-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf biokompatible aromatische
Polyanhydride mit verbesserten Abbaueigenschaften und verbesserter
Verarbeitbarkeit und einzigartigen therapeutischen Eigenschaften.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf aromatische
Polyanhydride, die aus ortho-substituierten bisaromatischen Carbonsäureanhydriden
hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch
auf ortho-substituierte bisaromatische Dicarbonsäuren, die bei der Herstellung
der aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung brauchbar
sind.
-
Stand der Technik
-
Biokompatible
und biologisch abbaubare aromatische Polyanhydride sind in den
US-Patenten Nr. 4,757,128 und
4,997,904 offenbart. Sofern
sie jedoch nicht in ein Copolymer eingearbeitet sind, das ein stärker hydrophiles
Monomer, wie etwa Sebacinsäure,
enthält,
weisen die aromatischen Polyanhydride des Standes der Technik langsame
Abbauzeiten sowie relativ unlösliche
Abbauprodukte auf. Ein Hauptnachteil der aromatischen Polyanhydride
des Standes der Technik ist ihre Unlöslichkeit in den meisten organischen
Lösungsmitteln.
-
Biokompatible
und biologisch abbaubare aromatische Polyanhydride, die aus para-substituierten
bisaromatischen Dicarbonsäuren
hergestellt werden, sind im
US-Patent
Nr. 5,264,540 offenbart. Das para-Substitutionsmuster führt zu höheren Schmelz-
und Glasübergangstemperaturen
und einer verringerten Löslichkeit, was
letztlich diese para-substituierten Polymere schwierig zu verarbeiten
macht.
DD 288311 A5 offenbart
para-substituierte Polyanhydride.
-
Es
besteht ein Bedarf für
biokompatible und biologisch abbaubare aromatische Polyanhydride
mit verbesserten Abbau- und Verarbeitungseigenschaften sowie therapeutischer
Nützlichkeit.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Dieser
Bedarf wird durch die vorliegende Erfindung befriedigt. Es wurde
nun festgestellt, dass die Herstellung von aromatischen Polyanhydriden
aus ortho-substituierten bisaromatischen Carbonsäureanhydriden die Kristallinität des resultierenden
Polymers aufbricht, wobei die Löslichkeit
und Verarbeitbarkeit sowie die Abbaueigenschaften verbessert werden.
Deshalb wird gemäß einem
Aspekt der vorliegenden Erfindung ein aromatisches Polyanhydrid
bereitgestellt, das eine Wiederholungseinheit mit der Struktur der
Formel I aufweist:
wie es in Anspruch 1 und
Anspruch 2 definiert ist. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung
sind in den Ansprüchen
3 bis 40 definiert. Ar und R sind vorzugsweise so ausgewählt, dass
die Hydrolyseprodukte der Polyanhydride eine chemische Struktur
aufweisen, die pharmazeutisch aktiven Materialien ähnelt, insbesondere Salicylaten
wie Aspirin, nicht-steroidalen
entzündungshemmenden
Naphthyl- oder Phenylpropionaten wie Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen
und dergleichen oder anderen aromatischen entzündungshemmenden Verbindungen
wie Indomethacin, Indoprofen und dergleichen. Insbesondere ist Ar
vorzugsweise eine Phenylgruppe und ist R vorzugsweise -Z
1-R
1-Z
1-,
wobei R
1 eine difunktionelle Einheit ist
und beide Z
1 unabhängig voneinander entweder eine
Amid-, Anhydrid-, Carbonat- oder
Urethangruppe sind. R
1 ist vorzugsweise
eine Alkylengruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder
eine Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einer Struktur, ausgewählt aus
(-CH
2-CH
2-O-)
m, (-CH
2-CH
2-CH
2-O-)
m und (-CH
2-CHCH
3-O-)
m.
-
Ortho-substituierte
bisaromatische Carbonsäureanhydride
sind Zwischenverbindungen mit einer Brauchbarkeit bei der Herstellung
der aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung. Diese
Zwischenprodukte sind insbesondere ortho-substituierte bisaromatische
Carbonsäureanhydride
mit der Struktur der Formel II:
wobei Ar und R und die bevorzugten
Spezies davon die gleichen sind wie die vorstehend im Hinblick auf
Formel I beschriebenen und R an jedem Ar ortho zu der Anhydridgruppe
substituiert ist.
-
Andere
geeignete Zwischenprodukte sind ortho-substituierte bisaromatische
Dicarbonsäuren
mit der Struktur HOOC-Ar-R-Ar-COOH, wobei Ar und R und die bevorzugten
Spezies davon die gleichen sind wie die vorstehend im Hinblick auf
Formel I beschriebenen und R an jedem Ar ortho zu jeder Carbonsäuregruppe
substituiert ist.
-
Die
aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung befriedigen
den Bedarf an formbaren biokompatiblen biologisch abbaubaren Polymeren.
Deshalb schließt
die vorliegende Erfindung auch implantierbare medizinische Vorrichtungen
(wie in den Ansprüchen
definiert) ein, welche die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden
Erfindung enthalten. Wenn Ar und R so ausgewählt sind, dass das aromatische
Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen Salicylaten hydrolysiert,
haben die aromatischen Polyanhydride potenzielle Anwendungen als
biokompatible biologisch abbaubare Gerüstimplantate zur Geweberekonstruktion, bei
denen die Abbauprodukte antithrombogene Eigenschaften aufweisen.
