직에 직접 접촉되도록 활성제를 투여하거나 조직 근접 위치에 활성제를 투여하여 활성제가 목적하거나 기술한 치료 효과를 나타날 수 있게 하는 것을 의미한다.
"수의학용 장치"는 의학적 관련 목적을 위해 동물에게 특별하게 사용되는 치료 장치이다.
중합체
본 발명의 중합체는 환자에게 활성제를 전달하기에 적당한 임의의 중합체, 예컨대 생리학적 상태 하에서 중합체의 분해 및/또는 가수분해 시 적어도 하나의 활성제를 방출할 수 있는 생체적합성 및 생체분해성 중합체일 수 있다.
적당한 중합체에는, 예컨대 중합체 약물 전달 시스템에 활성제를 결합시키는 중합체 골격쇄를 보유하는 중합체가 포함된다. 이러한 중합체는 활성제를 중합체 골격쇄의 반복 구조 성분으로 독특하게 구비하는데, 라디칼이나 지방족 결합이 아닌 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 우레탄, 카르바메이트 및 카르보네이트와 같은 가수분해성 결합을 통해 전개되고 있다. 이러한 중합체는 인간과 같은 포유동물 등의 숙주 체내에 위치되면 경시적으로 붕괴되고 활성제가 방출된다. 일 구체예에서, 중합체는 조절된 시간 동안에 걸쳐 분해되어 비교적 높은 국재적 농도의 활성제를 제공함으로써, 약물의 전신 전달에 비해 부작용은 최소화하면서 치료 효과는 향상시키는 것이 적당하다.
일 구체예에서, 적당한 중합체는 생체적합성, 생체분해성이며, 목적 용도에 적당한 분해 성질 뿐만 아니라 유리한 용해성 가공성을 나타내는 것이다. 본 발명의 일 구체예에서, 활성제는 중합체가 생리학적 상태 하에서 가수분해함으로써 경시적으로 방출되어, 장기간 동안의 치료 물질의 일관된 근원으로서 작용하는 장기방출 제형을 제공한다.
본 발명에 사용하기에 적당한 중합체에는, 예컨대 폴리(에스테르-에스테르) 및 폴리(에스테르-카르보네이트)와 같은 폴리에스테르; 폴리아미드; 및 폴리(무수물-에스테르) 및 폴리(아조-무수물)과 같은 폴리무수물이 있으며, 문헌, 예컨대 본원에 참고원용된 미국 특허 6,328,988; 6,365,146; 6,468,519; 6,486,214; 6,497,895; 6,602,915; 6,613,807; 4,916,204; 및 4,868,265; 미국 공개특허출원 2002/0071822 Al ; 2002/0106345 Al ; 2003/0035787 Al ; 2003/0059469 Al ; 2003/0104614 Al ; 2003/0170202 Al ; 미국 특허출원일련 번호 09/508,217; 10/368,288 ; 10/622,072 ; 10/646,336 ; 10/647,701 ; 및 국제특허출원 WO 99/12990; WO 01/28492 ; WO 01/41753 ; WO 01/58502 ; WO 02/09767; WO 02/09768; WO 02/09769; WO 03/005959; WO 03/046034; WO 03/065928 ; 및 WO 03/072020; 및 Erdmann, L., Uhrich, K. E., Biomaterials, 21 : 1941-1946(2000)에 기술되어 있다. 본 발명의 중합체는 폴리무수물일 수 있다. 이러한 폴리무수물 골격쇄는 중합체의 가수분해 또는 효소 분해 시 활성 화합물을 제공하는 하나 이상의 기를 보유하는 것이 바람직하다.
일 구체예에서, 중합체는 골격쇄에 하기 화학식 I의 단위를 하나 이상 포함하는 것이다:
화학식 I
이 식에서, 각 R은 중합체의 가수분해 시 치료적 활성 화합물을 제공하는 기이고; 각 X는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 에스테르 결합이고; L은 결합기이다. 중합체는 1종 이상의 L을 함유할 수 있다.
화학식 I의 폴리무수물은 이러한 저분자량 약물을 함유하는 중합체 약물 전달 시스템의 중합체 골격쇄로서 작용한다. 이러한 중합체 약물 전달 시스템은 동물이나 식물과 같은 숙주의 임의의 부위에 조절된 방식으로 약물을 전달하는 효과적인 수단을 제공한다.
일 구체예에서, 화학식 I의 폴리무수물은 구조 내에 하나의 카르복실산 기 및 아민, 티올, 알코올 또는 페놀 기 중 적어도 하나를 함유하는 저분자량의 약물 분자와의 결합을 보유한다.
본 발명의 일 구체예에서, 중합체는 각 R과 X가 독립적으로 선택되어 가수분해 시 살리실산 또는 살리실산 유도체를 형성하는 방향족 폴리무수물을 제공하는 화학식 I 구조의 반복 단위를 보유한 방향족 폴리무수물이다. 적당한 살리실레이트의 예에는 디플루니살, 디플루칸, 티모트산, 4,4-설피닐디나일린, 4-설파닐아미도살리실산, 설파닐산, 설파닐릴벤질아민, 설팔록스산, 석시설폰, 살리실설퍼릭산, 살살레이트, 살리실산 알코올, 살리실산, 오르토카인, 메살라민, 젠티스산, 엔페남산, 크레소트산, 아미노살리실산, 아미노페닐아세트산, 아세틸살리실산 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 가수분해되어 이러한 치료적으로 유용한 살리실레이트를 형성하는 방향족 폴리무수물을 제공하는 R 및 X 부의 종류는 과도한 실험없이 당업자라면 용이하게 결정할 수 있다.
일 구체예에서, 활성제는 살리실산이다.
일 구체예에서, 중합체는 하기 화학식 II의 구조를 가진 반복 단위를 함유하는 것이다:
화학식 II
여기서, n은 탄소원자의 임의의 적당한 수, 예컨대 짝수의 탄소원자일 수 있다. 일 구체예에서, 활성제는 살리실산이고 L은 짝수의 탄소원자를 가진 디카르복실산 탄화수소쇄이다. 적당한 짝수의 탄소원자에는 기능적 중합체를 제공하는 임의의 짝수의 탄소원자, 예컨대, 약 2 내지 약 20개의 탄소원자, 약 2 내지 약 18개의 탄소원자, 약 4 내지 약 16개의 탄소원자, 약 4 내지 약 14개의 탄소원자, 약 6 내지 16개의 탄소원자, 약 8 내지 12개의 탄소원자, 또는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자가 포함된다.
또한, 본 발명의 중합체에 존재하는 결합기 L의 본성은 본 발명의 중합체가 소정의 치료 용도에 허용되는 기계적 성질 및 방출 동력학을 보유하기만 한다면 중요한 것이 아니다. 결합기 L은 일반적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤 범위인 2가 유기 라디칼이다. L의 분자량은 약 40 달톤 내지 약 200 달톤 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기 L은 일반적으로 표준 결합 길이 및 결합각 측정법 이용 시 길이가 약 5 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬 범위인 것이다. 결합기 L의 길이는 약 10 내지 약 50 옹스트롬 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기는 생물학적 불활성이거나 또는 결합기 자체에 생물학적 활성이 있는 것일 수 있다. 결합기는 또한 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복실산 등)를 함유하여 중합체 성질을 변화시키는 데에도 사용될 수 있다(예컨대, 분지화, 가교 결합, 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 생물학적 활성 화합물)의 부속, 중합체 용해성 변화 또는 중합체의 생체분포성에 작용하는 성질).
결합기는 다른 가수분해적 생체분해성 기, 예컨대 알파-에스테르(락테이트, 글리콜레이트), ε-카프로락톤, 오로토에스테르 또는 효소적 생체분해성 기, 예컨대 아미노산을 포함할 수 있다. 결합기는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다.
결합기는 또한, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에테르우레탄 또는 폴리(n-알킬 에테르)와 같은 불수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다. 결합기는 무정형 또는 반결정형의 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리(d,l-락타이드), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리무수물 폴리(오르토에스테르) 폴리(글리콜라이드), 폴리(l-락타이드) 폴리(ε-카프로락톤) 및 ε-카프로락톤, 글리콜라이드, 트리메틸렌 카르보네이트, 디옥사논, d,l-락타이드, l-락타이드 및 d-락타이드의 공중합체일 수 있다.
결합기는 계면활성제 성질을 보유하는 것으로서, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 블록을 보유하는 플루로닉(Pluronic) 블록 공중합체일 수 있다. 결합기는 폴리(아크릴산) 및 폴리(알기네이트) 유래의 카르복실산 기, 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산)(AMPS) 유래의 설폰산 기, 폴리(비닐 알코올), 폴리사카라이드 및 폴리(알기네이트) 유래의 하이드록시 기, 및 폴리(L-리신), 폴리(2,2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) 및 폴리(아미노산) 유래의 아미노기 등과 같은 극성 또는 하전성 부를 보유할 수 있다.
결합기는 열적가역성 겔화를 일으키는 분절, 예컨대 플루로닉 F127 및 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)일 수 있다. 결합기는 구조적 강화 분절, 예컨대 폴리에테르우레탄, 폴리에스테르우레탄 등을 포함할 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환되고, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이 탄화수소 쇄가 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 펩타이드 또는 아미노산일 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환된 것이거나, 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이며, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환될 수 있다.
결합기는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이거나; 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자 수가 6 내지 10개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 7개, 8개 또는 9개인 2가의 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 8개인 2가의 탄화수소 쇄일 수 있다.
m은 임의의 적당한 반복 단위 수일 수 있는데, 예컨대 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌 표준물에 상대적으로 GPC(겔투과 크로마토그래피스)로 측정했을 때, 분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 85,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 75,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 60,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 50,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 35,000달톤, 약 1500달톤 내지 약20,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 15,000달톤, 또는 약 1500달톤 내지 약 10,000달톤인 중합체를 제공하는 반복 단위 수일 수 있다.
또한, 본 발명의 중합체는 평균분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤 범위일 수 있다. 중합체 구조 내에 함유된 R 기를 형성하는 화합물은 하나의 카르복실산기와 아민, 티올, 알코올 또는 페놀 기 중 적어도 하나를 보유할 수 있다. 즉, R 기가 치료제(약물)의 잔기인 경우에, 이러한 중합체는 중합체 분해의 함수로서 약물을 조절된 방식으로 숙주의 임의의 부위에 전달하는 효과적인 수단을 제공하는 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.
폴리무수물 물질은 광범위하게 연구되어 있는데, 예를 들어, 미국 특허 4,757,128, 4,997,904, 4,888,176, 4,857,311 및 5,264,540 뿐만 아니라 국제특허출원 공개번호 WO99/12990, WO02/09769 및 WO02/09767에 기술되어 있다. 본 발명자들은 평균분자량이 높은 무수물 중합체가 평균분자량이 낮은 중합체가 보유하지 않는 예상치못한 유리한 성질을 보유한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 고도 분자량의 폴리무수물은 일반적으로 우수한 기계적 강도와 높은 안정성을 보유한다. 또한, 고도 분자량의 폴리무수물은 보다 경성이고 보다 두꺼운 코팅을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 복소의 무수물 결합을 보유한 골격쇄를 함유하고 평균분자량이 적어도 약 120,000달톤인 중합체를 제공한다.
본 발명의 중합체는 평균분자량이 적어도 약 130,000달톤인 것이 바람직하다. 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 140,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 150,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 175,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 200,000달톤인 것이다. 보다 바람직하게는, 평균분자량이 적어도 약 30,000달톤인 중합체이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 500,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 600,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 750,000달톤인 것이다.
일 구체예에서, 중합체는 화학식 II의 구조를 가진 반복 단위를 함유하고, 비교적 빠르게, 예컨대 도 28에 입증된 바와 같이 수일에 걸쳐서 살리실산으로 붕괴되는 것이다.
일 구체예에서, 활성제는 디플루니살이다.
일 구체예에서, 중합체는 하기 화학식 III의 구조를 가진 반복 단위를 함유하는 것이다:
화학식 III
여기서, n은 탄소원자의 임의의 적당한 수, 예컨대 짝수의 탄소원자일 수 있다. 일 구체예에서, 활성제는 디플루니살이고 L은 짝수의 탄소원자를 가진 디카르복실산 탄화수소쇄이다. 적당한 짝수의 탄소원자에는 기능적 중합체를 제공하는 임의의 짝수의 탄소원자, 예컨대, 약 2 내지 약 20개의 탄소원자, 약 2 내지 약 18개의 탄소원자, 약 4 내지 약 16개의 탄소원자, 약 4 내지 약 14개의 탄소원자, 약 6 내지 16개의 탄소원자, 약 8 내지 12개의 탄소원자, 또는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자가 포함된다.
또한, 본 발명의 중합체에 존재하는 결합기 L의 본성은 본 발명의 중합체가 소정의 치료 용도에 허용되는 기계적 성질 및 방출 동력학을 보유하기만 한다면 중요한 것이 아니다. 결합기 L은 일반적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤 범위인 2가 유기 라디칼이다. L의 분자량은 약 40 달톤 내지 약 200 달톤 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기 L은 일반적으로 표준 결합 길이 및 결합각 측정법 이용 시 길이가 약 5 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬 범위인 것이다. 결합기 L의 길이는 약 10 내지 약 50 옹스트롬 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기는 생물학적 불활성이거나 또는 결합기 자체에 생물학적 활성이 있는 것일 수 있다. 결합기는 또한 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복실산 등)를 함유하여 중합체 성질을 변화시키는 데에도 사용될 수 있다(예컨대, 분지화, 가교 결합, 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 생물학적 활성 화합물)의 부속, 중합체 용해성 변화 또는 중합체의 생체분포성에 작용하는 성질).
결합기는 다른 가수분해적 생체분해성 기, 예컨대 알파-에스테르(락테이트, 글리콜레이트), ε-카프로락톤, 오로토에스테르 또는 효소적 생체분해성 기, 예컨대 아미노산을 포함할 수 있다. 결합기는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다.
결합기는 또한, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에테르우레탄 또는 폴리(n-알킬 에테르)와 같은 불수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다. 결합기는 무정형 또는 반결정형의 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리(d,l-락타이드), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리무수물 폴리(오르토에스테르) 폴리(글리콜라이드), 폴리(l-락타이드) 폴리(ε-카프로락톤) 및 ε-카프로락톤, 글리콜라이드, 트리메틸렌 카르보네이트, 디옥사논, d,l-락타이드, l-락타이드 및 d-락타이드의 공중합체일 수 있다.
결합기는 계면활성제 성질을 보유하는 것으로서, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 블록을 보유하는 플루로닉(Pluronic) 블록 공중합체일 수 있다. 결합기는 폴리(아크릴산) 및 폴리(알기네이트) 유래의 카르복실산 기, 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산)(AMPS) 유래의 설폰산 기, 폴리(비닐 알코올), 폴리사카라이드 및 폴리(알기네이트) 유래의 하이드록시 기, 및 폴리(L-리신), 폴리(2,2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) 및 폴리(아미노산) 유래의 아미노기 등과 같은 극성 또는 하전성 부를 보유할 수 있다.
결합기는 열적가역성 겔화를 일으키는 분절, 예컨대 플루로닉 F127 및 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)일 수 있다. 결합기는 구조적 강화 분절, 예컨대 폴리에테르우레탄, 폴리에스테르우레탄 등을 포함할 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환되고, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이 탄화수소 쇄가 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 펩타이드 또는 아미노산일 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환된 것이거나, 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이며, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환될 수 있다.
결합기는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이거나; 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자 수가 6 내지 10개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 7개, 8개 또는 9개인 2가의 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 8개인 2가의 탄화수소 쇄일 수 있다.
m은 임의의 적당한 반복 단위 수일 수 있는데, 예컨대 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌 표준물에 상대적으로 GPC(겔투과 크로마토그래피스)로 측정했을 때, 분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 85,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 75,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 60,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 50,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 35,000달톤, 약 1500달톤 내지 약20,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 15,000달톤, 또는 약 1500달톤 내지 약 10,000달톤인 중합체를 제공하는 반복 단위 수일 수 있다.
또한, 본 발명의 중합체는 평균분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤 범위일 수 있다. 중합체 구조 내에 함유된 R 기를 형성하는 화합물은 하나의 카르복실산기와 아민, 티올, 알코올 또는 페놀 기 중 적어도 하나를 보유할 수 있다. 즉, Rrl가 치료제(약물)의 잔기인 경우에, 이러한 중합체는 중합체 분해의 함수로서 약물을 조절된 방식으로 숙주의 임의의 부위에 전달하는 효과적인 수단을 제공하는 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.
폴리무수물 물질은 광범위하게 연구되어 있는데, 예를 들어, 미국 특허 4,757,128, 4,997,904, 4,888,176, 4,857,311 및 5,264,540 뿐만 아니라 국제특허출원 공개번호 WO99/12990, WO02/09769 및 WO02/09767에 기술되어 있다. 본 발명자들은 평균분자량이 높은 무수물 중합체가 평균분자량이 낮은 중합체가 보유하지 않는 예상치못한 유리한 성질을 보유한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 고도 분자량의 폴리무수물은 일반적으로 우수한 기계적 강도와 높은 안정성을 보유한다. 또한, 고도 분자량의 폴리무수물은 보다 경성이고 보다 두꺼운 코팅을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 복수의 무수물 결합을 보유한 골격쇄를 함유하고 평균분자량이 적어도 약 120,000달톤인 중합체를 제공한다.
본 발명의 중합체는 평균분자량이 적어도 약 130,000달톤인 것이 바람직하다. 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 140,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 150,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 175,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 200,000달톤인 것이다. 보다 바람직하게는, 평균분자량이 적어도 약 30,000달톤인 중합체이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 500,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 600,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 750,000달톤인 것이다.
일 구체예에서, 중합체는 화학식 III의 구조를 가진 반복 단위를 함유하고, 도 28에 입증된 바와 같이 수 주에 걸쳐서 디플루니살로 붕괴되는 것이다.
중합체는 폴리에스테르 또는 폴리아미드일 수 있다. 일 구체예에서, 중합체는 카르복실산 기 또는 비스(아실) 클로라이드와 공중합하는 반응에 유용한 적어도 2개의 유리 아민 기 또는 적어도 2개의 유리 알코올 또는 페놀 기를 함유하는 화합물로 구성된 것이다.
예를 들어, 본 발명의 중합체는 하기 화학식 IV의 단위를 하나 이상 함유할 수 있다:
화학식 IV
-R1-A-L-A
이 식에서, R1은 중합체 가수분해 또는 효소 분해 시 활성 화합물을 제공하는 기이고; 각 A는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합, 또는 에스테르 결합이며; L은 결합기이다.
본 발명의 중합체는 골격쇄에 하기 화학식 V의 단위를 1개 이상 함유하는 중합체이다:
화학식 V
-R2-A-L-A-R3-A-L-A-
이 식에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 중합체 가수분해 또는 효소 분해 시 활성화합물을 제공하는 기이고, 각 A는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 에스테르 결합이며; 각 L은 독립적으로 결합기이다. R2 및 R3이 중합체의 가수분해 또는 효소 분해 시 상이한 활성 화합물을 제공하는 기인 상기 중합체는 2종의 치료제 혼합물을 동물에게 투여하는 경우에 특히 유용하다.
또 다른 본 발명의 예시적 중합체는 골격쇄에 하기 화학식 VI의 단위를 1개 이상 함유하는 공중합체이다:
화학식 VI
-R-A-L2-A-R-A-L3-A-
이 식에서, L2와 L3은 각각 독립적으로 결합기이고; 각 A는 독립적으로 아미드, 티오에스테르 또는 에스테르 결합이며; 각 R은 독립적으로 중합체의 가수분해 또는 효소 분해 시 활성 화합물을 제공하는 기이다. L2 및 L3이 중합체에 다른 물리적 성질을 부여하는 결합기인 상기 중합체는 중합체의 물리적 특성을 특정 용도에 맞게 제작하는데 특히 유용하다.
일 구체예에서, 활성제는 살리실산이다.
일 구체예에서, 중합체는 폴리(에스테르-에스테르)이다.
일 구체예에서, 중합체는 하기 화학식 VII의 구조를 가진 반복 단위를 함유하는 것이다:
화학식 VII
여기서, n은 탄소원자의 임의의 적당한 수, 예컨대 짝수의 탄소원자일 수 있다. 적당한 짝수의 탄소원자에는 기능적 중합체를 제공하는 임의의 짝수의 탄소원자, 예컨대, 약 2 내지 약 20개의 탄소원자, 약 2 내지 약 18개의 탄소원자, 약 4 내지 약 16개의 탄소원자, 약 4 내지 약 14개의 탄소원자, 약 6 내지 16개의 탄소원자, 약 8 내지 12개의 탄소원자, 또는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자가 포함된다.
또한, 본 발명의 중합체에 존재하는 결합기 L의 본성은 본 발명의 중합체가 소정의 치료 용도에 허용되는 기계적 성질 및 방출 동력학을 보유하기만 한다면 중요한 것이 아니다. 결합기 L은 일반적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤 범위인 2가 유기 라디칼이다. L의 분자량은 약 40 달톤 내지 약 200 달톤 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기 L은 일반적으로 표준 결합 길이 및 결합각 측정법 이용 시 길이가 약 5 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬 범위인 것이다. 결합기 L의 길이는 약 10 내지 약 50 옹스트롬 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기는 생물학적 불활성이거나 또는 결합기 자체에 생물학적 활성이 있는 것일 수 있다. 결합기는 또한 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복실산 등)를 함유하여 중합체 성질을 변화시키는 데에도 사용될 수 있다(예컨대, 분지화, 가교 결합, 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 생물학적 활성 화합물)의 부속, 중합체 용해성 변화 또는 중합체의 생체분포성에 작용하는 성질).
결합기는 다른 가수분해적 생체분해성 기, 예컨대 알파-에스테르(락테이트, 글리콜레이트), ε-카프로락톤, 오로토에스테르 또는 효소적 생체분해성 기, 예컨대 아미노산을 포함할 수 있다. 결합기는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다.
결합기는 또한, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에테르우레탄 또는 폴리(n-알킬 에테르)와 같은 불수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다. 결합기는 무정형 또는 반결정형의 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리(d,l-락타이드), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리무수물 폴리(오르토에스테르) 폴리(글리콜라이드), 폴리(l-락타이드) 폴리(ε-카프로락톤) 및 ε-카프로락톤, 글리콜라이드, 트리메틸렌 카르보네이트, 디옥사논, d,l-락타이드, l-락타이드 및 d-락타이드의 공중합체일 수 있다.
결합기는 계면활성제 성질을 보유하는 것으로서, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 블록을 보유하는 플루로닉(Pluronic) 블록 공중합체일 수 있다. 결합기는 폴리(아크릴산) 및 폴리(알기네이트) 유래의 카르복실산 기, 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산)(AMPS) 유래의 설폰산 기, 폴리(비닐 알코올), 폴리사카라이드 및 폴리(알기네이트) 유래의 하이드록시 기, 및 폴리(L-리신), 폴리(2,2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) 및 폴리(아미노산) 유래의 아미노기 등과 같은 극성 또는 하전성 부를 보유할 수 있다.
결합기는 열적가역성 겔화를 일으키는 분절, 예컨대 플루로닉 F127 및 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)일 수 있다. 결합기는 구조적 강화 분절, 예컨대 폴리에테르우레탄, 폴리에스테르우레탄 등을 포함할 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환되고, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이 탄화수소 쇄가 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 펩타이드 또는 아미노산일 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환된 것이거나, 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이며, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환될 수 있다.
결합기는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이거나; 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자 수가 6 내지 10개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 7개, 8개 또는 9개인 2가의 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 8개인 2가의 탄화수소 쇄일 수 있다.
m은 임의의 적당한 반복 단위 수일 수 있는데, 예컨대 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌 표준물에 상대적으로 GPC(겔투과 크로마토그래피스)로 측정했을 때, 분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 85,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 75,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 60,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 50,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 35,000달톤, 약 1500달톤 내지 약20,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 15,000달톤, 또는 약 1500달톤 내지 약 10,000달톤인 중합체를 제공하는 반복 단위 수일 수 있다.
또한, 본 발명의 중합체는 평균분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤 범위일 수 있다. 중합체 구조 내에 함유된 R 기를 형성하는 화합물은 하나의 카르복실산기와 아민, 티올, 알코올 또는 페놀 기 중 적어도 하나를 보유할 수 있다. 즉, R기가 치료제(약물)의 잔기인 경우에, 이러한 중합체는 중합체 분해의 함수로서 약물을 조절된 방식으로 숙주의 임의의 부위에 전달하는 효과적인 수단을 제공하는 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.
폴리무수물 물질은 광범위하게 연구되어 있는데, 예를 들어, 미국 특허 4,757,128, 4,997,904, 4,888,176, 4,857,311 및 5,264,540 뿐만 아니라 국제특허출원 공개번호 WO99/12990, WO02/09769 및 WO02/09767에 기술되어 있다. 본 발명자들은 평균분자량이 높은 무수물 중합체가 평균분자량이 낮은 중합체가 보유하지 않는 예상치못한 유리한 성질을 보유한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 고도 분자량의 폴리무수물은 일반적으로 우수한 기계적 강도와 높은 안정성을 보유한다. 또한, 고도 분자량의 폴리무수물은 보다 경성이고 보다 두꺼운 코팅을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 복소의 무수물 결합을 보유한 골격쇄를 함유하고 평균분자량이 적어도 약 120,000달톤인 중합체를 제공한다.
본 발명의 중합체는 평균분자량이 적어도 약 130,000달톤인 것이 바람직하다. 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 140,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 150,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 175,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 200,000달톤인 것이다. 보다 바람직하게는, 평균분자량이 적어도 약 30,000달톤인 중합체이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 500,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 600,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 750,000달톤인 것이다.
일 구체예에서, 중합체는 화학식 VII의 구조를 가진 반복 단위를 함유하고, 도 28에 입증된 바와 같이 수 개월에 걸쳐서 살리실산으로 붕괴되는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 중합체는 골격쇄에 하기 화학식 IX의 단위를 1개 이상 함유하는 공중합체이다:
화학식 IX
-R-A-L-A-R-A-
이 식에서, L은 결합기이고, 각 A는 독립적으로 아미드, 티오에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 우레탄 또는 에스테르 결합이며; 각 R은 독립적으로 중합체의 가수분해 또는 효소 분해 시 활성 화합물을 제공하는 기이다.
일 구체예에서, 활성제는 살리실산이다.
일 구체예에서, 중합체는 폴리(에스테르-카르보네이트)이다.
일 구체예에서, 중합체는 하기 화학식 X의 구조를 가진 반복 단위를 함유하는 것이다:
화학식 X
여기서, n은 탄소원자의 임의의 적당한 수, 예컨대 짝수의 탄소원자일 수 있다. 적당한 짝수의 탄소원자에는 기능적 중합체를 제공하는 임의의 짝수의 탄소원자, 예컨대, 약 2 내지 약 20개의 탄소원자, 약 2 내지 약 18개의 탄소원자, 약 4 내지 약 16개의 탄소원자, 약 4 내지 약 14개의 탄소원자, 약 6 내지 16개의 탄소원자, 약 8 내지 12개의 탄소원자, 또는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자가 포함된다.
