JP2021512852A - ステロイド二量体を含むガラス製剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本出願は、2018年2月2日出願の米国仮特許出願第62/625,460号;2018年2月7日出願の第62/627,608号;および2018年11月9日出願の第62/758,234号の優先権に基づき、米国特許法第119条の利益を主張する特許協力条約出願であり、これら米国仮特許出願の各々は、出典明記により全体に組み込まれるものとする。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を提供し、(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、(ii)前記物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、(iii)前記物品は、制御放出賦形剤を含まず、および(iv)D1およびD2は、t10がt50の1/10以上となるような速度で、37℃で100%のウシ血清において、または37℃でPBSにおいて、前記物品から放出される。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を特徴とし、(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、(ii)前記物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、(iii)前記物品は、繊維、ファイバーメッシュ、織布、不織布、ペレット、円筒物、中空管、微粒子、ナノ粒子、または成形物品であり、および(iv)前記物品は、制御放出賦形剤を含まない。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成される物品を特徴とし、前記物品は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)前記ガラス状組成物を形成するために融解物を冷却する工程を含むプロセスによって調製され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記物品は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記物品は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を特徴とし、前記物品は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)前記物品を形成するために融解物を射出成形する工程を含むプロセスによって形成され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記物品は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記物品は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を特徴とし、前記物品は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)前記物品を形成するために融解物を吹込成形する工程を含むプロセスによって形成され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記物品は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記物品は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を特徴とし、前記物品は、(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶解する工程;および(b)物品を形成するために(例えば、フィルムを形成するために自由形成され、成形物品を形成するために鋳型から、または繊維を形成するために出糸突起から)溶剤を蒸発させる工程を含むプロセスによって形成され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、工程(b)は、フィルムまたは繊維を形成するために溶液流延を行う工程を含む。特定の実施形態において、前記物品は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記物品は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を特徴とし、前記物品は、(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶解する工程;および(b)前記物品を形成するために溶液に対してエレクトロスピニングまたはエレクトロスプレーを行う工程を含むプロセスによって形成され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記物品は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記物品は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を特徴とし、前記物品は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)前記物品を形成するために融解物に対してエレクトロスピニングまたはエレクトロスプレーを行う工程を含むプロセスによって形成され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記物品は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記物品は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を特徴とし、前記物品は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