-
Darüber hinaus
haben die aromatischen Polyanhydride, welche unter Bildung von therapeutischen
Salicylaten hydrolysieren, potenzielle Anwendungen als Dosierungsformen
für entzündungshemmende
Mittel, einschließlich
Dosierungsformen für
eine orale Verabreichung, insbesondere bei der Behandlung von Verdauungsstörungen,
einschließlich
Darmstörungen
wie entzündlicher
Darmkrankheit, Morbus Crohn und dergleichen. Ar und R können auch
so ausgewählt
werden, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung von therapeutischen
nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Naphthyl- und Phenylpropionaten hydrolysieren, welche Verbindungen
wie Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen und dergleichen und anderen
aromatischen entzündungshemmenden
Verbindungen wie Indomethacin, Indoprofen und dergleichen ähneln.
-
Deshalb
schließt
die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Behandeln einer
Entzündung durch
Verabreichen einer Menge des aromatischen Polyanhydrids der vorliegenden
Erfindung an einen Patienten, der dieses benötigt, ein, wobei Ar und R so
ausgewählt
sind, dass das aromatische Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen
Salicylaten am Ort der Entzündung
in einer Menge, welche die Entzündung
wirksam lindert, hydrolysiert. Die aromatischen Polyanhydride können oral
verabreicht werden. Dies ist besonders nützlich bei der Behandlung von
Entzündungen
des Verdauungstraktes, wie einer entzündlichen Darmerkrankung, da
die therapeutischen Salicylate im Gastrointestinaltrakt des Patienten
gebildet werden. Verfahren zum Behandeln einer Entzündung mit
aromatischen Polyanhydriden, welche unter Bildung von therapeutischen Naphthyl-
oder Phenylpropionaten hydrolysieren, sind in der vorliegenden Erfindung
ebenso eingeschlossen wie Verfahren zum Be handeln einer Entzündung mit
aromatischen Polyanhydriden, welche unter Bildung von Indomethacin
oder Indoprofen hydrolysieren.
-
Die
vorliegende Erfindung schließt
deshalb auch entzündungshemmende
orale Dosierungsformen ein, die im Wesentlichen aus den aromatischen
Polyanhydriden der vorliegenden Erfindung, welche unter Bildung
von therapeutischen Salicylaten oder Naphthyl- oder Phenylpropionaten
oder Indomethacin oder Indoprofen hydrolysieren, und einem pharmazeutisch
annehmbaren Exzipiens bestehen. Die oralen Dosierungsformen können außerdem eine
biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung umfassen, die zusammen mit
den therapeutischen Abbauprodukten verabreicht werden soll.
-
Ar
und R können
auch so ausgewählt
werden, dass das aromatische Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen
antiulzerativen Arzneimitteln wie Rosaprostol, therapeutischen antifibrotischen
Aminobenzoaten und therapeutischen gefäßverengenden Phenylethanolaminen
und gefäßverengenden
Arzneimitteln wie Midodrin hydrolysiert. Deshalb schließt die vorliegende
Erfindung auch ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung durch
Verabreichen einer Menge des aromatischen Polyanhydrids der vorliegenden
Erfindung an einen Patienten, der dieses benötigt, ein, wobei Ar und R so
ausgewählt
sind, dass das aromatische Polyanhydrid unter Bildung von Rosaprostol,
antifibrotischen Aminobenzoaten, gefäßverengenden Phenylethanolaminen
und Midodrin hydrolysiert. Die vorliegende Erfindung schließt auch
orale Dosierungsformen ein, die im Wesentlichen aus den aromatischen
Polyanhydriden der vorliegenden Erfindung bestehen, wobei Ar und
R so ausgewählt
sind, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung von Rosaprostol,
antifibrotischen Aminobenzoaten, gefäßverengenden Phenylethanolaminen
und Midodrin hydrolysieren.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die aromatischen Polyanhydride mit
einer Menge einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung
kombiniert, die ausreicht für
eine wirksame ortsspezifische oder systemische Arzneimittelabgabe,
wie sie von Gutkowsky et al., J. Biomater. Res., 29, 811-21 (1995)
und Hoffman, J. Controlled Release, 6, 297-305 (1987) beschrieben
ist. Die biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung kann in
der Polymermatrix physikalisch vermischt, eingebettet oder dispergiert
sein. Alternativ können
Derivate von biologisch und pharmazeutisch aktiven Verbindungen
an Wiederholungseinheiten der Polymere der vorliegenden Erfindung
durch kovalente Bindungen, die mit einem Ar-Ring und einer organischen
Einheit R verknüpft
sind, ge bunden sein. Dies ergibt eine anhaltende Freigabe der biologisch
oder pharmazeutisch aktiven Verbindung.
-
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren
zur ortsspezifischen oder systemischen Arzneimittelabgabe durch
Implantieren einer implantierbaren Arzneimittelabgabevorrichtung
in den Körper
eines Patienten, der dieses benötigt,
bereit, wobei diese Arzneimittelabgabevorrichtung eine therapeutisch wirksame
Menge einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung in
Kombination mit einem aromatischen Polyanhydrid der vorliegenden
Erfindung enthält.
