KR20200007816A

KR20200007816A - 근접치료 디바이스용 폴리머 코팅

Info

Publication number: KR20200007816A
Application number: KR1020197033304A
Authority: KR
Inventors: 이차크 켈슨; 요나 케이사리; 미하엘 슈미트; 아비아 베르코비츠
Original assignee: 알파 타우 메디컬 리미티드
Priority date: 2017-05-11
Filing date: 2018-05-09
Publication date: 2020-01-22
Also published as: JP7232489B2; AU2018265386A1; US11529432B2; AU2018265386B2; RU2019139620A; US20230014526A1; KR102560243B1; SG11201910176PA; CA3059534A1; WO2018207105A1; US20210154340A1; JP2020519322A; EP3621692A1; MX2019013346A; JP2023055923A; RU2763750C2; CN110603076A; RU2019139620A3; EP3621692A4; ZA201906581B

Abstract

기술된 구체예는 외표면 (24)을 포함하고 대상체의 체내로의 삽입용으로 형상화된 지지체 (22)를 포함하는 장치 (20, 21)를 포함한다. 장치는 방사성으로 붕괴되어 딸 방사선 핵종을 생산하고, 외표면에 커플링되는 방사선 핵종의 다수의 원자 (26) 및, 딸 방사선 핵종에 투과성이고, 원자를 커버하는 폴리머 층 (28, 33)을 더 포함한다. 다른 구체예가 또한 기술되어 있다.

Description

근접치료 디바이스용 폴리머 코팅

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2017년 5월 11일에 출원된, "Production of radiation sources"라는 명칭을 가진 미국 가출원 62/504,800의 이익을 주장하며, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 분야

본 발명은, 예컨대 암성 종양의 치료를 위한 근접치료의 분야에 관한 것이다.

근접치료는 방사선원(radiation source)이 체내에서 방사선을 방출하도록 대상체의 체내에 방사선원을 배치하는 것을 포함한다. 방출된 방사선은 공급원 근처의 암성 세포를 사멸시킬 수 있다.

Arazi, Lior et al., "Treatment of solid tumors by interstitial release of recoiling short-lived alpha emitters," Physics in Medicine & Biology 52.16 (2007): 5025 (본원에 참조로 포함됨)에서는 고체 종양을 치료하기 위해 알파 입자를 이용하는 방법이 기술되어 있다. 종양은 표면으로부터 단수명(short-lived) 알파 방출 원자를 지속적으로 방출하는 간질성 방사능원(radioactive source)으로 치료된다. 원자는 종양 내로 분산되어, 알파 붕괴를 통해 고용량을 전달한다. 이 계획은 반동 Rn-220, Po-216 및 Pb-212 원자에 의해 방출되는 Ra-224가 함유된 얇은 와이어(wire) 소스를 사용하여 시행된다.

Kelson 등의 미국 특허 8,894,969 (개시 내용이 본원에 참조로 포함됨)에서는 라듐-223, 라듐-224, 라돈-219 및 라돈-220으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선 핵종의 사전 결정된 양을 사전 결정된 기간 동안 대상체의 종양에 근접하게 및/또는 종양 내에 위치시키는 단계를 포함하는 방사선 치료 방법이 기술된다. 사전 결정된 양과 사전 결정된 기간은 방사선 핵종이 사전 결정된 치료 용량의 붕괴 사슬 핵 및 알파 입자를 종양으로 투여하기에 충분하다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 외표면을 포함하는 지지체를 포함하고 대상체의 체내로의 삽입용으로 형상화된 장치가 제공된다. 장치는 외표면에 커플링된, 방사성으로 붕괴되어 딸(daughter) 방사선 핵종을 생산하는 방사선 핵종의 다수의 원자 및 원자를 커버하는, 딸 방사선 핵에 투과성인 폴리머 층을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 원자는 외표면 상에 배치된다.

일부 구체예에서, 지지체는 원통형이다.

일부 구체예에서, 방사선 핵종은 알파-방출 방사선 핵종이다.

일부 구체예에서, 방사선 핵종은 Ra-224 및 Ra-223으로 이루어진 동위 원소의 군으로부터 선택된 라듐의 동위 원소를 포함한다.

일부 구체예에서, 딸 방사선 핵종은 알파-방출 딸 방사선 핵종이다.