)前記物品を形成するために融解物を押し出す工程を含むプロセスによって形成され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記物品は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記物品は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成される繊維を特徴とし、前記繊維は、(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;および(b)前記繊維を形成するために、溶液に対してエレクトロスピニング、乾式紡糸、湿式紡糸、またはゲル紡糸を行う工程を含むプロセスにより調製され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記繊維は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記繊維は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成される繊維を特徴とし、前記繊維は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)繊維を形成するために溶解を押し出す工程(すなわち融解紡糸)を含むプロセスにより調製され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記繊維は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記繊維は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成される繊維を特徴とし、前記繊維は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)前記繊維を形成するために融解物に対してエレクトロスピニングを行う工程を含むプロセスによって調製され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記繊維は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まず;または、前記繊維は随意にガラス状である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成されるガラス状組成物を特徴とし、前記ガラス状組成物は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および(b)前記ガラス状組成物を形成するために融解物を冷却する工程を含むプロセスによって調製され、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。特定の実施形態において、前記ガラス状組成物は、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まない。
D1−L−D2(A−VIII)
D1−O−L−O−D2(A−I)
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、−C(O)−OC(O)−(RB)−C(O)O−C−(O)−であり;およびRBは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系であり、ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌治療ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、良性ステロイド、またはコルチコステロイドである。
D1−O−L−O−D2(A−II)
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−であり;O−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌治療ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、良性ステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、またはコルチコステロイドである。
D1−O−L−O−D2(A−III)
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−、−C(O)−(RB)−C(O)−、または−C(O)−OC(O)−(RB)−C(O)O−C(O)−であり;RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系であり、またはO−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、または、以下から選択され:−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、または−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−;n、m、およびpは、1〜10の整数であり、および各RBは独立して、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系であり、ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌治療ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、または良性ステロイドである。
D1−C(O)−L−C(O)−D2(A−VI)