-
Ein
besseres Verständnis
der Erfindung und vieler weiterer beabsichtigter Vorteile kann leicht
erhalten werden durch Bezugnahme auf die folgende ausführliche
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und Ansprüche, welche
die Prinzipien der Erfindung und die besten derzeit in Betracht
gezogenen Ausführungsformen
offenbaren.
-
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
-
Die
vorliegende Erfindung stellt aromatische Polyanhydride mit verbesserten
Abbaueigenschaften und verbesserter Verarbeitbarkeit bereit, die
Wiederholungseinheiten mit der Struktur der Formel I aufweisen,
wobei Ar und R die gleichen wie vorstehend im Hinblick auf Formel
I beschrieben sind. R weist vorzugsweise die Struktur -Z1-R1-Z1-
auf, in welcher R1 eine difunktionelle organische
Einheit ist und beide Z1 difunktionelle
Einheiten sind, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus Amiden, Anhydriden, Urethanen, Carbamaten oder Carbonaten.
R1 kann eine Alkylengruppe sein, die 1 bis
20 und vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome enthält, oder R1 kann
eine Gruppe mit 2 bis 30 und vorzugsweise 6 Kohlenstoffatomen mit
einer Struktur, ausgewählt aus
(-CH2-CH2-O-)m, (-CH2-CH2-CH2-O-)m und (-CH2-CHCH3-O-)m, sein oder
R1 kann die Struktur -R2-Z2-R3- aufweisen,
wobei R2 und R3 unabhängig voneinander
Alkylengruppen, die 1 bis 19 Kohlenstoffatome enthalten, oder Gruppen
mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen mit einer Struktur, ausgewählt aus
(-CH2-CH2-O-)m, (-CH2-CH2-CH2-O-)m und (-CH2-CHCH3-O-)m, sind, und
Z2 ist aus den vorstehend im Hinblick auf
Z1 beschriebenen difunktionellen Einheiten
ausgewählt.
-
Ar
kann eine Alkylarylgruppe sein, in welcher eine difunktionelle organische
Einheit zwischen jeder Anhydridcarbonylgruppe und dem entsprechenden
aromatischen Ring angeordnet ist. Vorzugsweise ist jedoch jede Carbonylgruppe
direkt an dem entsprechenden aromatischen Ring substituiert.
-
Bevorzugte
Polymere der vorliegenden Erfindung weisen Wiederholungseinheiten
mit der Struktur der Formel I auf, wobei Ar ein Phenylring ist und
R ausgewählt
ist aus -Z1-(-CH2-)n-Z1-, -Z(-CH2-CH2-O-)m-Z1-, -Z(-CH2-CH2-CH2-O-)m-Z1- und -Z(-CH2CHCH3-O-)m-Z1-, wobei Z1 eine Amidgruppe ist und n 1 bis 20 einschließlich ist,
und vorzugsweise 6 ist, und m so ausgewählt ist, dass R 2 bis 20 und
vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome aufweist.
-
Die
aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung können durch
das in Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99 (1996) beschriebene Verfahren
hergestellt werden, in welchem Dicarbonsäuren in einem Überschuss
von Essigsäureanhydrid
bei Rückflusstemperaturen
acetyliert werden, gefolgt von einer Schmelzkondensation des resultierenden
Carbonsäureanhydrids
bei 180 °C
während
2-3 Stunden. Die resultierenden Polymere werden durch Fällung in
Diethylether aus Methylenchlorid isoliert. Das beschriebene Verfahren
ist im Wesentlichen das herkömmliche
Verfahren zum Polymerisieren von bisaromatischen Carbonsäureanhydriden
zu aromatischen Polyanhydriden.
-
Aromatische
Polyanhydride gemäß der vorliegenden
Erfindung haben gewichtsmittlere Molekulargewichte von wenigstens
ungefähr
1500 Dalton, bis zu ungefähr
35000 Dalton, berechnet durch Gelpermeationschromatografie (GPC),
bezogen auf Polystyrolstandards mit engverteiltem Molekulargewicht.
-
Die
aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung werden aus
ortho-substituierten bisaromatischen Carbonsäureanhydriden mit der Struktur
der Formel II hergestellt, wobei Ar, R und die bevorzugten Spezies
davon die gleichen wie vorstehend im Hinblick auf Formel I beschrieben
sind. Wie vorstehend angemerkt, werden ortho-substituierte bisaromatische
Carbonsäureanhydride
durch Acetylierung der entsprechenden ortho-substituierten bisaromatischen
Carbonsäuren
in einem Überschuss
von Essigsäureanhydrid
bei Rückflusstemperaturen
hergestellt. Die Dicarbonsäuren
weisen die Struktur der Formel III auf, wobei Ar, R und die bevorzugten
Spezies davon die gleichen wie vorstehend im Hinblick auf Formel
I beschrieben sind.
-
Die
Dicarbonsäuren
werden durch Umsetzen eines stöchiometrischen
Verhältnisses
von aromatischer Carbonsäure
mit der Struktur Z3-Ar-COOH und einer Verbindung
mit einer Struktur Z4-R-Z4 hergestellt,
wobei Ar ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring
ist, an welchem Z3 ortho zu der Carbonsäuregruppe
substituiert ist, R eine difunktionel le organische Einheit ist und
Z3 und Z4 funktionelle
Gruppen sind, die so ausgewählt
sind, dass sie die zwischen der difunktionellen organischen Einheit
und den zwei aromatischen Ringen gewünschte Verknüpfung ergeben.
