KR20010023852A - 치료적으로 유용한 분해 산물을 갖는 폴리안하이드라이드 - Google Patents

치료적으로 유용한 분해 산물을 갖는 폴리안하이드라이드 Download PDF

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루트거스, 주립대학교
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Abstract

본 발명은 하기 구조식을 포함하는 반복적인 단위로 이루어지는 방향족 폴리안하이드리드(polyanhydride)를 제공한다:
상기 식에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 방향족 고리이고, 그리고 R은 각각의 Ar 오르토(ortho) 위치에서 안하이드리드기(anhydride group)로 치환된 이관능성 유기 부분(difunctional organic moiety)임. 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산 안하이드리드 단량체 및 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산 매개물 외에도, 조직 복구를 위한 스카폴딩 삽입물(scaffolding implants), 방향족 폴리안하이드리드로 제조된 의약 전달 시스템과 같은 이식 가능한 의료 장치, 그리고 치료적인 구강 투약 형태 및 치료 방법이 개시되어 있다.

Description

치료적으로 유용한 분해 산물을 갖는 폴리안하이드라이드{Polyanhydrides with Therapeutically Useful Degradation Products}
생화학적 호환성 및 생분해성 방향족 폴리안하이드리드에 대해서는 미국특허 제4,757,128호 및 제4,997,904호에 개시되어 있다. 그러나 세바크산(sebacic acid)과 같이 더욱 친수성인 단량체를 포함하는 공중합체내에 결합되지 않는 경우, 선행기술의 방향족 폴리안하이드리드는 비교적으로 불용성 분해 산물을 가질 뿐 아니라 느린 분해 시간을 갖는다. 또한 선행기술의 주요한 결점은 방향족 폴리안하이드리드가 대부분의 유기 용매에 불용성이라는 것이다.
파라-치환된 비스-방향족 디카르복실산으로부터 제조된 생화학적 호환성 및 생분해성 방향족 폴리안하이드리드는 미국특허 제5,264,540호에 의하여 개시된다. 파라-치환 패턴은 높은 용융점 및 유리전이온도를 갖도록 하며, 용해성을 감소시키므로, 결국 이러한 파라-치환된 중합체로는 공정상에 어려움이 있다.
따라서 치료적으로 유용할 뿐 아니라 향상된 분해성 및 가공성을 갖는 생화학적 호환성과 생분해성 방향족 폴리안하이드리드가 요구되고 있다.
본 발명은 향상된 분해성 및 가공성과 독특한 치료적 특성을 갖는 생화학적 호환성이 있는 방향족 폴리안하이드리드(biocompatible aromatic polyanhydrides)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산 안하이드리드로부터 제조된 방향족 폴리안하이드라이드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드의 제조에 유용한 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산에 관한 것이다.
발명의 요약
이러한 요구는 본 발명에 의하여 달성될 수 있다. 현재, 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산 안하이드리드로부터 제조된 방향족 폴리안하이드리드의 제조는 분해성 뿐 아니라, 생성된 중합체의 결정성, 향상된 용해성 및 가공성에 혼란을 야기시키는 것으로 밝혀지고 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 방향족 폴리안하이드리드는 하기 구조식(1)의 단위를 반복적으로 포함함으로써 제공된다:
(1)
상기식에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 방향족 고리이고, R은 각각의 Ar 오르토(ortho) 위치에서 안하이드리드기(anhydride group)로 치환되는 이관능성 유기 부분(difunctional organoic moiety)임.
Ar 및 R은 폴리안하이드리드의 가수분해 산물이 제약학적으로 활성적인 물질, 특히 아스피린과 같은 살리시클레이트(salicyclates), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen) 등과 같은 비스테로이드성 항염증성 나프틸 또는 페닐 프로피오네이트, 또는 인도메타신(indomethacin) 및 인도프로펜(indoprofen) 등과 같은 방향족 항염증성 화합물에 상당하는 화학적 구조를 갖도록 바람직하게 선택된다. 특히, Ar은 바람직하게 페닐기이며, R은 바람직하게 -Z1-R1-Z1-이고, 상기에서 상기 R1은 이관능성 부분이고 양쪽의 Z1은 각각 독립적으로, 에테르, 에스테르, 아미드, 안하이드리드, 카보네이트, 우레탄 또는 설파이드 기(group)이다. R1은 하기 구조식으로부터 선택되는 구조를 갖는 것으로써 바람직하게 1∼20개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, 또는 2∼20개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다:
(-CH2-CH2-O-)m; (-CH2-CH2-CH2-O-)m; 및 (-CH2-CHCH3-O-)m.
본 발명의 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산 안하이드리드는 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드를 제조하는데 있어서 유용성을 갖는 신규의 그리고 비자명한 매개 화합물이다. 그러므로, 본 발명의 다른 측면의 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산 안하이드리드는 하기 구조식(2)을 포함한다:
(2)
상기식에서, Ar 및 R, 그리고 이들의 바람직한 형태는 상기 구조식(1)에 대하여 위에서 기재한 바와 동일하고, 그리고 R은 각각의 Ar 오르토 위치에서 안하이드리드기로 치환됨.
또한 본 발명은 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산을 포함하고, 이것은 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산 안하이드리드를 제조하는데 있어서 유용성이 있는 신규의 그리고 비자명한 매개 화합물이다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 측면의 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산은 HOOC-Ar-R-Ar-COOH의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ar 및 R, 그리고 이들의 바람직한 형태는 상기 구조식(1)에 대하여 위에서 기재한 바와 같고, 그리고 R은 각각의 Ar 오르토 위치에서 각각의 카르복실산기로 치환된다.
본 발명의 방향족 폴리안하이드리드는 주형성(moldablility)이 있고, 그리고 생화학적 호환성과 생분해성이 있는 중합체에 대한 필요성에 부합하는 것이다. 그러므로, 본 발명은 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드를 포함하는 이식 가능한 의료 장치(implantable medical devices)를 포함할 수 있다. Ar 및 R이 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 치료적 살리시클레이트(salicyclate)를 형성하도록 선택되는 경우, 생분해성 스카폴딩(scaffolding)은 조직 복구(tissue reconstruction)를 위하여 삽입되며, 상기 조직 복구에 있어서 분해 산물(degradation product)은 항-혈전성(anti-thrombogenic quality)을 갖는다.