일부 구체예에서, 층의 두께는 0.1 내지 2 미크론이다.

일부 구체예에서, 두께는 0.1 내지 1 미크론이다.

일부 구체예에서, 폴리머에서 딸 방사선 핵종의 확산 계수는 적어도 10^-11cm²/sec이다.

일부 구체예에서, 폴리머는 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및 폴리설폰으로 이루어진 폴리머의 군으로부터 선택된다.

일부 구체예에서,

층은 외층이고,

폴리머는 제1 폴리머이고,

장치는 외표면을 코팅하는, 딸 방사선 핵종에 투과성인 제2 폴리머의 내층을 더 포함하며, 원자는 내층에 커플링됨으로써 외표면에 커플링된다.

일부 구체예에서, 내층의 내층 두께는 0.1 내지 2 미크론이다.

일부 구체예에서, 내층 두께는 0.1 내지 1 미크론이다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 방사성으로 붕괴되어 딸 방사선 핵종을 생산하는 방사선 핵종의 다수의 원자를 대상체의 체내로의 삽입용으로 형상화된 지지체의 외표면에 커플링시키는 단계, 및 원자를 외표면에 커플링시킨 후, 딸 방사선 핵종에 투과성인 폴리머 층으로 원자를 커버하는 단계를 포함하는 방법이 더 제공된다.

일부 구체예에서, 원자를 커버하는 단계는 폴리머 용액으로부터 지지체를 회수하여 폴리머 층이 외표면을 코팅함으로써 원자를 커버하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서,

층은 외층이고,

폴리머는 제1 폴리머이고,

방법은, 원자를 외표면에 커플링시키기 전에, 외표면을 제2 폴리머의 내층으로 코팅하는 단계를 더 포함하고,

원자를 외표면에 커플링시키는 단계는 원자를 내층에 커플링시킴으로써 원자를 외표면에 커플링시키는 것을 포함한다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 대상체의 체내로 방사선원을 삽입하는 단계를 포함하는 방법이 더 제공된다. 방사선원은 외표면을 포함한 지지체, 외표면에 커플링된, 방사성으로 붕괴되어 딸 방사선 핵종을 생산하는 방사선 핵종의 다수의 원자, 및 원자를 커버하는, 딸 방사선 핵종에 투과성인 폴리머 층을 포함한다. 방법은 딸 방사선 핵종의 핵이 폴리머 층을 통해 확산되도록 대상체의 체내에 방사선원을 남겨두는 단계를 더 포함한다.

일부 구체예에서, 대상체의 체내로 방사선원을 삽입하는 단계는 대상체의 체내의 종양으로 방사선원을 삽입하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 대상체의 체내로 방사선원을 삽입하는 단계는 방사선원이 대상체의 체내의 종양의 0.1 mm 내에 있도록 방사선원을 삽입하는 단계를 포함한다.

본 발명은, 도면과 함께, 다음 상세한 설명으로부터 더 완전하게 이해될 것이다:

도 1-2는 본 발명의 일부 구체예에 따른 근접치료 디바이스의 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일부 구체예에 따른 근접치료 디바이스의 제조를 위한 딥-코팅(dip-coating) 기술의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 일부 구체예에 따른 근접치료 디바이스의 제조 방법에 대한 흐름도이다.

본 발명의 구체예에서, 알파-방출 방사선 핵종의 원자, 예컨대 라듐-224 (Ra-224)는 와이어와 같은 지지체의 표면에 침착된다. 지지체 - 그 위에 침착된 방사선 핵종을 가진 것에 추가로, "방사선원" 또는 간단하게 "소스"라고 불릴 수도 있다 - 는 대상체의 체내의 고체 종양에 삽입된다. 그 이후, 방사선 핵종은 연쇄적인 방사성 붕괴를 거치며, 이로써 종양의 암성 세포를 사멸시키는 알파 입자가 방사선 핵종 원자에 의해 그리고 연속적인 붕괴 사슬 핵에 의해 방출된다. (이들 핵은 각각 본원에서 사슬에서 이전의 핵의 "딸"이라고 불린다. 일반적으로, 용어 "원자" 및 "핵"은 본원에서 교체 가능하게 사용될 수 있다). 유리하게는, 붕괴 사슬 핵은 확산 및/또는 대류에 의해 종양을 통해 이동하며, 이로 인해 알파 입자는 소스로부터 비교적 먼 거리에서도 방출될 수 있다.