-
Geeignete
funktionelle Gruppen Z3 und Z4 und
die Art und Weise, auf die sie umgesetzt werden können, um
die bisaromatischen Dicarbonsäuren
der vorliegenden Erfindung herzustellen, können vom Fachmann ohne unangemessenes
Experimentieren leicht bestimmt werden. Zum Beispiel kann für aromatische
Polyanhydride mit der Struktur der Formel I, wobei Ar eine Phenylgruppe
ist und R -O-(CH2-)6-O-
ist, das ortho-substituierte bisaromatische Dicarbonsäure-Ausgangsmaterial
durch Umsetzen von o-Salicylsäure
mit 1,6-Dibromhexan hergestellt werden.
-
Die
aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung können durch
bekannte Verfahren isoliert werden, die üblicherweise auf dem Gebiet
der synthetischen Polymere eingesetzt werden, um eine Vielzahl von
nützlichen
Gegenständen
mit wertvollen physikalischen und chemischen Eigenschaften herzustellen.
Die neuen Polymere können
leicht durch ein Gießverfahren
(Solvent casting) verarbeitet werden, um Filme, Überzüge, Schüsseln bzw. Platten und Schwämme mit
verschiedenen geometrischen Formen zum Entwerfen von verschiedenen
medizinischen Implantaten zu ergeben, und sie können auch durch Formpressen
und Extrusion verarbeitet werden. Zu medizinischen Implantat-Anwendungen
gehört
die Verwendung von aromatischen Polyanhydriden zum Bilden von Formstücken bzw.
Formgegenständen
wie Gefäßtransplantaten
und Stents, Knochenplatten, Nähten,
implantierbaren Sensoren, implantierbaren Arzneimittelabgabevorrichtungen,
Stents für eine
Geweberegeneration und anderen Gegenständen, welche sich innerhalb
eines bekannten Zeitraums harmlos zersetzen.
-
Zu
den Polymeren der vorliegenden Erfindung gehören aromatische Polyanhydride
mit einer Wiederholungseinheit mit der Struktur der Formel I, wobei
Ar und R so ausgewählt
sind, dass sie aromatische Polyanhydride ergeben, die unter Bildung
von therapeutisch brauchbaren Salicylaten hydrolysieren. Wie vorstehend
angemerkt wurde, können
die Salicylate eingesetzt werden, um eine Entzündung, insbesondere eine Entzündung des
Verdauungstrakts wie entzündliche
Darmerkrankungen, zu behandeln. Somit schließen implantierbare oder einnehmbare
Arzneimittelabgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung orale
Dosierungsformen ein, die im Wesentlichen aus den aromatischen Polyanhydriden
der vorliegenden Erfindung, welche unter Bildung von therapeutischen
Salicylaten hydrolysieren, in Kombination mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Exzipiens bestehen. Die oralen Dosierungsformen haben
die Funktion, Salicylate an den Ort der Entzündung abzugeben, entweder direkt
oder indem sie aus dem Verdauungstrakt in den Blutstrom absorbiert werden.
Die Salicylate können
mit anderen therapeutischen Mitteln in der Polymermatrix ergänzt werden.
-
Zu
Beispielen für
die therapeutischen Salicylate gehören Thymotinsäure, 4,4-Sulfinyldianilin,
4-Sulfanilamidosalicylsäure,
Sulfanilsäure,
Sulfanilylbenzylamin, Sulfaloxinsäure, Succisulfon, Salicylschwefelsäure, Salsalat,
Salicylalkohol, Orthocain, Mesalamin, Gentisinsäure, Enfenaminsäure, Cresotinsäure, Aminosalicylsäure, Aminophenylessigsäure, Acetylsalicylsäure. Die
Identifizierung von Ar- und R-Einheiten, welche aromatische Polyanhydride
ergeben, welche unter Bildung solcher therapeutisch brauchbarer
Salicylate hydrolysieren, kann vom Fachmann leicht ohne unangemessenes
Experimentieren durchgeführt
werden.
-
Ar
und R können
auch so ausgewählt
werden, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung von therapeutischen
nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Phenyl- und Naphthylpropionaten, Indomethacin und Indoprofen hydrolysieren.
Die Identifizierung von Ar- und R-Einheiten, welche aromatische
Polyanhydride ergeben, welche unter Bildung solcher therapeutischen
entzündungshemmenden
Verbindungen hydrolysieren, kann ebenfalls vom Fachmann leicht ohne
unangemessenes Experimentieren durchgeführt werden.
-
Ar
und R können
auch so ausgewählt
werden, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung anderer
therapeutischer Verbindungen hydrolysieren. Zum Beispiel können Ar
und R so ausgewählt
werden, dass sie ein aromatisches Polyanhydrid ergeben, welches
unter Bildung des antiulzerativen Arzneimittels Rosaprostol hydrolysiert.
Ar und R können
auch so ausgewählt
werden, dass sie aromatische Polyanhydride ergeben, die unter Bildung
von antifibrotischen Aminobenzoaten hydrolysieren. Ar und R können ferner
so ausgewählt
werden, dass sie Polyanhydride ergeben, welche unter Bildung des
gefäßverengenden
Arzneimittels Midodrin sowie gefäßverengender
Phenylethanolamine hydrolysieren. Wiederum kann die Identifizierung
von Ar- und R-Einheiten, welche aromatische Polyanhydride ergeben,
welche unter Bildung solcher therapeutischen Verbindungen hydrolysieren,
vom Fachmann leicht ohne unangemessenes Experimentieren durchgeführt werden.