게다가, 치료적 살리시클레이트를 형성하기 위하여 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드는 염증성 장염 및 크론 병(Crohn's disease) 등과 같은 장염(bowel disorder)을 포함한, 소화기 질환의 치료에 있어서 구강 투여의 투약 형태를 포함하는 항염증성 투약 형태로 잠재적으로 이용된다. 또한 Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 이부프로펜, 케토프로펜 및 나프록센 등과 같은 화합물이나, 또는 인도메타신 및 인도프로펜 등과 같은 방향족 항-염증성 화합물과 유사한 치료적 비-스테로이드성 항-염증성 나프틸 및 페닐 프로피오네이트를 형성하도록 선택될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드의 필요한 양을 환자에게 투여함으로써 염증을 치료하는 방법을 포함하며, 방향족 폴리안하이드리드에 있어서, Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 염증을 감소시키기에 효과적인 양으로 염증 부위에 치료적 살리시클레이트를 형성할 수 있도록 선택된다. 방향족 폴리안하이드리드는 구강으로 투여될 수 있다. 치료적 살리시클레이트가 환자의 위장관(gastro-intestinal tract)에서 형성될 수 있기 때문에, 이러한 구강 투여는 염증성 장염과 같은 소화기 염증 질환에 특히 유용하다. 치료적 나프틸 또는 페닐 프로피오네이트를 형성하도록 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드로 염증을 치료하는 방법은 본 발명에 포함될 수 있으며, 인도메타신 또는 인도프로펜을 형성하기 위하여 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드로 염증을 치료하는 방법 또한 본 발명에 포함될 수 있다.
그러므로 본 발명은 치료적 살리시클레이트, 나프틸 혹은 페닐 프로피오네이트, 또는 인도메타신 혹은 인도프로펜, 및 제약학적으로 수용 가능한 부형제(excipient)가 형성되도록 가수분해되는 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드를 필수적으로 포함하는 항-염증성 구강 투약 형태를 포함한다. 더욱이, 상기 구강 투약 형태들은 치료적 분해 산물과 공-투여되는 제약학적 또는 생물학적 활성을 지닌 화합물을 포함할 수 있다.
또한 Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 로사프로스톨(rosaprostol)과 같은 치료적 항-궤양성 약물(anti- ulcerative drugs), 치료적 안티-피브로틱 아미노벤조에이트(anti-fibrotic aminobenzoates), 치료성 혈관 수축성 페닐에탄올아민(vasoconstricting phenylethanolamines) 및 미도드린(midodrine)과 같은 치료성 혈관 수축성 약물(vasoconstricting drugs)이 형성되도록 선택될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드의 필요한 양을 환자에게 투여하는 치료 방법을 포함하며, 상기에서 방향족 폴리안하이드리드의 Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 로사프로스톨, 항-피브로틱 아미노벤조에이트, 혈관 수축성 페닐에탄올아민 및 미도드린이 형성되도록 선택된다. 또한 본 발명은 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드가 필수적으로 구성되는 구강 투약의 형태를 포함할 수 있으며, 상기에서 방향족 폴리안하이드리드의 Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 로사프로스톨, 항-피브로틱 아미노벤조에이트, 혈관 수축성 페닐에탄올아민 및 미도드린이 형성되도록 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 방향족 폴리안하이드리드는 Gutkowsky 외, J. Biomater. Res., 29, 811-21(1995) 및 Hoffman, J. Controlled Release, 6, 297-305(1987)에 기재되어 있는 효과적인 국부적인 또는 전신적인 의약 전달을 하기 위한 생물학적 또는 제약학적으로 활성적인 화합물의 충분한 양과 화합한다. 생물학적 또는 제약학적으로 활성적인 화합물들은 중합체 매트릭스에 물리적으로 혼합, 끼워 넣기(embeding) 또는 분산될 수 있다. 선택적으로, 생물학적 또는 제약학적으로 활성적인 화합물의 유도체들은 본 발명의 반복적인 중합체 단위를 Ar 고리 또는 R 유기 부분(R organic moiety)에 공유결합으로 연결하여 부착시킬 수 있다. 이러한 것은 생물학적 또는 제약학적으로 활성적인 화합물을 지속적으로 방출시킨다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드와 화합된 치료적으로 효과적인 양의 생물학적 또는 제약학적으로 활성적인 화합물을 함유하는 이식용 의약 전달 장치를 그것이 필요한 환자의 체내에 삽입함으로써 국부 또는 전신적인 의약 전달 방법을 제공한다.
본 발명의 더욱 완전한 진가 및 본 발명이 의도하는 잇점은 본 발명의 원리가 개시되어 있는 바람직한 구체예의 하기 상세한 설명과 특허청구범위, 및 실시의 구현이 잘 고려된 최적 실시예를 통하여 용이하게 획득될 수 있다.
바람직한 구체예에 대한 상세한 설명
본 발명은 상기 구조식(1)의 구조 단위가 반복된 것으로써 향상된 분해성 및 가공성을 갖는 방향족 폴리안하이드리드를 제공하며, 상기 방향족 폴리안하이드리드에서 Ar 및 R은 상기 구조식(1)에 대해 위에서 언급한 바와 동일한 것이다. 바람직하게 R은 -Z1-R1-Z1-의 구조를 가지며, 상기에서 상기 R1은 이관능성 부분이고 양쪽의 Z1은 각각 독립적으로 에테르, 에스테르, 아미드, 안하이드리드, 우레탄, 카바메이트, 카보네이트 및 설파이드 기(group) 등으로부터 선택된다. R1은 (-CH2-CH2-O-)m; (-CH2-CH2-CH2-O-)m; 및 (-CH2-CHCH3-O-)m으로부터 선택된 구조식을 갖는 것으로써 바람직하게 1∼20개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, 또는 2∼30개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소원자를 갖는 기(group)이거나, 또는 R1은 -R2-Z2-R3-의 구조를 가질 수 있고, 상기에서 R2및 R3은 (-CH2-CH2-O-)m; (-CH2-CH2-CH2-O-)m; 및 (-CH2-CHCH3-O-)m으로부터 선택된 구조식을 갖는 것으로써, 각각 독립적으로 1∼19개의 탄소 원자 또는 2∼18개의 탄소원자를 갖는 기(group)이고, 그리고 Z2는 상기 Z1에 대하여 위에서 기재한 이관능성 부분으로부터 선택된다.
Ar은 알킬아릴기일 수 있으며, 상기에서 이관능성 유기 부분이 각각의 안하이드리드 카르보닐기와 대응(corresponding) 방향족 고리 사이에 위치할 수 있다. 그러나 바람직하게 각각의 카르보닐기는 대응 방향족 고리위에서 직접적으로 치환된다.