또한, 본 발명의 중합체에 존재하는 결합기 L의 본성은 본 발명의 중합체가 소정의 치료 용도에 허용되는 기계적 성질 및 방출 동력학을 보유하기만 한다면 중요한 것이 아니다. 결합기 L은 일반적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤 범위인 2가 유기 라디칼이다. L의 분자량은 약 40 달톤 내지 약 200 달톤 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기 L은 일반적으로 표준 결합 길이 및 결합각 측정법 이용 시 길이가 약 5 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬 범위인 것이다. 결합기 L의 길이는 약 10 내지 약 50 옹스트롬 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기는 생물학적 불활성이거나 또는 결합기 자체에 생물학적 활성이 있는 것일 수 있다. 결합기는 또한 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복실산 등)를 함유하여 중합체 성질을 변화시키는 데에도 사용될 수 있다(예컨대, 분지화, 가교 결합, 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 생물학적 활성 화합물)의 부속, 중합체 용해성 변화 또는 중합체의 생체분포성에 작용하는 성질).
결합기는 다른 가수분해적 생체분해성 기, 예컨대 알파-에스테르(락테이트, 글리콜레이트), ε-카프로락톤, 오로토에스테르 또는 효소적 생체분해성 기, 예컨대 아미노산을 포함할 수 있다. 결합기는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다.
결합기는 또한, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에테르우레탄 또는 폴리(n-알킬 에테르)와 같은 불수용성, 비생체분해성 분절일 수 있다. 결합기는 무정형 또는 반결정형의 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리(d,l-락타이드), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리무수물 폴리(오르토에스테르) 폴리(글리콜라이드), 폴리(l-락타이드) 폴리(ε-카프로락톤) 및 ε-카프로락톤, 글리콜라이드, 트리메틸렌 카르보네이트, 디옥사논, d,l-락타이드, l-락타이드 및 d-락타이드의 공중합체일 수 있다.
결합기는 계면활성제 성질을 보유하는 것으로서, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 블록을 보유하는 플루로닉(Pluronic) 블록 공중합체일 수 있다. 결합기는 폴리(아크릴산) 및 폴리(알기네이트) 유래의 카르복실산 기, 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산)(AMPS) 유래의 설폰산 기, 폴리(비닐 알코올), 폴리사카라이드 및 폴리(알기네이트) 유래의 하이드록시 기, 및 폴리(L-리신), 폴리(2,2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) 및 폴리(아미노산) 유래의 아미노기 등과 같은 극성 또는 하전성 부를 보유할 수 있다.
결합기는 열적가역성 겔화를 일으키는 분절, 예컨대 플루로닉 F127 및 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)일 수 있다. 결합기는 구조적 강화 분절, 예컨대 폴리에테르우레탄, 폴리에스테르우레탄 등을 포함할 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환되고, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이 탄화수소 쇄가 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.
결합기는 펩타이드 또는 아미노산일 수 있다.
결합기는 탄소원자 1 내지 25개를 보유하는 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환된 것이거나, 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이며, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환될 수 있다.
결합기는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된 것이거나; 또는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자 수가 6 내지 10개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 7개, 8개 또는 9개인 2가의 탄화수소 쇄이거나; 또는 탄소원자가 8개인 2가의 탄화수소 쇄일 수 있다.
m은 임의의 적당한 반복 단위 수일 수 있는데, 예컨대 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌 표준물에 상대적으로 GPC(겔투과 크로마토그래피스)로 측정했을 때, 분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 85,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 75,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 60,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 50,000달톤; 약 1500달톤 내지 약 35,000달톤, 약 1500달톤 내지 약20,000달톤, 약 1500달톤 내지 약 15,000달톤, 또는 약 1500달톤 내지 약 10,000달톤인 중합체를 제공하는 반복 단위 수일 수 있다.
또한, 본 발명의 중합체는 평균분자량이 약 1500달톤 내지 약 1,000,000달톤 범위일 수 있다. 중합체 구조 내에 함유된 R 기를 형성하는 화합물은 하나의 카르복실산기와 아민, 티올, 알코올 또는 페놀 기 중 적어도 하나를 보유할 수 있다. 즉, Rrl가 치료제(약물)의 잔기인 경우에, 이러한 중합체는 중합체 분해의 함수로서 약물을 조절된 방식으로 숙주의 임의의 부위에 전달하는 효과적인 수단을 제공하는 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.
폴리무수물 물질은 광범위하게 연구되어 있는데, 예를 들어, 미국 특허 4,757,128, 4,997,904, 4,888,176, 4,857,311 및 5,264,540 뿐만 아니라 국제특허출원 공개번호 WO99/12990, WO02/09769 및 WO02/09767에 기술되어 있다. 본 발명자들은 평균분자량이 높은 무수물 중합체가 평균분자량이 낮은 중합체가 보유하지 않는 예상치못한 유리한 성질을 보유한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 고도 분자량의 폴리무수물은 일반적으로 우수한 기계적 강도와 높은 안정성을 보유한다. 또한, 고도 분자량의 폴리무수물은 보다 경성이고 보다 두꺼운 코팅을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 복수의 무수물 결합을 보유한 골격쇄를 함유하고 평균분자량이 적어도 약 120,000달톤인 중합체를 제공한다.
본 발명의 중합체는 평균분자량이 적어도 약 130,000달톤인 것이 바람직하다. 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 140,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 150,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 175,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 200,000달톤인 것이다. 보다 바람직하게는, 평균분자량이 적어도 약 30,000달톤인 중합체이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 500,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 600,000달톤인 것이다. 또 다른 구체적 중합체는 평균분자량이 적어도 약 750,000달톤인 것이다.
일 구체예에서, 중합체는 화학식 X의 구조를 가진 반복 단위를 함유하고, 도 28에 입증된 바와 같이 수 개월에 걸쳐서 살리실산으로 붕괴되는 것이다.
중합체는 폴리아조일 수 있다.
일 구체예에서, 중합체는 하기 화학식 XI 및 XII의 단량체 단위를 1개 이상 함유하는 것이다:
화학식 XI
-A-R1-N=N-R1-(A-L)n-
화학식 XII
-(A-R1-N=N-R1-(A-L)n)x-
이 식에서, 각 R1-N은 중합체 가수분해 시 생물학적 활성 화합물을 제공하는 기이고, 각 A는 무수물, 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 에스테르 결합이며; L은 결합기이고; n은 0 또는 1이고, x는 반복되는 기의 수를 나타내는 것으로서, 예컨대 x는 2 내지 약 100 사이의 정수, 바람직하게는 2 내지 약 50 사이, 보다 바람직하게는 5 내지 50 사이의 정수일 수 있다. 적당한 단량체는 중합되어 폴리아조 화합물을 형성하는 것이다.
일 구체예에서, 폴리아조 화합물은 카르복실산 기 또는 비스(아실) 클로라이드와 공중합하거나 자가중합할 수 있는 반응에 유용한 유리 카르복실산 기, 알코올 기 또는 아민 기 1개 이상과, 아조 기를 형성하는 아민 기 1개 이상을 함유하는 화합물이다.
일 구체예에서, 중합체는 폴리(아조-무수물)에 함유된 활성제를 포함한다.
일 구체예에서, 중합체는 약물이 5-ASA 또는 4-ASA이고 폴리(아조-무수물)을 함유하는 약물의 경구 전달에 유용한 중합체 약물 전달 시스템을 포함한다.
일 구체예에서, 중합체는 가수분해 시 다른 활성제를 각각 제공하는 2개 또는 3개 또는 그 이상의 상이한 R 기를 보유하는 것이다. 이러한 중합체는 동물이나 식물과 같은 숙주에게 2개 또는 그 이상의 활성제 혼합물을 투여하는데 특히 유용하다.
일 구체예에서, 중합체는 단독중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체는 공중합체로서 제조된다.
일 구체예에서, 중합체는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 살리실산 및/또는 디플루니살을 함유하는 것이다. 이러한 중합체에는 예컨대 화학식 II, 화학식 III, 화학식 VI 및/또는 화학식 X의 반복 단위를 함유하는 중합체가 포함된다. NSAID는 발열, 종창, 발적 및 염증 관련 통증을 차단하는 것으로 생각된다.
일 구체예에서, 중합체는 활성제와 조합된 것이다. 활성제는 중합체와 임의의 적당한 방식, 예컨대 중합체 매트릭스에 활성제의 물리적 혼합, 매립 또는 분산을 통해 조합될 수 있다. 일 구체예에서, 활성제는 골격쇄에 직접 부착, 링커 또는 스페이서 분자를 통해 골격쇄에 화학적으로 결합, 중합체 골격쇄에 부착된 화학 기에 직접 또는 간접적으로 화학 결합 및/또는 중합체 또는 중합체 골격쇄에 정전기적 부착을 통해 조합된다. 일 구체예에서, 활성제는 Ar 고리 또는 A 유기 부에 결합된 공유 결합을 통해 본 발명의 중합체 반복 단위에 부착되어 활성제를 지속 방출하거나 중합체에 존재하는 빈 공간에 단순히 주재할 수 있다. 다른 구체예에서, 활성제는 중합체 또는 중합체 골격쇄와 염을 형성하는 것이다. 일 구체예에서, 활성제는 중합체에 존재하는 빈 공간에 위치하여 균일한 작용기로서 존재하거나 또는 염, 미셀, 리포좀 또는 불균일 응집물로서 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 중합체는 우선 중합체의 가수분해 또는 효소 분해 시 활성 화합물을 제공하는 기를 하나 이상 함유하는 중합체 골격쇄를 포함하고, 그 다음 활성제가 중합체 매트릭스에 물리적으로 혼합되거나 매립되거나 분산되어 있다.
일 구체예에서, 중합체는 우선 화학식 III의 구조를 가진 반복 단위를 포함하고, 그 다음, 디플루니살이 중합체 매트릭스에 물리적으로 혼합되거나 매립되거나 분산되어 있다.
본 발명의 중합체는 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌 표준물질과 비교하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 계산했을 때 평균분자량 범위가 약 1,500달톤 내지 약 100,000달톤 이하 범위인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, 중합체는 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌 표준물질과 비교하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 계산했을 때 평균분자량 범위가 약 1,500달톤 내지 약 35,000달톤 이하 범위 또는 약 50,000달톤 이하 범위인 것이다.
본 발명의 중합체는 당해기술분야에 공지된 임의의 적당한 방법, 예컨대 국제특허공개 WO 99/12990; 미국 특허출원 09/917,231; 09/917,194; 09/508,217; 09/422,294; 09/732,516; 60/220,707; 60/261,337; 60/058,328 및 60/220,998 및 Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99(1966)에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 중합체는 본 발명의 방법에 따라 투여했을 때 장기간 동안 방출되도록 조제된 것이다. 예를 들어, 중합체는 편의상 적어도 약 2일, 약 5일, 약 7일, 약 10일, 약 20일, 약 40일, 약 60일, 약 80일, 약 100일, 약 120일, 약 140일, 약 160일, 약 180일, 약 200일, 약 220일, 약 240일, 약 260일, 약 280일, 약 300일, 약 320일, 약 340일 또는 약 360일 동안에 걸쳐 방출되도록 조제될 수 있다. 일 구체예에서, 중합체는 적어도 약 5일 또는 약 10일 동안에 걸쳐 방출되도록 조제된다. 다른 구체예에서, 중합체는 적어도 약 3개월, 약 6개월 또는 약 12개월 동안에 걸쳐 방출되도록 조제된다. 중합체는 또한 약 30일 내지 약 90일 동안에 걸쳐 방출되도록 조제될 수 있다. 일 구체예로서 경질 조직의 치료 시, 중합체는 약 30일 내지 약 90일 동안에 걸쳐 방출되도록 조제된다. 일 구체예로서 연질 조직의 치료 시, 중합체는 약 1일 내지 약 30일, 보다 바람직하게는 약 2일 내지 약 25일 동안에 걸쳐 방출되도록 조제된다. 다른 구체예에서, 중합체는 약 1년 내지 약 2년 동안에 걸쳐 방출되도록 조제된다.
일 구체예에서, 적당한 중합체는 예를 들어 치료의 치료 조건, 예컨대 전달되는 약물의 투약량, 약물동력학, 생성, 용출 또는 방출 속도 및 약물의 방출, 용출 또는 생성 기간, 약물의 용해성, 다른 생물학적 분자 및 성분에 대한 결합성, 및 약물과 전신 또는 국소 투여되는 다른 약물 사이의 상호작용 등에 적합한 성질을 갖는 것이다. 일 구체예에서, 적당한 중합체는 또한 의학 또는 수의학적 장치 자체의 표면 및 부피에 부합하는 코팅에 필요한 물리적, 화학적 및 생물학적 조건에 적합한 성질을 갖는 것으로서, 예컨대 이식된 의학용 장치의 표면에 부착하는 코팅의 성질(가공/코팅 동안 뿐만 아니라 이식 동안), 장치 상에서의 코팅의 안정성, 장치의 표면에 재현성있고 신뢰성있게 적용되는 코팅의 성질, 비평면의 다공성 조직화된 기하형태를 코팅하는 성질, 활성제의 저장소로서 설계된 장치의 공극을 채우는 성질, 및 코팅의 가공 및 적용 뿐만 아니라 이식된 의학적 또는 수의학적 장치의 후속 조직 반응 동안 생성되는 기계적 힘(예컨대, 인장력, 압축력, 비트는 힘, 전단력) 및 마찰력에 견디는 코팅의 성질을 갖는 것이다.
결합기(L)
일 구체예에서, 본 발명의 중합체는 결합기를 함유한다. 일 구체예에서, 본 발명의 중합체는 활성 화합물과 결합기(L)가 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합, 우레탄 결합, 카르바메이트 결합, 카르보네이트 결합 등이나, 이의 조합을 통해 함께 결합되어 있는 골격쇄를 함유한다. 이러한 결합은 체조직이나 체액과 접촉되었을 때 가수분해되거나, 단백분해적 공정에 의해 붕괴되거나 다른 생물학적 또는 생화학적 공정에 의해 붕괴되어 활성 화합물을 제공하는 생체분해성 결합을 형성한다.
일 구체예에서, 결합기는 1종 이상의 바람직한 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 성질을 중합체에 부여하는 것으로 선택한다. 바람직한 성질에는 취급, 이식 및 이식 후 체조직 및/또는 체액에 노출에 견딜 수 있는 코팅을 형성시키는, 이식성 의료 장치 및 수의학용 장치 상의 금속, 중합체, 세라믹 또는 유리질 표면에 대한 부착성; 충분한 기계적 강도, 유연성 및 기계적 응력 적용 시 파손 없이 견디는 성질; 인간이나 동물의 체내에 의학 또는 수의학용 장치의 전달이나 이식 시 사용되는 매개체에 대한 부착성을 최소화하는 최종 코팅 표면에 대한 최소의 점착성; 및 살균을 허용하는 감마 조사, 전자비임(E 비임) 적용, 산화에틸렌 처리, 또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 통한 코팅 및 관련 의학 또는 수의학용 장치의 살균화 특성이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 적당한 결합기에 대해서는, 예컨대 미국 특허 6,613,807; 6,328,988; 6,365,146; 6,468,519; 6,486,214; 6,497,895; 6,602,915; 6,613,807; 미국 공개특허출원 2002/0071822 Al ; 2002/0106345 Al ; 2003/0035787 Al ; 2003/0059469 Al ; 2003/0104614 Al ; 2003/0170202 Al ; 미국 특허출원일련 번호 09/508,217; 10/368,288 ; 10/622,072 ; 10/646,336 ; 10/647,701 ; 및 국제특허출원 WO 99/12990; WO 01/28492 ; WO 01/41753 ; WO 01/58502 ; WO 02/09767; WO 02/09768; WO 02/09769; WO 03/005959; WO 03/046034; WO 03/065928 ; 및 WO 03/072020에 기술되어 있다.
본 발명의 중합체에 존재하는 결합기(L)의 본성은 본 발명의 중합체가 1종 이상의 바람직한 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 성질, 예컨대 기계적 및 열적 성질; 접착성; 습윤성; 경성; 약물 발생성, 및 방출 동역학 및 용해성; 및 선택된 치료 용도에 바람직한 조직 적합성 및 반응을 구비하도록 조작될 수 있다. 결합기 L은 일반적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤 범위인 2가 유기 라디칼이다. L의 분자량은 약 40 달톤 내지 약 200 달톤 범위인 것이 보다 바람직하다.
활성 화합물을 1개 이상 함유하는 중합체의 기계적 성질 및 분해 성질(예컨대, 가수분해 성질)은 중합체 골격쇄에 결합기(L)를 병입 및/또는 변형시켜 조절할 수 있다. 일 구체예에서, 결합기의 분자량 및 화학 조성의 선택은 유리 전이 온도에 영향을 미칠 수 있고, 이에 따라 체온에서 치료 중합체 및 치료 중합체 코팅의 기계적 성질에 영향을 미칠 수 있다. 분자량이 클수록, 탄성 및 인열강도 측면에서 물질의 인성이 더 커질 것이다.
결합기 L은 일반적으로 표준 결합 길이 및 결합각 측정법 이용 시 길이가 약 5 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬 범위인 것이다. 결합기 L의 길이는 약 10 내지 약 50 옹스트롬 범위인 것이 보다 바람직하다.
결합기는 생물학적 불활성이거나 또는 결합기 자체에 생물학적 활성이 있는 것일 수 있다. 결합기는 또한 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복실산 등)를 함유하여 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 활성 화합물)를 부가하거나, 중합체 용해성을 변화시키거나 또는 중합체의 생체분포성에 작용하도록 중합체 성질을 변화시키는 데에도 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 링커는 2개 이상의 작용기를 보유한다. 이러한 기는 독립적으로, 하이드록시(-OH), 머캅토기(-SH), 아민 기(-NHR) 및 카르복실산(-COOH) 등일 수 있다. 이러한 작용기들은 중합되는 약물과 생체분해성 결합을 형성하고, 이러한 결합은 체조직이나 체액에 접촉하여 위치되었을 때 가수분해되거나, 단백분해 공정에 의해 붕괴되거나, 또는 다른 생물학적 또는 생화학적 공정에 의해 붕괴된다.
일 구체예에서, L은 아미노산 또는 펩타이드이다.
일 구체예에서, L은 탄소원자가 약 3 내지 약 15개; 탄소원자가 약 6개 내지 약 12개; 또는 탄소원자가 약 7개, 약 8개, 약 9개 또는 약 10개인 2가의 분지형 또는 선형의 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다.
일 구체예에서, L은 탄소원자가 1 내지 25개이고, 이러한 탄소원자 중 1개 이상(예, 1개, 2개, 3개 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)에 의해 치환된 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다.
일 구체예에서, L은 탄소원자가 3 내지 15개이고, 이러한 탄소원자 중 1개 이상(예, 1개, 2개, 3개 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)에 의해 치환된 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다.
일 구체예에서, L은 탄소원자가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이러한 쇄는 경우에 따라, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환된다.
일 구체예에서, L은 탄소원자가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이러한 탄소원자 중 1개 이상(예, 1개, 2개, 3개 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)에 의해 치환되고, 탄화수소 쇄는 경우에 따라 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환된다.
일 구체예에서, L은 탄소원자가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이러한 탄소원자 중 1개 이상(예, 1개, 2개, 3개 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)에 의해 치환되고, 탄화수소 쇄는 경우에 따라 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 치환된다.
일 구체예에서, L은 짝수의 탄소 원자를 보유한 디카르복실산 탄화수소 쇄이다. 중합체는 1종 이상의 L을 함유할 수 있다. L은 탄소원자가 4 내지 14개, 보다 바람직하게는 6 내지 10개인 디카르복실산 탄화수소 쇄인 것이 바람직하다. 이러한 링커는 살리실산 또는 유도체와 같은 임의의 적당한 활성제와 함께 사용될 수 있다.
일 구체예에서, L은 짝수의 탄소 원자를 보유한 디카르복실산 탄화수소 쇄이다. 중합체는 1종 이상의 L을 함유할 수 있다. L은 탄소원자가 6 내지 16개, 보다 바람직하게는 8 내지 12개인 디카르복실산 탄화수소 쇄인 것이 바람직하다. 이러한 링커는 본 명세서에 기술된 바와 같은 활성제, 예컨대 디플루니살과 같은 임의의 적당한 활성제와 함께 사용되기에 적당하다.
활성제
임의의 적당한 활성제는 본 발명의 중합체에 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 중합체에 포함될 수 있는 활성제는 중합체의 가수분해 또는 효소 분해 시 활성제가 수득되도록 중합체의 에스테르, 티오에스테르, 우레탄, 카르바메이트, 카르보네이트 또는 아미드 결합으로 각각 포함될 수 있는 적어도 2개의 작용기를 보유한다.
일 구체예에서, 작용기는 독립적으로 하이드록시 기(-OH), 머캅토기(-SH), 아민 기(-NHR) 또는 카르복실산(-COOH)일 수 있다. 이러한 작용기들은 중합되는 약물과 생체분해성 결합을 형성하고, 이러한 결합은 체조직이나 체액에 접촉되게 위치되었을 때 가수분해되거나, 단백분해 공정에 의해 붕괴되거나, 또는 다른 생물학적 또는 생화학적 공정에 의해 붕괴된다.
활성제는 또한 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복실산 등)를 함유하여 중합체 성질을 변화시키는 데에도 사용될 수 있다(예컨대, 분지화, 가교 결합, 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 생물학적 활성 화합물)의 부가, 중합체 용해성 변화 또는 중합체의 생체분포성에 작용하는 성질). 당업자라면, 다음과 같은 목록 중에서 본 발명의 중합체에 포함시키는데 필요한 작용기를 보유하는 활성제를 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
활성제는 치료제일 수 있다. 본 발명의 중합체에 포함될 수 있는 치료제에는 예컨대, 적당하게 작용기화된 진통제, 마취제, 여드름방지제, 항생제, 항콜린작용제, 항응고제, 항경련제, 항당뇨병제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항진균제, 항녹내장제, 항감염제, 항염증 화합물, 항미생물 화합물, 항종양제, 항파킨슨병제, 항골다공제, 항균약, 항스포라트제(antisporatics), 항혈전제, 항바이러스 화합물, 정균성 화합물, 골재흡수 억제제, 칼슘 조절제, 심장보호제, 심혈관제, 중추신경계 자극제, 콜린에스터라제 억제제, 피임제, 악취제거제, 소독제, 도파민 수용체 작용제, 발기 기능장애 치료제, 가임제, 위장 치료제, 통풍 치료제, 호르몬제, 수면제, 면역조절제, 면역억제제, 각질용해제, 편두통제, 멀미약, 근육 이완제, 뉴클레오사이드 유사체, 비만 치료제, 눈약, 골다공제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분작용제, 프로스타글란딘, 정신치료제, 호흡기 치료제, 경화증 치료제, 진정제, 피부 및 점막 치료제, 금연제, 교감신경억제제, 자외선차단제, 요도관제, 질 치료제 및 혈관확장제 등이 있다. (see Physicians'Desk Reference, 55 ed.,2001, Medical Economics Company, Inc. , Montvale, New Jersey, pages 201-202). 적당한 활성제는 예컨대 문헌 [Physician's Desk Reference, 55 ed. , 2001, Medical Economics Company, Inc., Montvale, New Jersey; USPN Dictionaryof USAN and International Drug Names, 2000, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland ; and The Merck Index, 12 ed., 1996, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey]에서 찾아볼 수 있다.
