JP5247144B2 - 高分子カップリング剤およびそれらから製造された薬学的に活性のあるポリマー - Google Patents
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Description
本発明は、中間体としての高分子カップリング剤、それらから生成された薬学的に活性のあるポリマー、前記ポリマーを含有する組成物、およびそれらから製造された造形品に関する。
薬物注入および血液透析のアクセスなどの多種多様な医療状況のために、移植可能な医療用具を利用することは一般的になってきている。しかし医療用具の移植は、感染症(1)、炎症(2)、過形成(3)、凝固(4)のリスクを伴うことが多い。従って、増強された生体適合性を提供する材料をデザインすることは重要である。生体適合性は、特定の適用において適切な宿主反応を生じる材料の能力と定義される。宿主は、そこに生体材料が配置され、およびそれは血液、骨、軟骨、心臓、脳などとは異なるような環境に関連している。その独特な生物医学は、特定のポリマー群が有し得る恩恵に関連しているにもかかわらず、これらの材料自身は、生物医学的用具に一旦混入されると、それらは意図された特定の適用に関連した重要な生体適合性の問題点を全て満たすことができないので、それらの性能には固有の限界があることがある。例えば一つの材料は、血小板に関連したある抗凝固特性を有する一方で、これは凝固カスケードの重要な特性に対処することができず、細菌のコロニー形成を阻止することもできない。別の材料は、抗微生物機能を発揮することができるが、長期適用に関して生体安定性がないことがある。生物医学的用具における多機能性特徴の組込みは、複雑で経費のかかるプロセスであることが多く、ほとんどの場合一つのポリマー特性または生物学的機能を他のものに妥協させるが、それでも全ての血液および組織に接触する用具は、改善された生体適合性の特徴から恩恵を受けることができる。例え最も単純な用具における凝固反応、毒性反応、炎症反応、感染、免疫応答であっても、患者に死亡または不可逆的損傷を招くことがある。ほとんどの血液および組織材料の相互作用は、生物学的環境と医療用具の間の境界面で生じるので、高分子材料の外側分子層(ほとんどミクロン以下の層)の作製は、この境界面での生物学的相互作用に関連している。塊状ポリマーの浸食による新たな表面へ連続曝露が、表面の生体適合性部分の連続的回復(renewal)を必要とする場合に、これは、生分解性ポリマーシステムにとって特に困難な問題点である。
特に薬物ポリマーまたは複合材料において使用されるポリマーの合成のためにデザインされた、市販のモノマーとして利用することができる薬物の利用可能性には限界があるので、薬物前駆体の特注の合成法が必要である。一般的な市販の薬物が本来提供する化学機能に依存するよりもむしろ、加水分解可能な型のポリマーの合成のための、類似した多官能基、好ましくは類似した二官能基を有するモノマーの提供がより良いと考えられる。本発明は、以下の特徴を同時に組込んでいる、新規のジアミンまたはジオールモノマー群を提供する:1)これらは、加水分解可能な結合を介した、生物学的成分または薬学的成分または生体適合性成分のカップリングのために穏やかな条件下で合成される;2)これらは、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリスルホンアミドの逐次重合(subsequent polymerization)および多くの他の古典的段階成長重合に使用することができる、選択的反応基(二官能性またはそれよりも多い)(アミン(第2級または第1級)およびヒドロキシル基を含む)を含む;3)これらは、生物学的成分または薬学的成分または生体適合性成分を有する限定された分解産物の放出を可能にする、選択的に加水分解可能な基を含む;4)それらの分子量は、4000と高い薬学的試薬または生体適合性試薬の分子量に応じて変動することができるが、典型的にはこれらの分子の分子量は、それらがポリマー内に一旦組込まれた分子セグメントの良好な移動性を有し、および反応重合液中で良好な反応性を有するように、好ましくは2000未満である;5)これらは、薬物のポリマー主鎖間の強力なファンデルワールス力または水素結合のために、そうでなければ加水分解反応において反応性の低い官能基(遮蔽されたエステル、スルホンアミド、アミドおよび酸無水物など)を含む、重要な生物学的試薬、薬学的試薬または生体適合性試薬の導入を増強する戦略を提供する;6)これらの分子は類似した官能基を有するので、これらは、古典的段階成長重合において一貫しより予測可能な反応性を提供する。本発明は、バイオモノマーの独自の合成経路を説明し、ポリマーの合成におけるそれらの使用例を提供し、ならびに生物医学的製品から環境に関連した製品までに及ぶ生分解性材料としての適用のために該ポリマーを加工処理する方法を規定する。