본 발명의 바람직한 중합체는 상기 구조식(1)을 갖는 반복적 단위체를 포함하고, 상기식에서 Ar은 페닐기이고, R은 -Z1-(-CH2-)n-Z1-, -Z(-CH2-CH2-O-)m-Z1-, 및 -Z(-CH2-CH2-CH2-O-)m-Z1-, 및 -Z(-CH2-CHCH3-O-)m-Z-로부터 선택되고; Z1은 에테르, 에스테르 또는 아미드기이고; n은 1∼20이며, 바람직하게는 6이고; 그리고 m은 R이 2∼20개, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 갖도록 선택된다.
본 발명의 방향족 폴리안하이드리드는 Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99(1996)에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 상기에서 디카르복실산을 환류 온도에서 과량의 아세틱 안하이드리드로 아세틸화시킨 후 2∼3 시간 동안 180 ℃에서 생성된 카르복실산 안하이드리드를 용융 축합시킨다. 생성된 중합체를 디에틸 에테르 내에서 침전시켜 메틸렌 클로라이드로부터 분리한다. 상기 언급한 공정은 방향족 폴리안하이드리드로 비스-방향족 디카르복실산을 중합하는 본질적으로 전형적인 방법이다.
본 발명에 따른 방향족 폴리안하이드리드는 적어도 약 1500 달톤에서 약 35,000 달톤에 이르는 중량 평균 분자량을 가지며, 이것은 정밀 분자량 폴리스테론 스탠다드(standard)과 비교하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된 것이다.
본 발명의 방향족 폴리안하이드리드는 상기 구조식(2)을 갖는 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산 안하이드리드로부터 생성되며, 상기에서 Ar, R 및 이들의 바람직한 것은 상기 구조식(1)에 관련하여 위에서 언급한 바와 동일하다. 상기에서 지적한 바와 같이, 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산 안하이드리드는 환류 온도에서 과량의 아세틱 안하이드리드로 대응 오르토-치환된 비스-방향족 카르복실산을 아세틸화하여 제조된다. 디카르복실산은 구조식(3)의 구조를 가지며, 상기에서 Ar, R 및 이들의 바람직한 것으로는 상기 구조식(1)에 대하여 위에서 기재한 바와 동일하다.
상기 디카르복실산은 화학 양론 비를 갖는 Z3-Ar-COOH 구조의 방향족 카르복실산 및 Z4-R-Z4구조의 화합물을 반응시켜 제조되고, 상기에서 Ar은 치환된 또는 비치환된 방향족 고리이고, 상기 고리 위의 Z3은 카르복실산기로 오르토 치환되고, R은 이관능성 유기 부분이며, Z3및 Z4는 이관능성 유기 부분 및 두 개의 방향족 고리 사이를 바람직하게 결합되도록 선택된 관능기이다.
바람직한 Z3및 Z4관능기, 그리고 본 발명의 비스-방향족 디카르복실산을 생성시키기 위하여 상기 관능기를 반응시키는 방법은 본 발명의 기술분야에 있는 통상의 지식을 가진 자에게 과도한 부담을 지우지 않고 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, Ar이 페닐기이고 R이 -O-(CH2-)6-O-인 상기 구조식(1)을 갖는 방향족 폴리안하이드리드에서, 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산 출발 물질은 o-살리실산과 1,6-디브로모헥산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 방향족 폴리안하이드리드는 합성 중합체 분야에 일반적으로 도입되는 공지된 방법에 의하여 분리되어, 가치 있는 물리적 그리고 화학적 특성을 지닌 다양성이 있는 유용한 물품을 생산한다. 신규의 중합체는 용매 주형법(solvent casting)으로 가공되는 다양한 의료용 삽입물(medical implant)의 고안에 있어서, 상이한 기하학적 형태를 갖는 필름(film), 코팅,(coating) 접시 및 스폰지로 생산될 수 있으며, 또한 압축 성형 및 압출 성형에 의하여 가공될 수 있다. 의료용 삽입물의 적용은 혈관 그래프, 스텐트(stent), 본 플레이트(bone plate), 봉합실(suture), 이식 가능 센서(implantable sensor), 이식 가능 의약 전달 장치, 조직 재생용 스텐트와 같은 성형된 물품, 및 알려진 기간 내에 무해하게 분해되는 다른 물품을 형성할 수 있는 방향족 폴리안하이드리드의 이용을 포함한다.
본 발명의 중합체는 상기 구조식(1)의 반복 단위를 갖는 방향족 폴리안하이드리드를 포함하며, 상기에서 Ar 및 R은 치료적으로 유용한 살리시클레이트를 형성하기 위하여 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드를 생산하기 위하여 선택된다. 상기에서 지적한 바와 같이, 상기 살리시클레이트는 염증, 특히 염증성 장염과 같은 소화기 염증을 치료하는 데에 이용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 삽입 또는 섭취될 수 있는 의약 전달 장치는 치료적으로 수용 가능한 부형제와 화합하여, 치료적 살리시클레이트를 형성시키기 위하여 가수분해되는 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드가 필수적으로 구성되는 구강 투여의 형태를 포함한다. 구강 투약은 염증 부위에 살리시클레이트를 전달하거나, 또는 직접적으로 소화관으로부터 혈류 내로 흡수되도록 함으로써 전달한다. 살리시클레이트는 중합체 매트릭스에 있어서 다른 치료제와 함께 보충될 수 있다.
치료적 살리시클레이트의 예로는 티모트산(thymotic acid), 4,4-설피닐디나일린(4,4-sulfinyldinailine), 4-설파닐아미도살리실산(4-sulfanilamidosalicylic acid), 설파닐산(sulfanilic acid), 설파닐릴벤질아민(sulfanilylbenzylamine), 설팔옥스산(sulfaloxic acid), 수시설폰(succisulfone), 살리실설퍼산(salicylsulfuric acid), 살살레이트(salsallate), 살리실릭 알코올(salicylic alcohol), 오토카인(orthocaine), 메살라민(mesalamine), 젠티스산(gentisic acid), 엔펜남산(enfenamic acid), 크레소트산(cresotic acid), 아미노살리실산(aminosalicylic acid), 아미노페닐아세트산(aminophenylacetic acid) 및 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid) 등이 있다. 치료적으로 유용한 살리시클레이트를 형성하기 위하여 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드를 제공하는 Ar 및 R 부분은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 과도한 부담을 지우지 않고 용이하게 결정될 수 있다.
Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 치료적 비-스테로이드성 항-염증성 페닐 및 나프틸 프로피오네이트, 인도메타신 및 인도프로펜을 형성하도록 선택될 수 있다. 치료적 항-염증성 화합물을 형성하기 위하여 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드를 제공하는 Ar 및 R 부분은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 과도한 부담을 지우지 않고 용이하게 결정될 수 있다.
Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 다른 치료용 화합물을 형성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 치료용 항-궤양성 약물인 로사프로스톨(rosaprostol)을 형성하도록 선택될 수 있다. 또한 Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 안티-피브로틱 아미노벤조에이트를 형성하도록 선택될 수 있다. 더 나아가 Ar 및 R은 폴리안하이드리드가 가수분해되어 혈관 수축성 약물인 미도드린(midodrine) 및 혈관 수축성인 페닐에탄올아민을 형성하도록 선택될 수 있다. 다시 말해, 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 그러한 치료용 화합물을 형성하는 Ar 및 R 부분은 본 발명의 기술분야에 있는 통상의 지식인에게 과도한 부담을 지우지 않고 용이하게 동정될 수 있다.
구강 투여용으로 제약학적 수용 가능한 부형제는 이미 잘 알려져 있고, 락토오스, 수크로오스, 마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 셀룰로오스 및 글라이신(glycine) 등과 같은 희석제; 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이들의 염 등과 같은 윤활제(lubricant); 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 결합제; 옥수수 전분 및 메틸 셀룰로오스 등의 전분류; 및 전분 및 아가(agar) 등의 분해제(disintegrating agent)와 그 외에도 염료, 향료 및 감미료(sweetener)를 포함한다. 이러한 투약 형태는 예를 들어, 전형적인 혼합, 과립화 또는 과립 조제 공정(dragee-making process)과 같은 수단과 같이 잘 알려진 방식으로 제조된다.
염증 완화에 효과적인 양의 치료적 살리시클레이트를 형성하도록 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드의 양은 당업자에 의하여 과도한 부담 없이 용이하게 결정될 수 있다. 그 양은 효과적인 치료가 이루어지는 살리시클레이트의 화학 양론적인 양에 필수적으로 부합한다. 다른 치료적 비-스테로이드성 항-염증성 화합물 및 다른 치료용 화합물을 형성하도록 가수분해되는 방향족 폴리안하이드리드를 구강 투약하는 형태는 유사한 방식으로 마련되고 투약된다.
본 발명의 오르토-치환된 방향족 폴리안하이드리드는 세포 배지에 바람직하게 고착된다. 결정성의 분열은 세포의 부착 및 성장을 향상시키는 것으로 여겨지며, 단백질, 펩타이드 및 세포들과 특이적 상호작용을 용이하게 할 수 있다. 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드는 조직 복구(tissue reconstruction)를 위한 스카폴딩 삽입물(scaffolding implant)로써 유용하다. 중합체 표면은 특정한 펩티드를 부착시킬 수 있는 단순한 화학적 프로토콜에 의하여 변형될 수 있거나, 또는 조직의 공합적 적용(tissue engineering applications)이나 삽입물의 고안에 있어서 선택적인 세포성 반응을 유도하는 단백질을 고정시키는 화학적 프로토콜에 의하여 변형될 수 있다.
제어된 의약 전달 시스템이 마련될 수 있으며, 상기에서 생물학적 또는 제약학적 활성제는 중합체내로 물리적으로 박히거나 분산되며, 또는 방향족 폴리안하이드리드와 물리적으로 혼합되거나, 또는 상기 폴리안하이드리드에 공유결합된다. 공유결합은 하나 이상의 Ar 기 또는 R 부분 위에 반응성 관능기를 갖는 방향족 폴리안하이드리드를 제공함으로써, 그리고 방향족 폴리안하이드리드의 관능기와 반응할 수 있는 유도된 또는 비유도된 생물학적 또는 제약학적 활성 화합물과 폴리안하이드리드를 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이와 같이, 생물학적 또는 제약학적 활성 화합물은 에스테르기 및 아미드기 등과 같은 것에 의하여 방향족 폴리안하이드리드에 연결될 수 있다.
본 발명에 이용되는 데 바람직한 생물학적 또는 제약학적으로 활성적인 화합물은 아실클로비어(acyclovir), 셉프라디린(cephradrine), 말파란(malphalan), 프로카인(procaine), 에페드린(ephedrine), 아드리아미신(adriamicin), 다우노마이신(daunomycin), 플럼바긴(plumbagin), 아트로핀(atropine), 퀴닌(quinine), 디고신(digoxin), 퀴니딘(quinidine), 생물학적으로 활성적인 펩타이드, 클로린 e6(chlorine e6), 셉파드린(cephadrine), 셉파로틴(cephalothin), 페니실린 Ⅳ, 니코틴산, 케모데옥시콜산(chemodeoxycholic acid) 및 클로람부실(chlorambucil) 등을 포함한다. 본 발명의 목적에 대응하는 생물학적으로 활성적인 화합물은 세포 매개체(cell mediator) 및 생물학적으로 활성적인 리간드를 포함하는 것으로 추가적으로 정의된다. 화합물들은 당업자에 의하여 잘 이해되는 방법에 의하여 방향족 폴리안하이드리드에 공유 결합된다. 의약 전달 화합물은 당업자에게 잘 알려진 일반적인 기술을 이용하여 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드와 함께 전달되어 생물학적 또는 제약학적 활성 화합물을 물리적으로 블렌딩(blending)함으로써 형성될 수 있다.
하기 비제한적인 실시예들은 본 발명의 특정 측면들을 예시한다. 모든 부 및 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량에 의한 것이며, 모든 온도는 섭씨(℃)를 단위로 한다. 아세틱 안하이드리드 및 에틸 에테르(Fisher Scientific)을 제외하고, 모든 용매 및 시약들은 Aldrich Chemical에서 구입하였다. 모든 용매는 HPLC 그레이드(HPLC grade)이었다. 다른 모든 시약들은 분석 그레이드였고, 증류 또는 재결정화에 의하여 정제되었다.
모든 화합물들은 양자 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 적외선(IR) 분광법, 겔 투과 크로마토그레피(GPC), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 시차 주사열량계(DSC) 및 열 중량 분석법(TGA)에 의하여 특성을 나타내었다. 적외선 분광은 AT1 Mattson Genesis (M100) FTIR 분광기로 수행되었다. 샘플들은 NaCl 플레이트 상에서의 용매 주형법(solvent casting)에 의하여 제조되었다.1H 및13C NMR 분광법은 내부 대조(internal reference)로 용매를 갖는 CDCl3또는 DMSO-d6용액 내에서 Varian 200 MHz 또는 Varian 400 MHz 분광계를 이용하여 이루어졌다.