적당한 활성제의 예에는, 2-p-설파닐아닐리노에탄올; 3-아미노-4-하이드록시부티르산; 4,4'-설피닐디아닐린; 4-설파닐아미도살리실산; 6-아자우리딘; 6-이다조-5-옥소-L-노르류신; 6-머캅토퓨린; 아세클로페낙(aceclofenac); 아세디아설폰(acediasulfone); 아세토설폰(acetosulfone); 아클라시노마이신(aclacinomycin); 아크리플라빈(acriflavine); 아시클로비르(acyclovir); 알부테롤(albuterol); 알렌드로네이트(alendronate); 알미노프로펜(alminoprofen); 암페낙(amfenac); 아미카르빌리드(amicarbilide); 아미카신(amikacin); 아미노퀴누라이드(aminoquinuride); 아미프릴로스(amiprilose); 아목시실린(amoxicillin); 암포테리신(amphotericin) B; 앰피실린; 안시타빈(ancitabine); 안트라마이신(anthramycin); 아팔실린(apalcillin); 아피시클린(apicycline); 아프라마이신(apramycin); 아르베카신(arbekacin); 아르가트로반(argatroban); 아르스펜아민(arsphenamine); 아스폭시실린(aspoxicillin); 아토바스타틴(atorvastatin); 아자시타딘(azacitadine); 아자세린(azaserine); 아지드암페니콜(azidamfenicol); 아지트로마이신(azithromycin); 아즈트레오남(aztreonam); 바시트라신(bacitracin); 밤베르마이신(bambermycins); 베나제프릴(benazepril); 비알아미콜(bialamicol); 비아페넴(biapenem); 블레오마이신(bleomycin); 브로디모프림(brodimoprim); 브롬페낙(bromfenac); 브로모살리제닌(bromosaligenin); 부실라민(bucillamine); 부데소나이드(budesonide); 부마디존(bumadizon); 부프레노르핀(buprenorphine); 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클로로조토신(chlorozotocin); 클로르페네신(chlorphenesin); 클로르테트라사이클린(chlortetracycline); 크로모마이신(chromomycin); 실라스타틴(cilastatin); 시프로플록사신(ciprofloxacin); 클라드리빈(cladribine); 클라리트로마이신(clarithromycin); 클리나플록사신(clinafloxacin); 클린다마이신(clindamycin); 클로모시클린(clomocycline); 콜리스틴(colistin); 쿠메타롤(coumetarol); 사이클라실린(cyclacillin); 사이클로스포린(cyclosporin); 사이타라빈(cytarabine); 뎁손(dapsone); 다우노루비신(daunorubicin); 데메클로시클린(demeclocycline); 데노프테린(denopterin); 더모스타틴(dermostatin); 디아티모설폰(diathymosulfone); 디베카신(dibekacin); 디클로페낙(diclofenac); 디쿠마롤(dicoumarol); 디플루니살(diflunisal); 디하이드로스트렙토마이신(dihydrostreptomycin); 디리트로마이신(dirithromycin); 디타졸(ditazol); 독세탁셀(docetaxel); 도파민(dopamine); 독시플루리딘(doxifluridine); 독소루비신(doxorubicin); 독시시클린(doxycycline); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로르니틴(eflornithine); 엘립티늄(elliptinium); 에날라프릴(enalapril); 엔페남산(enfenamic acid); 에노시타빈(enocitabine); 에녹사신(enoxacin); 엔비오마이신(enviomycin); 에피실린(epicillin); 에피루비신(epirubicin); 에리트로마이신(erythromycin); 에틸 비스쿰아세테이트(ethyl biscoumacetate); 에틸리덴(ethyliden); 에토돌락(etodolac); 에토페나메이트(etofenamate); 에토포사이드(etoposide); 파모티딘(famotidine); 페날코민(fenalcomine); 펜도살(fendosal); 페프라디놀(fepradinol); 휠리핀(filipin); 플로목세프(flomoxef); 플록스우리딘(floxuridine); 플루다라빈 인산염(fludarabine phosphate); 플루페남산(flufenamic acid); 플루바스타틴(fluvastatin); 포르티미신(fortimicin); 펀지크로민(fungichromin); 젬시타빈(gemcitabine); 젠타미신(gentamicin); 젠티시카시드(gentisicacid); 글루카메타신(glucamethacin); 글루코설폰(glucosulfone); 글리콜 살리실레이트(glycol salicylate); 그라미시딘(gramicidin) S; 그라미시딘(gramicidin); 그레파플록사신(grepafloxacin); 구아메사이클린(guamecycline); 구스페리무스(gusperimus); 헤타실린(hetacillin); 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine); 이다루비신(idarubicin); 일로프로스트(iloprost); 이미페넴(imipenem); 인디나비르(indinavir); 이세파미신(isepamicin); 조사마이신(josamycin); 카나마이신(kanamycin); 라미피반(lamifiban); 라미부딘(lamivudine); 류코마이신(leucomycin); 류프롤라이드(leuprolide); 린코마이신(lincomycin); 리시노프릴(lisinopril); 리신프릴(lisinpril); 로메플록사신(lomefloxacin); 루센소마이신(lucensomycin); 리메사이클린(Iymecycline); 만노무스틴(mannomustine); 메클로사이클린(meclocycline); 메클로페남산(meclofenamic acid); 메페남산(mefenamic acid); 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메파트리신(mepartricin); 메로페넴(meropenem); 메살라민(mesalamine); 메트포르민(metformin); 메타사이클린(methacycline); 메토트렉세이트(methotrexate); 메트살라민(methsalamine); 메토프롤롤(metoprolol); 미크로노미신(micronomicin); 미데카마이신(midecamycin); 미노사이클린(minocycline); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신(mitomycin) C; 미토크산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 몰핀(morphine); 목살락탐(moxalactam); 무피로신(mupirocin); 미코페놀산(mycophenolic acid); 나디플록사신(nadifloxacin); 네파인(naepaine); 날부핀(nalbuphine); 나타마이신(natamycin); 네오마이신(neomycin); 네틸미신(netilmicin); 니플룸산(niflumic acid); 니자티딘(nizatidine); 노갈라마이신(nogalamycin); 노르플록사신(norfloxacin); 니스타틴(nystatin); 올레안도마이신(oleandomycin); 올리고마이신(oligomycin); 올리보마이신(olivomycin); 올살라진(olsalazine); 오르토카인(orthocaine); 옥사세프롤(oxaceprol); 옥시모르폰(oxymorphone); 옥시테트라사이클린(oxytetracycline); 파클리탁셀(paclitaxel); 파니페넴(panipenem); 파로모마이신(paromomycin); 파주플록사신(pazufloxacin); 페니실린 N; 펜토스타틴(pentostatin); 페플로마이신(peplomycin); 페리마이신(perimycin) A; 펜아미딘(phenamidine); 피파사이클린(pipacycline); 피페미드산(pipemidic acid); 피라루비신(pirarubicin); 피리도카인(piridocaine); 피리트렉심(piritrexim); 플리카마이신(plicamycin); 포도필린산(podophyllinic acid) 2-에틸하이드라진; 폴리믹신(polymyxin); 프라바스타틴(pravastatin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프리마이신(primycin); 프로카바진(procarbazine); 프로코다졸(procodazole); p-설파닐릴벤질아민; 프테로프테린(pteropterin); 퓨로마이신(puromycin); 퀴나실린(quinacillin); 퀴나프릴(quinapril); 라니무스틴(ranimustine); 라니티딘(ranitidine); 리보스타마이신(ribostamycin); 리파미드(rifamide); 리팜핀(rifampin); 리파마이신(rifamycin) SV; 리파펜틴(rifapentine); 리팍시민(rifaximin); 리스토세틴(ristocetin); 리티페넴(ritipenem); 로키타마이신(rokitamycin); 롤리테트라사이클린(rolitetracycline); 로무르타이드(romurtide); 로사라마이신(rosaramycin); 록시트로마이신(roxithromycin); S-아데노실메티오닌; 살라조설파디미딘; 살리실 알코올; 살리실산; 살메테롤; 살살레이트; 산사이클린; 시롤리무스(라파마이신); 시소미신(sisomicin); 솔라설폰(solasulfone); 스파르플록사신(sparfloxacin); 스펙티노마이신(spectinomycin); 스피라마이신(spiramycin); 스트렙토마이신(streptomycin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 숙시설폰(succisulfone); 설파크리소이딘(sulfachrysoidine); 설파록스산(sulfaloxic acid); 설파미도크리소이딘( sulfamidochrysoidine); 설파닐릭산(sulfanilic acid); 설파살라진(sulfasalazine); 설폭손(sulfoxone); 타크롤리무스(tacrolimus); 타프로스텐(taprostene); 테이코플라닌(teicoplanin); 테마플록사신(temafloxacin); 테모실린(temocillin); 테니포사이드(teniposide); 테트라사이클린(tetracycline); 테트록소프림(tetroxoprim); 티아미프린(thiamiprine); 티암페니콜(thiamphenicol); 티아졸설폰(thiazolsulfone); 티오구아닌(thioguanine); 티오스트렙톤(thiostrepton); 티카실린(ticarcillin); 티제모남(tigemonam); 티오클로마롤(tioclomarol); 티로피반(tirofiban); 토브라마이신(tobramycin); 톨페남산(tolfenamic acid); Tomudex 7 (N-[[5-[[(1,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-6- 퀴나졸리닐)메틸아미노]-2-티에닐]카르보닐]-L-글루탐산), 토포테칸(topotecan); 토설폭사신(tosufloxacin); 트리메토프림(trimethoprim); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트로스펙토마이신( trospectomycin); 트로바플록사신(trovafloxacin); 튜버악티노마이신(tuberactinomycin); 튜버시딘(tubercidin); 우베니멕스(ubenimex); 반코마이신(vancomycin); 빈블라스틴(vinblastine); 빈크리스틴(vincristine); 빈데신(vindesine); 비노렐빈(vinorelbine); 크시나포에이트(xinafoate); 지도부딘(zidovudine); 조루비신(zorubicin); 및 이의 임의의 거울상이성질체, 유도체, 염기, 염 및 이의 혼합물.
일 구체예에서, 활성제는 비스테로이드성 항염증 약물이며, 그 예에는 미국 특허출원 일련번호 09/732,516(2000.12.7.)에 기술된 바와 같은 비스테로이드성 항염증 약물, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아세클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 브롬페낙, 브로모살리제닌, 부마디존, 카프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펜도살, 페프라디놀, 플루페남산, 젠티스산, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메살라민, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, S-아데노실메티오닌, 살리실산, 살살레이트, 설파살라진, 톨페남산 등이 있다.
일 구체예에서, 활성제는 항박테리아제이며, 그 예에는 2-p-설파닐아닐리노에탄올, 4,4'-설피닐디아닐린, 4-설파닐아미도살리실산, 아세디아설폰, 아세토설폰, 아미카신, 아목시실린, 암포테리신 B, 앰피실린, 아팔실린, 아피시클린, 아프라마이신, 아르베카신, 아스폭시실린, 아지담페니콜, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 바시트라신, 밤버마이신, 비아페넴, 브로디모프림, 부티로신, 카프레오마이신, 카르베니실린, 카르보마이신, 카루모남, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세프부페라존, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포타심, 세포테탄, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프프로질, 세프록사딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프티부텐, 세프트리악손, 세푸조남, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로스포린 C, 세프라딘, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클리나플록사신, 클린다마이신, 클로모사이클린, 콜리스틴, 사이클라실린, 댑손, 데메클로사이클린, 디아티모설폰, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에녹사신, 엔비오마이신, 에피실린, 에리트로마이신, 플로목세프, 포르티미신, 젠타미신, 글루코설폰 솔라설폰, 그라미시딘 S, 그라미시딘, 그레파플록사신, 구아메사이클린, 헤타실린, 이미페넴, 이세파미신, 조사마이신, 카나마이신, 류코마이신, 린코마이신, 로메플록사신, 루센소마이신, 라이메사이클린, 메클로사이클린, 메로페넴, 메타사이클린, 마이크로노미신, 미데카마이신, 미노사이클린, 목살락탐, 뮤피로신, 나디플록사신, 나타마이신, 네오마이신, 네틸미신, 노르플록사신, 올레안도마이신, 옥시테트라사이클린, p-설파닐벤질아민, 파니페님, 파로모마이신, 파주플록사신, 페니실린 N, 피파사이클린, 피페미드산, 폴리믹신, 프리마이신, 퀴나실린, 리보스타마이신, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신 SV, 리파펜틴, 리팍시민, 리스토세틴, 리티페넴, 로키타마이신, 롤리테트라사이클린, 로사라마이신, 록시트로마이신, 살라조설파디미딘, 산사이크린, 시소미신, 스파플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스트렙토마이신, 숙시설폰, 설파크리소이딘, 설팔록스산, 설파미도크리소이딘, 설파닐산, 설폭손, 테이코플라닌, 테마플록사신, 메토실린, 테트라사이클린, 테트록소프림, 티암페니콜, 티아졸설폰, 티오스트렙톤, 티카실린, 티제모남, 토브라마이신, 토수플록사신, 트리메토프림, 트로스펙토마이신, 트로바플록사신, 튜버악티노마이신, 반코마이신 등.
일 구체예에서, 활성제는 항진균제이며, 그 예에는 암포테리신 B, 아자세린, 칸디시딘, 클로르페네신, 데르모스타틴, 휠리핀, 펀지크로민, 루센소마이신, 메파트리신, 나타마이신, 니스타틴, 올리고마이신, 페리마이신 A, 튜버시딘 등이 있다.
일 구체예에서, 활성제는 항암제이며(예컨대, 암종, 육종, 백혈병 및 신경계 세포 유래의 암), 그 예에는 항종양제, 예컨대 6-아자우리딘, 5-디아조-5-옥소-L-노르류신, 6-머캅토퓨린, 아클라시노마이신, 안시타빈, 안트라마이신, 아자시타딘, 아자세린, 블레오마이신, 카페시타빈, 카루비신, 카르지노필린 A, 클로로조토신, 크로모마이신, 클라드리빈, 사이타라빈, 다우노루비신, 데노프테린, 독세탁셀, 독시플루리딘, 옥소루비신, 에다트렉세이트, 에플로르니틴, 엘립티늄, 에노시타빈, 에피루비신, 에토포사이드, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 이다루비신, 만노뮤스틴, 멜팔란, 메노가릴, 메토트렉세이트, 미토브로니톨, 미토락톨, 미토마이신 C, 미토크산트론, 모피다몰, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 피리트렉심, 플리카마이신, 포도필린산 2-에틸하이드라진, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프테로프테린, 퓨로마이신, 라니무스틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 테니포사이드, 티아미프린, 티오구아닌, Tomudex7(N-[[5-[[(1,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸]메틸아미노]-2-티에닐]카르보닐]-L-글루탐산), 톱테칸, 트리메트렉세이트, 튜버시딘, 우베니멕스, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 조루비신 등이 있다.
일 구체예에서, 활성제는 항혈전제이며, 그 예에는 아르가트로반, 쿠메타롤, 디쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 에틸리덴 디쿠마롤, 일로프로스트, 라미피반, 타프로스텐, 티오클로마롤, 티로피반 등이 있다.
일 구체예에서, 활성제는 면역억제제이며, 그 예에는 6-머캅토퓨린, 아미프릴로스, 부실라민, 구스페리무스, 마이코페놀산, 프로코다졸, 로머타이드, 시롤리무스(라파마이신), 타크롤리무스, 우베니멕스 등이 있다.
일 구체예에서, 활성제는 전신 또는 국조 마취제이며, 그 예에는 부테타민, 페날코민, 하이드록시테트라카인, 네페인, 오르토카인, 피리도카인, 살리실 알코올 등이 있다.
일 구체예에서, 활성제는 폴리무수물을 통해 분해성 공중합체에 결합되기에 적당한 저분자량 약물이다. 이러한 저분자량 약물은 일반적으로 약 1000 달톤 이하의 비교적 낮은 분자량인 것이다. 또한, 이러한 약물은 그 분자 구조 내에 하나의 카르복실산 기와, 적어도 하나의 카르복실산(-COOH), 아민(-NHR), 티올(-SH), 알코올(-OH) 또는 페놀(-Ph-OH)기를 함유한다. 구조 내에 필요한 작용기를 보유한 저분자량 약물의 적당한 예는 거의 모든 종류의 약물, 예컨대 진통제, 마취제, 여드름방지제, 항생제, 합성 항균제, 항콜린작용제, 항응고제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항진균제, 항녹내장제, 항감염제, 항종양제, 항골다공제, 항파제트제, 항파키슨제, 항균약, 항스포라트제(antisporatics), 해열제, 항균제/소독제, 항혈전제, 골재흡수 억제제, 칼슘 조절제, 각질용해제, 경화증 치료제 및 자외선 차단제(이에 국한되지는 않음) 등에서 찾아볼 수 있다.
의학용 장치, 조성물 및 치료 방법
본 발명의 생체적합성, 생체분해성 중합체는 활성제의 전달이 필요한 다양한 적용분야에서 유용하다.
일 구체예에서, 본 명세서에 기술된 중합체는 의학용 장치 제조, 코팅 또는 기타 다른 처리에 사용될 수 있다.
본 발명의 의학용 장치는 임의의 적당한 의학용 장치, 예컨대 환자에게 이식되는 의학용 장치일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 중합체는 혈관 이식편 및 스텐트, 골판, 봉합사, 상처봉합용 스테이플, 외과용 망, 치과용 임플란트, 이식성 센서, 이식성 약물 전달 장치, 조직 재생용 스텐스 및 기타 환자에게 이식하기에 적당한 다른 물품과 같은 성형 물품의 제조 또는 코팅에 사용한다.
적당한 의학용 장치에는 예컨대 스텐트, 예컨대 관상 혈관 스텐트, 말초 혈관 스텐트, 요도 스텐트, 담도 스텐트, 다른 해부용 튜브의 내강을 지지하는데 사용되는 스텐트 및 다른 의학 치료에 사용되는 스텐트; 카테터, 예컨대 외과용 카테터 및 비뇨기 스텐트; 이식편; 및 정형외과용 임플란트, 예컨대 엉덩이, 무릎 및 어깨 임플란트, 내부 및 외부 고정 장치 및 척수 케이지(cage)가 있다.
본 발명의 피복물이 유용한 의학용 장치에는 고정 장치, 카테터, 배출 튜브, 정맥내 튜브, 탐폰 적용기, 인공호흡기 튜브, 내시경, 관절경, 니들, 콘돔, 배리어 장치, 진단 장치(예, 벌리개), 치과용 기구 및 외과용 기구가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 활성제 또는 화합물, 또는 약물 분자를 함유하는 전술한 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 의학용 임플란트(예컨대, 의학용, 치과용 및 외과용 임플란트)로 제조되거나 또는 의학용 임플란트 위에 적용 또는 코팅될 수 있다. 예를 들어, 전술한 임플란트 외에도, 혈관용, 심혈관용, 관상 혈관용, 말초 혈관용, 정형외과용, 치과용, 입위턱용, 위장용, 비뇨생식기용, 안과용, 부인과용, 폐용, 외과용, 생리학적 용도, 대사용, 신경 용도, 진단 용도 및 치료 용도의 임플란트가 전술한 중합체, 화합물 및/또는 조성물로 제조 또는 적용 또는 코팅될 수 있다. 이러한 임플란트에는, 스텐트, 카테터, 벌룬, 가이드와이어, 이식편, 봉합사, 망, 관절 인공삽입물, 유방 인공삽입물, 골절 치료 장치, 약물 투여 장치, 박동조율기, 기계식 펌프, 치과용 임플란트(예, 치아, 입위턱 및 치조), 제세동기 및 필터가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 적당한 의학용 임플란트에는 다음과 같은 것으 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다:
보스톤 사이언티픽(Boston Scientific Corporation, Natick, MA) 제품:
Polaris(™), NIR® Elite OTW 스텐트 시스템, NIR® Elite Monorail(™) 스텐트 시스템, Magic WALLSTENT® 스텐트 시스템, Radius® 자가 신장 스텐트, NIR® 담도 스텐트 시스템, NIROYAL(™) 담도 스텐트 시스템, WALLGRAFT® 관내인공삽입물, WALLSTENT® 관내인공삽입물, RX 플라스틱 담도 스텐트, UroMax Ultra(™) 고압 벌룬 카테터, Passport(™) 말초 카테터, Excelsior(™) 1018(™) 마이크로카테터, Spinnaker® Elite(™) 유동 지시성 마이크로카테터, Guider Softip(™) XF 가이드 카테터, Sentry(™) 벌룬 카테터, 쌍 Loc(™) 허브를 보유한 Flexima(™) APD(™) 배수 카테터, Vaxcel(™) 만성 투석 카테터, PASV® PICC 말초 삽입형 중추 카테터, Chilli® 냉각 제거 카테터, 및 Constellation® 카테터;
코디스(Cordis, a Johnson & Johnson Company, 뉴저지 피스카타웨이 소재) 제품: BX Velocity(™) 관상 스텐트, Ninja FX(™) 벌룬 카테터, Raptor(™) 벌룬 카테터, NC Raptor(™) 벌룬 카테터, Predator(™) 벌룬 카테터, Titan Mega(™) 벌룬 카테터, Checkmate(™) 근접치료 카테터, Infiniti(™) 진단 카테터, Cinemayre(™) 진단 카테터, SuperTorque Plus(™) 진단 카테터 및 High Flow(™) 진단 카테터;
메드트로닉스(Medtronics, Inc., 미네소타 미네아폴리스 소재) 제품: Aneurx Stentgraft, S7 관상 스텐트, S670 관상 스텐트, S660 관상 스텐트, BeStent 2 관상 스텐트, D1 벌룬 카테터 및 D2 벌룬 카테터;
아반텍 배스큘러(Avantec Vascular, 캘리포니아 산요세 소재) 제품: Duraflex(™) 관상 스텐스 시스템 및 Apollo(™) 관상 확장 카테터;
B.브라운(B.Braun Medical Ltd., 영국 쉐필드 소재) 제품: Coroflex(™) 관상 스텐트, Cystofix(™) 비뇨생식기 카테터 및 Urecath(™) 비뇨생식기 카테터;
쿡(Cook Group Inc., 인디애나 블루밍톤 소재) 제품: V-Flex Plus(™) 관상 스텐트 및 CR II® 관상 스텐트;
가이던트(Guidant Corporation, 인디애나 인디애나폴리스 소재) 제품: Multilink Penta(™) 관상 스텐트, Multiling Pixel(™) 관상 스텐트, Multilink Ultra(™) 관상 스텐트, Multilink Tetra(™) 관상 스텐트, Multilink Tristar(™) 관상 스텐트, Ancure(™) 스텐트그래프트, Dynlink(™) 담도 스텐트, Rx Herculink(™) 담도 스템트, Omnilink(™) 담도 스텐트, Megalink(™) 담도 스텐트, Rx Crosssail(™) 벌룬 확장 카테터, Rx Pauersail(™) 벌룬 확장 카테터, OTW Opensail(™) 벌룬 확장 카테터, OTW Highsail(™) 벌룬 확장 카테터, Rx Esprit(™) 벌룬 확장 카테터, Rx Viatrac(™) 말초 카테터, 및 OTW Viatrac(™) 말초 카테터;
에티콘(Ethicon, a Johnson & Johnson Company, 뉴저지 피스카타웨이 소재) 제품: Vicryl™(재흡수성 편복 코팅형), Pronova™, 및 Panacryl™;
USS/DG 서춰스(U. S. Surgical, a divisionof Tyco Healthcare Group LP, 코네티컷 노르워크 소재) 제품: DeconII™(코팅, 편복형 합성사, 흡수성), PolySorb™ (코팅, 편복 합성사, 흡수성), Dexon S™ (무코팅, 편복 합성사, 흡수성), Gut 봉합사(흡수성), Biosyn™(합성 모노필라멘트, 흡수성), Maxon™(합성 모노필라멘트, 흡수성), Surgilon™(편복 나일론, 비흡수성), Ti-Cron™(코팅, 편복 폴리에스테르, 비흡수성), Surgidac™ (코팅, 편복 폴리에스테르, 비흡수성), SoftSilk™(코팅, 편복 실크, 비흡수성), Dermalon™(나일론 모노필라멘트, 비흡수성), Monosof™(나일론 모노필라멘트, 비흡수성), Novafil™(폴리부트에스테르 모노필라멘트, 비흡수성), Vascufil™(코팅된 폴리부트에스테르 모노필라멘트, 비흡수성), Surgilene™(폴리프로필렌 모노필라멘트, 비흡수성), Surgipro™(폴리프로필렌 모노필라멘트, 비흡수성), Flexon™(스테인레스 강철 모노필라멘트, 비흡수성), SURGALLOY™ 니들, 및 SURGALLOY™ OptiVis™ 니들;
서지컬 다이나믹스(Surgical Dynamics, Inc., 코네티컷 노스 헤븐 소재) 제품: S*D*Sorb™(봉합사 앵커), AnchorSew™(봉합사 앵커), S*D*Sorb E-Z Tac™ (봉합사 없는 생체재흡수성 임플란트), S*D*Sorb Meniscal Stapler™(생체흡수성 수복 임플란트를 전달함), Ray Threaded Fusion Cage™(척수), Aline™(경부 플레이팅 시스템), SecureStrand™(척수 복원 케이블), 및 Spiral Radius 90D™(척수 로드 시스템);
짐머(Zimmer, 인디애나 워소 소재) 제품: VerSys™ 시멘트질 줄기 엉덩이 시스템, VerSys Heritage™ Hip 시멘트질 줄기 엉덩이 시스템, VerSys™ LD/Fx 시멘트질 줄기 엉덩이 시스템, CPT™ Hip 시멘트질 줄기 엉덩이 시스템, VerSys™ Cemented Revision/Calcar 시멘트질 줄기 엉덩이 시스템, Mayor™ Hip 다공성 줄기 엉덩이 시스템, VerSys™ Beaded MidCoat 다공성 줄기 엉덩이 시스템, VerSys™ Beaded FullCoat Plus 다공성 줄기 엉덩이 시스템, VerSys™ Fiber Metal MidCoat 다공성 줄기 엉덩이 시스템, 및 VerSys™ Fiber Metal Taper 다공성 줄기 엉덩이 시스템, VerSys™ LD/Fx 가압 설비 엉덩이 시스템, VerSys™ Cemented Revision/Calcar 교정 줄기 엉덩이 시스템, ZMR™ 엉덩이 교정 줄기 엉덩이 시스템, Trilogy™ Cup 비구 컵 엉덩이 시스템, ZCA™ 컵 비구 컵 엉덩이 시스템, Longevity™ 폴리에틸렌 엉덩이 시스템, Calcicoat™ 코팅 엉덩이 시스템, NexGen™ 임플란트 무릎 시스템, NexGen™ Instruments 무릎 시스템, NexGen™ Revision Instruments 무릎 시스템, IM™ Instruments 무릎 시스템, MICRO-MILL™ 5-in-1 Instruments 무릎 시스템, Multi-Reference™ 4-in-1 무릎 시스템, V-STAT™ Instruments 무릎 시스템, Coonrad/Morrey™ 팔꿈치, Bigliani/Flatow™ 어깨, Cable Ready™ 케이블 그립 시스템, Collagraft™ 골이식 매트릭스, Herbert™ 골나사, M/DN™ 골수내 고정장치, Mini Magna-Fx™ 나사 고정장치, Magna-Fx™ 나사 고정장치, Periarticular™ 플레이팅 시스템, Versa-Fx™ 대퇴 고정 시스템, Versa- FixII™ 대퇴 고정 시스템, 및 Trabecular™ 금속;
및 알자 테크놀로지스(ALZA Corporation, 캘리포니아 마운틴뷰 소재) 제품: DUROS® Implant, OROS™ 삼투압 시스템, D-TRANS™ 경피 시스템, STEALTH™ 리포좀 시스템, E-TRANS™ 전기이동 시스템, Macroflux™, 및 ALZAMER 저장소;
및 다음 문헌들에 기술된 시스템:
Stuart, M.,"Technology Strategies, Stent and Deliver, "Start-Up. Windhover's Review of Emerging Medical Ventures, pp. 34-38, June 2000); van der Giessen, Willem J. , et al."Marked Inflammatory Sequelae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronary Arteries,"Circulation. Vol. 94, No. 7, pp. 1690-1697 (October 1,1996) ; Gunn, J. et al., "Stent coatings and local drugdelivery,"European Heart Journal, 20, pp. 1693- 1700 (1999);
유럽 특허 출원번호: 01301671, 00127666, 99302918, 95308988, 95306529, 95302858, 94115691, 99933575, 94922724, 97933150, 95308988, 91309923, 91906591, 및 112119841;