-
Pharmazeutisch
annehmbare Exzipienzien für
eine orale Verabreichung sind wohlbekannt und schließen Verdünnungsmittel
wie Lactose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Glycin und
dergleichen, Schmiermittel wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure und
Salze davon, Bindemittel wie Magnesiumaluminiumsilicat, Stärken wie
Maisstärke,
Methylcellulose und Zerfallhilfsmittel wie Stärken, Agar sowie Farbstoffe,
Aromastoffe und Süßungsmittel
ein. Die Dosierungsformen werden auf eine an sich wohlbekannte Weise
hergestellt, z. B. durch herkömmliche
Misch-, Granulier- oder Drageeherstellungsverfahren.
-
Die
Menge an aromatischem Polyanhydrid, welches unter Bildung einer
Menge eines therapeutischen Salicylats hydrolysiert, die wirksam
eine Entzündung
lindert, kann vom Fachmann ohne unangemessenes Experimentieren bestimmt
werden. Die Menge entspricht im Wesentlichen stöchiometrisch der Menge an Salicylat,
von der bekannt ist, dass sie eine wirksame Behandlung bewirkt.
Orale Dosierungsformen von aromatischen Polyanhydriden, welche unter
Bildung von anderen therapeutischen nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Verbindungen und anderen therapeutischen Verbindungen hydrolysieren,
werden auf entsprechende Art und Weise hergestellt und verabreicht.
-
Die
ortho-substituierten aromatischen Polyanhydride der vorliegenden
Erfindung weisen eine wünschenswerte
Adhäsion
an Zellkulturen auf. Es wird angenommen, dass das Aufbrechen der
Kristallinität
die Anhaftung und das Wachstum von Zellen verbessert und spezifische
Wechselwirkungen mit Proteinen, Peptiden und Zellen erleichtern
kann. Die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung
sind somit als Gerüstimplantate
zur Geweberekonstruktion brauchbar. Die Polymeroberflächen können auch
durch einfache chemische Arbeitsgänge modifiziert werden, um
spezifische Peptide daran zu binden oder um Proteine zu immobilisieren,
um selektive zelluläre
Reaktionen bei Gewebezüchtungsanwendungen
oder beim Entwurf von Implantaten hervorzurufen.
-
Es
können
auch Systeme zur kontrollierten Arzneimittelabgabe hergestellt werden,
in welchen ein biologisch oder pharmazeutisch aktives Mittel physikalisch
in die Polymermatrix eingebettet oder darin dispergiert, mit dem
aromatischen Polyanhydrid physikalisch vermischt oder kovalent daran
gebunden ist. Eine kovalente Bindung wird durch Bereitstellen eines
aromatischen Polyanhydrids mit reaktiven funktionellen Gruppen an
einer oder mehreren Ar-Gruppen oder R-Einheiten und Umsetzen des
Polyanhydrids mit einer derivatisierten oder nicht-derivatisierten
biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung, die mit der funktionellen Gruppe
an dem aromatischen Polyanhydrid unter Bildung einer kovalenten
Bindung reagieren kann, bewerkstelligt. Somit können biologisch oder pharmazeutisch
akti ve Verbindungen mittels Estergruppen oder Amidgruppen an aromatische
Polyanhydride gebunden werden.
-
Zu
Beispielen für
biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindungen, die sich für die Verwendung
in der vorliegenden Erfindung eignen, gehören Acyclovir, Cephradrin,
Malphalan, Procain, Ephedrin, Adriamicin, Daunomycin, Plumbagin,
Atropin, Chinin, Digoxin, Chinidin, biologisch aktive Peptide, Chlorin
e6, Cephadrin, Cephalothin, Penicillin IV,
Nicotinsäure,
Chemodeoxycholsäure,
Chlorambucil. Biologisch aktive Verbindungen für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung sind zusätzlich
so definiert, dass sie Zellmediatoren, biologisch aktive Liganden
und dergleichen einschließen.
Die Verbindungen werden durch Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind,
kovalent an das aromatische Polyanhydrid gebunden. Arzneimittelabgabeverbindungen
können auch
durch physikalisches Vermischen der biologisch oder pharmazeutisch
aktiven Verbindung, die abgegeben werden soll, mit den aromatischen
Polyanhydriden der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von herkömmlichen
Methoden gebildet werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
-
Die
folgenden nicht-beschränkenden
Beispiele, die nachstehend angegeben sind, veranschaulichen bestimmte
Aspekte der Erfindung. Alle Teile und Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht,
sofern nichts Anderes angegeben ist, und alle Temperaturen sind
in Grad Celsius angegeben. Mit Ausnahme von Essigsäureanhydrid
und Ethylether (Fisher Scientific) wurden alle Lösungsmittel und Reagenzien
von Aldrich Chemical erhalten. Alle Lösungsmittel wiesen HPLC-Reinheit
auf. Alle anderen Reagenzien wiesen Analysenreinheit auf und wurden
durch Destillation oder Umkristallisation gereinigt.