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、−O−(RA)−O−または−OC(O)−O−(RA)−O−C(O)O−であり;RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系であり、またはO−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、または、O−(RA)−Oは、−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、または−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−であり;およびn、m、およびpは、1〜10の整数である。
D1−C(O)−L−C(O)−D2(A−VII)
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、−O−C(O)−O−(RA)−O−C(O)−O−であり;およびRAは、C1−20アルキレン、120の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系である。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成するための方法を特徴とし、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、前記物品は、(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;(b)ガラス状組成物を形成するために融解物を冷却する工程;および(c)成形物品を形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより、形成される。工程(c)は、成形物品を形成するために、ガラス状組成物を押し出し、成形し、吹込成形し、熱式紡糸を行い、エレクトロスピニングを行い、またはエレクトロスプレー行うことを含む場合がある。特定の実施形態において、前記方法により、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まない物品が形成され;または、前記方法により、随意にガラス状である物品が形成される。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成するための方法を特徴とし、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、前記物品は、(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;(b)ガラス状組成物を形成するために溶剤を蒸発させる工程;および(c)成形物品を形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより、形成される。工程(c)は、成形物品を形成するために、ガラス状組成物を押し出し、成形し、吹込成形し、熱式紡糸を行い、エレクトロスピニングを行い、またはエレクトロスプレー行うことを含む場合がある。特定の実施形態において、前記方法により、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まない物品が形成され;または、前記方法により、随意にガラス状である物品が形成される。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成するための方法を特徴とし、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、前記物品は、(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;(b)ガラス状組成物を形成するために溶液に対しエレクトロスプレーを行う工程;および(c)コーティングを形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより、形成される。特定の実施形態において、前記方法により、制御放出賦形剤、結晶化阻害賦形剤、機械的完全性増強賦形剤、および/または結合賦形剤を含まない物品が形成され;または、前記方法により、随意にガラス状である物品が形成される。
用語「制御放出ポリマーを含まない」とは、本明細書で使用されるように、高分子材料を全く含まない同一物品に観察される放出プロファイルに比べて、物品からのステロイド二量体の放出を遅延させるか遅くするのに十分な、本開示の物品中の10kDaを超える高分子材料の量が存在しないことを指し、この場合、放出プロファイルは37℃で100%のウシ胎仔血清(FBS)において測定される。
「アシル」は、式−C(O)R’を持つ化学部分を意味し、式中、R’は、C1−10アルキル、C2−20アルケン、ヘテロアルキル、C2−20アルキン、C5−10アリール、および環系から成る群から選択される。アシル基の例として、限定されないが、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、およびテトラヒドロフラン−2−オイルが挙げられる。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩、およびそれらから形成される物品を特徴とし、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである。D1およびD2の各々は独立して、ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌治療ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、良性ステロイド、またはコルチコステロイドから選択される場合がある。Lは、1つ以上のエステル、カーボネート、炭酸エステル、または無水物の結合を介して、D1およびD2に共有結合することができる。D1およびD2上で官能基から形成される、エステル、カーボネート、炭酸エステル、または無水物の結合は、例えばヒドロキシルやカルボキシから選択される場合がある。