PBio-LINK A-PBio (III)
式中、PBioは、LINK Aへ加水分解可能な共有結合を介して連結されおよび段階成長重合を可能にする少なくとも1個の官能基を有する、生物学的活性物質断片またはそれらの前駆体であり;ならびに、LINK Aは、PBio断片の各々へ連結された、理論的分子量<2000のカップリングされた中心の柔軟な線状第一セグメントである。
Y-[Yn-LINK B-X]m-LINK B (I)
式中、(i)Xは、一般式(II)のカップリングされた生物学的カップリング剤であり:
Bio-LINK A-Bio (II)
ここで、Bioは、加水分解可能な共有結合を介してLINK Aへ連結された生物学的活性物質断片またはそれらの前駆体であり;ならびに、LINK Aは、Bio断片の各々へ連結された、理論的分子量<2000のカップリングされた中心の柔軟な線状第一セグメントであり;
(ii)Yは、LINK B-OLIGOであり;ここで
(a)LINK Bは、一つのOLIGOを別のOLIGOへ、およびOLIGOをXまたはそれらの前駆体へ連結しているカップリングした第二のセグメントであり;
(b)OLIGOは、分子量5,000未満を有し、および100個未満の単量体反復単位を含む、長さの短いポリマーセグメントであり;
(iii)mは、1〜40であり;かつ
(iv)nは、2〜50から選択される。
−エチレングリコール
−ブタンジオール
−ヘキサンジオール
−ヘキサメチレンジオール
−1,5ペンタンジオール
−2,2-ジメチル-1,3プロパンジオール
−1,4-シクロヘキサンジオール
−1,4-シクロヘキサンジメタノール
−トリ(エチレングリコール)
−ポリ(エチレングリコール), Mn:100-2000
−ポリ(エチレンオキシド)ジアミン, Mn:100-2000
−リシンエステル
−シリコンジオールおよびジアミン
−ポリエーテルジオールおよびジアミン
−カーボネートジオールおよびジアミン
−ジヒドロキシビニル誘導体
−ジヒドロキシジフェニルスルホン
−エチレンジアミン
−ヘキサメチレンジアミン
−1,2-ジアミノ-2メチルプロパン
−3,3-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン
−1,4ジアミノブタン
−1,7ジアミノヘプタン
−1,8ジアミノオクタン
バイオモノマーの合成
生成物Dの生物学的カップリング剤/バイオモノマーの調製に関する新規プロセスの説明をスキームAに示し、ここでRは、ノルフロキサシンおよびシプロフロキサシンについて、各々CH2CH3またはシクロプロピルである。典型的にはLink A分子は、分子量範囲60〜2000、好ましくは60〜700を有し、ならびに少なくとも2個の[Bio]単位のカップリングを可能にするために、少なくとも二官能性を有さなければならない。[Bio]単位は、分子量<2000を有するが、これはその分子の構造によりより大きくてもよい。好ましい[Bio]成分は、以下の範疇および例を含むが、これらに限定されるものではない:抗炎症薬:非-ステロイド系-オキサセプロール、ステロイド系エノキソロン;抗血栓薬:チロフィバン、ロトラフィバン;抗凝固薬:ヘパリン;抗増殖薬:アシビシンおよびアルケレン;抗微生物薬:フルオロキノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンおよびトロバフロキサシン、ならびに他のフルオロキノロン。