-
Alle
Verbindungen wurden durch Protonenkernresonanzspektroskopie (NMR),
Infrarotspektroskopie (IR), Gelpermeationschromatografie (GPC),
Hochleistungsflüssigchromatografie
(HPLC), Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und thermogravimetrische
Analyse (TGA) charakterisiert. Die Infrarotspektroskopie wurde an
einem AT1 Mattson Genesis (M100) FTIR-Spektralfotometer durchgeführt. Die
Proben wurden durch ein Gießverfahren
(Solvent casting) auf NaCl-Platten hergestellt. Die 1H-
und 13C-NMR-Spektroskopie wurde an einem
Varian 200 MHz- oder Varian 400 MHz-Spektrometer in Lösungen von
CDCl3 oder DMSO-d6 mit Lösungsmittel
als interner Standard erhalten.
-
Die
GPC wurde an einem Perkin-Elmer Advanced LC Sample-Processor (ISS
200) mit einer PE-Serie 200 LC-Pumpe und einem PE-Serie LC-Brechungsindexdetektor
durchgeführt,
um das Molekulargewicht und die Polydispersität zu bestimmen. Die Analyse
der Daten erfolgte unter Verwendung von Turbochrom 4-Software an
einem DEC Celebris 466-Computer. Die Proben wurden in Tetrahydrofuran
gelöst
und durch eine Mischbettsäule
(PE PL-Gel, 5 μm
Mischbett) mit einer Fließgeschwindigkeit
von 0,5 ml/min eluiert. Proben (ungefähr 5 mg/ml) wurden in Tetrahydrofuran
gelöst
und vor der Injektion in die Säule
unter Verwendung von 0,5 μm
PTFE-Spritzenfiltern filtriert. Die Molekulargewichte wurden mit
Bezug auf Polystyrolstandards mit engverteiltem Molekulargewicht
(Polysciences, Inc.) bestimmt.
-
Eine
Thermoanalyse wurde an einem Perkin-Elmer-System durchgeführt, das
aus einem TGA 7-Thermogravimetrieanalysegerät bestand, das mit einer automatischen
Waage PE AD-4 und einem Pyris 1 DSC-Analysator ausgestattet war.
Pyris-Software wurde verwendet, um die Analyse der Daten an einem
DEC Venturis 5100-Computer durchzuführen. Für die DSC wurde ein mittleres
Probengewicht von 5-10 mg mit 10 °C/min
und einem 30 psi N2-Strom aufgeheizt. Für die TGA
wurde ein mittleres Probengewicht von 10 mg mit 20 °C/min unter
einem 8 psi N2-Strom aufgeheizt. Kontaktwinkelmessungen
am liegenden Tropfen wurden mit einem NRL-Goniometer (Rame-hart)
unter Verwendung von destilliertem Wasser erhalten. Lösungen des
Polymers in Methylenchlorid (10 % Gew./Vol.) wurden mittels Schleudergießen mit
5000 U/min während
30 Sekunden auf Glasstreifen aufgebracht.
-
Beispiele
-
Beispiel I – Herstellung von 1,6-Bis(o-carboxyphenoxy)hexan-dicarbonsäure
-
Zu
einem Gemisch aus Salicylsäure
(77,12 g, 0,5580 mol) und destilliertem Wasser (84 ml) wurde Natriumhydroxid
(44,71 g, 1,120 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur
gebracht, bevor 1,6-Dibromhexan (45,21 g, 0,2790 mol) tropfenweise
zugegeben wurde. Der Rückfluss
wurde 23 Stunden fortgesetzt, wonach zusätzliches Natriumhydroxid (11,17
g, 0,2790 mol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde weitere 16 Stunden
refluxiert, gekühlt,
filtriert und mit Methanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 48,8 %.
-
Beispiel II – Herstellung von 1,6-Bis(o-carboxyphenoxy)hexan-monomer
(o-CPH)
-
Die
Dicarbonsäure
von Beispiel I wurde in einem Überschuss
von Essigsäureanhydrid
bei Rückflusstemperatur
acetyliert. Das resultierende Monomer wurde aus Methylenchlorid
in einen Überschuss
von Diethylether gefällt.
Die Ausbeute betrug 66,8 %.
-
Beispiel III – Herstellung von Poly(1,6-bis(o-carboxyphenoxy)hexan)
(Poly-o-CPH))
-
Das
Monomer von Beispiel II wurde in einer Schmelzkondensation polymerisiert,
die bei 180 °C
3 Stunden unter Vakuum in einem Reaktionsgefäß mit einem Vorvakuumstutzen
durchgeführt
wurde. Das Polymerisationsgefäß wurde
in regelmäßigen Intervallen
mit Stickstoff gespült.
Das Polymer wurde durch Fällung in
Diethylether aus Methylenchlorid isoliert. Die Ausbeute war quantitativ.
-
Alle
Verbindungen wurden durch Kernresonanzspektroskopie, GPC, Differentialscanningkalorimetrie (DSC),
Thermogravimetrie, Kontaktwinkelmessungen, UV-Spektroskopie, Massenspektroskopie,
Elementaranalyse und Hochdruckflüssigchromatografie
(HPLC) charakterisiert.
-
Das
o-CPH-Monomer wurde durch Schmelzpolykondensation 60 Minuten bei
Temperaturen im Bereich von 100 °C
bis 300 °C
polymerisiert. Eine Analyse der resultierenden Polymere durch GPC
zeigte, dass das höchste
Molekulargewicht, verbunden mit dem niedrigsten Polydispersitätsindex
bei 260 °C
auftrat.