例えば、Lは、ラジカル−C(O)−(RA)−C(O)−、−C(O)−OC(O)−(RA)−C(O)O−C(O)−、または−O−(RA)−O−を含む場合があり、RAは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、または、RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系、−(CH2CH2O)qCH2CH2−、−(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2−、または−(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)−から選択され;および、q、r、およびsは、1〜10(例えば、1〜10、1〜5、または5〜10)の整数である。本開示の物品は、機械加工され、成形され、エマルジョン処理され、エレクトロスピニングが行われ、エレクトロスプレーが行われ、吹込成形され、乾式紡糸され、熱式紡糸され、溶融紡糸され、ゲル紡糸され、または押し出されることで、繊維、ファイバーメッシュ、織布、不織布、ペレット、円筒物、微粒子(例えばマイクロビーズ)、ナノ粒子(例えばナノビーズ)、または他の成形物品を形成することができる。
D1−O−L−O−D2(A−II)
またはその薬学的に許容可能な塩により記載することができ、D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルである。
D1−C(O)−L−C(O)−D2(A−VII)
またはその薬学的に許容可能な塩により記載され、D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、−O−C(O)−O−(RA)−O−C(O)−O−であり;およびRAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択される。D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、例えばフシジン酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、またはオベチコール酸から形成することができる。式(A−VII)の薬物二量体において、D1−C(O)−およびD2−C(O)−はさらに、例えば以下の式(I−hh)、(I−ii)、(I−ttt)、(I−uuu)、および(I−vvv)により記載することができる。
本開示は、式(I)のホモ二量体:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、D1およびD2は、同じステロイドから形成されたラジカルである。Lは、1つ以上のエステル、カーボネート、炭酸エステル、または無水物の結合を介して、D1およびD2に共有結合することができる。D1およびD2上で官能基から形成される、エステル、カーボネート、炭酸エステル、または無水物の結合は、例えばヒドロキシルやカルボキシから選択される場合がある。例えば、Lは、ラジカル−C(O)−(RA)−C(O)−、−C(O)−OC(O)−(RA)−C(O)O−C(O)−、または−O−(RA)−O−を含む場合があり、RAは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、または、RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分岐鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分岐鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系、−(CH2CH2O)qCH2CH2−、−(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2−、または−(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)−から選択され;および、q、r、およびsは、1〜10(例えば、1〜10、1〜5、または5〜10)の整数である。ホモ二量体はさらに、以下の式(II)−(LXXV)のうち1つにより記載することができる。
本開示の医薬組成物は、繊維、ファイバーメッシュ、織布、不織布、ペレット、円筒物、中空管、微粒子(例えば、マイクロビーズ)、ナノ粒子(例えば、ナノビーズ)、あるいは他の成形品の形態の製品を含むことができる。いくつかの実施形態において、開示の医薬組成物は、表面積に影響する(例えば、表面積を増大させる)非円形状を有する(例えば、星形状の金型(star−shaped dye)、あるいは金型(dye mold))を伴うあるいは伴わない他の成型プロセスによって押し出される)。この開示とともに使用される適切な医薬組成物は、小さい、規則的あるいは不規則な形状の粒子であり得、それは、固体、多孔性、あるいは中空であってもよい。
本開示の物品は、任意の数の方法、例えば、式(I)の薬物二量体の熱処理あるいは溶剤処理を使用して形成することができる。熱処理は、熱成形、射出成形、押し出し、3Dプリンティング、溶融エレクトロスピン、紡糸、繊維押出、および/または吹込成形を含み得る。溶剤処理は、コーティング、マイクロプリンティング(micro printing)、エマルジョン処理、ドット印刷、マイクロパターニング、紡糸、溶剤吹込成形、エレクトロスプレー、およびエレクトロスピンを含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、例えば、10−30%w/vの範囲の濃度で溶剤(例えば、アセトン)に溶解され、および、エレクトロスプレーされてマイクロビーズならびにナノビーズを形成する。その溶液は、注射器に充填され得、固定収集プレート上に特定の速度(例えば、0.5mL/h)で注入され得る。針と収集面の間で、例えば、18kVの電位差を維持することができる。10%w/vの例示的な濃度がナノ粒子を得るために使用される。他の実施形態では、30%w/vの濃度がマイクロビーズを得るために使用される。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物、例えば、整っている、および不揃いな形態を有する繊維のメッシュは、エレクトロスピニングにより調製される。