GPC는 분자량과 다분산성을 측정하기 위하여 PE Series 200 LP Pump 및 PE Series LC Refractive Index Detector가 장착된 Perkin-Elmer Advanced LC Sample Processor (ISS 200) 상에서 이루어졌다. 데이터 분석은 DEC Celebris 466 컴퓨터에서 Turbochrom 4 software를 이용하여 이루어졌다. 샘플들은 테트라하이드로퓨란에 용해되었고, 0.5 mL/min의 유속으로 혼합된 베드 칼럼(bed column)(PE PL gel, 5 ㎛ 혼합된 베드)을 통하여 유출되었다. 샘플들(약 5 mg/mL)은 테트라하이드로퓨란에 용해되어, 0.5 ㎛ PTFE 시린지 필터를 이용하여 칼럼에 주입하기 이전에 여과되었다. 분자량은 정밀 분자량 폴리스테린 스탠다드(Polysciences, Inc)와 비교하여 측정되었다.
열 분석법(thermal analysis)은 PE AD-4 오토발란스 및 Pyris 1 DSC 분석기가 구비된 TGA 7 열 중량 분석기가 구성되어 있는 Perkin-Elmer 시스템 상에서 수행되었다. Pyris 소프트웨어는 DEC Venturis 5100 컴퓨터에서 데이터를 분석하기 위하여 이용되었다. DSC에 대하여는, 평균 중량이 5∼10 mg인 샘플이 10 ℃/min로 가열되었고, N2흐름이 30 psi이었다. TGA에 대하여는, 평균 중량이 10 mg인 샘플이 20 ℃/min로, 그리고 N2가 8 psi인 상태에서 가열되었다. 세사일 드롭 컨택트 각 측정(sessile drop contact angle measurement)이 NRL Goniometer(Rame-hart)를 가지고 증류수를 이용하여 이루어졌다. 메틸렌 클로라이드에 용해된 중합체 용액(10 중량%/vol)은 30 초 동안 5,000 rpm으로 글래스 슬립(glass slip) 위에서 스펀-코팅(spun-coating)되었다.
실시예 1 : 1,6-비스(o-카르복시페녹시) 헥산 디카르복실산[1,6-bis(o-carboxyphenoxy) hexane dicarboxylic acid]의 제조
살리시클산(77.12 g, 0.5580 mole) 및 증류수(84 mL)의 혼합물에 가성 소다(sodium hydroxide)(44.71 g, 1.120 mole)을 첨가하였다. 반응은 1,6-디브로모헥산(45.21g, 0.2790 mole)을 한 방울씩 첨가하기 전에 환류 온도에 이르게 하였다. 환류는 가성 소다(11.17g, 0.2790 mole)가 추가적으로 첨가된 후 23 시간 동안 지속되었다. 혼합물은 16 시간 동안 환류되었고, 냉각되었으며, 여과되었고, 그리고 메탄올로 세척되었다. 수율은 48.8%였다.
실시예 2 : 1,6-비스(o-카르복시페녹시) 헥산 단량체 [1,6-bis(o-carboxyphenoxy) hexane monomer] (o-CPH)의 제조
실시예 1의 디카복실산을 환류 온도에서 과량의 아시딕 안하이드리드(acidic anhydride)로 아세틸화하였다. 생성된 단량체를 과량의 디에틸 에테르내에서 메틸렌 클로라이드로부터 침전시켰다. 수율은 66.8%였다.
실시예 3 : 폴리(1,6-비스(o-카르복시페녹시) 헥산) [Poly(1,6-bis(o-carboxyphenoxy) hexane)] [poly(o-CPH)]의 제조
실시예 2의 단량체를 사이드 암(side arm)이 달린 반응 용기 내에서 진공 상태로 3 시간 동안 180 ℃로 수행된 용융 축합으로 중합하였다. 중합 용기에 잦은 간격으로 질소를 뿜어주었다. 중합체를 디에틸 에테르 내에서 메틸렌 클로라이드로부터 침전시켜 분리하였다. 수율이 양적으로 분석되었다.
모든 화합물들이 양자 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 겔 투과 크로마토그레피(GPC), 시차 주사열량계(DSC), 열 중량 분석법(TGA), 컨택트 각 측정법(contact angle measurement), UV 분광법, 질량 분석법, 원소 분석법 및 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 분석되었다.
상기 o-CPH 단량체는 100∼300 ℃에서 60분 동안 용융 축중합에 의하여 중합되었다. GPC에 의하여, 생성된 중합체를 분석한 결과 높은 분자량과 260 ℃에서 최저 다분산성 지수가 측정되었다.
폴리(o-CPH)는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름에 일반적으로 용해될 수 있었으나 폴리(p-CPH)는 그렇지 않았다. 폴리(o-CPH)는 약간 테트라하이드로퓨란, 아세톤 및 에틸 아세테이트에 용해될 수 있었다.
폴리(o-CPH), 폴리(p-CPH) 및 참고로 폴리(락트산 글라이콜산)[poly(lactic acid glycolic acid)]이 제조되었고 4 주 동안 37 ℃에서 0.1 포스페이트 완충액에 보관되었다. 분해 배지(degradation media)가 간헐적으로 교환되었다. 상기 분해 프로필(profile)은 3 주까지는 선형(linear)을 이루었다.
상기에서 이용된 폴리안하이드리드 시스템에서, 방향족기(aromatic group)는 파라-치환된 것이었다. 이러한 치환 패턴은 높은 용융점 및 유리 전이 온도를 갖게 하며, 용융성을 감소시키고, 그럼으로써 결국 이러한 파라-치환된 중합체를 공정에 이용하기에는 어려움이 뒤따르게 되었다.
폴리(p-CPH)는 143 ℃의 용융점 및 47 ℃의 유리 전이 온도를 갖는 것과 다르게, 폴리(o-CPH)는 낮은 용융점(65 ℃) 및 유리 전이 온도(35 ℃)를 가졌다. 또한 폴리(o-CPH)는 낮은 끓는점의 용매를 이용하는 반면에, 폴리(p-CPH)는 대부분의 유기 및 수성 용매에 비교적으로 불용성이다. 이러한 구조적 변형은 중합체를 제공하며, 상기 중합체의 가수분해 산물은 아스피린과 화학적으로 유사하다. 아스피린은 살리실산으로부터 유도된 항-염증제이며, 진보적인 폴리안하이드리드를 합성하는데 이용되는 시약들 중 하나이다. 그러므로, 이러한 중합체의 분해 산물은 실질적으로 환자의 회복에 도움을 줄 수 있다. 가공의 유연성(pliability) 및 용이성 때문에, 본 발명의 방향족 폴리안하이드리드는 상처 치료에 중합체 스카폴드(polymer scaffold)로써 상당한 잠재성을 갖는다.