PCT 공개번호: WO 00/187372, WO 00/170295, WO 00/145862, WO 00/143743, WO00/044357, WO 00/009672, WO 99/03517, WO 99/00071, WO 98/58680, WO 98/34669, WO 98/23244, 및 WO97/49434;
미국 출원번호 061568, 346263, 346975, 325198, 797743, 815104, 538301, 430028, 306785, 및 429459; 및
미국 특허번호 6,325,825, 6,325,790, 6,322,534, 6,315,708, 6,293,959, 6,289,568, 6,273,913, 6,270,525, 6,270,521, 6,267,783, 6,267,777, 6,264,687, 6,258,116, 6,254,612, 6,245,100, 6,241,746, 6,238,409, 6,214,036, 6,210,407, 6,210,406, 6,210,362, 6,203,507, 6,198,974, 6,190,403, 6,190,393, 6,171,277, 6,171,275, 6,165,164, 6,162,243, 6,140,127, 6,134,463, 6,126,650, 6,123,699, 6,120,476, 6,120,457, 6,102,891, 6,096,012, 6,090,104, 6,068,644, 6,066,125, 6,064,905, 6,063,111, 6,063,080, 6,039,721, 6,039,699, 6,036,670, 6,033,393, 6,033,380, 6,027,473, 6,019,778, 6,017,363, 6,001,078, 5,997,570, 5,980,553, 5,971,955, 5,968,070, 5,964,757, 5,948,489, 5,948,191, 5,944,735, 5,944,691, 5,938,682, 5,938,603, 5,928,186, 5,925,301, 5,916,158, 5,911,732, 5,908,403, 5,902,282, 5,897,536, 5,897,529, 5,897,497, 5,895,406, 5,893,885, 5,891,108, 5,891,082, 5,882,347, 5,882,335, 5,879,282, RE36,104, 5,863,285, 5,853,393, 5,853,389, 5,851,464, 5,846,246, 5,846,199, 5,843,356, 5,843,076, 5,836,952, 5,836,875, 5,833,659, 5,830,189, 5,827,278, 5,824,173, 5,823,996, 5,820,613, 5,820,594, 5,811,814, 5,810,874, 5,810,785, 5,807,391, 5,807,350, 5,807,331, 5,803,083, 5,800,399, 5,797,948, 5,797,868, 5,795,322, 5,792,415, 5,792,300, 5,785,678, 5,783,227, 5,782,817, 5,782,239, 5,779,731, 5,779,730, 5,776,140, 5,772,590, 5,769,829, 5,759,179, 5,759,172, 5,746,764, 5,741,326, 5,741,324, 5,738,667, 5,736,094, 5,736,085, 5,735,831, 5,733,400, 5,733,299, 5,728,104, 5,728,079, 5,728,068, 5,720,775, 5,716,572, 5,713,876, 5,713,851, 5,713,849, 5,711,909, 5,709,653, 5,702,410, 5,700,242, 5,693,021, 5,690,645, 5,688,249, 5,683,368, 5,681,343, 5,674,198, 5,674,197, 5,669,880, 5,662,622, 5,658,263, 5,658,262, 5,653,736, 5,645,562, 5,643,279, 5,634,902, 5,632,763, 5,632,760, 5,628,313, 5,626,604, 5,626,136, 5,624,450, 5,620,649, 5,613,979, 5,613,948, 5,611,812, 5,607,422, 5,607,406, 5,601,539, 5,599,319, 5,599,310, 5,598,844, 5,593,412, 5,591,142, 5,588,961, 5,571,073, 5,569,220, 5,569,202, 5,569,199, 5,562,632, 5,562,631, 5,549,580, 5,549,119, 5,542,938, 5,538,510, 5,538,505, 5,533,969, 5,531,690, 5,520,655, 5,514,236, 5,514,108, 5,507,731, 5,507,726, 5,505,700, 5,501,341, 5,497,785, 5,497,601, 5,490,838, 5,489,270, 5,487,729, 5,480,392, 6,325,800, 6,312,404, 6,264,624, 6,238,402, 6,174,328, 6,165,127, 6,152,910, 6,146,389, 6,136,006, 6,120,454, 6,110,192, 6,096,009, 6,083,222, 6,071,308, 6,048,356, 6,042,577, 6,033,381, 6,032,061, 6,013,055, 6,010,480, 6,007,522, 5,968,092, 5,967,984, 5,957,941, 5,957,863, 5,954,740, 5,954,693, 5,938,645, 5,931,812, 5,928,247, 5,928,208, 5,921,971, 5,921,952, 5,919,164, 5,919,145, 5,868,719, 5,865,800, 5,860,974, 5,857,998, 5,843,089, 5,842,994, 5,836,951, 5,833,688, 5,827,313, 5,827,229, 5,800,391, 5,792,105, 5,766,237, 5,766,201, 5,759,175, 5,755,722, 5,755,685, 5,746,745, 5,715,832, 5,715,825, 5,704,913, 5,702,418, 5,697,906, 5,693,086, 5,693,014, 5,685,847, 5,683,448, 5,681,274, 5,665,115, 5,656,030, 5,637,086, 5,607,394, 5,599,324, 5,599,298, 5,597,377, 5,578,018, 5,562,619, 5,545,135, 5,544,660, 5,514,112, 5,512,051, 5,501,668, 5,489,271, 6,319,287, 6,287,278, 6,221,064, 6,113,613, 5,984,903, 5,910,132, 5,800,515, 5,797,878, 5,769,786, 5,630,802, 5,492,532, 5,322,518, 5,279,563, 5,213,115, 5,156,597, 5,135,525, 5,007,902, 4,994,036, 4,981,475, 4,951,686, 4,929,243, 4,917,668, 4,571,356, 6,322,582, 6,319,445, 6,309,202, 6,293,961, 6,254,616, 6,206,677, 6,205,748, 6,178,622,6, 156,056, 6,128,816, 6,120,527, 6,105,339, 6,081,981, 6,076,659, 6,058,821, 6,045,573, 6,035,916, 6,035,751, 6,029,805, 6,024,757, 6,022,360, 6,019,768, 6,015,042, 6,001,121, 5,987,855, 5,975,876, 5,970,686, 5,956,927, 5,951,587, RE36,289, 5,924,561, 5,906,273, 5,894,921, 5,891,166, 5,887,706, 5,871,502, 5,871,490, 5,855,156, 5,853,423, 5,843,574, 5,843,087, 5,833,055, 5,814,069, 5,813,303, 5,792,181, 5,788,063, 5,788,062, 5,776,150, 5,749,898, 5,732,816, 5,728,135, 5,709,067, 5,704,469, 5,695,138, 5,692,602, 5,683,416, 5,681,351, 5,675,961, 5,669,935, 5,667,155, 5,655,652, 5,628,395, 5,623,810, 5,601,185, 5,571,469, 5,555,976, 5,545,180, 5,529,175, 5,500,991, 5,495,420, 5,491,955, 5,491,954, 5,487,216, 5,487,212, 5,486,197, 5,485,668, 5,477,609, 5,473,810, 5,409,499, 5,364,410, 5,358,624, 5,344,005, 5,341,922, 5,306,280, 5,284,240, 5,271,495, 5,254,126, 5,242,458, 5,236,083, 5,234,449, 5,230,424, 5,226,535, 5,224,948, 5,213,210, 5,199,561, 5,188,636, 5,179,818, 5,178,629, 5,171,251, 5,165,217, 5,160,339, 5,147,383, 5,102,420, 5,100,433, 5,099,994, 5,089,013, 5,089,012, 5,080,667, 5,056,658, 5,052,551, 5,007,922, 4,994,074, 4,967,902, 4,961,498, 4,896,767, 4,572,363, 4,555,016, 4,549,649, 4,533,041, 4,491,218, 4,483,437, 4,424,898, 4,412,614, D260,955, 4,253,563, 4,249,656, 4,127,133, D245,069, 3,972,418, 3,963,031, 3,951,261, 3,949,756, 3,943,933, 3,942,532, 3,939,969, 6,270,518, 6,213,940, 6,203,564, 6,191,236, 6,138,440, 6,135,385, 6,074,409, 6,053,086, 6,016,905, 6,015,427, 6,011,121, 5,988,367, 5,961,538, 5,954,748, 5,948,001, 5,948,000, 5,944,739, 5,944,724, 5,939,191, 5,925,065, 5,910,148, 5,906,624, 5,904,704, 5,904,692, 5,903,966, 5,891,247, 5,891,167, 5,889,075, 5,865,836, 5,860,517, 5,851,219, 5,814,051, 5,810,852, 5,800,447, 5,782,864, 5,755,729, 5,746,311, 5,741,278, 5,725,557, 5,722,991, 5,709,694, 5,709,692, 5,707,391, 5,701,664, 5,695,879, 5,683,418, 5,669,490, 5,667,528, 5,662,682, 5,662,663, 5,649,962, 5,645,553, 5,643,628, 5,639,506, 5,615,766, 5,608,962, 5,584,860, 5,584,857, 5,573,542, 5,569,302, 5,568,746, 5,566,822, 5,566,821, 5,562,685, 5,560,477, 5,554,171, 5,549,907, 5,540,717, 5,531,763, 5,527,323, 5,520,702, 5,520,084, 5,514,159, 5,507,798, 5,507,777, 5,503,266, 5,494,620, 5,480,411, 5,480,403, 5,462,558, 5,462,543, 5,460,263, 5,456,697, 5,456,696, 5,442,896, 5,435,438, 5,425,746, 5,425,445, 5,423,859, 5,417,036, 5,411,523, 5,405,358, 5,403,345, 5,403,331, 5,394,971, 5,391,176, 5,386,908, 5,383,905, 5,383,902, 5,383,387, 5,376,101, D353,672, 5,368,599, D353,002, 5,359,831, 5,358,511, 5,354,298, 5,353,922, 5,350,373, 5,349,044, 5,335,783, 5,335,775, 5,330,442, 5,325,975, 5,318,577, 5,318,575, 5,314,433, 5,312,437, 5,310,348, 5,306,290, 5,306,289, 5,306,288, 5,294,389, 5,282,832, 5,282,533, 5,280,674, 5,279,783, 5,275,618, 5,269,807, 5,261,886, 5,261,210, 5,259,846, 5,259,845, 5,249,672, 5,246,104, 5,226,912, 5,225,485, 5,217,772, 5,217,486, 5,217,485, 5,207,679, D334,860, 5,197,597, 5,192,303, D333,401, D333,400, 5,181,923, 5,178,277, 5,174,087, 5,168,619, 5,163,946, 5,156,615, 5,154,283, 5,139,514, 5,133,738, 5,133,723, 5,131,534, 5,131,131, 5,129,511, 5,123,911, 5,121,836, 5,116,358, 5,102,418, 5,099,676, 5,092,455, 5,089,011, 5,089,010, 5,087,263, 5,084,063, 5,084,058, 5,078,730, 5,067,959, 5,059,213, 5,059,212, 5,051,107, 5,046,513, 5,046,350, 5,037,429, 5,024,322, 5,019,093, 5,002,550, 4,984,941, 4, 968,315, 4,946,468, 4,932,963, 4,899,743, 및 4,898,156(전문이 각각 본원에 참고인용된다).
본 발명의 중합체를 함유하는 중합체 약물 전달 시스템은 페이스트 또는 용매 주조법으로 용이하게 가공되어 다양한 의학용 장치의 설계에 유용한 여러 가지 기하 형태의 필름, 코팅, 미소구 및 섬유로 제조될 수 있으며, 또한 압축 성형 및 압출에 의해서도 가공될 수 있다. 일 구체예에서, 중합체는 의학용 장치 위에 코팅하거나 적용하여, 예컨대 중합체를 피막으로 형성시켜 제공할 수 있다. 다른 구체예에서, 중합체는 임플란트와 같은 의학용 장치로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 작용 기 또는 활성제를 함유하는 중합체는 의학용 장치를 부분적으로 또는 완전하게 도포하고(거나) 에워싸는 코팅 또는 외피와 같은 피막으로 형성될 수 있다. 이러한 피막은 의학용 장치의 일부를 도포하거나 의학용 장치 전체를 도포할 수 있다. 피막은 분할 부분으로 나누어지거나 또는 여러 작은 피막이 의학용 장치 상에 존재할 수도 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 중합체는 의학용 장치 또는 이의 일부를 에워싸는 형태로서, 코팅, 층, 필름 및 이의 조합 형태일 수 있다. 중합체는 고체 또는 반고체, 예컨대 겔 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 중합체는 의학용 장치의 전체 또는 일부를 도포하는 외피, 랩, 튜브, 커프스 형태일 수 있다.
중합체는 경질, 반경질 또는 비경질일 수 있다.
일 구체예에서, 중합체 코팅은 두께가 약 100nm 내지 약 1cm 범위, 예컨대 약 1㎛ 내지 약 1mm 범위인 것이다. 하지만, 일부 전체 다공성 임플란트는 일부 경우에 체내 배치 시 뼈 또는 다른 근접 조직의 표면 상에 박막 코팅을 실시하여 이 장치의 공극을 완전히 충전시키는 코팅에 의해 가능해진 보다 장기간의 지속 효과로부터 유리해질 수 있다.
일 구체예에서, 중합체 코팅은 미소구로 이루어지기도 한다. 일부 경우에는, 체내에 위치하기 전에 의학용 장치의 표면에 적용될 수 있는, 직경이 일반적으로 10 미크론 미만(절대적 조건은 아님)인 미소구 배합물인 것이 바람직할 수 있다. 이러한 미소구가 수분 내지 수주 동안 부착되도록 장치를 코팅하는데 멸균 액체를 사용하면, 코팅된 장치와 동일하거나 유사한 치료 효과의 이점을 미코팅 의학용 장치도 수득할 수 있다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 당업자에게 공지된 모든 방법을 통해 의학용 임플란트 위에 적용되거나 코팅될 수 있으며, 그 예에는 침지 및 분무 건조와 같은 용매법 및 화학 증착, 압출 코팅, 공유 이식 또는 본 발명의 용융 중합체, 화합물 및/또는 조성물에 침지와 같은 비용매법이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 제조방법은 중합체, 화합물 및 조성물, 및/또는 의학용 임플란트에 따라 달라질 수 있다. 의학용 임플란트는 본 발명의 동일하거나 상이한 중합체, 화합물 및/또는 조성물 1 이상의 층으로 제조되거나 코팅될 수 있다.
다른 예에서, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 말초신경계의 손상이나 상해 치료에 유용한 막 또는 튜브 형태 또는 신경 성장 또는 뼈 성장을 자극하도록 구멍이 뚫리거나 다른 방식으로 형성된 경로를 함유하는 고체 또는 발포 조성물 블록 형태로 의학용 임플란트 위에 코팅될 수 있다. 이와 같은 경우에, 디스크, 막, 튜브 또는 블록의 생침식은 중합체 또는 조성물에 함유된 활성제를 방출시킬 수 있다.
일 구체예에서, 중합체는 장치로 형성되기도 한다. 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 당업계에 공지된 모든 방법, 예컨대 성형(예, 압축 또는 블로우 성형) 및 압출(이에 국한되는 것은 아님)에 의해 의학용 장치로 성형될 수 있다. 의학용 장치는 본 발명의 동일하거나 상이한 1종 이상의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로 제조될 수 dLT다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 다양한 형태, 기하형태, 구조 및 배열의 물리적으로 형태인 필름, 섬유, 막대, 코일, 코르크스크류, 후크, 원추형, 펠릿, 정제, 튜브(연질 또는 홈형), 디스크, 막, 마이크로입자, 나노입자, "생물탄환"(즉, 탄환 형), 핵(즉, 탄환 형 또는 표적화된 핵), 뿐만 아니라 전술한 제품, 특허 및 문헌들에 기술된 형태, 예컨대 일부 경우에는 전술한 제품, 특허 및 문헌들에 기술된 의학용 장치의 기능적 특성과 비교했을 때 동일하거나 유사하거나 완전히 다른 기능적 특징을 보유한 의학용 임플란트 형태로 제조될 수도 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 전술한 형태, 기하형태, 구조 및 배열은 목적 용도 또는 사용을 더욱 촉진시키는 추가 특징을 보유할 수도 있다. 예를 들어, 막대, 코팅 또는 원추형의 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 삽입 시 니들이나 캐뉼라에서 튀어나오거나 또는 체온으로 가온되었을 때 튀어나와 이동 및/또는 제거를 줄일 수 있는 미늘(barb)을 가질 수 있다.
의학용 임플란트와 같은 장치의 형태, 기하형태, 구조 또는 배열은 장치의 용도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 척수 상해 또는 뇌진탕 치료 시, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 경질막 또는 경막 하에 배치하기에 유용한 디스크 형태의 의학용 임플란트로 제조될 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 말초신경계 손상 또는 상해의 치료에 유용한 막이나 튜브 형태 또는 신경 성장 또는 뼈 성장을 촉진시키기 위해 구멍을 뚫리거나 다른 형태로 형성된 경로를 함유하는 고체 또는 발포 조성물의 블록 형태인 의학용 임플란트로 제조될 수도 있다. 또 다른 예에서, 암 치료 시에는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 종양 절제 부위에 삽입하거나 종양 내에 삽입하기 위한 미늘의 존재 여부를 불문한 펠릿, 미소구, 막대, 막, 디스크, 탄환, 후크, 막대 또는 원추형 형태로 의학용 임플란트를 제조할 수 있다. 이와 같은 경우에, 의학용 임플란트의 생침식은 활성제를 제공할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은 전달 또는 투여 방식에 따라 변화할 수 있고 의학용 임플란트의 치료 효과를 촉진시킬 수 있는 본 발명의 의학용 임플란트의 형태, 기하형태, 구조 또는 배열에도 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 의학용 장치는 니들에 삽입하여 보관하는 경우에는 선형 막대 형태일 수 있지만, 의학용 임플란트가 트로차(trochar)에 의해 니들로부터 밀려나갈 때 코일형이 되거나 복수의 코팅 또는 코르크스크류 형태를 형성하게 될 수도 있다. 의학용 임플란트의 형태, 기하형태, 구조 또는 배열의 변화 시에는 수압 또는 신체 이동에 의한 종양 또는 종양 절제 부위로부터의 제거가 방지될 수 있고, 가능한 한 많은 질량의 활성 성분이 가능한 한 적은 직경의 니들이 차지하는 좁은 구역으로 전달될 수 있다.
본 발명의 중합체는 외부 자극에 대한 반응으로 형태를 변화시킬 수 있는 자극 반응성 물질인 형상 기억 중합체 형태일 수도 있다. 일반적으로, 이러한 자극은 온도 관련 효과에 의한 것이다. 이 효과는 다양한 가공 변수와 함께 물질의 형태에 따라 달라진다. 즉, 형상 기억 물질로서 작용할 수 있는 물질에는 매우 다른 중합체 화학의 다수의 물질이 있다[예컨대, A Lendlein and S Kelch, "Shape Memory Polymers", Encyclopedia of Polymer Science and Technoloy, Ed III(publ J Wiley & Sons, New York, 2003)].
먼저, 물질은 보통 상승된 전이 온도에서 시료를 변형시킨 뒤, 비틀린 형태에서 이러한 임시 상태가 유지되도록 냉각시킴으로써 프로그램될 수 있다. 이 상태로 장시간 동안 유지될 수 있지만, 상기 프로그램된 전이 온도 이상으로 재가열 시 본래의 변형전 상태로 복귀될 수 있다. 형상 기억 물질은 모두 탄성중합체이다. 이 물질은 물리적 또는 화학적 가교 공정에 의해 특정 그물 점에서 결합된 그물망으로 이루어진 분자 구조를 갖고 있다. 이러한 탄성중합체는 2종의 중합체 블록을 함유하며, 이들 상들은 불혼화성이고 상이한 Tm 또는 Tg값을 갖는 것이다.
형상 기억 효과는 일반적으로 일정 범위의 전이 온도 동안 고온실에서 인장 시험을 실시하고 크기 변화 방식을 관찰함으로써 확인한다. 상한 범위는 최고 Tm 블록의 융점이다. 주기적 양생법은 중합체가 본래 형태로 복귀되는 능력을 확인할 수 있다.
형상 기억 중합체의 예는 경질 및 연질 분절을 보유한 폴리에스테르-우레탄이다. 일반적인 경질 전환 중합체는 부탄-1,4-디올과, 낮은 Tg의 결정형 폴리카프로락톤 블록의 MDI로 제조될 수 있다. 경질 4G-MDI 블록의 Tm은 온도 상한선이다. 또 다른 분절형 폴리에테르-우레탄은 MDI와 부탄 디올 및 폴리THF로 제조된 것이다. 여기서, 연질 폴리(THF) 분절의 분자량은 중요하다. 즉 분자량이 너무 높으면 복귀가 어려울 수 있다. 메타크릴레이트 기로 캡핑되고 폴리부틸 아크릴레이트와 같은 낮은 Tg의 무정형 비닐 성분과 공중합된 폴리카프로락톤 디올을 주성분으로 한 생체분해성 형상 기억 중합체도 사용가능하다.
다른 조성물들은 폴리락타이드, 글리콜라이드와 같은 경질 분절 및 폴리THF 디올 또는 카프로락톤 디올과 같은 연질 분절이 있는 블록 코폴리에스테르-에테르를 포함할 수 있다. 폴리무수물 결합이 혼입될 수 있는데, 포스겐 경로를 사용하여 폴리무수물을 제조하면 이것은 또한 카바모일 염화물을 생성할 수 있고, 우레탄 결합은 동시에 적절한 아민 전구체를 형성한다.
본 발명의 의학용 장치의 전달이나 투여 방식은 필요한 용도에 따라 달라질 수 있으며, 본원에서 설명하는 방식 뿐만 아니라 당업계에 공지된 방식도 포함한다.
의학용 임플란트로서 또는 의학용 임플란트 상에 적용되거나 코팅되는 것으로서의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 두께는 하나 이상의 인자, 예컨대 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 물리적 및/또는 화학적 특징, 의학용 임플란트 및/또는 적용 또는 용도에 따라 달라질 것이다.
예를 들면, 관상동맥 스텐트는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 약 ≤30-50㎛ 두께로 형성시키거나 적용시키거나 또는 코팅시킬 수 있는 반면, 혈관 스텐트는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 약 ≤100㎛ 두께로 적용시키거나 코팅시킬 수 있고, 약물 전달 장치는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 약 ≤5mm 두께로 적용시키거나 코팅시킬 수 있다. 또다른 예에서, 협측(설하) 투여(예를 들면, 혀 아래 볼의 안쪽에 투여함)용 원형 필름/멤브레인의 직경은 약 10mm(1cm) 이하이고 두께는 약 0.5-2.0mm일 것이다.
본 발명에서는, 피복물(covering)을 수가지 방법으로 의학용 장치에 부가할 수 있다. 일 구체예에서는, 피복물을 의학용 장치의 외측 상에 배치할 수도 있고, 중합체의 자연적인 성질(즉, 점착성 및 부착성)을 통해서 장치에 부착할 수도 있다. 일 구체예에서는, 피복물을 의학용 장치 주위에 정확하게, 형태에 맞게, 또는 느슨하게 적합시킴으로써, 의학용 장치에 피복물을 부가하는 데 접착제가 필요하지 않도록 할 수도 있다. 또다른 구체예에서는, 생체적합성 접착제(이것의 특징은 당업자에게 공지되어 있음)를 사용하여 본 발명의 피복물을 의학용 장치에 부가할 수도 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서는, 피복물과 의학용 장치 둘다의 외부 장치를 사용하여 피복물을 의학용 장치에 부가할 수 있다. 예를 들면, 외부 클램프, 유지핀, 또는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 다른 장치를 사용하여 피복물을 의학용 장치에 부가할 수 있다. 의학용 장치에 피복물을 부가하는 데 사용되는 외부 유지 장치는 또한 피복물의 형태를 유지시키는 데도 사용될 수 있다. 외부 유지 장치는 피복물의 외측이나 피복물의 내측(즉, 피복물과 의학용 장치 사이) 상에, 또는 피복물의 외측과 내측의 조합으로 존재함으로써 피복물을 의학용 장치 인근에 유지시킬 수 있다. 보다 또다른 구체예에서는, 파스너를 사용하여 피복물을 의학용 장치에 부가할 수 있다.
본 발명의 피복물에 대한 외부 고정 장치 제조에 사용할 수 있는 재료의 비제한적 예에는 외과용 강철, 나일론, 폴리에틸렌, 및 이들의 조합이 포함된다.
본 발명의 비제한적 예로서, 의학용 장치는 중합체 외피 형태의 제1 피복물에 의해서 피복된 다음, 반경성 또는 경성 슬리브 형태의 외부 유지 장치에 의해서 피복된다. 이러한 외부 유지 장치는 금속, 플라스틱, 중합체 물질 또는 이의 조합으로 제조될 수 있다. 또한, 전술한 바와 같은 본 발명에 따른 중합체의 형태로 제조되거나 피복되거나 또는 함침될 수 있거나, 그렇지 않으면 본 발명에 따른 제1 치료 장치에 존재하는 활성제와 동일하거나 상이할 수 있는 활성제에 의해서 피복되거나 함침될 수 있다. 외부 유지 장치는 또한 전술한 작용기를 함유한 중합체를 함유할 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명에 따른 중합체로 형성시킨 외부 유지 장치는 제1 피복물에 대해서 전술한 바와 같은 임의 형태의 작용기 및/또는 활성제를 적어도 하나 함유할 수 있다.
일 구체예에서는, 예를 들면 항염증제, 항감염제, 항균약, 또는 항증식제와 같은 활성제를 생성하는 중합체를 포함한 커프스 또는 슬리브가 제공된다. 이러한 커프스는 전체를 중합체로 제조할 수도 있고, 중합체로 코팅된 불활성 물질로 제조할 수도 있다. 커프스는 조직층에 인접하거나 이들을 관통함으로써 거의 대부분의 감염 부위로의 전달을 보장한다. 가장 단순한 형태의 구체예는 적절한 장치의 표면을 중합체로 코팅함으로써, 그 길이를 따라 신체 조직의 습기 및 효소 풍부 환경에서 활성제를 서서히 방출시킬 수 있게 하는 것이다.
바람직한 구체예에서는, 의학용 장치를 항염증제, 항감염제, 항균약, 및 항증식제 또는 약물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 활성제를 포함한 중합체 조성물로 코팅한다. 특정한 물리적 성질을 갖는 중합체 및 그 조성물은 본원에 주어진 지시를 사용하여 당업자에 의해 개발될 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서는, 혈관 의학용 장치를 윤활성을 갖는 중합체로 추가 코팅할 수도 있다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 의학용 장치로 제조되거나 여기에 코팅되거나 또는 의학용 장치에 대한 특정 코팅물로 형성되기 전이나 그 동안에 다른 성분들과 배합되거나 혼합될 수 있다. 적절한 첨가제의 예에는 안정화제, 기계적 안정화제, 가소제, 경화제, 유화제, 다른 생체적합성 및 생체분해성 중합체를 포함하는 기타 다른 중합체(예를 들면, 미국 출원 번호 09/917,231 및 PCT 출원 번호 US/01/23740에 설명된 생체적합성 및 생체분해성 폴리무수물, 미국 출원 번호 09/917,595 및 PCT 출원 번호 US/01/23748에 설명된 생체적합성 및 생체분해성 폴리아조 화합물, 미국 출원 번호 09/917,194 및 PCT 출원 번호 US/01/23747에 설명된 생체적합성 및 생체분해성 폴리에스테르, 폴리티오에스테르, 및 폴리아미드, 상기 각각은 그 전체내용이 참조인용됨), 방사선비투과성 및/또는 방사성동위원소 물질(예를 들면, 붕소, 요오드 등), 좌약 및 기타 다른 진단제나 치료제 또는 약물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
첨가된 성분은 중합체, 화합물 및/또는 조성물 그 자체, 의학용 임플란트 그 자체의 안정성을 증진시키고/거나 진단 또는 치료 효과를 증진시키고/거나 진단 활성을 증진시키거나 부여할 수 있다. 예를 들어, 첨가된 성분이 진단제나 치료제 또는 약물이면, 중합체의 생침식은 활성제를 생성시킬 뿐만 아니라 진단제나 치료제를 방출시킬 것이다. 또다른 예에서는, 방사선비투과성 물질을 첨가함으로써 의학용 임플란트의 삽입(예를 들면, 혈관성형술, 치과적 적용, 관절 삽입 등) 동안 및/또는 후에 목표 영역(예를 들면, 종양 부위, 종양)과 의학용 임플란트(예를 들면, 카테터) 둘다의 시각성을 부여하게 될 것이다. 또다른 구체예에서는, 방사선비투과성 물질을 또한 사용하여 의학용 임플란트의 생침식을 조절하고/거나 증진시킴으로써, 중성자 포획으로 야기된 열 생성에 의해서 활성제의 생성을 조절하고/거나 증진시킬 수 있다.
첨가된 성분은 또한 의학용 임플란트(예를 들면, 탄소 섬유)의 전반적인 기계적 안정성을 증진시킬 수 있다. 사용되는 첨가제의 유형은 다양하며 목적한 성질 및 용도에 따라 달라질 것이다.