薬学的活性ポリマーは、当技術分野において周知の古典的段階重合法により合成される。多官能性LINK B分子および多官能性オリゴ分子は反応し、プレポリマーを形成する。このプレポリマー鎖は、バイオモノマーにより延長され、バイオモノマーを含むポリマーを得る。エチレンジアミン、ブタンジオール、エチレングリコールなどの非生物学的鎖延長剤も使用することができる。Link B分子は、バイオモノマーを含む線状ポリマーの形成に有利となるように、事実上二官能性であることが好ましいが、これらに限定されるものではない。生物医学的およびバイオテクノロジー的用途に好ましいLink B分子は、ジイソシアネート:例えば、2,4-トルエンジイソシアネート;2,6-トルエンジイソシアネート;メチレンビス(p-フェニル)ジイソシアネート;リシンジイソシアネートエステル;1,6-ヘキサンジイソシアネート;1,12-ドデカンジイソシアネート;ビス-メチレンジ(シクロヘキシルイソシアネート);トリメチル-1,6-ジイソシアネートヘキサン、ジカルボン酸、二酸塩化物、ジスルホニルクロリドなどである。オリゴ成分は、バイオモノマーを含む線状ポリマーの形成に有利となるように、二官能性であることが好ましいが、これらに限定されるものではない。好ましいオリゴ成分は、例えば、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、;ポリエチレン-ブチレンコ-ポリマー;ポリブタジエン;ポリカプロラクトン、ポリ乳酸および他のポリエステルを含む、ポリエステル;ポリウレタン/スルホンコ-ポリマー;ポリウレタン;ポリアミド;オリゴペプチド(ポリアラニン、ポリグリシンまたはアミノ酸コポリマー)およびポリ尿素を含むもの;ポリアルキレンオキシド、および特にポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリテトラメチレンオキシド;の末端がジアミンおよびジオールの試薬である。[oligo]基の分子量は、10,000未満であるが、分子量5000未満が好ましい。プレポリマーの生体活性ポリマーへの合成は、プレポリマーをLink B分子により末端キャップ形成するために、試薬の所望の組合せを使用する古典的ウレタン/尿素反応であるが、過剰量のLink B分子を使用し実行することができる。望ましい鎖長を伴うプレポリマーが反応される場合、バイオモノマーが添加され、プレポリマー鎖を延長し、最終の生体活性ポリマーを得る。あるいはバイオモノマーは、オリゴ基として含むために置換されてもよい。
バイオモノマーを含む薬学的ポリマーは、製品(article product)の二次加工において、単独で、または適量の基剤ポリマーとの混合物のいずれかで使用される。ブレンド中に混合される場合、適当なポリマーは、ポリウレタン、ポリエステルまたは他の基剤ポリマーを含むことができる。製品は、以下により形成することができる:1)引き続きの押出成形もしくは射出成形の方法または商品のためのコンパウンディング;2)商品の二次加工のための引き続きの金型中での商品の注型またはファイバーの紡糸のための、共通の相溶性のある溶媒への、基剤ポリマーの生体活性ポリマーとの同時溶解;3)生体活性ポリマー溶液、または生体活性ポリマー液が塗布されるポリウレタンもしくは他のポリマーと共通の相溶性のある溶媒中のブレンドによる、商品表面の湿潤;または、4)硬化性ポリウレタン、例えば化粧板(veneer)のような、2部分の硬化システムとの混合。前記プロセスは全て、バイオモノマー基を含む、純粋なポリマー、または該ポリマーおよび一般的生物医学的ポリマーのブレンドと共に使用することができる。
NORF(ノルフロキサシン)
CIPRO(シプロフロキサシン)
OC(オキサセプロール)
POC(保護されたオキサセプロール)
TF(チロフィバン)
PTF(保護されたチロフィバン)
AK(アルケレン)
PAK(保護されたアルケレン)
AF(アムフェナック)
AV(アシビシン)
BF(ブロムフェナック)
TEG(トリエチレングリコール)
HDL(1,6-ヘキサンジオール)
HDA(1,6-ヘキサンジアミン)
TrCl(トリチルクロリド)
DMAP(4-(ジメチルアミノ)ピリジン)
EDAC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド)
TEA(トリエチレンアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THDI(トリメチル-1,6-ジイソシアネートヘキサン)
PCL(ポリカプロラクトンジオール)
AC(塩化アジポイル)
THDI/PCL/TEG(セグメント化されたポリウレタン)
DBTL(ジブチルスズジラウレート)
DCM(ジクロロメタン)
DMF(ジメチルホルムアミド)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
CC(カラムクロマトグラフィー)
下記実施例は、本発明のバイオモノマーおよび生体反応性薬理学的活性のあるポリマーの調製を例示している。