開示の医薬組成物は、溶剤(例えば、THF、あるいはDCM/THFの1:1の比率)に溶解される。その溶液は、特定の速度(例えば、0.5mL/h)で注射器から、特定の回転速度(例えば、1150rpm)で回転する円筒形マンドレル上に注入して整った繊維(aligned fibers)を得ることができ、あるいは、固定収集面上に注入して不揃いな繊維(unaligned fibers)を得ることができる。整った繊維および不揃いな繊維に対して、電位差(例えば、18kVあるいは17kV)は、針と収集面の間で維持することができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物から作られた微粒子あるいはナノ粒子は、エマルジョンプロセスを使用して形成され得る。医薬組成物は、有機溶剤(例えば、DCM、THFなど)に溶解されてもよく、界面活性剤(例えば、SDS、PVAなど)は、低いパーセンテージ(例えば、1%)で溶液/混合物に添加されてもよい。結果として生じる混合物を室温で適切な時間にわたって撹拌して、エマルジョンを形成することができる。その後、エマルジョンを適切な時間にわたって(例えば、1時間)、撹拌しながらミリQ水に加えることで、残留溶剤(residual solvent)を除去することができる。結果として生じる微粒子あるいはナノ粒子を、遠心分離によって収集し、乾燥させて、所望の形態を得ることができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物から作られた注入可能な円筒物は、熱押し出しによって形成されてもよい。医薬組成物を、ホットメルト押出機(hot melt extruder)に充填し、融点(結晶組成物の場合)またはガラス転移温度(あらかじめ融解された組成物あるいは非晶質組成物の場合)より上の温度に加熱して、材料をノズルに押し通す軽度の圧縮力と、押し出し機から材料を引っ張り出す軽度の引張力とを用いて押し出すことができる。押出成形物は、対象の適応症に適切な薬物投与のために、所望の長さに切断されてもよい。
いくつかの実施形態において、ミリングプロセスを使用して、本開示の物品のサイズを減少させ、マイクロメートル(マイクロビーズ)〜ナノメートル(ナノビーズ)のサイズ範囲のサイズの粒子、例えば、ビーズを形成することができる。ミリングプロセスは、粉砕機あるいは他の適切な装置を使用して実施されてもよい。乾式および湿式の粉砕プロセス、例えば、ジェット粉砕、凍結粉砕、ボールミル粉砕、媒体粉砕、音波粉砕、および均質化などが知られており、本明細書に記載される方法で使用され得る。一般に、湿式粉砕プロセスでは、コアとして使用される物質の懸濁液を賦形剤とともに又はそれなしで撹拌して、粒径を縮小させる。乾式粉砕は、物品のコアとして使用される物質を賦形剤とともに又はそれなしで粉砕媒体と混合して、粒径を縮小させるプロセスである。凍結粉砕プロセスでは、コアとして使用される物質の懸濁液を、冷却された温度下で賦形剤とともに又はそれなしで粉砕媒体と混合する。いくつかの実施形態において、球形を得るために、続いて、粉砕された微粒子をガラス転移温度より高く加熱することが必要とされ、あるいは、非球形の粒子を粉砕されたものとして使用することができる。
ある実施形態では、プロドラッグ二量体は、熱安定性の制限のあるウィンドウ(例えば、数秒〜数分の短い時間枠)を有し、それにより、上記二量体の純度は、高温で最小に影響を受ける。いくつかの実施形態において、中間ガラス状形態(例えば、フィルム、ペレット、微粒子、あるいは他の成形品)を作ることは有益である。このことは、材料の結晶度を除去するか、あるいは減少させて、ガラス状態組成物を形成するための熱処理または溶剤処理によって遂行することができる。その後、ガラス状組成物は、より低い温度で熱処理される(例えば、ガラス転移温度(Tg)よりほんの少し上の温度、および融解温度(Tm)より下の温度での処理)。これにより、ガラス状材料を最終成形物品へと熱処理するためのより長い時間枠をもたらし、物品におけるプロドラッグ二量体の純度に対する処理条件の影響を低減することができる。
本開示の医薬組成物は、例えば、表面浸食による制御された方法で、本開示の物品から薬物を放出する際に、薬物の最適な送達を提供する。薬物放出の表面侵食メカニズムは、形成物品がその物理的形態(形状)を維持することを可能にしながら、一部の高分子ベースの薬物放出ビヒクル(例えば、ポリ乳/グリコール酸)の特性であるバルク浸食(bulk erosion)ではなく、表面が侵食されるにつれてサイズを徐々に縮小させる(例えば、棒状の石鹸ように)。これにより、バースト放出を阻害し、炎症性微粒子の形成を減少することができる(例えば、薬物が本明細書に記載された方法で放出される場合、結晶性微粒子は形成されない)。薬物は、所望の期間にわたって送達されるように制御され得る。より低速でより安定した速さの送達(例えば、5日間にわたる、100%のウシ血清での37°CでのD1あるいはD2の10%未満の放出(プロドラッグの形態の繊維中に存在する薬物(D1またはD2)の総量のパーセンテージ))は、医薬組成物が被験体に投与されなければならない頻度を減少させ、および、薬物の安全性プロファイルを改善する。比較的より短い期間にわたる安定した放出をもたらすように物品を設計することにより、薬物のより低速でより長い放出の副作用を回避するように薬物放出を調整することができる。適応症および薬物に応じて、薬物放出を対象の適応症に適切な用量ならびに持続時間に適合させることができる。薬物の放出の速度は、多くの因子、例えば、薬物二量体の薬物組成物に依拠する場合がある。薬物二量体の形成されたオブジェクトの薬物放出の速度は、加水分解または酵素的分解を介する薬物リンカー結合の切断によって調節することができる。したがって、連結部分の選択は薬物放出の速度に影響する場合がある。さらに、薬物放出の速度は、リンカーを介して結合される薬物上の官能基、例えば、一級対二級のステロイドヒドロキシル基の選択によって制御することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の薬物二量体は、添加剤の必要性を最小限に抑えた薬物送達装置(あるいは、例えば、薬物デポー)として使用される。