일 구체예에서는, 의학용 장치를 각각 독립적으로 상이한 결합기를 갖는 둘 이상의 단량체의 치료적 공중합체로 코팅한다. 다른 바람직한 구체예에서는, 의학용 장치를 중합 후에 혼합된 적어도 2개의 치료용 중합체를 포함하는 치료용 중합체 조성물로 코팅한다.
일 구체예에서는, 표면의 전체 또는 일부분 위에 제1 중합체를 포함하는, 적어도 하나의 표면을 갖는 의학용 장치가 제공되는데, 여기서 중합체는 생리학적 조건하에서 하나 이상의 활성제, 예컨대 제1 활성제 및 제2 활성제로 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)될 수 있다. 제1 및 제2 활성제는 동일하거나 상이한 활성제일 수 있다. 일 구체예에서는, 제1 및 제2 활성제를 둘다 중합체의 골격쇄에 혼입하거나, 예를 들면 결합기나 스페이서 분자를 통해서, 또는 중합체의 골격쇄에 부착된 화학기에 대한 직간접적인 화학 결합에 의해서 골격쇄에 직접 부착시키거나; 또는 제2 활성제를 중합체의 중합체 매트릭스에 분산시키거나 중합체에 부속시킬 수 있고, 한편으로는 제1 활성제를 중합체의 골격쇄에 혼입하거나, 예를 들면 결합기나 스페이서 분자를 통해서, 또는 중합체의 골격쇄에 부착된 화학기에 대한 직간접적인 화학 결합에 의해서 골격쇄에 직접 부착시키거나; 또는 제1 및 제2 활성제를 중합체의 중합체 매트릭스에 분산시키거나 중합체에 부속시킬 수 있다. 중합체는 또한 추가 활성제, 예컨대 제3 활성제, 제4 활성제, 제5 활성제 등을 포함할 수 있는데, 여기서 추가 활성제는 전술한 바와 같이 가수분해 즉시 중합체로부터 방출된다. 예를 들면, 가수분해 즉시 추가 활성제가 중합체로부터 해리되도록, 추가 활성제를 중합체의 골격쇄에 혼입하거나 예를 들면 결합기나 스페이서 분자를 통해서 골격쇄에 직접 부착시키거나, 또는 중합체의 골격쇄에 부착된 화학기에 대한 직간접적인 화학 결합에 의해서 골격쇄에 부착시키거나; 또는 전술한 바와 같이 중합체의 중합체 매트릭스에 분산시키거나 중합체에 부속시키거나, 그렇지 않으면 중합체에 부가하거나 중합체와 연합시킬 수 있다.
일 구체예에서는, 표면의 전체 또는 일부분 위에 하나보다 많은 중합체, 예를 들면 동일하거나 상이할 수 있는 제1 중합체 및 제2 중합체와 같은 중합체를 포함하는, 적어도 하나의 표면을 갖는 의학용 장치가 제공된다. 제1 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)되어 제1 활성제를 형성할 수 있고, 제2 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)되어 제2 활성제를 형성할 수 있다. 일 구체예에서는, 의학용 장치는 적어도 하나의 활성제를 포함한 중합체를 포함하는데, 여기서 활성제 또는 활성제들은 중합체 골격쇄에 혼입된다. 제1 및 제2 중합체는 또한, 가수분해 즉시 추가 활성제가 중합체로부터 해리되도록, 예를 들면 전술한 바와 같이 중합체에 혼입되거나, 부착되거나, 부속되거나 또는 분산되거나, 그렇지 않으면 중합체에 부가되거나 중합체와 연합될 수 있다.
일 구체예에서, 의학용 장치는 적어도 하나의 표면을 가지는데, 표면의 전체 또는 일부분 위에는 하나보다 많은 중합체, 예를 들면 제1 중합체 및 제2 중합체와 같은 중합체를 포함한다. 중합체는 동일하거나 상이할 수 있다. 제1 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)되어 제1 활성제를 형성할 수 있고, 제2 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)되어 제2 활성제를 형성할 수 있으며, 제1 및 제2 중합체는 생체내에서 배합되어 제3 활성제를 형성한다. 일 구체예에서, 의학용 장치는 적어도 하나의 활성제를 포함한 중합체를 포함하는데, 여기서 활성제 또는 활성제들은 중합체 골격쇄에 혼입된다. 제1 및 제2 중합체는 가수분해 즉시 추가 활성제가 중합체로부터 해리되도록, 예를 들면 전술한 바와 같이 중합체에 혼입되거나, 부착되거나, 부속되거나 또는 분산되거나, 그렇지 않으면 중합체에 부가되거나 중합체와 연합될 수 있다.
예를 들면, 일 구체예에서 중합체는 적용 또는 사용시에 팽창, 수축 또는 비틀림을 받는 스텐트와 같은 장치에 대한 코팅물로서 사용된다. 혈관 스텐트의 경우에, 이러한 중합체 코팅은 염증 발생률, 및 혈관 폐색(재협착)을 초래하는 결과적인 세포 과다증식을 감소시키는 데 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 결합기는 8개의 탄소 원자를 갖는 디카르복시산 탄화수소쇄이다.
일 구체예에서, 의학용 장치는 스텐트이다. 스텐트는 예를 들면, 전술한 스텐트와 같은 임의의 적절한 스텐트일 수 있다. 적절한 스텐트에는 예를 들면, 관상 혈관 스텐트, 말초 혈관 스텐트, 요도 스텐트, 담관 스텐트, 기타 다른 해부학적 관의 내강을 지지하는 데 사용되는 스텐트, 및 기타 다른 의학적 수의학적 치료에 사용되는 스텐트가 포함된다.
일 구체예에서, 장치는 표면의 전체 또는 일부분 위에 제1 중합체를 포함하는, 적어도 하나의 표면을 갖는 스텐트로서, 상기 중합체는 생리학적 환경에서 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)되어 활성제를 형성할 수 있다. 일 구체예에서는, 의학용 장치는 적어도 하나의 활성제를 포함한 중합체를 포함하는데, 여기서 활성제 또는 활성제들은 중합체 골격쇄에 혼입된다. 스텐트는 본 발명에서 사용하기에 적절한 임의의 스텐트일 수 있다. 스텐트는 추가 중합체 및/또는 추가 활성제, 예를 들면 제2 활성제, 제3 활성제 등을 포함할 수 있는데, 이들 추가 활성제는 가수분해 즉시 추가 활성제가 중합체로부터 해리되도록, 예를 들면 전술한 바와 같이 중합체에 혼입되거나, 부착되거나, 부속되거나 또는 분산되거나, 그렇지 않으면 중합체에 부가되거나 중합체와 연합된다. 스텐트는 생체내에서 배합되어 새로운 활성제 또는 활성제들을 형성하는 활성제를 포함할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 이식형 스텐트는 치료용 중합체로 코팅된다. 이식형 스텐트는 전기광택 316L 스테인레스강 및 기타 다른 금속 합금 뿐만 아니라 중합체 물질을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌, 당업자에게 익히 공지되어 있는 다수의 재료로 제조할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 중합체 코팅은 1) 코팅되는 스텐트 표면에 대한 적절한 습윤성 및 접착성, 2) 벌룬 카테터 상에서 권축되고, 위치로 유도한 다음, 체내 위치에서 팽창될 때의 적절한 유연성, 3) 코팅이나 그 일부분의 이른 제거 또는 스텐트 이식 동안이나 그 이후의 코팅에 대한 피팅이나 기타 다른 손상(예를 들면, 손, 혈류나 기타 다른 체액, 또는 장기나 수용체의 이동에 의해)을 방지하기에 적절한 경도, 및 4) 국소적 또는 전신적 독성을 야기시키지 않고 치료 약물 수준을 예상 시간 동안 유지시킬 수 있는 적절한 분해 속도를 나타낸다. 관상 혈관, 신장, 또는 담관 스텐트로서 사용되는 이러한 장치에 대해서, 스텐트에 적용하기에 바람직한 코팅, 또는 코팅 세트는 바람직하게는 약 100nm 내지 약 100㎛의 두께를 가지며, 가장 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 30㎛의 두께를 가진다. 기타 다른 의학적 또는 수의학적 용도에 사용되는 스텐트에 대해서, 코팅 또는 코팅 세트는 바람직하게는 약 100㎛ 미만의 두께를 가진다.
또다른 구체예에서, 치료용 중합체는 엉덩이, 무릎, 어깨, 또는 팔꿈치 치환체를 포함하는 이식형 정형외과용 장치, 고정 장치, 또는 기타 다른 정형외과 용도의 장치에 대한 코팅으로서 사용된다. 정형외과용 및 치과용 임플란트의 경우에, 이러한 코팅은 골강도를 유지하거나 장치의 골관통을 유도함으로써 이를 안정화시키고/거나 통증 및 염증을 완화시키고/거나 감염을 감소시키는 데 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 결합기는 바람직하게는 4개, 6개, 8개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 디카르복시산 탄화수소쇄이다.
일 구체예에서, 의학용 장치는 엉덩이, 무릎, 및 어깨 임플란트를 포함하는 정형외과용 임플란트, 및 내부와 외부 고정 장치 및 척수 임플란트이다. 이들 정형외과용 장치는 전기광택 316L 스테인레스강 및 기타 다른 금속 합금, 인산 칼슘과 히드록시아파타이트를 포함하는 무기 세라믹, 사람 및 기타 다른 동물 사체의 뼈, 자연발생 및 합성 뼈 유사물, 생체분해성 및 비분해성 중합체(예컨대 글리콜산, 락트산, 및 카프로락톤의 중합체와 이들의 공중합체), 및 상기 재료들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌, 당업자에게 익히 공지되어 있는 다양한 종류의 재료로 제조할 수 있다. 일 구체예에서, 정형외과용 임플란트는 본 발명의 치료용 중합체로 코팅되는데, 중합체 코팅은 1) 코팅이 습윤되어 다공성 공간을 관통하여 장치의 노출 표면에 스며나오도록 하는, 코팅되는 스텐트 표면에 대한 적절한 습윤성 및 접착성, 2) 임상의에 의해 취급되어, 위치로 유도된 다음, 체내 위치에서 팽창될 때의 적절한 유연성, 3) 코팅이나 그 일부분의 이른 제거 또는 이식 동안이나 그 이후의 코팅에 대한 피팅이나 기타 다른 손상(예를 들면, 손, 혈류나 기타 다른 체액, 또는 장기나 수용체의 이동에 의해)을 방지하기에 적절한 경도, 및 4) 국소적 또는 전신적 독성을 야기시키지 않고 치료 약물 수준을 예상 시간 동안 유지시킬 수 있는 적절한 분해 속도를 나타낸다.
중합체를 포함한 조성물은 골절부위를 고정하기 위한 정형외과용 장치, 예컨대 핀이나 스크류를 코팅함으로써, 이들 장치와 관련된 국소 염증 및 골 재흡수를 감소시키는 데 사용할 수 있다. 방향족 폴리무수물을 포함한 필름 또한 골절 치유 과정을 증진시키는 정형외과용 장치로서 유용한 것으로 사료된다.
일 구체예에서, 중합체는 봉합실, 스테이플 및 기타 다른 장치 상에 코팅하거나 적용하거나 또는 형성시킨다. 봉합실, 스테이플 및 기타 다른 장치의 경우, 이러한 코팅은 봉합실이나 스테이플 주위에서의 감염, 통증 및/또는 염증을 감소시키는 데 사용할 수 있다.
일 구체예에서는, 봉합 재료로 유용한 섬유가 또한 중합체로 구성될 수 있다. 예를 들면, 중합체 섬유는 갈라진 구개부를 봉합하는 경구 수술에 빈번하게 사용된다. 활성제, 예를 들면 치료용 살리실레이트로 분해되는 중합체를 사용하면, 산물의 분해를 통해서 수술과 관련된 통증 및 염증을 감소시키는 동안에 봉합을 통해서 조직의 재생을 증진시킬 것이다.
중합체를 포함한 필름, 멤브레인, 페이스트, 겔, 칩 및 미소구는 또한 치과적 통증을 완화시키고 치수강 및 근관에서 치아 치유를 촉진시키는 데 사용할 수 있다.
중합체를 포함한 필름이나 멤브레인은 또한 골유도 재생술 또는 조직 재생술에 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 마이크론화된 입자 또는 마이크로입자(예를 들면, 미소구, 나노스피어 및/또는 마이크로캡슐)로 형성시킬 수 있다. 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 마이크로입자는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해서 제조할 수 있으며, 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 마이크로입자는 수중유 에멀젼법을 사용하여 본 발명의 중합체를 유기 용매에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 그 다음, 중합체 용액을 물 및 PVA(마이크로입자를 안정화시키는 폴리비닐 알콜)의 교반 용액에 첨가하여 목적한 마이크로입자를 침전시킨다. 임의적으로는, 균질화기를 사용할 수 있다. 그 다음, 용액을 가라앉히고, 용액으로부터 용매를 따라낸 후, 마이크로입자를 건조시킨다. 마이크로입자, 예를 들면 미소구는 체내에 투입하기 전에 의학용 장치의 표면에 적용할 수 있다. 멸균액으로 장치를 코팅하여 이러한 미소구를 수분 내지 수주 동안 접착시킴으로써, 코팅되지 않은 장치로부터 코팅된 장치와 동일하거나 유사한 치료적 이득을 얻도록 할 수도 있다. 일 구체예에서, 미소구는 전형적이지만 필수적이지는 않은 10미크론 미만의 직경을 가진다.
또다른 수중유 에멀젼 방법에서는, 중합체 용액을 예를 들면 균질화기나 분산기를 사용하여 높은 전단 속도로 빠르게 교반시킨 물 및 계면활성제, 예컨대 PVA의 용액에 첨가한다. 중합체 용액의 첨가 후에, 계속 교반하면서 용매를 증발시킨다. 생성된 마이크로입자를 침강분리, 여과 또는 원심분리에 의해서 회수하여 건조시킨다.
본 발명의 마이크로입자는 또한 본원에서 그 전체내용을 참조인용하는 미국 특허 5,407,609에 설명되어 있는 바와 같은 서던 리서치 인스티튜트(Southern Research Institute, Birmingham, AL)의 연속적 마이크로캡슐화 방법으로 제조할 수 있으며, 이는 본원에 첨부된 도 1에 도시되어 있다.
도 1에 도시된 Southern Research Institute의 연속적 마이크로캡슐화 방법에 따르면, 단백질, 펩티드, 소형 분자, 수용성 약물, 소수성 약물, 및 락티드/글리콜라이드 중합체에 캡슐화된 약물을 중합체 용매에 대한 최소 노출, 높은 캡슐화 효율 및 양호한 수율로 약 1-250㎛, 바람직하게는 <100㎛, 보다 바람직하게는 <10㎛ 크기까지 마이크로캡슐화할 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 약물, 중합체 및 중합체 용매 분산액을 기계적으로 교반시킨 물/계면활성제 혼합물에 첨가하여 마이크로소적의 에멀젼을 형성시킨 다음, 물로 추출하여 용매를 제거하고 경화된 마이크로캡슐 또는 미소구를 생성하여 원심분리, 여과 등에 의해 수집한다.
본 발명의 마이크로입자는 다양한 형태 및 기하학적 외형(예를 들면, 스피어, 및 규칙적이거나 불규칙적인 스피어 형태)으로 형성시킬 수 있을 뿐만 아니라 다양한 배합물 또는 조성물(예를 들면, 젤라틴 캡슐, 액체 배합물, 분무 건조 배합물, 건조 분말이나 에어로솔 흡입기에 사용하기 위한 배합물, 압축 정제, 국소용 젤, 국소용 연고, 국소용 분말)에 혼입시킬 수 있다.
당업자라면 이해할 수 있는 것이지만, 본 발명의 마이크로입자의 목적한 크기는 목적한 용도 및 전달 방식에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 마이크로입자의 투여 또는 전달 방식에는 경구, 흡입, 주입, 및 국소를 포함하는, 본원에 설명되어 있는 것들이 포함된다. 본 발명은 분해 또는 생침식 즉 목표 장기의 효과적인 치료를 위한 보다 작은 입자 및/또는 활성제를 산출하는 본 발명의 마이크로입자의 투여를 고려한다. 본 발명은 또한 모두 동일한 크기이거나 둘 이상의 상이한 크기의 혼합물인 본 발명의 하나 이상의 동일하거나 상이한 마이크로입자의 투여를 고려한다. 마이크로입자의 크기를 다양화함으로써, 생침식의 속도 및/또는 활성 약물의 생성 속도 및/또는 활성 약물의 생성 위치를 조절할 수 있다. 그 결과로, 활성 약물의 시간조절적(예를 들면, 지연적 및/또는 지속적) 생성을 획득할 수 있다.
예를 들면, 결장의 염증벽 치료(예를 들면, 염증성 내장 질환, 감염 등의 치료)를 활성제로서 항염증약을 함유한 본 발명의 마이크로입자 경구 투여에 의해서 획득할 수 있다. 약 1-10㎛ 크기의 이러한 마이크로입자는, 소장의 회장 영역에 도달하는 즉시 마이크로입자가 결장에 도달하는 즉시 약 0.1-1.0㎛ 크기, 및 약 0.01-0.1㎛ 크기가 되도록 투여할 수 있다. 예를 들면, A. Lamprecht et al., Abstracts/Journal of Controlled Release, Vol. 72, pp. 235-237 (2001) 참조. 일단 장내에서 마이크로입자는 장벽의 융모 및/또는 미세융모에 의해서 및/또는 장벽의 점성 내부에 의해서 물리적으로 포획됨으로써, 배출이 지연되고 소화관 체류 시간이 연장되어, 중합체의 생침식 즉시 장벽 부근에서 활성제를 시간에 맞춰 지속적으로 생성시킬 수 있다.
이와 유사하게, 약 0.1-100㎛, 바람직하게는 약 0.1-10㎛, 보다 바람직하게는 약 0.1-1㎛의 본 발명의 마이크로입자를 경구 투여함으로써, 마이크로입자의 혈액내 수준이 생침식 즉시 조직 주위에 활성제를 살포할 수 있게 할 수 있다. 보다 또다른 구체예에서는, 약 0.6㎛, 바람직하게는 약 0.3㎛, 보다 바람직하게는 약 0.1㎛의 본 발명의 마이크로입자를 경구 투여함으로써, 활성 약물을 림프계를 통해서 장을 통과하여 결과적으로는 간까지 전달할 수 있다. 예를 들면, P. Jani et al., Pharm. Pharmacol. Vo.42, pp.821-826 (1990); M. Desai et al., Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 12, pp. 1838-1845 (1996) 참조.
약 1 내지 50㎛의 본 발명의 마이크로입자를 국소적으로 또는 안구에 적용할 수도 있다. 바람직하게는, 마이크로입자는 약 5 내지 20㎛이다.
피하 또는 근육내 주사에 대해서는, 본 발명의 약 1-70㎛ 마이크로입자를 사용할 수 있다. 바람직한 일 구체예에서는, 피하 또는 근육내 주사에 본 발명의 약 10-70㎛ 마이크로입자를 사용한다. 바람직한 또다른 구체예에서는, 본 발명의 ≤10㎛ 마이크로입자를 사용하여 사람 피부에 적용시켰을 때 부드럽게 느껴지는 산물을 생성시킨다. 바람직한 또다른 구체예에서는, 본 발명의 약 1-3㎛ 마이크로입자를 피부 관통을 위해 사용한다. 그러나, PowderJect's Smart Particle™ (PowderJect Pharmaceuticals, England, U.K., 미국 특허 번호 6,328,714, 6,053,889 및 6,013,050에 기재된 것들을 포함함)에 예시된 바와 같이, 크기보다는 마이크로입자의 형태 및 강도에 더 의존하는 것으로 나타나는 조직(예를 들면, 피부, 점막)의 관통 용도에는 다양한 마이크로입자 크기를 사용할 수 있다.
본 발명의 마이크로입자는 또한 심부를 포함하는 폐, 또는 폐포 영역까지 흡입 전달(예를 들면, 특정 속도로 직접 흡입하거나 에어로솔 분무기에 의해서)하는 데 사용할 수 있다. 예를 들면, 약 0.5-10㎛, 바람직하게는 약 1-5㎛, 보다 바람직하게는 약 1-3㎛, 보다 더 바람직하게는 약 1-2㎛의 본 발명의 마이크로입자를 에어로솔에 배합할 수 있다. 직접 흡입을 위해서는, 약 0.5-6㎛, 보다 바람직하게는 약 1-3㎛의 마이크로입자를 사용할 수 있다. 예를 들면, ARADIGM's (Aradigm Corporation, Hayward, CA.) AERx® System 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,263,872, 6,131,570, 6,012,450, 5,957,124, 5,934,272, 5,910,301, 5,735,263, 5,694,919, 5,522,385, 5,509,404, 및 5,507,277에 기재된 것, 및 MicroDose's (MicroDose Technologies Inc., Monmouth Junction, NJ) MicroDose DPI Inhaler 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,152,130, 6,142,146, 6,026,809, 및 5,960,609에 기재된 것 참조.
약 ≤10㎛의 본 발명의 마이크로입자는 예를 들면 관절염 치료를 위한 동맥 주사에 사용할 수 있다.
약 0.1-100㎛, 바람직하게는 약 0.1-10㎛, 보다 바람직하게는 약 0.1-1㎛의 본 발명의 마이크로입자는 좌약(예를 들면, 글리세린 좌약)과 혼합할 수 있다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 또한 도 2 및 3에 예시된 바와 같은 이식형 및/또는 주입형 생체분해성 중공 담체(12)에 포함시키기 위한 펠릿, "생물탄환"(즉, 탄환형) 또는 핵(예를 들면, 탄환형 핵)으로 형성시킬 수 있다. 동물 및 사람 둘다에서의 용도를 고려한다. 도 2에는 본 발명에서 사용하기 위한 몇몇 침형 중공 담체(12)가 도시되어 있다. 일 구체예에서, 중공 담체(12)의 직경은 약 0.5-10mm 범위이다.
도 3에는 생침식성 침형 담체의 중공강 또는 중공실 내부에 대한 본 발명의 펠릿, "생물탄환", 또는 핵(10)의 배치가 도시되어 있다. 본 발명에 따라, 본 발명의 하나 이상의 동일하거나 상이한 펠릿, "생물탄환", 또는 핵(10)은 중공 담체(12) 또는 전달 장치 내부에 배치할 수 있다. 펠릿, "생물탄환" 또는 핵(10)은 중공 담체(12) 내부에 배치될 수 있는 임의의 크기일 수 있다.
본 발명에 따라, 펠릿, "생물탄환" 또는 핵(10)의 생침식 시, 활성제가 생성된다.
본 발명은 또한, 중공 담체(12)를 또한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로 형성시킴으로써 중공 담체(12)의 생침식 즉시, 활성제를 방출시키고/거나 그 내용물(예를 들면, 본 발명의 펠릿, "생물탄환" 또는 핵)을 방출시킬 수 있음을 고려한다.
바람직한 일 구체예에서, 펠릿, "생물탄환" 또는 핵(10)은 여포자극호르몬(F.S.H.) 및/또는 황체형성 호르몬(L.H.)과 배합한 살리실산을 함유한 본 발명의 중합체로 제조된 다음, 생침식성 중공 담체(12)의 중공강 또는 중공실에 배치되거나, 배란을 자극하기 위해서 호르몬을 약 96시간까지 시간에 맞춰 방출 전달하기 위한 저장 배합물(예를 들면, Lupron Depot®)의 일부분으로서 배치된다.
본 발명에 따라, 본 발명의 펠릿, "생물탄환" 또는 핵(10) 및/또는 본 발명의 펠릿, "생물탄환" 또는 핵(10)을 함유한 하나 이상의 중공 담체(12)는 전달 장치(예를 들면, 주입기, 기체 구동 어플리케이터)에 배치할 수 있다. 전달 장치에는 추가적으로 축방향 활주형 슬리브(예를 들면, 플런저), 적용 후 전달 장치의 이동을 방지하는 돌출부(예를 들면, 면취된 돌출부), 및 손잡이를 장치할 수 있다. 적절한 담체 및/또는 전달 장치의 예에는 각각 본원에서 그 전체내용이 참조인용되는 미국 특허 번호 6,001,385, 5,989,214, 5,549,560; WO 96/13300, WO 96/09070, WO 93/23110, 및 EP 068053에 기재된 것들이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들면, 미국 특허 번호 5,989,214 및 WO 96/13300에는 약학적 제제를 사람이나 동물의 신체에 주입하기 위한 기구가 기재되어 있는데, 여기서 제제는 경성 담체내에 배치되고, 기구는 담체가 수송될 수 있는 내실; 및 채널의 이동을 방지하기 위해서 주입을 받을 신체 피부에 대해 채널 말단을 통의 축에 수직 방향으로 고정시키기 위한 고정 수단을 포함한, 담체를 체내에 수송시키기 위해 내실에 연결한 채널을 포함하는데, 여기서 일 구체예에 따르면 고정 수단은 신체 피부와 접촉시키기에 적절한 부분 위에 형성시킨 면취된 돌출부에 의해서 형성되며, 실질적으로 채널의 축 방향으로 연장된다. 미국 특허 번호 5,549,560, WO 93/23110, 및 EP 068053에는 약학적 제제를 사람이나 동물의 신체에 주입하기 위한 장치가 기재되어 있는데, 여기서 제제는 경성 담체내에 고정되고, 담체는 기체압에 의해서 피부를 통해 체내에 전달되며, 경성 담체가 기체압에 의해서 체내에 전달되는 동안, 체내에 전달되는 담체를 갖춘 장치는 신체에 대해 고정된다. 미국 특허 번호 5,549,560, WO 93/23110, 및 EP 068053에는 또한 약학적 제제를 사람이나 동물의 신체에 주입하기 위한 장치가 기재되어 있는데, 여기에는 약학적 제제를 함유한 담체를 배치할 수 있는 내실이 존재하고, 이 내실에 연결되는 통 및 기체압에 의해서 통을 통해 담체를 주입을 받을 신체에 전달하기 위한 수단이 존재하며, 여기서 수단은 장치를 신체에 대해 압박하지 않을 때 이것을 사용을 막기 위해 존재한다. 미국 특허 번호 6,001,385 및 WO 96/09070에는 활성제를 사람이나 동물의 체내에 경피 방식으로 도입하기 위한 운반체로서 적절한 실질적으로 완전히 파과된 녹말, 구체적으로는 임플란트를 사용하여 적어도 부분적으로 제작한 "탄환"이 기재되어 있다.