NORF-TEG-NORFおよびCIPRO-TEG-CIPROは、本発明のバイオモノマーを含む抗微生物薬の例である。この例は、単独の薬物または薬物組合せの使用を示す。この反応の合成条件は、以下である。
NORF-TEG-NORFの1H NMR:
NORF-TEG-NORFの13C NMR:
NORF-TEG-NORFのES-MS(m/z, %)(ポジティブモード):C38H46F2N6O8質量の計算値:752 amu, 実測値:753, 377(M+2H)+。[図3]
CIPRO-TEG-CIPROの1H NMR:
CIPRO-TEG-CIPROの13C NMR:
CIPRO-TEG-CIPROのES-MS(m/z, %)(ポジティブモード):C40H46F2N6O8質量の計算値:776 amu、実測値777(M+H+);389(M+2H)+。[図6]
CIPRO-HDL-CIPROは、本発明のバイオモノマーの例であり、実施例1とは、親水性LINK A分子ではなく、疎水性LINK A分子を導入したことにより、異なる。この反応の合成の条件は、以下である。
NORF-HDA-NORFは、本発明のバイオモノマーの例であり、実施例1とは、ジアミンを使用し、バイオモノマー中にエステル連結よりもアミドを生成した点が、異なる。この反応の合成の条件は、以下である。
OC-TEG-OCは、本発明のバイオモノマーを含有する抗炎症薬の例である。このバイオモノマーは、オキサセプロール(OC)を用い、カルボン酸のTEGのヒドロキシルとの反応、ならびに逐次重合で使用するためのヒドロキシルの脱離により合成した。この反応の合成条件は以下である。
ES-MS (m/z, %) (ネガティブモード):C13H25NO4Si質量の計算値:287 amu、実測値286.1。[図9]
ES-MS (m/z, %) (ポジティブモード):C32H60N2O10Si2の質量の計算値:688 amu、実測値:689.3。[図12]
TF-TEG-TFは、本発明のバイオモノマーを含む抗血栓薬の例である。バイオモノマーは、チロフィバン(TF)を用い、カルボン酸のTEGのヒドロキシルとの反応、ならびに逐次重合で使用するためのヒドロキシルの脱離により合成した。この反応の合成条件は以下である。
AK-TEG-AKは、本発明のバイオモノマーを含有する抗増殖薬の例である。バイオモノマーは、アルケレン(AK)を用い、カルボン酸のTEGのヒドロキシルとの反応、ならびに逐次重合で使用するためのアミンの脱離により合成した。この反応の合成条件は以下である。
ES-MS (m/z, %) (ポジティブモード):C18H26Cl2N2O4質量の計算値:404 amu、実測値:405.1. [図15]
ES-MS (m/z, %) (ポジティブモード):C42H62Cl4N4O10質量の計算値:922 amu、実測値:923.2。[図18]
THDI/PCL/NORFは、本発明の薬物15%を含有する薬学的活性のあるポリウレタンの例である。この反応の合成条件は以下である。
AC/CIPROは、本発明の抗微生物薬シプロフロキサシンを含有する薬学的に活性のあるポリアミドの例である。これは、実施例1とは、これはポリウレタンではなく、および範囲のある段階成長重合においてバイオモノマーの使用に関する融通性を示す点が異なる。この合成の条件は、一般的ポリアミド界面重縮合反応である。これらは以下のように説明される:
γ線照射は、一般的かつ良く確立されたポリマー-ベースの医療用具の滅菌手法である(21)。しかしこの技術は、処理される材料の著しい変化に繋がり得ることは知られている。高エネルギー照射は、ポリマー分子のイオン化および励起を生じる。照射されたポリマーの安定化プロセスは、物理的および化学的交差-連結または鎖切断を生じ、これらは、照射中、照射直後、または照射後数日、数週間後に生じる。本実施例において、NFおよびCPポリマーを、クロロホルムのような適当な溶媒に10%で溶解した。フィルムを、テフロン型のような適当なホルダーに流涎し、および60℃の空気流れのある炉中に配置し、乾燥した。乾燥したフィルムを、γ線照射により滅菌した。線量は、予め選択された滅菌保証レベルを実現することが可能である(22)。以下の二つの方法の一つを、滅菌線量を選択するために採用した:(a)1)生物負荷情報、もしくは2)漸増線量により得られた情報のいずれかを使用する、滅菌線量の選択;b)線量25Kgyの適切さの具体化後の、25Kgyの滅菌線量の選択。各試料は、γ線照射により滅菌される12個のフィルムを有した(N=3)。生じた化学変化は、以下の異なる時点で検出することができる:a)滅菌せず(3);b)照射直後(3);c)照射の2週間後(3);d)照射の1ヶ月後(3)。γ線照射滅菌後、フィルムを、GPCにより分析し、照射前後の、ポリマー鎖の数平均分子量(Mn)、質量平均分子量(Mw)、および多分散性(Mw/Mn)における変化を検出した。結果を、表3にまとめた。これは、照射滅菌後に薬物ポリマーに生じた明らかな物理的および化学的変化を示さなかった。