실시예 4 : 1,3-비스(o-카르복시페녹시) 프로판 디카르복실산 [1,3-bis(o-carboxyphenoxy) propane dicarboxylic acid]의 제조
실시예 1에서 기재된 방법을 이용하여, 1,3-디브로모프로판(14.7 mL, 0.145 mole)을 살리실산(40.0 g, 0.290 mole), 증류수(44 mL) 및 가성 소다(23.2 g, 0.580 mole)에 첨가하였다. 4 시간 후에, 추가적인 가성 소다(5.79 g, 0.145 mole)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실시예 1에 기재된 방법대로 4 시간 동안 더 환류를 유지하였고, 그 후에 혼합물을 냉각시켜, 여과하고, 그리고 세척하였다. 수율은 37.7%였다.
실시예 5 : 폴리(1,3-비스(o-카르복시페녹시) 프로판 [poly(1,3-bis(o-carboxyphenoxy) propane]의 제조
실시예 4의 디카르복실산을 실시예 2의 방법을 이용하여 아세틸화하였다. 아세틸화된 디카르복실산을 실시예 3의 방법대로 중합하였다. 생성된 중합체는 MW가 8,500 달톤이었고, 다분산성 지수는 2.3이었다.
용매-캐스트 필름(solvent-cast film)에서의 컨택트 각 측정(contact angle measurement)을 한 결과 실시예 3의 중합체 중 헥실 사슬이 실시예 5의 중합체 중 짧은 프로필 사슬에 비하여 표면 소수성이 증가된 것을 알 수 있었다. 열 특성의 비교는 알킬 사슬의 신장 결과를 강조한 것이다. 특히, 실시예 3의 중합체는 34 ℃의 Tg및 410 ℃의 Td를 갖는 반면, 실시예 5의 중합체는 50 ℃의 Tg및 344 ℃의 Td를 갖는다. 이와 같이, 헥실 사슬은 프로필 사슬에 비하여 유리 전이 온도(Tg)를 감소켰고, 중합체 사슬의 증가된 유연성(flexibility)을 나타내었다. 이와는 반대로 분해 온도(Td)에 있어서는 긴 알킬 사슬이 Td를 증가시키는 것으로 관찰되었다.
실시예 3의 중합체에 대하여 최적 축중합 조건이 결정되었다. 최적 조건은 최고 분자량 및 최고 유리 전이 온도를 갖는 초기 중합체(crude polymer)를 생산하도록 결정되었다. 최고 반응 온도는 Mw값(GPC에 의하여 측정됨)을 감소시키는 동시에 다분산성을 증가하게 하였다. 축중합을 위한 것으로써, 긴 반응 시간은 높은 분자량을 갖는 중합체를 생산하게 하였다. 그러나 과다하게 긴 반응 시간은 유리 전이 온도를 차차 저하시켰다. 이러한 결과들로 볼 때, 최적 조건은 진공 상태, 150 시간 동안, 그리고 220 ℃의 온도로 결정되었다.
실시예 6 : 1,8-비스[o-(벤질카르복시)카르복시페닐] 옥탄 디카르복실산 에스테르 {1,8-bis[o-(benzylcarboxy)carboxyphenyl] octane dicarboxylic acid ester}의 제조
폴리(안하이드리드-에스테르) 디카르복실산 단량체의 초기 합성은 실시예 3의 폴리(안하이드리드-에테르) 디카르복실 단량체에 이용된 것과 동일한 방법을 이용하여 이루어졌다. 그러나, 페놀의 반응성이 상기 카르복실산기의 벤질화에 의하여 향상된다는 것이 밝혀졌다. 또한 유기 배지의 벤질 살리실레이트의 용해성은 더 나은 방향으로 반응성을 증가시켰다.
이와 같이, 벤질 살리실레이트(1.530 g, 6.720 mmol) 및 증류된 테트라하이드로퓨란을 불활성 대기하의 반응 플라스크내에서 화합시켰다. 아이스-설트 배스(ice-salt bath)를 반응 플라스크 아래에 두었고, 60% 가성 소다(0.4340 g, 12.10 mmole)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 세바코일 클로라이드(0.7850 g, 3.280 mmole)를 한 방울씩 0 ℃의 반응 혼합물에 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 진공 여과시켰고, 여과물을 수집하였으며, 그리고 용매를 백색의 고체 잔여물인 자유 카르복실레이트(free carboxylate)를 생산하도록 제거하였다. 정제는 용매 시스템으로 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(20/80)와 함께 크로마트론(chromatron)을 이용하여 수행하였다. 수율은 43 %였다.
실시예 7 : 폴리[1,8-비스(o-디카르복시페닐) 옥탄] {poly[1,8-bis(o-dicarboxyphenyl) octane]}의 제조
벤질 보호기를 제거하기 위하여, 실시예 6의 1,8-비스[(벤질카르복시)카르복시페닐] 옥탄 디카르복실산 에스테르(0.06000 g, 0.9620 mmole)를 반응 플라스크(60.00 mL)내에서 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 촉매 Pd-C(10 %, 1.200 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 30 분 후에, 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 여과하였고, 용매를 제거하여 백색의 고체 잔여물인 자유 디카르복실산이 생성되도록 하였으며, 상기 잔여물은 페트로륨 에테르(petroleum ether) 및 메틸렌 클로라이드를 이용하여 재결정화되었다. 수율은 45 %였다.
디카르복실산을 실시예 2의 방법을 이용하여 아세틸화하였고, 상기 아세틸화된 디카르복실산을 실시예 3의 방법을 이용하여 중합하였다. 생성된 중합체의 Mw는 3,000 달톤이었고, 다분산성은 1.40이었다.
다음의 중합은 Mw가 2,000∼5,000 달톤이고, 다분산성이 약 1.40인 중합체를 생성시켰다.
실시예 7의 폴리(안하이드리드 에스테르)를 둥근 판(circular disc)내에서 압축 성형하였으며, 산성, 중성 및 알칼리성 조건하의 포스페이트 완충된 살린 용액내에서 방치하였다. 3 주 동안의 분해 조사를 거친 결과, 산성 및 중성 용액의 중합체에서는 변화가 관찰되지 않았으나, 반면에 염기성 매질의 중합체에서는 상당한 형태학적 변화가 관찰되었다.