본 발명은 또한 중합체 골격쇄를 통해 연결된 적어도 하나의 활성제를 포함한 조성물을 활성제 또는 활성제들의 전달이 필요한 임의 용도에서 사용하는 방법에 관한 것이다. 전달 경로는 투여할 약물 및 치료할 증상에 따라서 선택한다. 일 구체예에서, 중합체는 무해하게 분해되어, 선택된 저분자량 약물을 알려진 기간내에 이식 부위에 전달한다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 중합체와 배합된 치료적 유효량의 생물학적 또는 약학적 활성 화합물을 함유한 이식형 약물 전달 장치를, 이것을 필요로 하는 환자의 체내에 이식함으로써 부위 특이적 또는 전신적 약물 전달을 수행하는 방법을 제공하는 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 중합체는 활성제에 대한 조절 방출 급원으로서나 또는 활성제 또는 활성제들을 선택된 부위에 국소적으로 전달하는 매개체로서 특히 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 중합체는 치료제를 환자 체내의 선택된 부위(즉, 종양 내부나 근처)에 국소적으로 전달하는 데 사용할 수 있으며, 여기서 중합체의 분해는 치료제의 국소적이고 조절된 방출을 제공한다.
일 구체예에서는, 환자에게 활성제를 전달하는 방법이 제공된다. 이 방법은 표면의 전체 또는 일부분 위에, 생리학적 환경에서 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)되어 제1 활성제를 형성할 수 있는 제1 중합체를 포함하는, 적어도 하나의 표면을 갖는 의학용 장치를 제공하는 단계, 및 장치를 환자에게 투여함으로써 제1 활성제를 환자에게 전달하는 단계를 포함한다. 장치는 추가 중합체 및/또는 추가 활성제, 예를 들면 제2 활성제, 제3 활성제 등을 포함할 수 있는데, 여기서 추가 활성제는 가수분해 즉시 추가 활성제가 중합체로부터 해리되어 환자에게 전달되도록, 예를 들면 전술한 바와 같이 중합체에 혼입되거나, 부착되거나, 부속되거나 또는 분산되거나, 그렇지 않으면 중합체에 부가되거나 중합체와 연합된다. 장치는 생체내에서 배합되어, 환자에게 전달되는 새로운 활성제 또는 활성제들을 형성시키는 활성제를 포함할 수 있다. 활성제 또는 활성제들은 환자의 적절한 임의 부위 또는 부위들, 예를 들면 순환계(예컨대, 정맥 또는 동맥), 조직, 장기(예컨대, 폐, 간, 비장, 신장, 뇌, 안구, 심장, 근육 등), 뼈, 연골, 연결 조직, 상피, 내피, 신경, 종양, 또는 활성제나 활성제들의 전달에 적절한 여타 부위에 전달할 수 있다.
적절한 부위는 전형적으로는 활성제 또는 활성제들을 사용한 치료가 필요하거나 필요하게 될 부위, 예를 들면 손상된 부위, 또는 질병, 의학적 증상으로 인해 손상될 수 있거나 벌룬 혈관성형술 및/또는 의학용 장치의 이식과 같은 의학적 처치 동안이나 그 후에 손상될 수 있는 부위일 것이다.
일 구체예에서는, 정맥 또는 동맥의 내부 표면에 활성제를 전달하는 방법이 제공된다. 이 방법은 표면의 전체 또는 일부분 위에, 생리학적 환경에서 붕괴(예를 들면, 가수분해를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)되어 제1 활성제를 형성할 수 있는 제1 중합체를 포함하는, 적어도 하나의 표면을 갖는 의학용 장치를 제공하는 단계, 및 의학용 장치를 정맥 또는 동맥의 내부 표면이나 그 근처에 배치함으로써 가수분해 즉시 분해된 제1 활성제를 정맥 또는 동맥의 내부 표면에 전달하는 단계를 포함한다. 장치는 추가 중합체 및/또는 추가 활성제, 예를 들면 제2 활성제, 제3 활성제 등을 포함할 수 있는데, 여기서 추가 활성제는 가수분해 즉시 추가 활성제가 중합체로부터 해리되어 정맥 또는 동맥의 내부 표면에 전달되도록, 예를 들면 전술한 바와 같이 중합체에 혼입되거나, 부착되거나, 부속되거나 또는 분산되거나, 그렇지 않으면 중합체에 부가되거나 중합체와 연합된다. 장치는 생체내에서 배합되어, 정맥 또는 동맥의 내부 표면에 전달되는 새로운 활성제 또는 활성제들을 형성시키는 활성제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 이 방법은 혈관내 재협착의 발달을 방지하고, 감소시키고/거나 억제한다. 재협착은 예를 들면, 혈관으로부터 임의의 봉쇄물을 제거하고 혈관내에 장치를 배치한 후에 혈관의 직경이 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10% 또는 이 이하까지 좁아지는 것으로서 정의될 수 있다.
본 발명의 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 이하에 설명되고/거나 그렇지 않으면 본원에 기재된 것들을 포함하는 광범위한 질환 및 증상을 치료하는 데 유용하다.
심장학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 스텐트, 봉합 및 심장박동조절장치, 또는 본원에서 참조되는 다른 심장학에서 사용되는 기타 다른 장치에 대한 코팅물을 개발하는 데 사용할 수 있다.
안과학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 백내장에 대해서 반투명 중합체로 렌즈를 교체하거나; 항염증성 치료요법을 제공하기 위해서 안구에 미소구를 직접 주입하거나; 또는 녹내장 치료법을 개발하는 데 사용할 수 있다.
이인후학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 귀 투여용 항생제(예컨대, 아목시실린 미소구); 재건술(예컨대, 뼈 재건)용 항생제; 직접 주입에 의한 악관절(TMJ) 통증 치료법; 미소구 주입에 의한 만성 부비강염의 치료법; 또는 흡입기를 통해 전달되는 조성물(예컨대, 건조 분말 또는 비-CFC 추진체로 혼합된 것)을 개발하는 데 사용할 수 있다.
뼈 및 정형외과 용도에서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 본 발명의 조성물의 정형외과적 주입; 뼈 임플란트; 골침식의 방지; 파골 세포를 억제하고 의사 골성장을 억제함에 의한 상처 치료; 골 퍼티; 척수 케이지 뼈 핀(예컨대, 본 발명의 중합체와 히드록시아파타이트 충진제 및 기타 다른 충진제와의 혼합물); 통증, 염증, 골침식 및 감염을 완화시키기 위한 정형외과용 임플란트에 대한 코팅물; 골수에 직접 주입함으로써 골수염이나 기타 다른 골감염을 치료하기 위한 폴리-NSAID와 폴리-항생제의 배합물; 항증식제에 의한 골암 치료; 외상의 치료; 보철 장치 및 이에 대한 코팅물; 또는 본원에서 참조되는 다른 뼈 및 정형외과 용도에서 사용되는 기타 다른 장치를 개발하는 데 사용할 수 있다.
신경학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 대뇌 척수액에 주입하기 위한 미소구 주입물을 개발하는 데 사용할 수 있다.
종양학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 임의의 적절한 암, 예컨대 간암, 난소암, 전립선암, 및 유방암의 치료법; 암이 제거되고 모든 암세포가 제거되지는 않았음에 대한 염려가 존재하는 임의의 외과적 부위로의 전달; 또는 복막에 살포되어 서서히 침식됨으로써 1차 전이체가 응집한 임파선을 통해 순환하는 폴리-항증식제 조성물의 개발에 사용할 수 있다.
치과학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 치조 브릿지, 치아 임플란트, 장기간의 통증을 치료하기 위한 패치, 치조골염을 치료하거나 예방하기 위한 미소구, 칩 및 웨이퍼, 츄잉검, 치과용 플로스 및 칫솔 상의 미소구 코팅물; 및 골침식 예방법을 개발하는 데 사용할 수 있다.
위장병학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 궤양, 속쓰림 및 기타 다른 산 관련 질환을 치료하기 위한 제산제와 본 발명의 중합체의 경구 투여; 특정 입자 크기를 갖는 본 발명의 조성물을 사용한 민감성 내장 증후군의 치료법; 또는 결장절개술 중공에서의 염증을 예방하거나 치료하기 위한 조성물(예를 들면, 폴리-NSAID)로서 사용할 수 있다.
산부인과학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 탐폰 섬유내에 본 발명의 조성물을 사용함에 의한 독성 쇼크 증후군의 예방; 효모 감염의 치료; 클라미디아 감염의 치료; 좌약; 월경통 또는 월경전 증후군을 치료하거나 예방하기 위한 자궁경부 링; 및 헤르니아를 치료하기 위한 외과용 메쉬 및 코팅물에 사용할 수 있다.
이러한 조성물, 장치 및 방법의 외과 용도에는 예를 들면 방광 카테터에 대한 코팅물; 내재형 카테터에 대한 코팅물; 상처 및 육아종을 예방하고, 신호 방해를 피하고 배터리 수명을 연장하기 위한 바이오센서, 특히 납에 대한 코팅물; 외과용 접착로서의 조성물; 접착을 방지하기 위해 임의의 외과적 필드에 살포하는 미소구; 및 부종과 염증을 예방하기 위한 경막하 장벽이나 필름이 포함된다.
조성물, 장치 및 방법은 또한 예를 들면 봉합사, 외과용 메쉬, 붕대, 및 기타 다른 의학용 상처 폐쇄물 및 이에 대한 코팅물을 포함하는 상처 치료용으로 사용할 수 있다. 조성물은 또한 영향을 받는 영역에 국소적으로(예컨대, 살포적으로) 적용하기 위한 분말이나 펠릿으로서의 마이크로입자(예컨대, 미소구, 마이크로플레이틀릿 또는 기타 다른 마이크로구조) 형태일 수 있다.
피부병학에 있어서, 이러한 조성물, 장치 및 방법은 예를 들면 자외선차단제; 해충제(혼합되거나 중합된 화합물, 예컨대 DEET; Merck IR 3535; 시트로넬라); 붕대; 전신적 활성제를 전달하기 위한 패치내 미소구; 건선 치료법(폴리-NSAID와 임의적으로 혼합된 폴리-메토트렉세이트); 지루 치료법; 및 비듬 치료법을 개발하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 중합체는 또한 경구용 배합물에 혼입시킬 수도 있고, 국소 적용을 위한 피부 습윤제, 세척제, 패드, 고약, 로션, 크림, 겔, 연고, 용액, 샴푸, 태닝 제품 및 립스틱과 같은 제품에 혼입시킬 수도 있다.
배합물
본 발명의 중합체는 약학적 조성물과 배합되어 포유류 숙주, 예컨대 사람 환자에게, 선택된 투여 경로, 즉 경구, 직장, 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 복막내, 척수내, 두개내, 국소, 안구, 폐 또는 피하 경로에 적합한 각종 형태로 투여된다. 일부 투여 경로에 대해서, 중합체는 편리하게는 미분화된 입자로서 배합될 수 있다.
따라서, 본 화합물은 불활성 희석제 또는 흡수성 식용 담체와 같은 약학적 허용성 운반체와 배합되어 전신적으로, 예컨대 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 셸 젤라틴 캡슐로 둘러쌀 수 있거나, 정제로 압축할 수 있거나, 또는 환자의 규정식내 음식물에 직접 포함시킬 수 있다. 경구 치료적 투여에 대해서, 활성 화합물은 하나 이상의 첨가제와 배합하여 섭취성 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 만능약, 좌약, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 바람직하게는 적어도 0.1wt%의 중합체를 함유한다. 조성물 및 제제의 %는 물론 다양하지만, 편리하게는 주어진 단위 제형의 약 2 내지 약 80wt% 및 바람직하게는 2 내지 약 60wt%일 수 있다. 치료적으로 유용한 이러한 조성물내 중합체의 양은 효과적인 투여량 수준이 수득되는 정도이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등에는 또한 트래거캔스 고무, 아키시아, 옥수수 녹말 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 2칼슘과 같은 첨가제; 옥수수 녹말, 감자 녹말, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 자당, 과당, 유당 또는 아스파탐과 같은 감미료가 함유될 수 있거나, 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향과 같은 향료를 첨가할 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이것은 상기 유형의 물질에 더하여, 식물성 오일이나 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체을 함유할 수 있다. 기타 다른 각종 물질들이 코팅으로서 존재할 수 있거나 그렇지 않으면 고체 단위 제형의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약 또는 캡슐을 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 설탕 등으로 코팅할 수 있다. 시럽이나 만능약은 활성 화합물, 감미료로서의 자당 또는 과당, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 제형을 제조하는 데 사용되는 임의 물질들은 사용되는 양에서 약학적 허용성이고 실질적으로 비독성이어햐 한다. 부가적으로, 활성 화합물은 지속방출형 제제 및 장치에 혼입시킬 수 있다.
중합체는 또한 주입 또는 주사에 의해서 피하, 근육내, 정맥내, 척수내, 두개내적 척수내, 두개내, 또는 복막내적으로 투여할 수 있다. 중합체 용액은 임의적으로는 비독성 계면활성제와 혼합된 알콜과 같은 적절한 용매로 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴과 이들의 혼합물 및 오일중에서 제조할 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적절한 약학적 제형은 임의적으로는 리포솜내에 캡슐화된 무균성 주사 또는 주입 용액이나 분산액의 즉석 제조에 적합한, 활성 성분을 함유한 중합체를 포함하는 무균성 용액이나 분산액 또는 무균성 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 궁극적인 제형은 제조 및 보관 조건하에서 무균성이고, 유동성이며 안정해야 한다. 액체 담체 또는 운반체는 예를 들면 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매개체일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 리포솜의 형성, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 또는 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균제 및 항곰팡이제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해서 야기될 수 있다. 다수의 경우에는, 등장제, 예를 들면 설탕, 완충제 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물내에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴을 사용함으로써 야기될 수 있다.
무균성 주사액은 필요한 양의 중합체를 앞서 열거된 다른 각종 성분과 함께 적절한 용매에 혼입시킨 다음, 필요하다면 여과기 멸균함으로써 제조된다. 무균성 용액을 제조하기 위한 무균성 분말의 경우에 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기술로서, 이는 활성 성분의 분말과 이미 멸균 여과된 용액내에 존재하는 목적한 임의의 추가 성분을 산출한다.
국소적 투여에 대해서, 본 중합체는 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로는 고체나 액체일 수 있는 피부병학적으로 허용성인 담체와 배합하여 조성물 또는 배합물로서 투여하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명의 중합체를 피부에 전달하는 데 사용할 수 있는 유용한 피부병학적 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 Jacquet et al. (미국 특허 번호 4,608,392), Geria (미국 특허 번호 4,992,478), Smith et al. (미국 특허 번호 4,559,157) 및 Wortzman (미국 특허 번호 4,820,508) 참조.
유용한 고체 담체에는 미세하게 분해된 고체, 예컨대 활석, 진흙, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등이 포함된다. 유용한 액체 담체에는 알콜이나 글리세롤 또는 알콜/글리세롤 혼합물이 포함되는데, 여기에 본 화합물이 임의적으로는 비독성 계면활성제에 의해서 효과적인 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 방향제 및 추가적 항균제와 같은 보조제를 첨가하여 주어진 용도를 위한 성질을 최적화할 수 있다. 결과적인 액체 조성물은 흡수 패드에 적용시키거나, 붕대 및 기타 다른 드레싱에 흡수시키는 데 사용하거나, 또는 영향을 받는 영역에 펌프형 또는 에어로솔 분무기로 분무할 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 변형 셀룰로오스 또는 변형 무기물과 같은 농조화제 또한 액체 담체와 함께 사용하여 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 도포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성시킬 수 있다.
투여량
중합체의 유용한 투여량은 예를 들면 중합체의 시험관내 활성과 동물 모델에서의 치료제의 생체내 활성을 비교하는 것과 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 사람에 대한, 쥐 및 기타 다른 동물에서의 효과적인 투여량의 외삽법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 4,938,949 참조. 부가적으로는, 유용한 투여량은 다양한 생리학적 조건하에서 주어진 중합체에 대한 가수분해 또는 효소분해 속도를 측정함으로써 결정할 수 있다. 치료에서 사용하는 데 필요한 중합체의 양은 선택된 특정 중합체 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 증상의 특성, 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로는 담당의나 임상의의 재량일 것이며, 당업자라면 쉽게 결정할 수 있다.
선택된 용도에 효과적인, 숙주에 투여되는 중합체 약물의 양은 과도한 실험 없이도 당업자라면 쉽게 결정할 수 있다. 양은 본질적으로는 선택된 용도에 효과적인 치료를 제공하는 것으로 알려진 약물의 양에 화학량론적으로 해당한다.
목적한 투여량은 편리하게는 단독 투여, 또는 예를 들면 1일당 2, 3, 4회 이상 추가 투여하는 것과 같은, 적절한 간격으로 투여되는 분리 투여로서 제공될 수 있다. 추가 투여 그 자체는 예를 들면 느슨하게 떨어져 있는 다수의 별개 투여로 추가 분리할 수 있다.
방출되는 활성제의 총량은 당업자에 의해 쉽게 결정되는 바와 같이, 특정한 활성제 및 동반되는 처리 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 방출되는 활성제의 양은 전형적으로 약 0.1㎍ 내지 약 10㎍, 바람직하게는 약 1㎍ 내지 약 100㎍, 보다 바람직하게는 약 10㎍ 내지 약 10mg, 보다 더 바람직하게는 약 50㎍ 내지 약 1mg일 것이다.
바람직하게는, 중합체는 적어도 약 2일, 약 5일, 약 10일, 약 20일, 또는 약 40일의 기간 동안 유효량의 활성제 또는 활성제들을 국소 방출하도록 배합된다. 조성물은 또한 바람직하게는 약 3개월, 약 6개월, 약 1년, 또는 약 2년의 기간 동안 유효량의 활성제를 국소 방출하도록 배합된다.
활성제는 환자에게 활성제를 적절하게 전달하기에 적절한 임의의 속도로 중합체로부터 방출될 수 있다. 일 구체예에서, 활성제는 1일당 약 0.01㎍ 내지 1일당 약 100mg, 1일당 약 1㎍ 내지 1일당 약 10mg, 또는 1일당 약 10㎍ 내지 1일당 약 1mg의 속도로 배출된다.
코팅의 효능을 높이고, 투여되는 산물에 필요한 공간, 산물의 잠재 비용, 산물 제조의 용이성, 및 의학적 이식체의 목적한 다른 성질에 대한 잠재적 영향을 최소화하는 것과 관련하여 개선하는 것이 적절할 것이다.
본 발명의 중합체는 당업계에 공지된 기술에 의해 특징화될 수 있다. 본 발명의 중합체 약물 전달 시스템의 분해 및 약물 전달 프로파일은 또한 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자의 치료적으로 효과적인 투여량의 범위, 즉 목적한 결과를 획득하는 데 필요한 투여량 수준은 투여 경로, 치료 목적, 및 환자의 상태에 의해 영향을 받을 것이다. 본 발명의 중합체는 그 자체로서, 투여 필요량에 따라 단독 일일 투여량, 수회 일일 투여량, 격일 투여량, 주간 투여량 등으로 투여될 수 있다. 개별적인 결정은 필요한 최적 투여량에 일치시키는 것이 필요할 것이다.
공중합체 및 중합체 혼합물
스텐트 및 정형외과용 이식체를 포함하는 이식성 의학용 및 수의학용 장치에 대한 코팅물과 같은 용도로 사용되는 치료용 중합체 및 그 조성물은, 임상의 또는 외과의사가 장치를 취급하거나 그렇지 않으면 조작할 때, 또는 체내에서 예를 들면 장치가 주위의 조직이나 체액 또는 내강벽, 또는 스텐트의 경우에는 혈관 내강벽과 반응(예컨대, 기계적으로나 화학적으로)할 때(여기서 혈관과 스텐트는 혈류의 박동성 및 연결된 평활근에 의한 혈관벽 수축에 기인하여 박동 운동함), 장치 위에 그대로 유지되기에 충분한 강도 및 접착성을 보유하면서 보다 높은 탄성이나 유연성도 필요로 할 수 있다. 기계적 강도, 모듈러스, 및 파괴없는 신장률을 포함하는 목적한 물리적 성질을 제공하기 위해서는, 물리적 성질 및 이들 성질과 목적한 특징을 일괄한 기타 다른 성능 특징을 갖는 둘 이상의 중합체를 생성하는 데 사용되는 둘 이상의 단량체의 공중합체를 포함하는 코팅을 생성할 수 있다.
일 구체예에서, 유사한 크기이거나 "순차적인" 결합기, 즉 아디프산(6 탄소) 및 수베르산(8 탄소)의 공중합체는 중합체의 물리적 성질을 2개의 이용가능한 결합기 사이의 상태까지 "미세 조정"하기 위해 제조된다. 그러나, "비순차적인" 공중합체, 예를 들면 아디프산(6 C) 및 세바스산(10 C) 결합기를 함유한 공중합체 또한 고려된다. 부가적으로는, 3개 이상의 결합기 잔기를 포함하는 공중합체도 고려된다.
일 구체예에서, 공중합체는 살리실산과 아디프산 단량체, 및 살리실산과 수베르산 단량체로 형성되는데, 공중합체의 약 50mol% 이상은 살리실산과 아디프산 단량체이다.
대안적으로 또는 전술한 하나 이상의 공중합체와 배합하여, 둘 이상의 중합체 또는 공중합체의 물리적 혼합물을 생성할 수 있는데, 혼합된 개별적인 중합체 또는 공중합체 각각은 지정된 이식형 의학용 또는 수의학용 장치에 대한 코팅물 및 그 용도 요구조건을 충족시키거나 이를 능가하는 물리적 성질 및 성능 특징 세트를 가지지만, 장치 및 그 용도에 불충분한 하나 이상의 물리적 성질 및 성능 특징을 가질 수도 있기 때문에, 혼합물에 의해 제공된 성질 및 특징의 조합은 장치 및 그 용도에 필요한 요구 성질 및 특징을 충족시키거나 이를 능가한다.
이들 혼합물은 서로 혼화성이거나 비혼화성인 중합체일 수 있다. 예를 들면, 공중합체내 한 단량체 또는 혼합물내 한 중합체나 공중합체는 장치에 대한 코팅물 및 그 용도 요구조건을 능가하는 강도를 가지지만 유연성은 불충분하고, 공중합체내 또다른 단량체 또는 혼합물내 또다른 중합체나 공중합체는 장치 및 그 용도에 충분한 유연성을 가지지만 강도는 불충분한, 공중합체 또는 중합체나 공중합체의 혼합물을 제조할 수 있다. 공중합체의 물리적 성질 및 성능 특징은 목적한 세트에 보다 근접한 물리적 성질 및 성능 특징을 갖는 코팅물을 생성하는 단량체, 중합체, 또는 공중합체의 조합이 되도록 공중합체내 각 단량체의 % 또는 혼합물내 각 중합체나 공중합체의 %를 선택함으로써 추가로 미세 조정될 수 있다.
예시적인 구체예에 있어서, 살리실산 또는 디플루니살과 같은 살리실산의 유도체, 및 디카르복시산의 결합기(여기서 이염기산내 카르복시산 쌍은 선형 알킬쇄에 의해서 분리됨)를 포함한 중합체는 적용 및 사용시에 팽창, 수축, 또는 비틀림을 받는 스텐트 또는 기타 다른 장치에 코팅된다. 알킬쇄가 6개의 탄소 원자를 포함하는 중합체(아디프산으로 알려짐)를 포함한 코팅은 크기가 변형(예컨대, 스텐트에서의 팽창)되는 즉시 균열이 생기거나 빙렬이 발생할 수 있는 반면, 알킬쇄가 8개의 탄소 원자를 포함하는 중합체(수베르산으로 알려짐)를 포함한 코팅은 취급 및 이식시에 사용되는 물질(예컨대, 스텐트의 팽창에 사용되는 벌룬)에 과도하게 점착성을 나타내거나 그렇지 않으면 접착될 수 있다. 이러한 적용에 있어서, 예측가능하고 반복가능한 방식으로 물리적 성질 및 성능 특징을 변형시키는 혼합된 약물이나 기타 다른 첨가제 없이, 적절한 코팅은 수베르산의 결합기에 의해 생성된 중합체의 강도, 점착성, 및 유연성을 포함하는 물리적 성질 및 성능 특징에서의 균형적 교환에 접근하는, 예를 들면 살리실산 및 수베르산의 중합체 또는 살리실산 및 수베르산 단량체의 공중합체 또는 살리실산 및 디카르복시산의 중합체 또는 공중합체의 물리적 혼합물을 포함할 수 있다.
또다른 예시적 구체예에 있어서, 살리실산 또는 디플루니살과 같은 살리실산의 유도체, 및 선형 알킬쇄가 있는 디카르복시산의 결합기를 포함한 중합체는 엉덩이, 무릎, 어깨, 또는 팔꿈치 치환체로서 사용하기 위한 정형외과용 이식체, 고정 장치, 또는 기타 다른 정형외과용 장치에 코팅된다. 예측가능하고 반복가능한 방식으로 물리적 성질 및 성능 특징을 변형시키는 혼합된 약물이나 기타 다른 첨가제 없이, 적절한 코팅은 숙신산 또는 아디프산의 결합기에 의해 생성된 중합체의 강도, 점착성, 및 유연성을 포함하는 물리적 성질 및 성능 특징에서의 균형적 교환에 접근하는, 예를 들면 살리실산 및 선형 알킬쇄내에 4개, 6개, 8개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 디카르복시산 결합기의 중합체(각각 숙신산 및 아디프산으로 알려짐) 또는 살리실산 및 디카르복시산 단량체의 공중합체 또는 살리실산 및 디카르복시산의 중합체 또는 공중합체의 물리적 혼합물을 포함할 수 있다.
배합물 치료
본 발명의 중합체는 또한 동물에게 치료제의 배합물을 투여하기에 유용하다. 이러한 배합물 치료는 하기 방법으로 수행할 수 있다: 1) 제2 치료제를 본 발명의 중합체의 중합체 매트릭스내에 분산시켜, 중합체의 분해 즉시 방출시킬 수 있거나; 2) 제2 치료제를 생리적 조건하에서 가수분해되어 제2 치료제를 방출하는 접착제로 본 발명의 중합체(즉, 중합체의 골격쇄가 아님)에 부속시킬 수 있거나; 3) 본 발명의 중합체가 중합체 골격쇄에 2개의 치료제를 혼입시킬 수 있거나; 또는 4) 각각 상이한 치료제인 본 발명의 2개의 중합체를 함께(또는 단기간내에) 투여할 수 있다. 물론, 상기 각각의 경우에 1개를 초과하는 치료제를 사용할 수 있다.
즉, 본 발명은 또한 가수분해되어, 본 발명의 중합체의 중합체 매트릭스에 분산된 제1 활성제 및 제2 활성제를 형성시키는 중합체를 포함한 의학용 장치를 제공한다. 본 발명은 또한 가수분해되어, 중합체에 부속된(예를 들면, 생리적 조건하에서 가수분해되어 제2 치료제를 방출하는 접착제를 통해서) 제1 활성제 및 제2 활성제를 형성시키는 중합체를 포함한 의학용 장치를 제공한다.
본 발명의 중합체는 또한 배합물 치료를 제공하기 위해서, 주어진 증상을 치료하는 데 효과적인 기타 다른 활성제와 배합하여 투여할 수 있다. 즉, 본 발명은 또한 본 발명의 중합체와 또다른 치료제와의 배합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 중합체, 또다른 치료제, 및 약학적 허용성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 중합체 또는 조성물에 혼입하기에 적절한 약물 배합물에는 예를 들면, 항암제 및/또는 항종양제(예컨대, 파클리탁셀 또는 메토트렉세이트)나 면역억제제(예컨대, 라파마이신)로 분류되는 제2 활성제를 배합한, 비스테로이드성 항염증약(NSAID; 예컨대, 살리실산 또는 디플루니살)으로 분류되는 제1 활성제가 포함된다.