상기 기술된 근접치료 기술을 적용할 때, 과제는 방사선 핵종이 붕괴할 기회를 갖기 전에 방사선 핵종이 체액에 의해 소스로부터 씻겨나가지 않도록 일반적으로 방사선 핵종을 커버할 필요가 있다는 것이지만, 방사선 핵종을 커버하는 것은 소스로부터의 방사선 핵종의 탈착을 억제할 수 있다. 상기 언급된 Kelson의 미국 특허 8,894,969에서 기술된 한 가지 옵션은 딸핵이 소스로부터 반동함에 따라 딸핵에 의해 투과될 수 있는 매우 얇은, 예를 들면, 5-10 나노미터의 두께를 가진 커버로 방사선 핵종을 커버하는 것이다. 하지만, 이러한 커버는 제조하기 어려울 수도 있다.

이 과제를 해결하기 위해서, 본원에서 기술된 구체예에서는 방사선 핵종을 커버하지만, 그것을 통해 딸핵이 확산될 수 있는 더 두꺼운 (예를 들면, 0.1-1 미크론의 두께를 가진) 폴리머 층을 제공한다. 이러한 층은 소스를 적합한 폴리머 용액에 담금으로써 소스에 도포되며, 이로 인해 소스가 폴리머로 코팅된다. 적합한 폴리머의 예는 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및 폴리설폰을 포함한다.

일부 구체예에서, 또 다른 폴리머 층 (예를 들면, 0.1-1 미크론의 두께를 가짐)이 방사선 핵종의 침착 전에 지지체의 표면에 도포된다. 이러한 구체예의 이점은 방사선 핵종의 딸핵이 표면을 향해 반동하더라도, 딸핵이 표면에, 또는 표면 아래에 달라붙어 있지 않으며; 대신에, 딸핵은 내부 폴리머 층을 통해 외부로 확산되고, 이어서 외부 폴리머 층을 통해 외부로 계속해서 확산될 수 있다는 것이다. 전형적으로, 내부 폴리머 층은 지지체를 적합한 폴리머 용액에 담금으로써 지지체에 도포된다. 상기 나열된 폴리머 중 어느 것도 내층에 사용될 수 있으며, 단 선택된 폴리머는 외부 폴리머 층의 이후의 코팅에 사용되는 용액에 용해되지 않는다.

장치 설명

본 발명의 일부 구체예에 따라, 처음에 근접치료 디바이스 (20)의 개략도인 도 1에 대한 참조가 이루어진다.

근접치료 디바이스 (20)는 대상체의 체내로의 부분 또는 전체 삽입용으로 형상화된 지지체 (22)를 포함한다. 지지체 (22)는, 예를 들어, 바늘, 와이어, 막대, 내시경(endoscope) 끝, 복강경(laparoscope) 끝, 또는 임의의 다른 적합한 프로브를 포함할 수 있다. 전형적으로, 지지체 (22)는 원통형이며; 예를 들어, 지지체 (22)는 0.3-1 mm의 직경 및/또는 5-60 mm의 길이를 가진 원통형 와이어, 바늘, 또는 막대를 포함할 수 있다. 지지체 (22)는 외표면 (24)을 포함한다.

근접치료 디바이스 (20)는 외표면 (24)에 커플링된, 붕괴되어 딸 방사선 핵종을 생산하는 방사선 핵종의 다수의 원자 (26)를 더 포함한다. 예를 들어, 방사선 핵종의 각각의 원자 (26)는 외표면 (24) 상에 또는 약간 아래에 배치될 수 있다. 전형적으로, 외표면 (24) 상의 원자 (26)의 밀도는 평방 센티미터당 10¹¹ 내지 10¹⁴개의 원자이다.