실시예 8 : 폴리[1,8-비스(o-디카르복시페닐) 옥탄-(1,6-비스(p-카르복시페녹시) 헥산] {poly[1,8-bis(o-dicarboxyphenyl) octane-(1,6-bis(p-carboxyphenoxy) hexane]} 공중합체의 제조
실시예 3의 방법을 이용하여 실시예 2의 1,8-비스(o-카르복시페닐) 옥탄을 1,6-비스(p-카르복시페녹시) 헥산과 공중합시켰다. 생체내(in vivo) 마우스(mouse) 실험에서는, 각각의 마우스에 2개의 중합체(실시예 8의 공중합체 및 폴리(1,6-비스(p-카르복시페녹시)헥산)를 이식하였다. 각각의 중합체를 필요한 중합체의 두께에 따라 1∼20 K psi로 1∼5 분 동안 압축 성형하였다. 상기 중합체를 제1 상악 구치(first maxillary molars)의 가까이에 있는 잇몸의 점막(palatal gingival mucosa)에 배치하였다. 마우스들은 1, 4 및 10 일 간격으로 희생되었고, 중합체 주쇄의 가수분해를 통해 분해되는 살리실산을 갖는 본 발명의 중합체의 생체내 생화학적 호환성 및 생분해성이 나타났다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 중합체는 다양한 제약학적 적용이 가능한 것이며, 특히 항-염증제 화합물로 이용되는 것이다.
상기 실시예 및 바람직한 구체예에 대한 기술은 특허청구범위에서 정의하고 있는 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니며, 예시하고자 하는 것이다. 상기에서 기재된 것에 대한 다양한 변형과 조합은 용이하게 인식될 수 있으며, 특허청구범위에서 기재하고 있는 본 발명에서 벗어나지 않는 것이다. 그러한 변형들은 본 발명의 목적과 범위로부터 분리되는 것으로 간주되지 않으며, 상기 모든 변형들은 하기 특허청구범위의 범주에 포함되는 것이다.

Claims (40)

  1. 하기 구조식을 포함하는 반복적인 단위로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드(polyanhydride):
    상기 식에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 방향족 고리이고, 그리고 R은 각각의 Ar 오르토(ortho) 위치에서 안하이드리드기(anhydride group)로 치환된 이관능성 유기 부분(difunctional organic moiety)임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Ar은 페닐기이고, R은 -Z1-R1-Z1-이고, 상기에서 R1은 이관능성 유기 부분이고, Z1은 에테르, 에스테르, 이미드, 우레탄, 카바메이트 및 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이관능성 부분인 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  3. 제2항에 있어서, 상기 Z1은 각각 독립적으로, 에테르, 에스테르 또는 아미드 기(group)이고, R1은 (-CH2-)n, (-CH2-CH2-O-)m, (-CH2-CH2-CH2-O-)m및 (-CH2-CHCH3-O-)m으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 n은 1∼20이고, m은 R1이 2∼20개의 탄소 원자를 갖도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  4. 제3항에 있어서, 상기 n은 6인 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  5. 제2항에 있어서, 상기 R1은 -R2-Z2-R3-이고, 상기에서 R2및 R3은 이관능성 유기 부분이고, Z2는 에테르, 에스테르, 아미드, 우레탄, 카바메이트 및 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R2및 R3은 각각 독립적으로 1∼19개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 기(group), (-CH2-CH2-O-)m, (-CH2-CH2-CH2-O-)m및 (-CH2-CHCH3-O-)m으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 m은 2∼18인 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  7. 제1항에 있어서, Ar 및 R은 상기 방향족 폴리안하이드리드가 치료적 살리실레이트, 비스테로이드성 항-염증성 나프틸 또는 페닐 프로피오네이트, 인도메타신(indomethacin), 인도프로펜(indoprofen), 로사프로스톨(rosaprostol), 안티피브로틱 아미노벤조에이트(antifibrotic aminobenzoates), 미도드린(midodrine) 또는 혈관 수축성 페닐에탄올아민(vasoconstricting phenylethanolamines)을 형성하기 위하여 가수분해되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  8. 제7항에 있어서, 상기 Ar 및 R은 상기 방향족 폴리안하이드리드가 티모트산(thymotic acid), 4,4-설피닐디나일린(4,4-sulfinyldinailine), 4-설파닐아미도살리실산(4-sulfanilamidosalicylic acid), 설파닐산(sulfanilic acid), 설파닐릴벤질아민(sulfanilylbenzylamine), 설팔옥스산(sulfaloxic acid), 수시설폰(succisulfone), 살리실설퍼산(salicylsulfuric acid), 살살레이트(salsallate), 살리실릭 알코올(salicylic alcohol), 오토카인(orthocaine), 메살라민(mesalamine), 젠티스산(gentisic acid), 엔펜남산(enfenamic acid), 크레소트산(cresotic acid), 아미노살리실산(aminosalicylic acid), 아미노페닐아세트산(aminophenylacetic acid) 및 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 살리실레이트를 형성하기 위하여 가수분해되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  9. 제7항에 있어서, 상기 Ar 및 R은 상기 방향족 폴리안하이드리드가 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen) 및 나프록신(naproxin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 비스테로이드성 항-염증성 나프틸 또는 페닐 프로피오네이트를 형성하기 위하여 가수분해되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 폴리안하이드리드.
  10. 제1항의 방향족 폴리안하이드리드로 이루어지는 것을 특징으로 한 이식 가능한 의료 장치(implantable medical device).
  11. 제10항에 있어서, 상기 장치는 조직 복구를 위한 스카폴딩 삽입물(scaffolding implant)인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 의료 장치.
  12. 제10항에 있어서, 상기 장치는 상기 방향족 폴리안하이드리드와 화합한 생물학적 또는 제약학적 활성을 지닌 화합물로 이루어지고, 상기에서 활성을 지닌 화합물이 국부 또는 전신적 의약 전달에 치료적으로 효과적인 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 의료 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생물학적 또는 제약학적 활성을 지닌 화합물이 상기 방향족 폴리안하이드리드와 공유 결합되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 의료 장치.
  14. 제1항의 치료적으로 효과적인 양의 방향족 폴리안하이드리드와 결합된 생물학적 또는 치료적으로 활성을 지닌 화합물로 이루어진 이식 가능한 의약 전달 장치를 상기 장치가 필요한 환자의 체내에 이식하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 국부 또는 전신적 의약 전달 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 생물학적 또는 제약학적 활성을 지닌 화합물이 상기 방향족 화합물에 공유 결합되는 것을 특징으로 하는 의약 전달 방법.
  16. 제1항의 방향족 폴리안하이드리드가 생물학적 또는 제약학적 활성제와 물리적으로 혼합되는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 전달 시스템.
  17. 생물학적 또는 제약학적 활성제를 제1항의 방향족 폴리안하이드리드로 형성된 중합체 매트릭스 내에 박아 넣거나 분산시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 전달 시스템.
  18. 제1항의 방향족 폴리안하이드리드에 공유 결합된 생물학적 또는 제약학적 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 전달 시스템.
  19. 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산 안하이드리드:
    상기 식에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 방향족 고리이고, 그리고 R은 각각의 Ar 오르토 위치에서 안하이드리드기로 치환된 이관능성 유기 부분임.