-
Das
Poly(o-CPH) war allgemein in Methylenchlorid und Chloroform löslich, während das
Poly(p-CPH) nicht löslich
war. Das Poly(o-CPH) war in Tetrahydrofuran, Aceton und Ethylacetat
schwer löslich.
-
Scheiben
aus Poly(o-CPH), Poly(p-CPH) und, als Bezugsmaterial, Poly(milchsäureglycolsäure) wurden
hergestellt und 4 Wochen bei 37 °C
in 0,1 Phosphatpufferlösung
gegeben. Das Abbaumedium wurde periodisch ersetzt. Das Abbauprofil
war bis zu drei Wochen linear.
-
In
derzeit verwendeten Polyanhydridsystemen sind die aromatischen Gruppen
para-substituiert. Dieses Substitutionsmuster führt zu höheren Schmelz- und Glasübergangstemperaturen
und verminderter Löslichkeit,
was diese para-substituierten Polymere letztlich schwierig zu verarbeiten
macht.
-
Poly(o-CPH)
hat im Gegensatz zu Poly(p-CPH) sowohl einen niedrigeren Schmelzpunkt
(65 °C gegenüber 143 °C) als auch
eine niedrigere Glasübergangstemperatur
(35 °C gegenüber 47 °C). Es ist
auch möglich, aus
Poly(o-CPH) unter Verwendung von niedrig siedenden Lösungsmitteln
Folien zu gießen,
wogegen Poly(p-CPH) in den meisten organi schen und wässrigen
Lösungsmitteln
relativ unlöslich
ist. Diese strukturelle Modifizierung ergibt ein Polymer, dessen
Hydrolyseprodukte chemisch Aspirin entsprechen. Aspirin ist ein
entzündungshemmendes
Mittel, das von Salicylsäure
abgeleitet ist, welche eines der Reagenzien ist, die zum Synthetisieren
der erfindungsgemäßen Polyanhydride
verwendet werden. Deshalb können
die Abbauprodukte dieses Polymers tatsächlich bei der Genesung des
Patienten helfen. Aufgrund ihrer Biegsamkeit und leichten Verarbeitbarkeit
haben die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung
ein großes
Potenzial als Polymergerüste
für die
Wundheilung.
-
Beispiel IV – Herstellung von 1,3-Bis(o-carboxyphenoxy)propan-dicarbonsäure
-
1,3-Dibrompropan
(14,7 ml, 0,145 mol) wurde zu einem Gemisch aus Salicylsäure (40,0
g, 0,290 mol), destilliertem Wasser (44 ml) und Natriumhydroxid
(23,2 g, 0,580 mol) zugegeben, wobei das in Beispiel I beschriebene
Verfahren verwendet wurde. Nach 4 Stunden wurde weiteres Natriumhydroxid
(5,79 g, 0,145 mol) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Der Rückfluss
wurde weitere 4 Stunden lang fortgesetzt, wonach das Gemisch gekühlt, filtriert
und unter Verwendung der in Beispiel I beschriebenen Verfahren gewaschen
wurde. Die Ausbeute betrug 37,7 %.
-
Beispiel V – Herstellung von Poly(1,3-bis(o-carboxyphenoxy)propan)
-
Die
Dicarbonsäure
von Beispiel IV wurde unter Verwendung der Verfahren von Beispiel
II acetyliert. Die acetylierte Dicarbonsäure wurde dann unter Verwendung
der in Beispiel III beschriebenen Verfahren polymerisiert. Das resultierende
Polymer hatte ein MW von 8500 Dalton und
eine Polydispersität
von 2,3.
-
Kontaktwinkelmessungen
an durch ein Gießverfahren
(Solvent casting) erhaltenen Filmen zeigten, dass die Hexylkette
des Polymers von Beispiel III die Oberflächenhydrophobie im Vergleich
zu der kürzeren Propylkette
des Polymers von Beispiel V erhöhte.
Ein Vergleich der thermischen Eigenschaften unterstrich die Auswirkungen
der Verlängerung
der Alkylkette. Insbesondere hat das Polymer von Beispiel III eine
Tg von 34 °C und eine Td von
410 °C,
während
das Polymer von Beispiel V eine Tg von 50 °C und eine
Td von 344 °C aufwies. So setzte die Hexylkette
die Glasübergangstemperatur
(Tg) im Vergleich zu der Propylkette herab, was
die erhöhte
Flexibilität
der Polymerkette widerspiegelt. Der gegenläufige Trend wurde für die Zersetzungstemperaturen
(Td) beobachtet, wobei die längere Alkylkette
die Td erhöhte.
-
Optimale
Polykondensationsbedingungen wurden für das Polymer von Beispiel
III bestimmt. Optimale Bedingungen wurden als die Bedingungen definiert,
welche ein Rohpolymer mit dem höchsten
Molekulargewicht und der höchsten
Tg ergaben. Höhere Reaktionstemperaturen
setzten die Mw-Werte (gemessen durch GPC)
mit einer gleichzeitigen Zunahme der Polydispersität herab.