전형적으로, 임의의 주어진 핵의 붕괴시 알파 입자가 방출된다는 점에서, 방사선 핵종, 딸 방사선 핵종, 및/또는 붕괴 사슬의 이후의 핵은 알파 입자를 방출한다. 예를 들어, 방사선 핵종은 라듐의 동위 원소 (예를 들면, Ra-224 또는 Ra-223)를 포함할 수도 있으며, 이것은 알파 방출에 의해 붕괴되어 라돈의 딸 동위 원소 (예를 들면, Rn-220 또는 Rn-219)를 생산하고, 알파 방출에 의해 붕괴되어 폴로늄의 동위 원소 (예를 들면, Po-216 또는 Po-215)를 생산하고, 알파 방출에 의해 붕괴되어 납의 동위 원소 (예를 들면, Pb-212 또는 Pb-211)를 생산한다.

전형적으로, 원자 (26)는 붕괴 사슬에서 이전의 방사선 핵종의 붕괴에 의해 생성된다. 예를 들어, Kelson 등의 미국 특허 8,894,969에 의해 기술된 바와 같이, Ra-224의 원자는 산 함유 우라늄-232 (U-232)의 얇은 층을 금속 위에 퍼지게 함으로써 생성될 수 있다. U-232는 붕괴되어 토륨-228 (Th-228)를 생산하며, 이것은 결국 붕괴되어 Ra-224를 생산한다.

임의의 적합한 기술, 예컨대 상기 언급된 Kelson의 '969 특허에서 기술된 기술 중 어느 하나 이상이 원자 (26)를 지지체 (22)에 커플링하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사선 핵종의 흐름을 생성하는 생성원이 진공 상태에서 지지체 (22) 근처에 배치될 수 있으며, 이로 인해 생성원으로부터 반동하는 핵은 진공 갭(gap)을 가로질러 표면 (24) 상에 수집되거나, 또는 표면 (24)에 주입된다. 대안으로, 방사선 핵종은 생성원과 지지체 사이에 적합한 음의 전압을 적용함으로써, 정전기에 의해 지지체 (22) 상에 수집될 수도 있다. 이러한 구체예에서, 방사선 핵종의 정전기에 의한 수집을 용이하게 하기 위해서, 지지체 (22)는 티타늄과 같은 도전성 금속을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 지지체 (22)는 도전성 금속성 와이어, 바늘, 막대, 또는 프로브를 포함할 수도 있다. 대안으로, 지지체 (22)는 표면 (24)을 포함하는 도전성 금속성 코팅에 의해 코팅된 비-금속성 바늘, 막대, 또는 프로브를 포함할 수도 있다.

근접치료 디바이스 (20)는 표면 (24)을 코팅하여 원자 (26)를 커버하는 폴리머, 예컨대 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및/또는 폴리설폰의 층 (28)을 더 포함한다. 폴리머는 딸 방사선 핵종에 투과성이며, 이로 인해 딸 방사선 핵종이 층 (28)을 통해 확산될 수 있다. 예를 들어, 폴리머에서 딸 방사선 핵종의 확산 계수는 적어도 10^-11cm²/sec일 수도 있다. 전형적으로, 층 (28)의 두께 T0는 0.1 내지 2 미크론, 예컨대 0.1 내지 1 미크론이며, 이로 인해 층 (28)은 방사선 핵종이 씻겨나가는 것을 보호하기에 충분할 정도로 두껍지만, 그것을 통한 딸 방사선 핵종의 확산을 허용할 정도로 충분히 얇다. (설명의 편의를 위해, 원자 (26)는 층 (28)의 두께에 비해 불균형적으로 크게 그려진다).

대상체를 치료하기 위해서, 적어도 하나의 디바이스 (20)가 대상체의 체내로, 전형적으로는, 치료될 종양으로, 또는 상기 종양에 바로 인접하게 (예를 들면, 0.1 mm 이내, 예컨대 0.05 mm 또는 0.001 mm 이내) 완전히 또는 부분적으로 삽입된다. 그 이후, 디바이스가 체내에 남아있는 동안, 방사선 핵종이 붕괴되며, 따라서 종양으로 알파 입자를 방출한다. 전형적으로, 결과로 생성된 딸핵의 대략 50%는 안쪽으로 반동하여 표면 (24)에 달라붙는다; 하지만, 다른 딸핵은 바깥쪽으로, 층 (28)으로 반동한다. 층 (28) 내에서 이들 딸핵, 및/또는 붕괴 사슬의 이후의 핵의 확산성으로 인해, 이들 핵 중 적어도 일부 (예를 들면, 99% 초과)가 폴리머 층을 통해 확산되며, 따라서 디바이스로부터 탈착되어 종양으로 들어갈 수 있다. 따라서, 예를 들어, 딸 또는 다른 후생 핵은 평방 센티미터당 초당 10² 내지 10⁵, 예컨대 10³ 내지 10⁴개의 원자의 속도로 종양에 들어갈 수 있다. 이들 핵은 확산 및/또는 대류에 의해 종양을 통과하며, 종양을 통과하는 동안, 추가의 붕괴를 거친다. 따라서, 알파 입자는 소스로부터 먼 거리에서도 방출될 수 있다.