  20. 제19항에 있어서, Ar은 페닐기이고, R은 -Z1-R1-Z1-이고, 상기에서 R1은 이관능성 유기 부분이고, Z1은 에테르, 에스테르, 아미드, 우레탄, 카바메이트 및 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이관능성 부분인 것을 특징으로 하는 디카르복실산 안하이드리드.
  21. 제20항에 있어서, 상기 Z1은 각각 독립적으로, 에테르, 에스테르 또는 아미드 기(group)이고, R1은 (-CH2-)n, (-CH2-CH2-O-)m, (-CH2-CH2-CH2-O-)m및 (-CH2-CHCH3-O-)m으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 n은 1∼20이고, m은 R1이 2∼20개의 탄소 원자를 갖도록 선택되는 것을 특징으로 하는 디카르복실산 안하이드리드.
  22. 제21항에 있어서, 상기 n은 6인 것을 특징으로 하는 디카르복실산 안하이드리드.
  23. HOOC-Ar-R-Ar-COOH의 구조식을 갖고, 상기에서 Ar이 치환된 또는 비치환된 방향족 고리이고, R이 양쪽의 Ar 고리 오르토 위치에서 각각의 카르복실산기로 치환된 이관능성 유기 부분인 것을 특징으로 하는 오르토-치환된 비스-방향족 디카르복실산.
  24. 제23항에 있어서, 상기 Ar이 페닐기이고, R은 -Z1-R1-Z1-이고, 상기에서 R1은 이관능성 유기 부분이고, Z1은 에테르, 에스테르, 아미드, 우레탄, 카바메이트 및 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이관능성 부분인 것을 특징으로 하는 디카르복실산.
  25. 제24항에 있어서, 상기 Z1은 각각 독립적으로, 에테르, 에스테르 또는 아미드 기(group)이고, R1은 (-CH2-)n, (-CH2-CH2-O-)m, (-CH2-CH2-CH2-O-)m및 (-CH2-CHCH3-O-)m으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 n은 1∼20이고, m은 R1이 2∼20개의 탄소 원자를 갖도록 선택되는 것을 특징으로 하는 디카르복실산.
  26. 제25항에 있어서, 상기 n은 6인 것을 특징으로 하는 디카르복실산.
  27. 효과적인 양의 제1항의 방향족 폴리안하이드리드를 상기 폴리안하이드리드가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어지고, 상기에서 Ar 및 R은 상기 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 염증을 경감시키기에 충분한 양으로 상기 염증 부위에서 치료적 살리실레이트, 페닐 또는 나프틸 프로폰산, 인도메테신 또는 인도프로펜을 형성하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 염증 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 Ar 및 R은 상기 방향족 폴리안하이드리드가 티모트산, 4,4-설피닐디나일린, 4-설파닐아미도살리실산, 설파닐산, 설파닐릴벤질아민, 설팔옥스산, 수시설폰, 살리실설퍼산, 살살레이트, 살리실릭 알코올, 오토카인, 메살라민, 젠티스산, 엔펜남산, 크레소트산, 아미노살리실산, 아미노페닐아세트산 및 아세틸살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 살리실레이트를 형성하기 위하여 가수분해되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 염증 치료 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 Ar 및 Z는 상기 방향족 폴리안하이드리드가 이부프로펜, 케토프로펜 및 나프록신으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 비스테로이드성 항-염증성 나프틸 또는 페닐 프로피오네이트를 형성하기 위하여 가수분해되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 염증 치료 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 방향족 폴리안하이드리드가 구강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 염증 치료 방법.
  31. 효과적인 양의 제1항에 따른 방향족 안하이드리드를 상기 안하이드리드가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어지고, 상기에서 Ar 및 R은 방향족 안하이드리드가 가수분해되어 로사프로스톨, 안티피브로틱 아미노벤조에이트, 미도드린 또는 혈관 수축성 페닐에탄올아민을 형성하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 방향족 폴리안하이드리드는 구강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  33. 효과적인 양의 제1항에 따른 방향족 폴리안하이드리드, 및 제약학적으로 수용 가능한 부형제가 필수적으로 포함되고, 상기에서 Ar 및 R은 상기 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 치료적 살리실레이트, 페닐 또는 나프틸 프로피온산, 인도메테신 또는 인도프로펜을 형성하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 항-염증제 구강 투약 형태.
  34. 제33항에 있어서, 상기 Ar 및 R은 방향족 폴리안하이드리드가 티모트산, 4,4-설피닐디나일린, 4-설파닐아미도살리실산, 설파닐산, 설파닐릴벤질아민, 설팔옥스산, 수시설폰, 살리실설퍼산, 살살레이트, 살리실릭 알코올, 오토카인, 메살라민, 젠티스산, 엔펜남산, 크레소트산, 아미노살리실산, 아미노페닐아세트산 및 아세틸살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 살리실레이트를 형성하기 위하여 가수분해되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투약 형태.
  35. 제33항에 있어서, 상기 Ar 및 Z는 방향족 폴리안하이드리드가 이부프로펜, 케토프로펜 및 나프록신으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 비스테로이드성 항-염증성 나프틸 또는 페닐 프로피오네이트를 형성하기 위하여 가수분해되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투약 형태.
  36. 제33항에 있어서, 상기 폴리안하이드리드와 함께 화합하여 투여되는 제2 치료제가 더 포함되는 것을 특징으로 하는 구강 투약 형태.
  37. 다량의 제1항의 방향족 폴리안하이드리드를 상기 폴리안하이드리드가 필요한 환자에게 구강으로 투여하는 것으로 이루어지고, 상기에서 Ar 및 R은 상기 방향족 폴리안하이드리드가 가수분해되어 염증을 경감시키기에 충분한 양으로 상기 염증 부위에서 치료적 살리실레이트를 형성하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 소화기 염증 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 치료적 살리실레이트는 티모트산, 4,4-설피닐디나일린, 4-설파닐아미도살리실산, 설파닐산, 설파닐릴벤질아민, 설팔옥스산, 수시설폰, 살리실설퍼산, 살살레이트, 살리실릭 알코올, 오토카인, 메살라민, 젠티스산, 엔펜남산, 크레소트산, 아미노살리실산, 아미노페닐아세트산 및 아세틸살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 소화기 염증 치료 방법.
  39. 효과적인 양의 제1항에 따른 방향족 안하이드리드를 상기 안하이드리드가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어지고, 상기에서 Ar 및 R은 방향족 안하이드리드가 가수분해되어 로사프로스톨, 안티피브로틱 아미노벤조에이트, 미도드린 또는 혈관 수축성 페닐에탄올아민을 형성하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 방향족 폴리안하이드리드를 구강으로 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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