Wie für
eine Kondensationspolymerisation zu erwarten ist, ergaben längere Reaktionszeiten
Polymere mit höheren
Molekulargewichten. Über
längere Reaktionszeiten
trat jedoch eine anschließende
Abnahme der Tg auf. Auf der Grundlage dieser
Ergebnisse wurden die optimalen Bedingungen als Temperaturen von
220 °C für 150 Minuten
unter einem Vakuum definiert.
-
Beispiel VI – Herstellung von 1,8-Bis[o-(benzylcarboxy)carboxyphenyl]octan-dicarbonsäureester
-
Die
Synthese von Poly(anhydrid-ester)dicarbonsäuremonomeren wurde zunächst unter
Verwendung der gleichen Methoden versucht, die für die Poly(anhydrid-ether)dicarbonsäuremonomere
von Beispiel III verwendet wurden. Es wurde jedoch festgestellt,
dass die Reaktivität
des Phenols durch Benzylierung der Carbonsäuregruppe erhöht war.
Außerdem
erhöhte
die Löslichkeit
von Benzylsalicylat in organischen Medien die Fähigkeit der Reaktion, voranzuschreiten.
-
Somit
wurden Benzylsalicylat (1,530 g, 6,720 mmol) und destilliertes Tetrahydrofuran
unter einer Inertatmosphäre
in einem Reaktionskolben vereinigt. Ein Eis-Salz-Bad wurde unter
den Reaktionskolben gestellt und die Zugabe von 60 % Natriumhydrid
(0,4840 g, 12,10 mmol) folgte. Nach einer Stunde wurde Sebacoylchlorid
(0,7850 g, 3,280 mmol) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch mit
0 °C zugegeben.
Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vakuumfiltriert, das
Filtrat gesammelt und das Lösungsmittel
entfernt, wobei das freie Carboxylat als weißer fester Rückstand
erhalten wurde. Eine Reinigung erfolgte unter Verwendung eines Chromatrons
mit Ethylacetat/Methylenchlorid (20/80) als das Lösungsmittelsystem.
Die Ausbeute betrug 43 %.
-
Beispiel VII – Polymerisation von Poly(1,8-bis(o-dicarboxyphenyl)octan)
-
Um
die Benzylschutzgruppen zu entfernen, wurde der 1,8-Bis[(benzylcarboxy)carboxyphenyl]octan-dicarbonsäureester
von Beispiel VI (0,06000 g, 0,9620 mmol) in Methylenchlorid in einem
Reaktionskolben (60,00 ml) gelöst.
Der Katalysator Pd-C (10 %, 1,200 g) wurde zu dem Reaktionskolben
zugegeben. Nach 30 Minuten war die Reaktion vollständig. Das
Re aktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei
die freie Dicarbonsäure
als ein weißer
fester Rückstand
erhalten wurde, welcher unter Verwendung von Petroleumether und
Methylenchlorid umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 45 %.
-
Die
Dicarbonsäure
wurde unter Verwendung der in Beispiel II beschriebenen Verfahren
acetyliert und die acetylierte Dicarbonsäure wurde dann unter Verwendung
der in Beispiel III beschriebenen Verfahren polymerisiert. Das resultierende
Polymer wies ein Mw von 3000 Dalton und
eine Polydispersität
von 1,40 auf.
-
Anschließende Polymerisationen
ergaben Polymere mit Mw-Werten im Bereich
von 2000 bis 5000 Dalton mit entsprechenden Polydispersitäten von
annähernd
1,40.
-
Die
Poly(anhydridester) von Beispiel VII wurden zu kreisförmigen Scheiben
formgepresst und unter sauren, neutralen und basischen Bedingungen
in phosphatgepufferte Kochsalzlösungen
gegeben. Im Laufe einer dreiwöchigen
Abbaustudie wiesen die Polymere in den sauren und neutralen Lösungen keine
beobachtbaren Veränderungen
auf, wogegen das Polymer in dem basischen Medium im Laufe der Zeit
signifikante morphologische Veränderungen
aufwies.
-
Beispiel VIII – Herstellung von Poly[(1,8-bis(o-dicarboxyphenyl)octan)-(1,6-bis(p-carboxyphenoxy)hexan]copolymere
-
Das
1,8-Bis(o-dicarboxyphenyl)octan von Beispiel II wurde mit 1,6-Bis(p-carboxyphenoxy)hexan
unter Verwendung der in Beispiel III beschriebenen Verfahren copolymerisiert.
In einer In-vivo-Studie an der Maus wurden jeder Maus 2 Polymere,
das Copolymer von Beispiel VIII und Poly(1,6-bis(p-carboxyphenoxy)hexan) implantiert.
Jedes Polymer wurde 1 bis 5 Minuten bei 1 bis 20 K psi je nach der
benötigten
Dicke des Polymers formgepresst. Das Polymer wurde unter die palatale
Gingivaschleimhaut neben den ersten Oberkieferbackenzähnen platziert.
Die Mäuse
wurden in Intervallen von 1,4 und 10 Tagen getötet und die Biokompatibilität und biologische
Abbaubarkeit in vivo der Polymere der vorliegenden Erfindung gezeigt,
wobei Salicylsäure
beim Abbau über
eine Hydrolyse des Polymergerüsts
freigesetzt wurde.
-
Angaben zur gewerblichen Anwendbarkeit
-
Die
Polymere der vorliegenden Erfindung haben eine Vielzahl von pharmazeutischen
Anwendungen, insbesondere als entzündungshemmende Verbindungen.