일부 구체예에서, 방사선 핵종 원자의 적어도 일부의 방사성 붕괴 후 - 예를 들면, 사전 결정된 기간 이후, 및/또는 종양 크기 및/또는 방출된 알파 입자의 분획의 모니터링에 반응하여 - 디바이스가 대상체로부터 제거된다. 다른 구체예에서, 디바이스는 대상체로부터 제거되지 않는다.

이제 본 발명의 일부 구체예에 따라, 대안의 근접치료 디바이스 (21)의 개략도인 도 2에 대한 참조가 이루어진다.

디바이스 (21)는 두 개의 폴리머 층, 외표면 (24)을 코팅하는 제1 폴리머의 내층 (30), 및 내층 (30)을 코팅하는 제2 (상이한) 폴리머의 외층 (33)을 포함한다는 점에서 디바이스 (20)와는 상이하다. 원자 (26)는 내층 (30)에 커플링됨으로써 외표면 (24)에 커플링된다; 예를 들어, 각 원자 (26)는 내층 (30)의 외표면 상에, 또는 약간 아래에 배치되며, 이로 인해 원자는 외층 (33)에 의해 커버될 수 있다. 일반적으로, 각각의 층은 임의의 적합한 폴리머, 예컨대 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및/또는 폴리설폰을 포함할 수 있으며, 단 도 4의 설명 이후 하기 추가로 기술되는 바와 같이 두 개의 층은 서로 호환 가능하다.

제1 및 제2 폴리머 모두가 딸 방사선 핵종에 투과성이다; 예를 들어, 각각의 폴리머에서 딸 방사선 핵종의 확산 계수는 적어도 10^-11cm²/sec일 수도 있다. 전형적으로, 각각의 층의 두께 T1은 0.1 내지 2 미크론, 예컨대 0.1 내지 1 미크론이다. 원자 (26)는 상기 기술된 기술 중 어느 것을 사용해서도 내층 (30) 상에 (또는 내층에) 침착될 수 있다. (내층의 상대적 두께를 고려하면, 내층은 전형적으로 방사선 핵종의 정전기에 의한 수집을 억제하지 않는다).

디바이스 (21)는 디바이스 (20)와 유사하게 배치될 수도 있다. 디바이스 (21)의 이점은 방사선 핵종의 딸핵이 안쪽으로 반동하더라도, 딸핵이 내층 (30)을 통한 다음 외층 (33)을 통해 바깥쪽으로 확산될 수도 있며, 이로 인해 딸핵에 대한 디바이스 (21)로부터의 탈착 확률이 100%에 가까울 수 있다는 점이다. (주어진 핵이 지지체의 외표면까지 안쪽으로 확산되더라도, 핵은 표면에 부착되거나 침투하지 않을 것이다). 이런 이유로, 원하는 알파 입자 방출의 용량은 디바이스 (20)를 사용하는데 필요한 방사선 핵종 원자 (26)의 절반만을 사용하여 획득될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 디바이스 (21)를 사용하면, 내층 (30) 상의 원자 (26)의 밀도는 평방 센티미터당 5*10¹⁰ 내지 5*10¹³개의 원자일 수도 있다.

일반적으로, 폴리머 층 (28)을 디바이스 (20)에 도포하거나, 또는 내층 (30) 및 외층 (33)을 디바이스 (21)에 도포하기 위해 임의의 적합한 기술이 사용될 수 있다. 디바이스 (20)에 대한 하나의 이러한 기술은 본 발명의 일부 구체예에 따른 근접치료 디바이스의 제조용 딥-코팅 기술의 개략도인 도 3에서 예시된다.