본 발명의 중합체 또는 조성물에 혼입하기에 바람직한 약물 배합물에는 아목실린/클라불란산; 및 이미페넴 실라스타틴이 포함된다.
성분 물질의 혼합
둘 이상의 물질의 복합물 형성은 새로운 물질을 포함한 임의의 개별적인 성분 물질과는 실질적으로 상이한 물리적 성질 및 성능 특징을 가질 수 있는 새로운 물질을 초래한다. 중합체의 경우에, 이들 변형된 물리적 성질은 유리전이온도, 장력이나 전단 계수, 효과적인 점도, 항복 강도와 신장률, 파괴시의 신장률, 점착성이나 접착성, 경도, 색상, 열적 붕괴 및 생물학적 붕괴 속도, 표면 질감, 또는 물이나 기타 다른 유체에 의한 습윤성에서의 증가 또는 감소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 무기 인산 칼슘과 유기 콜라겐 분자의 복합물인 뼈의 기계적 성질은 무기 인산 칼슘 또는 유기 콜라겐 분자 각각의 기계적 성질과 상이하다.
일 구체예에서, 본 발명의 중합체는 항증식제, 예컨대 시롤리무스 또는 파클리탁셀, 또는 기타 다른 물질이나 제제, 예컨대 특이적 RNA 및 DNA 서열 및 이들의 화학적 모조품이나 유도체, 인산 칼슘, 히드록시아파타이트, 항생물질, 면역억제제, 또는 또다른 제제와 혼합된다. 첨가된 이들 화합물은 중합체의 기계적 성질을 변형시킬 수 있다(예를 들면, 분해 속도, 장력 계수, 항복 강도 및/또는 재료의 파괴 발생시의 신장률을 변형시킴으로써). 치료용 중합체로 제조한 코팅물 또한 변형된 기계적 성질을 나타낼 것이다.
하나 이상의 약물 또는 기타 다른 치료제의 혼합물이 코팅의 물리적 성질 및 성능 특징을 변화시키는 정도는 각 약물 또는 치료제의 양이나 농도에 따라 다를 것이지만, 일단 임의의 변화가 발생한다면, 약물 또는 치료제의 양이나 농도가 증가함에 따라 하나 이상의 이들 성질이나 특징이 증가하는 경향이 예상된다. 실제로는, 20% 이상의 혼합 약물 또는 치료제의 코팅물은 코팅물 이전의 중합체에 혼합 화합물을 혼합하거나, 코팅물로서 중합체를 먼저 적용한 다음 코팅물을 화합물이 있는 용액에 노출하여 코팅물에 혼합될 화합물을 흡수함으로써 획득할 수 있다.
예시적인 구체예에서, 팽창 스텐트에 적용된, 혼합 약물이 존재하는 중합체의 코팅물은 선형 알킬쇄내에 6개를 초과하는 탄소 원자를 갖는 디카르복시산, 또는 공중합체, 또는 선형 알킬쇄내에 6개를 초과하는 탄소 원자를 갖는 결합기가 있는 중합체의 물리적 성질 및 성능 특징에 접근하는 중합체나 공중합체의 물리적 혼합물로서, 이들 중합체가 수베르산(8 C)의 결합기가 있는 중합체의 물리적 성질 및 성능 특징에 접근하도록 하는 혼합물을 포함할 수 있다.
또다른 예시적인 구체예에서, 정형외과용 이식체에 적용된, 혼합 약물이 존재하는 중합체의 코팅물은 선형 알킬쇄내에 4개를 초과하는 탄소 원자를 갖는 디카르복시산, 또는 공중합체, 또는 선형 알킬쇄내에 4개를 초과하는 탄소 원자를 갖는 결합기가 있는 중합체의 물리적 성질 및 성능 특징에 접근하는 중합체나 공중합체의 물리적 혼합물로서, 이들 중합체가 숙신산(4 C) 또는 아디프산(6 C)의 결합기가 있는 중합체의 물리적 성질 및 성능 특징에 접근하도록 하는 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 중합체를 포함한 조성물은 중합체내에, 물 및/또는 효소가 중합체 매트릭스를 관통하는 속도를 감소시키거나 증가시켜서, 중합체의 붕괴 속도를 감소시키거나 증가시킴으로써, 중합체 골격쇄의 성분으로부터의 약물 생성 및/또는 혼합 약물이나 치료제의 방출 지속기간을 조정하는 화합물을 혼합시킴으로써 유도된 최적의 물리화학적 성질을 가질 수 있다. 또한, 저장 수명(예컨대, 상승된 온도, 습도, 또는 전자기선 존재하에서의 안정성), 해중합(예컨대, 가수분해 또는 단백질분해 활성에 의한)이나 산화 속도, 및 수화 속도와 같은 특색은 각각 중합체 혼합물의 산화 또는 수화를 감소시키는 산화방지제 또는 친지성 분자를 첨가함으로써 변화될 수 있다. 일부 경우에는, 혼합 약물이나 치료제의 특색이 저장 수명, 멸균법에 대한 내성, 또는 최종 산물의 분해 속도를 포함하는 물리화학적 특징에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 혼합 약물이나 치료제는 저장 수명을 연장시키거나, 재료의 다른 성질을 변화시키지 않으면서 적용될 수 있는 멸균제의 유형 및/또는 사용량을 증가시키거나, 최종 산물의 분해 속도를 감소 또는 증가시킬 수 있다.
중합체 코팅의 적층
본 발명의 중합체는 본 발명의 다른 중합체, 또는 일반적인 다른 중합체와 함께 장치 상에 적층되어 바람직한 성질을 갖는 코팅을 형성할 수 있다. 치료용 중합체는 생체분해성(즉, 신체 조직이나 체액과 접촉하거나 이에 노출되었을 때 가수분해나 효소적/단백질분해적 활성에 의해서 분해될 수 있는)일 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 하나 이상의 추가 코팅물이 있는 코팅물로 구조화되고/거나 적층될 수 있다. 추가 코팅물은 동일하게 중합된 활성 화합물, 상이하게 중합된 활성 화합물, 중합되지 않은 활성 화합물, 또는 하나 이상의 혼합 약물이나 치료제를 함유할 수 있다. 이 구조는 치료용 중합체 코팅물의 노출된 표면 상 코팅층의 형태가 됨으로써, 이 코팅물이 이식 후에 중합된 활성 화합물과 신체 조직 및/또는 체액 사이에 배치되도록 한다. 대안적으로는, 제2 중합체 또는 보다 작은 분자량의 종을 치료용 중합체, 및 상이한 화학적 조성 및/또는 물리적(예를 들면, 기계적) 성질을 갖는 치료적 중합체 조성물의 일련의 적층된 코팅물과 물리적으로 혼합할 수 있다. 전체는 아니지만 몇몇의 가능한 층 구조를 도 1에 나타냈다.
본 발명의 일부 구체예에서, 적층은 하나 이상의 내부 코팅의 붕괴를 조정하기 위한 보다 높거나 낮은 투과성을 갖는 하나 이상의 외부 코팅을 가짐으로써 특정 기간 동안 활성제를 보다 일정하게 방출시킬 수 있는 가능성을 포함하여, 일정 기간 동안의 활성제의 생성, 방출, 또는 용리의 속도나 지속기간을 개선시킬 수 있다. 하나 이상의 외부 코팅이 생체분해성인 구체예에서, 붕괴 및 결과적인 이들 외부 코팅의 투과성 증가는, 외부 코팅을 통한 내부 코팅으로부터의 활성제 투과 속도를 증가시킴으로서 시간에 따라 변화하는 활성제의 생성(중합체의 붕괴에 의한) 또는 방출 속도를 보상할 수 있다. 이러한 구체예는 덜 일시적으로(즉, 0차에 보다 가깝게) 변화하며, 바람직한 형태, 즉 장치의 표면적 및 코팅물이 침식될 때 발생하는 표면적 변화를 기준으로 조정할 수 있는 장치 상 코팅물로부터 약물 전달 속도를 생성하는 데 사용할 수 있다.
붕괴 즉시 불활성 및 활성 산물을 생성, 용리, 또는 방출시키는 다중층 중합체는 제1 클래스 치료제의 제2 클래스 또는 제2 멤버가 코팅물로부터 생성, 용리, 또는 방출되기 전에 일 클래스 치료제의 일 클래스 또는 멤버가 코팅물로부터 생성, 용리, 또는 방출되는 적용을 포함하는 특정 적용에 대해서 지정할 수 있다. 이러한 적층 코팅물의 예는 도 1c에 나타낸 바와 같이, 항증식제가 실질적으로 코팅물(10)로부터 생성, 용리, 또는 방출되기 전에 항염증제(예컨대, NSAID 클래스)가 코팅물(30)로부터 생성, 용리, 또는 방출되는 코팅물이다. 적층 코팅물(40)과 같은 유형은 일정 시간 동안 코팅물로부터의 약물 생성, 용리, 또는 방출 속도를 조정함으로써, 장치에 인접한 조직의 치료에 가장 적절한 약물의 양을 거의 일정하게 유지시키거나, 점진적으로 증가시키거나, 점진적으로 감소시키거나, 또는 이를 조합하여 이들 조직에 전달할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 하나 이상의 중합체 코팅물은 혼합 약물이나 기타 다른 치료제가 혼합된 코팅물을 포함한 하나 이상의 중합체의 하나 이상의 코팅물 상에 하나 이상의 탑코트로서 적용될 수 있다. 탑코팅은 삽입 또는 사용 동안에 코팅 및 장치의 경도 및/또는 윤활도를 증가시키기 위해 적용시킬 수 있다. 부가적으로, 탑코팅은 수화 또는 효소 관통 속도를 변화(예컨대, 증가 또는 감소)시킴으로써, 중합체 골격쇄로부터의 약물 생성 또는 코팅 아래로부터의 혼합 약물이나 기타 다른 치료제 방출 속도를 변화(예컨대, 증가 또는 감소)시키기 위해 적용시킬 수 있다. 끝으로, 탑코팅은 물이나 산소가 치료용 중합체 코팅 아래로 관통하는 것을 제한함으로써 최종 산물의 저장 수명을 증가시기기 위해 적용시킬 수 있다. 바람직한 구체예에서, 탑코팅은 생체분해성일 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 바람직한 약물 전달 속도는 다중층 중합체를 사용함으로써 획득될 수 있다. 일부 경우에는, 상이한 농도의 동일한 혼합 약물을 각 층에 사용하거나, 상이한 약물 생성 속도를 갖는 상이한 공중합체 및/또는 혼합 약물이나 치료제의 방출에 대한 붕괴 속도가 상이한 중합체를 각 층에 사용함으로써, 하나 이상의 생물활성제의 예측 및 반복가능한 전달 속도를 획득할 수 있다. 이러한 적층 효과는 불활성 중합체의 층 및/또는 혼합 약물이나 치료제와 불활성 중합체의 층 및/또는 치료용 중합체 및 혼합 약물이나 치료제의 층 및/또는 오직 치료용 중합체만의 층의 조합에 의해서 증진될 수 있다. 예시적인 구체예에서는, 외부층이 초기에 고투여량의 항염증제를 제공한 다음, 층 아래로부터 항증식제를 방출 또는 생성한다.
일 구체예에서, 의학용 장치는 하나를 초과하는 중합체 층으로 코팅되는데, 여기서 적어도 하나의 층은 본 발명의 치료용 중합체이다. 중합체에는 비치료제로 붕괴되지 않거나 붕괴되는 "불활성" 중합체가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 불활성 또는 치료용 중합체의 하나 이상의 코팅이나 층은 본 발명의 치료용 중합체에, 중합체의 코팅이나 층 아래 치료용 중합체로부터 방출되거나 이에 의해 생성되는 활성제의 방출을 조절하는 이점을 이용하기 위해서 사용할 수 있다. 보다 바람직한 구체예에서, 활성제는 일정 시간 동안 예측적으로 및 반복적으로 방출된다. 예를 들면, 활성제는 일정 시간 동안 끊임없이 증가하거나 감소하는 속도, 또는 거의 일정한 속도로 코팅 세트로부터 방출될 수 있다. 보다 바람직한 다른 구체예에서, 중합체의 외부층은 치료용 중합체의 내부층에 대한 물 및/또는 효소의 관통을 늦추거나 막는다. 이들 구체예는 의학용 장치의 저장 수명을 연장시키고/거나 층 아래에 존재하는 활성제의 방출 또는 생성을 조정하는 데 유용하다. 가장 바람직한 구체예에서, 의학용 장치 상 치료용 중합체 층은 폴리락트산, 아미노산의 중합형, 지방산 대사산물의 중합형, 및 이들 임의의 유도체 및/또는 배합물인 중합체 층으로 추가 코팅된다.
도 16 내지 27은 본 발명의 중합체의 특징을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
발명의 개요
본 발명은 생리학적 환경에서 붕괴하여(예컨대 가수분해 등, 이에 국한되지는 않음) 생리학적 상태하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 함유하는 의학용 장치, 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 생리학적 환경에서 붕괴하여(예컨대 가수분해 등, 이에 국한되지는 않음) 생리학적 상태 하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 함유하는 의학용 장치에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 이 장치의 표면 전체 또는 일부에 적어도 1종의 중합체를 함유하는 의학용 장치에 관한 것이다. 일 구체예에서, 중합체는 중합체 골격쇄에 포함되는 적어도 1종의 활성제를 함유한다. 일 구체예에서, 중합체는 중합체 골격쇄에 포함되는 적어도 1종의 활성제, 및 추가로 중합체 골격쇄에 포함되지 않는 적어도 1종의 활성제를 포함한다. 이러한 활성제는 동일하거나 상이할 수 있다.
일 구체예에서, 의학용 장치 전체에는 붕괴하여(예컨대 가수분해, 이에 국한되는 것은 아님) 생리학적 상태 하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체가 포함된다.
또한, 본 발명은 생리학적 환경에서 붕괴하여(예컨대 가수분해 등, 이에 국한되지는 않음) 생리학적 상태하에서 활성제를 형성할 수 있는 중합체를 함유하는 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
이하에 제시되는 본 발명의 구체예의 상세한 설명 및 청구의 범위는 현재 예상되는 수행될 수 있는 최상의 방식과 본 발명의 원리를 개시하는 것으로서, 이를 참고로 하면 본 발명 및 기타 다른 의도된 장점에 대한 보다 완전한 이해가 용이하게 수득될 수 있다.
실시예 1 내지 4는 다양한 길이의 살리실산과 디카르복시산 결합기의 공중합체 제조를 교시하며, 치료용 공중합체를 포함한 조성물로 수득할 수 있는 변형된 일부 물리적 성질을 증명한다. 실시예 1은 하나의 결합기 잔기(호모-결합기 중합체)와 살리실산을 포함한 중합체와, 살리실산과 아디프산 및 살리실산과 수베르산인 두 단량체를 50:50 mol% 조성으로 포함한 공중합체를 제조하여 비교한다. 도 8A 및 8B는 살리실산이 공중합체로부터 방출되는 속도가 두 호모-결합기 중합체의 중간임을 나타낸다.
실시예 1
살리실산과 아디프산(PX510), 수베르산(PX261), 세바스산(PX749), 또는 도데칸산(PX125)으로 구성된 치료용 중합체, 아디프산 및 수베르산 각각과 살리실산으로 구성된 단량체의 50:50 mol% 혼합물을 중합하여 형성시킨 공중합체(PX710), 또는 항증식제 파클리탁셀 14%가 혼합된 PX510 또는 PX749를 30mm×20mm×~5㎛ 두께로 코팅한 316L 스테인레스강 쿠폰에 대한 데이터를 수득했다. 도 5 및 6은 각각 허용된 ASTM 방법을 사용하여 수득한 경도 및 유연성에 대한 데이터를 나타낸다. 도 7은 허용된 ASTM 방법을 사용하여 수득한 중합된 약물과 쿠폰 사이의 접착성에 대한 데이터를 나타낸다. 도 8은 일간 생성된 살리실산의 질량(도 8a) 또는 생성된 살리실산의 누적 질량(도 8b)으로서 표현한, 37℃로 유지시킨 pH 7.4 인산염 완충 염수(PBS) 배양액에서의 살리실산 생성에 대한 데이터를 나타낸다. 도 9는 PX510(도 9a) 및 PX749(도 9b)에 대해 생성된 살리실산의 누적 질량으로서 표현한, 37℃로 유지시킨 pH 7.4 인산염 완충 염수(PBS) 배양액에서의 동시적인 살리실산 생성 및 파클리탁셀 방출에 대한 데이터를 나타낸다. 이들 데이터는 중합된 살리실산 및 디카르복시산 결합기 코팅의 경도는 디카르복시산 결합기내 탄소 원자의 개수에 따라 변화할 수 있고, 생침식에 의한 살리실산의 생성 속도는 검사된 결합기 범위에서의 탄소 원자 개수에 실질적으로 독립적이며, 동시적인 살리실산 생성 및 파클리탁셀 방출은 중합된 살리실산 약물에 파클리탁셀을 혼합함으로써 획득될 수 있음을 증명했다.
실시예 2
살리실산과 아디프산(PX510), 수베르산(PX261), 세바스산(PX749), 또는 도데칸산(PX125)으로 구성된 치료용 중합체, 또는 아디프산 및 수베르산 각각과 살리실산으로 구성된 단량체의 50:50 mol% 혼합물을 중합하여 형성시킨 공중합체(PX710)에 대한 데이터를 수득했다. 도 10은 시차 주사 열량계(DSC) 및 동적 기계적 분석(DMA)을 사용하여 측정한, 유리전이온도(Tg), 장력 계수, 항복 강도 및 최종 신장률(파괴시의 신장률으로서도 알려져 있음)을 포함하는 열기계적 성질에 대한 데이터를 나타낸다. DMA에 대한 데이터는 치수가 대략 길이 1cm × 폭 3mm × 두께 0.8mm인 압축 필름에 Perkin Elmer DMA 7e를 사용하여 수득했다. 이들 데이터는 중합된 약물의 열기계적 성질이 디카르복시산 결합기내 탄소 원자의 개수에 따라 변화할 수 있음을 증명했다.
실시예 3
면역억제제 시롤리무스 1.8%가 혼합된 살리실산 및 아디프산으로 구성된 치료용 중합체 PX510으로 코팅한 와이어에 대한 데이터를 수득했다. 도 11은 생성된 살리실산의 누적 질량으로서 표현한, 28℃로 유지시킨 pH 7.4 PBS 배양액에서의 동시적인 살리실산 생성 및 시롤리무스 방출에 대한 데이터를 나타낸다. 이들 데이터는 동시적인 살리실산 생성 및 파클리탁셀 방출이 중합된 살리실산 약물에 시롤리무스를 혼합함으로써 획득될 수 있음을 증명했다.
실시예 4
E비임 0, 1, 또는 3 MRad로 처리하거나 처리하지 않은, 또는 감마선 25-35 KGys로 처리한 PX510, PX261, 또는 PX721의 치료용 중합체를 30mm×20mm×~5㎛ 두께로 코팅한 316L 스테인레스강 쿠폰에 대한 데이터를 수득했다. 도 12는 중합된 살리실산의 처리된 코팅에서의, 처리하지 않은 유사 코팅에 비한 분자량(겔 투과 크로마토그래피로 측정)과 경도, 유연성, 및 접착성(실시예 1에 기재한 바와 같음) 변화 데이터를 나타낸다. 도 13은 일간 생성된 살리실산의 질량(도 13a) 또는 생성된 살리실산의 누적 질량(도 13b)으로서 표현한, 37℃로 유지시킨 pH 7.4 인산염 완충 염수(PBS) 배양액에서의, 처리하지 않은 코팅 및 E비임 처리 코팅으로부터의 살리실산 생성에 대한 데이터를 나타낸다. 이들 데이터는 중합된 살리실산 및 E비임 처리 직후의 분자량 범위를 갖는 디카르복시산 결합기 코팅의 물리적 성질 또는 이 코팅으로부터의 살리실산 생성 속도나 지속기간에 실질적인 변화가 없음을 증명했다.
실시예 5
도 14 및 15는 강철 쿠폰 상에 코팅된 폴리-디플루니살-세바스산 무수물의 분해 속도를 나타낸다. 두 중합체가 동일한 결합기를 갖고 있을 때, 폴리-살리실산은 폴리-디플루니살보다 5배 빠른 분해/약물 생성 속도를 나타냈다. 폴리-살리실산 무수물 중합체는 혼합 약물의 보다 급속한 방출 또는 단기간 치료가 필요한 용도에 보다 유용할 것이고, 동일한 결합기를 갖는 폴리-디플루니살 무수물 중합체는 동일한 두께의 필름이 보다 오래 지속되는 치료적 이익을 제공할 수 있는, 보다 오래 지속되고 보다 효능있는 산물을 생성할 것이다.
실시예 6 - 돼지 스텐트 모델
총 8개의 스텐트를 소형돼지 3마리의 관상동맥에 28일 동안 이식했다. 스텐트 이식체는 길이 15mm 및 비팽창 직경 1.6mm의 Polymerix[별칭 MARGI]였다. 각각의 스텐트는 PolySAID Ⅱ(디플루니살의 중합체) 1mg의 공칭 코팅을 갖는다. 시롤리무스 또는 파클리탁셀을 함유한 치료용 스텐트는 중합체 800mg 및 약물 200mg을 나타내는 첨가된 약물 20wt%를 가졌고, 대조군 스텐트에는 중합체만 존재했다.
광학 현미경에 의한 스텐트 매트릭스(n=8)
CTL = 대조군, PXL = 파클리탁셀, SR = 시롤리무스.
모든 스텐트를 광학 현미경으로 검사했다. 검사 전에, 스텐트의 위치를 밝히고 평가하기 위해서 혈관과 심장의 X-선을 찍었다. 검사를 위해서, 스텐트 시술된 혈관 분절을 일련의 단계적 에탄올로 탈수시킨 다음, 메틸메트아크릴레이트 플라스틱에 묻었다. 중합 후에, 각 스텐트의 근위부, 중간위부 및 원위부로부터 2 내지 3mm 절편을 잘라냈다. 스텐트로부터의 절편을 회전식 마이크로톰 상에서 4 내지 5미크론으로 절단하고, 실장하여 헤마톡실린과 에오신 및 탄성 Van Gieson 염료로 염색했다. 모든 절편을 염증, 혈전, 신생내막 형성, 혈관벽 손상 및 약물 코팅 스텐트와 관련된 잠재적인 국소 독성 효과에 대해서 광학 현미경으로 검사했다.
스텐트에 대해 원위인 좌심실의 전면, 측면, 후면 및 격벽으로부터 및 좌심실의 정상 부위로부터 심근 절편을 취했다. 중합체 및/또는 약물의 국소적인 효과를 측정하기 위해서, 스텐트 위치의 바로 아래 영역에서 또한 심근을 채취했다. 모든 절편을 4 내지 6미크론으로 절단하고, 실장하여 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 다음, 경색, 혈전색전증 및 염증의 존재에 대해서 검사했다.
혈관 손상 기록은 Schwartz 방법에 따라 계산했다. 각 절편의 횡단면적(외탄성층[EEL], 내탄성층[IEL] 및 내강)을 디지털 형태계측기로 측정했다. 신생내막 두께를 각 스텐트 지주의 내부 표면에서 내강연까지의 거리로서 측정했다. 협착 면적%는 계산식 [(신생내막 면적/IEL 면적)×100]을 사용하여 계산했다. 스텐트 지주 주위의 피브린 침착 및 염증과 출혈, 및 내강 표면의 내피화%에 대한 순차적 데이터 또한 수집했다. 값은 평균값±SD로서 표현했다. 그룹간 평균 변수는 데이터 분석에 대한 Fishers Post Hoc Correction과 ANOVA를 사용하여 비교했다. 0.05 이하의 P값을 통계적으로 유의한 것으로 간주했다.
표 1. 약물 코팅군과 대조군의 혈관 횡단면적 및 신생내막 반응에 대한 형태계측적 비교.
값은 평균값±SD로서 표현했다. 괄호 안의 숫자는 스텐트의 개수에 해당한다.
표 2. 대조군 스텐트에 대한 혈관 치료 상 약물 효과의 형태계측적 비교.
값은 평균값±SD로서 표현했다. 괄호 안의 숫자는 스텐트의 개수에 해당한다.
혈관에 대한 X-선은 혈관내 스텐트의 양호한 두께를 보여준다.
스텐트 시술된 모든 혈관은 명백한 내강 및 스텐트의 완전한 신생내막 결합을 나타냈다. 대조군 스텐트는 광범위하게 팽창되어 있고, 지주가 혈관벽에 양호하게 결합되어 있는 반면, 파클리탁셀 용출 스텐트에서는 맬러포지션이 관찰되었다. 신생내막 성장은 지주를 초과하는 두께로 다양했고, 위치가 상궤를 벗어나 편중되어 있었다. 대조군 스텐트에서, 신생내막은 양호하게 조직되어 있고 내강 주변으로 배열된 평활근으로 구성되었다. 반면에, 약물 용출 스텐트는 다양한 정도의 지연된 치료를 나타냈다. 특히 약물 용출 스텐트는 스텐트 지주 주변에 광범위하게 축척된 피브린, 출혈, 및 염증성 세포와 함께 하부 중층 괴사가 발생하는 맬러포지션을 나타냈다. 시롤리무스로 코팅된 스텐트는 일반적으로 신생내막 성장이 덜 했고, 파클리탁셀로 코팅된 것보다 양호하게 치료했다. 그러나, 지속적인 피브린 침착, 출혈 및 염증성 세포가 여전히 존재했다. 중합체 코팅은 조직학적으로 여전히 존재했다.
결과는 도 29 내지 36에 도시했다.
실시예 7 - 토끼 스텐트 모델
뉴질랜드 화이트 토끼 수컷(n=24)을 무작위 선택하여 48개의 스텐트를 하기와 같이 시술했다:
1. 중공형 = 24
2. 폴리아스피린Ⅰ(박막 코팅) = 2
3. 폴리아스피린Ⅰ(후막 코팅) = 11
4. 폴리아스피린Ⅱ = 11
스텐트를 7일 및 28일째에 회수했다.
스텐트 절차:
사이즈 10의 외과용 메스를 사용하여 목 중심선을 1인치 절개했다. 평활 절개 기술로, 기관 좌측 상에 근막하 근육을 노출시켰다. 근육을 그 연결 조직 접합부를 따라 분리하여, 경동맥을 노출시켰다. 그 다음, 동맥을 미주신경으로부터 분리했다. 동맥 상에 근위 및 원위 봉합 루프를 배치하여 수축을 가능케 했다. No.5F Cordis 도관을 좌측 총 경동맥에 삽입했다. 헤파린(150 IU/kg)을 도관을 통해 동맥 내부에 투여했다. 5F Cook 카테터를 횡경막 바로 아래의 하행 대동맥에 시술했다(도관을 통해). 그 다음, 레노그라핀을 2초 동안 주입(1-2ml)하여 원위 대동맥 및 양쪽 장골 동맥의 대조군 혈관조영상을 얻었다. Cook 카테터를 제거했다.