本実施例は、直接接触法を使用する、哺乳類細胞株に対する、生物活性のない対照ポリマー、NFおよびCPポリマーの、インビトロ細胞毒性を示している。この方法において、対照または薬物ポリマーを、各々、1mg/ml、3mg/ml、および5mg/ml含有するポリマーDMSO溶液1mlを、ペトリ皿の寒天の表面に配置したMillipore 0.45μmフィルターに各々負荷した。その後これらの皿は、加湿した5%CO2大気中、37℃で24時間インキュベーションした。溶媒が寒天に拡散した後、その上にポリマーが負荷されたこれらのフィルターを、固化した寒天を含む新たなペトリ皿に移した。HeLa細胞を、これらのフィルター上に播種した。これらの皿を、加湿した5%CO2大気中、37℃で48時間インキュベーションした。細胞を、コハク酸デヒドロゲナーゼ染色用緩衝液で染色した。フィルター上の染色された面積は、物質の細胞毒性を示している。図7は、対照、NFおよびCPポリマーが異なる量負荷されたフィルター上に播種された染色された細胞の走査写真を示している。各フィルターに染色されない領域はなかった。これらの結果は、対照ポリマーおよび生体活性ポリマーは、哺乳類細胞と良好な生体適合性を有することを示している。
NFポリマーを使用し、加水分解酵素のこの物質を分解する能力、および優先的に薬物を放出する能力を評価した。NFポリマーは、小型のガラスシリンダー上に被覆し、その後加水分解酵素(すなわち、コレステロールエステラーゼ)の存在または非存在下、37℃で最大10週間インキュベーションした。毎週間隔で、インキュベーション液を、NFポリマーから採取し、新たな酵素溶液を添加した。これらのインキュベーション液を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、アッセイした。純粋なノルフロキサシンの標準液を、HPLCシステムで試行し、このシステムの較正曲線を得た。インキュベーション溶液中のノルフロキサシン濃度は、インキュベーション溶液の薬物ピーク面積の、較正曲線との比較により決定した。図8は、コレステロールエステラーゼの存在または非存在下で、NFポリマーから放出されたノルフロキサシンを示している。CEの存在下で、ノルフロキサシンの10週間の明らかな放出が存在した。しかしCEの非存在下では、最初の6週間に薬物の若干の放出のみが存在し、これは実験を通じて、酵素がインキュベーションされた試料よりも低かった。
インビボ動物試験を、寸法1x2cm2の対照およびCPポリマーで作製された成形されたクーポン上で行った。これらのクーポンを、雄のラットの腹腔に移植した。ラットを1週間飼育した後、クーポンを外植した。本発明の実験条件は、以下に従う:
以下に説明された方法1、2、3を使用するポリマーへ生体活性ポリマーを組込んでいる生物医学的製品の例は、例えば、全体または一部がポリウレタン成分で製造された以下の製品を含む:すなわち、心臓補助装置、組織工学のための高分子足場および関連用具、心臓代替装置、心臓中隔パッチ、大動脈内バルーン、経皮的心臓補助装置、体外循環、動静脈瘻、透析の構成要素(チューブ、フィルター、メンブレンなど)、アフェレシスユニット、膜式酸素加装置、心臓バイパス構成要素(チューブ、フィルターなど)、心嚢、コンタクトレンズ、蝸牛インプラント、縫合材、縫合リング、カニューレ、避妊具、注射筒、o-リング、膀胱、陰茎インプラント、薬物送達システム、排液チューブ、ペースメーカーリード絶縁体、心臓弁、輸血バッグ、移植可能なワイヤ、カテーテル、血管ステント、血管再建バルーンおよび用具のためのコーティング、包帯、心臓マッサージ用カップ、気管チューブ、乳房インプラントコーティング、人工ダクト、頭蓋顔面および顎顔面の再建用途、靱帯、卵管、バイオセンサーおよびバイオ-診断基材。
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