도 3에서 도시된 바와 같이, 디바이스 (20)를 제조하기 위해서, 방사선 핵종 원자 (26)가 먼저 외표면 (24) 상에 침착된다. 그 이후, 소스 (즉, 그 위에 침착된 방사선 핵종 원자와 함께 지지체 (22))는 용매 (34) 내에 용해된 폴리머 용질 (29)을 포함한 용액에 담궈진다. (설명의 편의를 위해, 용해된 폴리머 입자는 불균형적으로 크게 그려진다). 그 다음, 소스가 용액으로부터 회수되고 (위쪽을 가리키는 화살표로 표시됨), 이로 인해 용질 (29)이 소스로 끌어당겨지며, 이런 이유로, 층 (28)이 외표면 (24)을 코팅한다. 원하는 층 (28)의 두께는 폴리머 용질의 농도와 소스가 용액으로부터 회수되는 속도를 제어함으로써 획득될 수 있다.

상기 기술된 딥-코팅 기술은 또한 디바이스 (21)의 제조에 사용될 수 있다. 이 점에 관하여, 이제 본 발명의 일부 구체예에 따라 디바이스 (21)의 제조를 위한 방법 (36)에 대한 흐름도인 도 4에 대한 참조가 이루어진다.

방법 (36)은 지지체가 제1 폴리머 용액으로 삽입되는 제1 삽입 단계 (38)로 시작된다. 그 이후, 제1 회수 단계 (40)에서, 지지체가 제1 폴리머 용액으로부터 회수되며, 이로 인해 내층 (30)이 지지체를 커버한다. 디바이스 (20)의 층 (28)과 같이, 원하는 내층 (30)의 두께는 폴리머 용질의 농도 및 지지체가 용액으로부터회수되는 속도를 제어함으로써 획득될 수 있다.

그 이후, 침착 단계 (42)에서, 방사선 핵종은 내층 (30) 상에 (및/또는 내층에) 침착된다. 그 다음, 제2 삽입 단계 (44)에서, 소스 (즉, 그 위에 침착된 방사선 핵종과 함께 지지체)는 제1 폴리머와 상이한 제2 폴리머 용액으로 삽입된다. 마지막으로, 제2 회수 단계 (46)에서, 소스가 제2 폴리머 용액으로부터 회수되며, 이로 인해 외층 (33)이 방사선 핵종을 커버한다. 내층 (30)과 같이, 원하는 외층의 두께는 폴리머 용질의 농도 및 소스가 용액으로부터 회수되는 속도를 제어함으로써 달성될 수 있다.

일반적으로, 디바이스 (20)의 층 (28), 및 디바이스 (21)의 외층 (33)에 대하여, 용매 (34)는 방사선 핵종을 용해시키지 않는 임의의 적합한 유기 물질을 포함할 수도 있다. 유사한 용매가 디바이스 (21)의 내부 폴리머 층에 사용될 수 있다.

표 1은, 예로서, 본원에서 기술된 폴리머 층 중 어느 하나를 형성하는데 사용될 수 있는 여섯 개의 상이한 용액을 나열하며, 표의 각 열 (첫 번째 열 이후)은 이들 용액 중 각각의 상이한 것에 상응한다.

용액	용질	용매
1	폴리프로필렌	자일렌 (예를 들면, ~100 C로 가열됨)
2	폴리카르보네이트	디클로로메탄 (DCM)
3	폴리디메틸실록산 (PDMS)	헥산 (경화 전에)
4	폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET)	헥사플루오로아이소프로판올 (HFIP)
5	폴리(메틸 메타크릴레이트)	DCM
6	폴리설폰	DCM

디바이스 (21)에 대하여, 두 개의 폴리머 층에 사용된 각각의 용액은 외부 폴리머 층에 사용된 용매가 내층을 용해시키지 않는다는 제약을 고려하여 선택된다. 표 2는, 예로서, 용액을 확인하기 위한 표 1의 넘버링 시스템을 사용하여, 사용될 수 있는 용액의 다섯 개의 상이한 쌍을 나열한다.