양쪽 장골 동맥은 스텐트 전달 전 내피 침식에 의해서 손상되었다. 표준 형광투시법을 사용하여 벌룬 카테터를 원위 장골 동맥에 시술한 다음, 4 ATM까지 팽창시켰다. 그 다음, 카테터를 팽창된 상태로 대략 1.5 내지 2cm의 거리만큼 가까이 옮겼다. 벌룬을 수축시켜서 원위 장골 동맥에 다시 배치한 다음, 처음에 침식시킨 혈과의 동일한 분절 상에 6 ATM의 보다 높은 압력으로 혈관 침식을 반복했다.
각각의 토끼 장골 동맥에 폴리아스피린Ⅰ(박막 또는 후막 코팅) 또는 폴리아스피린Ⅱ 코팅 스텐트(길이 15mm)를 시술하고, 대측 장골에는 대조군 스테인레스강 스텐트(동일한 디자인)을 시술했는데, 모든 스텐트는 후원자에 의해 제공된 것이다. 도달시킨 스텐트는 개별적으로 밀봉된 유리병내에 포장하여 -4℃에서 보관했다가, 이식 전에 직경 3.0mm의 혈관성형 벌룬 상에 손으로 크림핑시켰다. 스텐트 카테터는 형광투시 안내를 사용하여 안내선 위 각 장골 동맥에 전달했다. 스텐트를 30초 동안 6기압까지 팽창시킴으로써 전개하여, 혈관내 인공보철물을 확실하게 전개시켰다. 스텐트 전개 후에, 혈관성형술(상기와 동일한 절차)을 수행하여 스텐트 효능을 증명했다. 그 다음, 근위 좌측 경동맥을 결찰하고, 근육과 근막을 3.0 덱손 흡수성 봉합사로 봉합하고, 목 절개부를 4.0 실크 비흡수성 봉합사로 봉합했다. 안락사시에는, 좌측 경동맥 및 경정맥에 5F 도관을 시술한 다음, 혈관조영상을 반복했다. 스텐트 시술된 장골 동맥 및 원위 대동맥은 취하여 광학 현미경으로 검사할 것이다.
안락사, 고정, 및 광학 현미경 검사
안락사 전에, 실험실에 의해 전술한 바와 같이 세포 증식을 모니터링하기 위해서 동물에게 브로모데옥시우리딘(BrdU)을 투여했다(Farb A, Tang AL, Shroff S, Sweet W, Virmani R., (32)P 베타 방출 스텐트 시술 3개월 후의 신생내막 반응, Int J Radial Oncol Biol Phys. 2000 Oct 1; 48 (3): 889-98). 동물을 상기와 같이 마취시켰다(케타민 IM, 얼굴마스크를 통한 이소플루란, 및 100% 산소 환기; 마취는 흡입된 이소플루란으로 유지시킴). 우측 경동맥에 5F 도관을 시술하고, 장골 동맥의 전-안락사 혈관조영상을 수행했다. 경정맥에 5F 도관을 시술했다. 관류-고정 바로 전에, 토끼에게 1000 단위의 정맥내 헤파린을 투여했다. 주어진 깊은 마취하에서 Beuthanasia 1ml를 주입함으로써 안락사를 수행했다. 동맥 트리를 경정맥으로부터의 관류물이 혈액을 맑게 할 때까지, 유산을 가한 링거액으로 100mmHg에서 관류시켰다. 그 다음, 동맥 트리를 15분 동안 10% 포르말린으로 100mmHg에서 관류시켰다. 근위 대퇴부 동맥에 대한 원위 대동맥을 절제하여 혈관외막주위조직을 제거했다. Faxitron을 사용하여 동맥의 방사선사진을 촬영했다. 그 다음, 스텐트를 플라스틱에 묻었다(하기 참조).
광학 현미경 검사 절차
광학 현미경 검사를 위해서, 스텐트 시술된 혈관 분절을 일련의 단계적 에탄올로 탈수시킨 다음, 메틸메트아크릴레이트 플라스틱에 묻었다. 중합 후에, 각 단일 스텐트의 근위부, 중간위부 및 원위부로부터 2 내지 3mm 절편을 잘라냈다. 스텐트로부터의 절편을 회전식 마이크로톰 상에서 6㎛로 절단하고, 실장하여 헤마톡실린과 에오신 및 Movat Pentachrome으로 염색했다. 모든 절편을 염증, 혈전, 신생내막 형성, 및 혈관벽 손상의 존재에 대해서 광학 현미경으로 검사했다.
조직형태계측 분석
플라스틱에 묻힌 Movat Pentachrome 염색 절편의 현미경상을 올림푸스 현미경에 실장된 소니 CCD 비디오 카메라를 사용하여 매킨토시 8100/80 상에 캡쳐했다. 외탄성층(EEL)과 내탄성층(IEL) 및 내강에 의해 둘러싸인 영역을 형태계측 소프트웨어(IP labs, Signal Analytics, Vienna, VA)를 사용하여 측정했다. 스텐트 지주에서 및 그 사이에서 내막을 측정했다(평균 내막 두께는 이들 두 측정값의 평균값임). 스텐트 지주 사이에서 중막 및 외막 두께를 측정했다. 각각, IEL에서 내강을 제하거나 EEL에서 IEL을 제함으로써 내막 면적 및 중막 면적을 유도했다. 내강 협착률%는 계산식 [1-(내강/IEL)]×100을 사용하여 계산했다. 신생내막 구성 및 치료를 비교하기 위해서, 순차적 데이터를 각 스텐트로부터의 근위 절편 상에서 수집했는데, 여기에는 스텐트 지주 주위에서의 피브린 침착, 육아종 및 거대 세포 반응, 중층 괴사 및 출혈이 포함되며, 각 절편내 총 지주 개수의 %로서 표현했다. 전체적인 염증 및 피브린 값 또한 근위 절편에 대해서 기록했다(염증/피브린이 없는 0의 값에서 기록된 염증/피브린을 나타내는 3의 값까지). 내피 피복물량은 반으로 측정하여 내피에 의해 피복된 영역의 %로서 표현했다. 각각의 코팅된 스텐트를 동일한 동물에 이식된 중공형 대조군 스텐트에 대해서 분석했다. 언페어드 t-검정법을 사용하여 치료군의 변수간 차이점의 유의성을 계산했다. 0.05 이하의 P값을 통계적으로 유의한 것으로 간주했다.
면역조직화학
메틸 메트아크릴레이트내 조직 절편의 플라스틱을 염색 전에 크실렌, 메틸 아세테이트 및 아세톤내에서 제거했다. 항원 회수를 위해서, 절편을 20분 동안 증기 가열했다. 절편을 0.3% 과산화수소 및 Protein Block Serum-Free(X0909, Dako Corp, CA)와 함께 예비배양한 다음, α-평활근 액틴에 대한 모노클로날 항체(1:1000 희석, Dako)와 함께 실온에서 4℃로 하룻밤 동안 배양했다. BrdU 양성 핵의 동정은 조직 절편을 2N HCl에서 15분 동안 37℃로 배양한 후, 마우스 모노클로날 항-BrdU 항체(1:400 희석, DAKO Co., Carpinteria, CA)를 사용하여 면역조직화학적으로 확인했다. BrdU의 전신 분포는 치료제를 투여한 모든 동물의 장 크립트 세포를 강하게 염색함으로써 확인했다. 평활근 세포 및 마크로파지는 α-SM 액틴의 반대로 향하는 모노클로날 항체(1:1000 희석, Sigma Chemical Co.) 및 RAM 11(1:200 희석 Dako)를 사용하여 4℃에서 하룻밤 동안 동정했다. 1차 항체 표지는 페록시다제계 LSAB 키트(Dako)를 사용하여, 마우스에 대해 반대로 향하는 마우스비오틴 결합 항체로 수행했다. 양성 염색(장미 반응 산물)은 3-아미노-9-에틸카르바졸(AEC) 기질-색원체 시스템을 사용하여 시각화했다. 면역염색 후에, 절편을 Gill's 헤마톡실렌으로 대비염색염색하고, 세척하여 수성 매개체에 담았다.
스텐트 전개
프리-스텐트 벌룬 정맥 팽창은 혈관조영법에 의해서 명백해진다. 토끼에서의 양측 장골 스텐트 전개를 성공적으로 수행했다. 카테터는 양호하게 추적되며, 스텐트를 따라서 장골 동맥내에 용이하게 배치된다. 모든 동맥은 이식 후 7일 또는 28일 째의 후속 혈관조영법에서 상당히 명백하게 나타나며; 혈전증의 증거는 존재하지 않는다. 추가로, 스텐트의 X-선 분석으로부터 양호한 팽창 및 스텐트 지주가 동맥벽에 양호하게 대치되어 있음을 알 수 있었다.
양적 발견
7일 째에 회수된 스텐트
표 2. 7일 동안 토끼 장골 동맥내에 전개시킨 중합체 코팅 스텐트와 대조군 스텐트의 혈관 횡단면적 및 신생내막 반응에 대한 형태계측적 비교.
값은 각 스텐트로부터의 3가지 절편(근위, 중간위, 및 원위)에 대한 평균값±SD로서 기록했다. 약어: ADV = 외막; IEL = 내탄성층; EEL = 외탄성층. 괄호 안의 숫자는 스텐트의 개수에 해당한다.
표 3. 7일 동안 토끼 장골 동맥내에 전개시킨 대조군 스텐트에 대한 혈관 치료 상 중합체 효과의 형태계측적 비교.
값은 각 스텐트의 근위 절편에 대한 평균값±SD로서 기록했다. Inflamm. = 염증 기록.
28일 째에 회수된 스텐트
표 4. 28일 동안 토끼 장골 동맥내에 전개시킨 아스피린-중합체 스텐트의 형태계측적 분석.
값은 각 스텐트로부터의 3가지 절편(근위, 중간위, 및 원위)에 대한 평균값±SD로서 기록했다. 약어: ADV = 외막; IEL = 내탄성층; EEL = 외탄성층. 괄호 안의 숫자는 스텐트의 개수에 해당한다.
표 5. 28일 동안 토끼 장골 동맥내에 전개시킨 대조군 스텐트에 대한 혈관 치료 상 중합체 효과의 형태계측적 비교.
값은 각 스텐트의 근위 절편에 대한 평균값±SD로서 기록했다. Inflamm. = 염증 기록.
BrdU 계수
하기 표는 7일 및 28일째에 평가한 각종 중합체 코팅 스텐트에서의 BrdU 양성 핵의 개수를 정리한 것이다. 각 스텐트의 중간위 절편의 신생내막으로부터 무작위적으로 4개의 하이 파워 필드를 선택했다. 각 해당 영역내 총 세포수를 BrdU 양성 세포로서 계수하여, 단위 면적(㎟)당으로 또는 총 세포수의 %(즉, BrdU 지수)로 표현했다.
표 6. 7일 동안 토끼 장골 동맥내에 전개시킨 중합체 및 대조군 스텐트에서의 세포 증식 분석.
표 7. 28일 동안 토끼 장골 동맥내에 전개시킨 중합체 및 대조군 스텐트에서의 세포 증식 분석.
스텐트 시술된 혈관으로부터의 모든 절편은 상당히 명백한 내강을 나타내며, 다수의 스텐트 지주가 동맥벽에 양호하게 대치되지만; 소수의 스텐트 지주는 맬러포지션을 나타냈다. 대부분의 스텐트는 거의 피브린으로 구성된 혈전, 급성 및 만성인 염증성 세포, 침출된 적혈구, 및 조기 침윤된 평활근 세포로 조직된 약간 후막인 층으로 완전히 피복되었다. 혈전의 염증성 세포 침윤은 주로 대부분의 지주 주위에서의 단핵 마크로파지 및 다중 거대 세포 반응으로 구성되었다. 그룹들 간에 유의적인 내막 두께 또는 협착률% 차이는 존재하지 않았다(표 2). 천연 내강 표면에서는 지주 사이가 내피화되었지만, 소수의 스텐트 지주는 내피의 부재를 나타냈다. 외탄성층의 중층 열상, 좌상, 또는 파열이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 중층에 대한 중합체 코팅의 효과도 없었다. 중합체 코팅(폴리아스피린Ⅰ 및 Ⅱ)은 7일째에 회수한 스텐트에서는 쉽게 식별되지 않았다.
28일째의 스텐트 시술된 혈관으로부터의 모든 절편은 상당히 명백한 내강과 동맥벽에 대한 양호한 스텐트 지주 대치를 나타냈다. 대부분의 스텐트는 평활근 세포, 프로테오글리칸 및 콜라겐의 후막층으로 완전히 피복되었지만; 지주 주위에 소수의 피브린 침착이 관찰되었다. 염증성 세포 침윤은 주로 지주 주위에서의 단핵 마크로파지 및 다중 거대 세포 반응으로 구성되었다.
전체적인 내막 두께 및 협착률%는 폴리아스피린 Ⅰ에 비해 폴리아스피린 Ⅱ에서 유의적으로 감소되었지만(표 4 참조); 코팅된 스텐트를 중공형 대조군 스텐트와 비교했을 때 통계적인 차이점은 발견되지 않았다. 천연 내강 표면은 거의 완전한 내피화를 나타냈다. 외탄성층의 중층 열상, 좌상, 또는 파열이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 중층에 대한 중합체 코팅의 효과도 없었다. 중합체 코팅 폴리아스피린 Ⅰ은 28일째에 회수한 스텐트에서는 쉽게 식별되지 않았다. 반면에, 폴리아스피린 Ⅱ 중합체는 스텐트 지주 주위의 두꺼운 회색 염색으로서 조직학적으로 명백하게 나타났다. 일부 절편에서는, 마크로파지 거대 세포가 폴리아스피린 Ⅱ 중합체를 함유한 것으로 나타났다(하기 현미경 사진 참조). 그러나 폴리아스피린 Ⅰ과 관련된 거대 세포는 폴리아스피린 Ⅱ와 관련된 것보다 외관상 작았다. 28일째의 염증성 침윤물의 밀도는 7일째보다 상당히 작았지만, 두 중합체 스텐트와의 거대 세포 반응은 중공형 스텐트에 비해 증가했다.
결과는 도 37 내지 43에 도시했다.
실시예 8 - 스텐트 코팅
클로로폼내 중합체[PX184-55-80(선형 무작위 C14 디플루니살); PX990-63-57(80% C16 디플루니살/20% C14 디플루니살 테트라); 및 PX727-63-25 (25% C8 살리실산염 테트라)] 용액을 제조했다(즉, 클로로폼 1980mg내 중합체 20mg). 스텐트를 중합체로 분무 코팅하여 15분 동안 공기 건조시켰다. 이 스프레이 코팅 공정을 3회 반복했다. 코팅된 스텐트를 30℃에서 하룻밤 동안 진공 건조시켰다.
코팅된 스텐트를 주사전자현미경(SEM)하에서 관찰했고, 이는 도 44 내지 46에 도시되어 있다. 결과는 각 스텐트에 약 5미크론 두께에 해당하는 약 700㎍의 중합체가 존재함으로써 긍정적이었다.
모든 공개공보, 특허, 및 특허 출원 서류는 개별적으로 참조인용되는 것과 같이 본원에서 그 전체내용이 참조인용된다. 본 발명은 특정하고 바람직한 다양한 구체예 및 기술을 참조하여 기술했다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위내에 유지되는 한 다수의 변화 및 변형이 가능함은 명백하다.

Claims (79)

  1. 중합체 골격쇄에 적어도 하나의 활성제를 함유하는 중합체를 표면 전체 또는 일부에 포함하는 표면을 적어도 하나 보유하고, 상기 제1 활성제는 가수분해 시 중합체로부터 해리되는 것인 의학용 장치.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 2개 또는 그 이상의 표면을 보유하는 것이 특징인 의학용 장치.
  3. 제2항에 있어서, 2개 또는 그 이상의 표면 전체 또는 일부가 중합체로 도포된 것인 의학용 장치.
  4. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 진통제, 마취제, 여드름방지제, 항생제, 항콜린작용제, 항응고제, 항경련제, 항당뇨병제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항진균제, 항녹내장제, 항감염제, 항염증 화합물, 항미생물 화합물, 항종양제, 항파킨슨병제, 항골다공제, 항균약, 항스포라트제(antisporatics), 항혈전제, 항바이러스 화합물, 정균성 화합물, 골재흡수 억제제, 칼슘 조절제, 심장보호제, 심혈관제, 중추신경계 자극제, 콜린에스터라제 억제제, 피임제, 악취제거제, 소독제, 도파민 수용체 작용제, 발기 기능장애 치료제, 가임제, 위장 치료제, 통풍 치료제, 호르몬제, 수면제, 면역조절제, 면역억제제, 각질용해제, 편두통제, 멀미약, 근육 이완제, 뉴클레오사이드 유사체, 비만 치료제, 눈약, 골다공제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분작용제, 프로스타글란딘, 정신치료제, 호흡기 치료제, 경화증 치료제, 진정제, 피부 및 점막 치료제, 금연제, 교감신경억제제, 자외선차단제, 요도관제, 질 치료제 및 혈관확장제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  5. 제4항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  6. 제1항에 있어서, 제2 활성제가 가수분해 시 제1 중합체로부터 해리되는 것이 특징인 의학용 장치.
  7. 제6항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 활성제인 것이 특징인 의학용 장치.
  8. 제7항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 의학용 장치.
  9. 제6항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  10. 제1항에 있어서, 제2 활성제가 제1 중합체 분해 시 방출되도록 제1 중합체의 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인 의학용 장치.
  11. 제10항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 것이 특징인 의학용 장치.
  12. 제11항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 의학용 장치.
  13. 제10항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  14. 제1항에 있어서, 제2 활성제가 생리학적 상태 하에서 방출되도록 제1 중합체에 부속되어 있는 것이 특징인 의학용 장치.
  15. 제14항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 것이 특징인 의학용 장치.
  16. 제15항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 의학용 장치.
  17. 제14항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  18. 제1항에 있어서, 의학용 장치가 스텐트인 것이 특징인 의학용 장치.
  19. 제1항에 있어서, 제1 중합체가 약 100nm 내지 1cm의 두께로 표면 전체 또는 일부에 도포된 것인 의학용 장치.
  20. 제1항에 있어서, 제1 중합체가 약 0.5㎛ 내지 약 2.0mm의 두께로 표면 전체 또는 일부에 도포된 것인 의학용 장치.
  21. 제1항에 있어서, 활성제가 약 2일 내지 약 2년 동안 제1 중합체로부터 해리되는 것이 특징인 의학용 장치.
  22. 생리학적 환경에서 붕괴되어 제1 활성제를 형성할 수 있는 제1 중합체와 생리학적 환경에서 붕괴되어 제2 활성제를 형성할 수 있는 제2 중합체를, 표면 전체 또는 일부에 함유하는 표면을 적어도 하나 보유하는 의학용 장치.
  23. 제22항에 있어서, 제1 및 제2 중합체가 동종의 중합체인 것이 특징인 의학용 장치.
  24. 제22항에 있어서, 적어도 2개 또는 그 이상의 표면을 포함하는 것이 특징인 의학용 장치.
  25. 제24항에 있어서, 2개 또는 그 이상의 표면 전체 또는 일부가 중합체로 도포된 것이 특징인 의학용 장치.
  26. 제22항에 있어서, 제1 활성제가 진통제, 마취제, 여드름방지제, 항생제, 항콜린작용제, 항응고제, 항경련제, 항당뇨병제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항진균제, 항녹내장제, 항감염제, 항염증 화합물, 항미생물 화합물, 항종양제, 항파킨슨병제, 항골다공제, 항균약, 항스포라트제(antisporatics), 항혈전제, 항바이러스 화합물, 정균성 화합물, 골재흡수 억제제, 칼슘 조절제, 심장보호제, 심혈관제, 중추신경계 자극제, 콜린에스터라제 억제제, 피임제, 악취제거제, 소독제, 도파민 수용체 작용제, 발기 기능장애 치료제, 가임제, 위장 치료제, 통풍 치료제, 호르몬제, 수면제, 면역조절제, 면역억제제, 각질용해제, 편두통제, 멀미약, 근육 이완제, 뉴클레오사이드 유사체, 비만 치료제, 눈약, 골다공제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분작용제, 프로스타글란딘, 정신치료제, 호흡기 치료제, 경화증 치료제, 진정제, 피부 및 점막 치료제, 금연제, 교감신경억제제, 자외선차단제, 요도관제, 질 치료제 및 혈관확장제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  27. 제22항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 것인 의학용 장치.
  28. 제27항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 의학용 장치.
  29. 제22항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  30. 제22항에 있어서, 제3 활성제가 제1 중합체의 분해 시 방출되도록 제1 중합체의 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것이 특징인 의학용 장치.
  31. 제22항에 있어서, 제1 또는 제2 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제3 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  32. 제22항에 있어서, 제3 활성제가 생리학적 상태 하에서 방출되도록 제1 중합체에 부속되어 있는 것이 특징인 의학용 장치.
  33. 제32항에 있어서, 제1 및/또는 제2 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제3 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 의학용 장치.
  34. 제22항에 있어서, 의학용 장치가 스텐트인 것이 특징인 의학용 장치.
  35. 제22항에 있어서, 제1 및 제2 중합체가 약 100nm 내지 1cm의 두께로 표면 전체 또는 일부를 도포한 것인 의학용 장치.
  36. 제22항에 있어서, 제1 및 제2 중합체가 약 0.5㎛ 내지 약 2.0mm의 두께로 표면 전체 또는 일부를 도포한 것인 의학용 장치.
  37. 제22항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 약 2일 내지 약 2년 동안 제1 및 제2 중합체로부터 해리되는 것이 특징인 의학용 장치.
  38. 생리학적 환경에서 붕괴되어 제1 활성제를 형성할 수 있는 제1 중합체와, 가수분해되어 제2 활성제를 형성할 수 있는 제2 중합체를 전체 또는 일부에 함유하는 표면을 적어도 하나 보유하되, 상기 제1 및 제2 활성제가 생체내에서 결합하여 제3 활성제를 형성하는 것인 의학용 장치.
  39. 가수분해 시 중합체로부터 제1 활성제가 해리되는 제1 중합체를 전체 또는 일부에 함유하는 표면을 적어도 하나 보유하는 스텐트.
  40. 제39항에 있어서, 적어도 2개 또는 그 이상의 표면을 보유하는 것이 특징인 스텐트.
  41. 제40항에 있어서, 2개 또는 그 이상의 표면 전체 또는 일부가 중합체로 도포된 것인 스텐트.
  42. 제39항에 있어서, 제1 활성제가 진통제, 마취제, 항생제, 항콜린작용제, 항응고제, 항경련제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항진균제, 항감염제, 항염증 화합물, 항미생물 화합물, 항종양제, 항균약, 항스포라트제(antisporatics), 항혈전제, 항바이러스 화합물, 정균성 화합물, 칼슘 조절제, 심장보호제, 심혈관제, 중추신경계 자극제, 콜린에스터라제 억제제, 소독제, 호르몬제, 면역조절제, 면역억제제, 각질용해제, 근육 이완제, 뉴클레오사이드 유사체, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분작용제, 프로스타글란딘, 경화증 치료제, 진정제, 교감신경억제제, 자외선차단제 및 혈관확장제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 스텐트.
  43. 제39항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 스텐트.
  44. 제39항에 있어서, 제2 활성제가 가수분해 시 제1 중합체로부터 해리되는 것이 특징인 스텐트.
  45. 제44항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 활성제인 것이 특징인 스텐트.
  46. 제45항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 스텐트.
  47. 제44항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 스텐트.
  48. 제39항에 있어서, 제2 활성제가 제1 중합체 분해 시 방출되도록 제1 중합체의 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인 스텐트.
  49. 제48항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 것이 특징인 스텐트.
  50. 제49항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 스텐트.
  51. 제48항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 스텐트.
  52. 제39항에 있어서, 제2 활성제가 생리학적 상태 하에서 방출되도록 제1 중합체에 제2 활성제가 부속되어 있는 것이 특징인 스텐트.
  53. 제52항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 것이 특징인 스텐트.
  54. 제53항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 스텐트.
  55. 제52항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 스텐트.
  56. 제39항에 있어서, 제1 중합체가 약 100nm 내지 1cm의 두께로 표면 전체 또는 일부를 도포한 것인 스텐트.
  57. 제39항에 있어서, 제1 중합체가 약 0.5㎛ 내지 약 2.0mm의 두께로 표면 전체 또는 일부를 도포한 것인 스텐트.
  58. 제39항에 있어서, 활성제가 약 2일 내지 약 2년 동안 제1 중합체로부터 해리되는 것이 특징인 스텐트.
  59. 가수분해시 중합체로부터 제1 활성제가 해리되는 제1 중합체를 전체 또는 일부에 함유하는 표면을 적어도 하나 보유하는 의학용 장치를 제공하는 단계; 및
    이러한 의학용 장치를 정맥이나 동맥 내면이나 그 부근에 위치시키는 단계를 포함하여, 가수분해 시 중합체로부터 제1 활성제가 해리되어 정맥이나 동맥의 내면으로 전달되는 것이 특징인, 활성제를 정맥이나 동맥의 내면으로 전달하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 의학용 장치가 스텐트인 것이 특징인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 스텐트가 적어도 2개 또는 그 이상의 표면을 보유하는 것이 특징인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 2개 또는 그 이상의 표면 전체 또는 일부가 중합체로 도포된 것인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 제1 활성제가 진통제, 마취제, 항생제, 항콜린작용제, 항응고제, 항경련제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항진균제, 항감염제, 항염증 화합물, 항미생물 화합물, 항종양제, 항균약, 항스포라트제(antisporatics), 항혈전제, 정균성 화합물, 칼슘 조절제, 심장보호제, 심혈관제, 중추신경계 자극제, 콜린에스터라제 억제제, 소독제, 호르몬제, 면역조절제, 면역억제제, 각질용해제, 근육 이완제, 뉴클레오사이드 유사체, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분작용제, 프로스타글란딘, 경화증 치료제, 진정제, 교감신경억제제, 자외선차단제 및 혈관확장제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  64. 제59항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  65. 제59항에 있어서, 제2 활성제가 가수분해 시 제1 중합체로부터 해리되는 것이 특징인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 활성제인 것이 특징인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 방법.
  68. 제65항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  69. 제59항에 있어서, 제2 활성제가 제1 중합체 분해 시 방출되도록 제1 중합체의 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 것이 특징인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 방법.
  72. 제69항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  73. 제59항에 있어서, 제2 활성제가 생리학적 상태 하에서 방출되도록 제1 중합체에 부속되어 있는 것이 특징인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 제1 및 제2 활성제가 동일한 것이 특징인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 활성제가 디플루니살인 것이 특징인 방법.
  76. 제73항에 있어서, 제1 활성제가 살리실산, 디플루니살 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 제2 활성제가 파클리탁셀 및 라파마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
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