내층	외층
용액 2	용액 3
용액 6	용액 3
용액 4	용액 2
용액 4	용액 3
용액 4	용액 6

실험 결과

발명자들은 방사선 핵종에 대하여 Ra-224를 사용하여 많은 실험적 근접치료 디바이스를 제조하였다. 이들 디바이스 각각은 인간 체내, 예컨대 37 ℃의 혈청 또는 물, 또는 마우스 종양을 시뮬레이션하는 환경에 배치되었다. 각 디바이스에서, 라듐 손실이 검출되지 않았으며, 라듐을 커버하는 폴리머 층이 라듐이 씻겨나가는 것을 방지한다는 것을 나타낸다. 이어서 디바이스는 알파 분광학을 사용하여 라돈 탈착에 대하여 테스트되었다.

하기 단락은 라돈 탈착에 대한 테스트와 함께 여러 실험 디바이스의 제조를 더 상세히 기술한다.

(1) 단일 폴리머 층

Th-228 붕괴에 의해 생성된 Ra-224 원자를 정전기에 의해 네 개의 티타늄 와이어로 수집하였으며, 각각의 와이어는 0.5 mm의 직경을 갖는다. 제1 와이어를 용매로서 DCM을 갖는 5% (중량 기준) 폴리카르보네이트 용액에 담근 다음, 8 mm/sec의 속도로 용액에서 회수하여, 대략 0.25 미크론의 폴리머-층 두께를 수득하였다. 그 다음에, 이 과정을 7.5%로 높아진 폴리카르보네이트 농도로 제2 와이어에 대해 반복하여, 대략 0.5 미크론의 폴리머-층 두께를 수득하였다. 제3 와이어를 용매로서 헥산을 갖는 15% (중량 기준) PDMS 용액에 담근 다음, 12 mm/sec로 회수하여, 대략 0.25 미크론의 폴리머-층 두께를 수득하였다. 그 다음에, 이 과정을 30%로 높아진 PDMS의 농도로 제4 와이어에 대해 반복하여, 대략 1 미크론의 폴리머-층 두께를 수득하였다.

측정된 라돈 탈착 확률은 제1 와이어에 대하여 50%, 제2 와이어에 대하여 48%, 그리고 제3 및 제4 와이어 각각에 대하여 50%였다. (도 1을 참조하여 상기 기술된 바와 같이, 라돈 핵의 50%가 뒤쪽으로 소스로 반동한다는 것을 고려하면, 50%가 디바이스 (20)에 대한 이론상 최대치이다).

(2) 이중 폴리머 층

티타늄 와이어를 10 mm/sec의 회수 속도로 HFIP에 용해된 PET의 2% (중량 기준) 용액에 담가서, 0.2 미크론의 내층 두께를 수득하였다. 그 이후, Ra-224 원자를 내층으로 수집하였다. 그 다음에, 소스를 10 mm/sec의 회수 속도로 DCM에 용해된 폴리카르보네이트의 3% (중량 기준) 용액에 담가서, 0.25 미크론의 외층 두께를 수득하였다. 측정된 라돈 탈착 확률은 88%였으며, 이것은 이론상 최대치인 100%보다 약간 더 낮다.

(각 폴리머 층의 두께를 Kelson, I. et al., "Recoil implantation of alpha sources for thickness measurement of thin films," Journal of Physics D: Applied Physics 28.1 (1995): 100 (본원에 참조로 포함됨)에 기술된 Alpha Energy Loss Spectroscopy 방법으로 측정하였다).

당업자들은 본 발명이 상기 본원에서 구체적으로 나타나고 기술된 것들에 제한되지 않는다는 것을 인정할 것이다. 대신에, 본 발명의 범위는 상기 본원에서 기술된 다양한 특징들의 조합 및 하위조합, 뿐만 아니라 상기 언급된 기술내용을 읽을 때 당업자에게 일어날 수 있는, 종래 기술에 없는 이것들의 변화 및 변형 모두를 포함한다.

Claims

외표면을 포함하고, 대상체의 체내로의 삽입용으로 형상화된 지지체;
방사성으로 붕괴되어 딸 방사선 핵종을 생산하는, 외표면에 커플링된 방사선 핵종의 다수의 원자; 및
딸 방사선 핵종에 투과성이고, 원자를 커버하는 폴리머 층
을 포함하는 장치.
제1 항에 있어서, 원자는 외표면 상에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 또는 제2 항에 있어서, 지지체는 원통형인 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 핵종은 알파-방출 방사선 핵종인 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 핵종은 Ra-224 및 Ra-223으로 이루어진 동위 원소의 군으로부터 선택된 라듐의 동위 원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 딸 방사선 핵종은 알파-방출 딸 방사선 핵종인 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 층의 두께는 0.1 내지 2 미크론인 것을 특징으로 하는 장치.
제7 항에 있어서, 두께는 0.1 내지 1 미크론인 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머에서 딸 방사선 핵종의 확산 계수는 적어도 10^-11cm²/sec인 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머는 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및 폴리설폰으로 이루어진 폴리머의 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 장치.
제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서,
층은 외층이고,
폴리머는 제1 폴리머이고,
장치는 딸 방사선 핵종에 투과성이고, 외표면을 코팅하고, 원자가 내층에 커플링됨으로써 외표면에 커플링되는 제2 폴리머의 내층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제11 항에 있어서, 내층의 내층 두께는 0.1 내지 2 미크론인 것을 특징으로 하는 장치.
제12 항에 있어서, 내층 두께는 0.1 내지 1 미크론인 것을 특징으로 하는 장치.
대상체의 체내로의 삽입용으로 형상화된 지지체의 외표면에 방사성으로 붕괴되어 딸 방사선 핵종을 생산하는 방사선 핵종의 다수의 원자를 커플링하는 단계; 및
원자를 외표면에 커플링시킨 후에, 딸 방사선 핵종에 투과성인 폴리머 층으로 원자를 커버하는 단계
를 포함하는 방법.
제14 항에 있어서, 지지체는 원통형인 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 또는 제15 항에 있어서, 원자를 커버하는 단계는 폴리머의 용액으로부터 지지체를 회수하여 폴리머 층이 외표면을 코팅함으로써 원자를 커버하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 핵종은 알파-방출 방사선 핵종인 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 핵종은 Ra-224 및 Ra-223으로 이루어진 동위 원소의 군으로부터 선택된 라듐의 동위 원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서, 딸 방사선 핵종은 알파-방출 딸 방사선 핵종인 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서, 층의 두께는 0.1 내지 2 미크론인 것을 특징으로 하는 방법.
제20 항에 있어서, 두께는 0.1 내지 1 미크론인 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머에서 딸 방사선 핵종의 확산 계수는 적어도 10^-11cm²/sec인 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머는 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및 폴리설폰으로 이루어진 폴리머의 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항 내지 제23 항 중 어느 한 항에 있어서,
층은 외층이고,
폴리머는 제1 폴리머이고,
방법은 원자를 외표면에 커플링시키기 전에, 외표면을 제2 폴리머의 내층으로 코팅하는 단계를 더 포함하고,
원자를 외표면에 커플링시키는 단계는 원자를 내층에 커플링시켜 원자를 외표면에 커플링시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24 항에 있어서, 내층의 내층 두께는 0.1 내지 2 미크론인 것을 특징으로 하는 방법.
제25 항에 있어서, 내층 두께는 0.1 내지 1 미크론인 것을 특징으로 하는 방법.
대상체의 체내로 다음을 포함하는 방사선원을 삽입하는 단계:
외표면을 포함하는 지지체,
방사선으로 붕괴되어 딸 방사선 핵종을 생산하는, 외표면에 커플링된 방사선 핵종의 다수의 원자, 및
딸 방사선 핵종에 투과성이고, 원자를 커버하는 폴리머 층; 및
딸 방사선 핵종의 핵이 폴리머 층을 통해 확산되도록, 대상체의 체내 내에 방사선원을 남겨두는 단계
를 포함하는 방법.
제27 항에 있어서,
층은 외층이고,
폴리머는 제1 폴리머이고,
방사선원은 딸 방사선 핵종에 투과성이고, 외표면을 코팅하고, 원자가 내층에 커플링됨으로써 외표면에 커플링되는 제2 폴리머의 내층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제27 항 또는 제28 항에 있어서, 대상체의 체내로 방사선원을 삽입하는 단계는 대상체의 체내의 종양으로 방사선을 삽입하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제27 항 또는 제28 항에 있어서, 대상체의 체내로 방사선원을 삽입하는 단계는 방사선원이 대상체의 체내의 종양의 0.1 mm 이내에 있도록 방사선원을 삽입하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.