これにより、全身性反応を最小限に抑えながら、局所的な徐放および局所的な生物学的効果を達成することができる。いくつかの実施形態において、添加剤が存在する場合、それは少量であり、物理的特性あるいはバルク特性に影響しない。いくつかの実施形態において、添加剤が存在する場合、それは医薬組成物からの薬物放出特性を変えず、むしろ、成形物品へのプロドラッグ二量体の処理を改善するように作用する。いくつかの実施形態において、医薬組成物、添加剤、例えば、可塑剤(例えば、熱転移温度を下げるための)、抗酸化剤(例えば、熱処理中の安定性を増大させるための)、結合剤(例えば、繊維に柔軟性を加えるための)、充填剤(例えば、総薬剤含量を減少させるための)、潤滑剤、放射線不透過性剤、あるいはその混合物を含有する。添加剤は、30%(w/w)、例えば、20%(w/w)、10%(w/w)、7%(w/w)、5%(w/w)、3%(w/w)、1%(w/w)、0.5%(w/w)、あるいは0.1%(w/w)で存在し得る。可塑剤の例は、ポリオール、例えば、グリセロール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、脂肪酸、単糖(例えば、グルコース、マンノース、フルクトース、スクロース)、エタノールアミン、尿素、トリエタノールアミン、植物油、レシチン、あるいはワックスである。例示的な抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、あるいはトコフェロールである。結合剤および充填剤は、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)、デンプンのり、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、あるいはポリエチレングリコール(PEG)6000であってもよい。
通常、製剤は、被験体への投与前あるいは投与時に、無菌であることが望ましい。無菌の製剤は、病原微生物、例えば、細菌、微生物、菌類、ウイルス、胞子、酵母、カビ、および一般的に感染に関連する他のものを本質的に含まない。いくつかの実施形態において、本開示の物品は、無菌プロセスおよび/または他の滅菌プロセスを受ける場合がある。無菌プロセスは、典型的に、加熱などのプロセス、γ線照射、エチレンオキシド、あるいは濾過を介して、製剤の成分、最終製剤、および/または薬物製品の容器ふたを殺菌すること、およびその後、無菌環境において組み合わせることを含む。いくつかの場合において、無菌プロセスが好ましい。他の実施形態では、最終滅菌が好ましい。
本開示の製剤は、眼科学、腫瘍内科学、喉頭学、内分泌内科学および代謝疾患、リウマチ学、泌尿器学、神経病学、心臓学、歯科医学、皮膚科学、耳科学、術後医学、整形外科、疼痛管理、および婦人科学の分野において使用することができる。
ある実施形態では、本開示の物品は、網膜、斑、脈絡膜、強膜、および/またはぶどう膜などの眼底で、疾患あるいは疾病を予防、処置、または管理するために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の物品は、変形性関節症(OA)の処置に使用される。膝のOAについては、他の保存療法が効果的ではない場合、関節内の(IA)注射(例えば、ステロイド)が最後の非手術法として好ましい。ステロイドは骨関節炎の関節の腱および靭帯における炎症を軽減するために使用されてもよい。IAステロイド注射は、OAの痛みを短期間で軽減し、OAを患う人々の中程度から重度の痛みを軽減するための主要な処置に対する補助として考えられ得る。OAの処置において使用される例示的なステロイドは、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドである。いくつかの実施形態において、薬物二量体からなる本開示のマイクロスフェアは、OAの処置のために膝関節に注入される。
いくつかの実施形態において、本開示の物品は、外科手技と組み合わせて使用される。例えば、本開示の物品は、感染、炎症、あるいは外科手技によって処置された疾患(癌など)の再発のリスクを減らすために、手術部位に埋め込むことができる。
デキサメタゾン(1モル当量)を氷浴上でジクロロメタンにおいて懸濁し、トリエチルアミン(2モル当量)およびトリエチレングリコール ビス(クロロフォルメート)(0.6モル当量)を混合物に加えた。氷浴を室温まで温め、反応物を一晩撹拌した。溶剤を除去し、固形残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をアセトニトリルから2度再結晶化し、オフホワイトの結晶性固体として化合物1(図1A)を得た。
化合物1を、融解状態からガラス状態の異なる形態に処理した。円筒状の型(〜0.35mm直径および0.8mmの長さ)を用いて実施例1に記載されるように、熱成型されたペレット(図2A)を調製した。化合物1を結晶性粉末として、異なるノズルを有するミクロ押出機(micro−extruder)の中へと添加して、異なる直径の押し出された材料を形成することによって、押し出された円筒物(図2B)を調製した。ミクロ押出機を185°Cに加熱し、粉体を融解して、押出成形物を形成した。図2Cは、23G直径ノズルを有する押し出された円筒物を示し、それを切断し、23G針へ充填した。粉末としての化合物1をPTFEシート上に分散させ、185°Cに加熱することにより、ガラス液滴(図2D)を形成した。ノズルから押出成形物を引っ張り出すための引張力と組み合わされた小さな直径ノズル(例えば、30−32G)を使用して、185°Cでの熱押し出しによって化合物1の繊維を調製した。185°Cで粉体からの化合物1を融解することにより、および、融解された材料を様々な速度で引っ張ることにより繊維を調製して、様々な直径の繊維を生成した(図2E)。
有機溶剤を使用して、溶液状態から、コーティング、不織ファイバーメッシュ(non−woven fibrous meshes)、ファイバー、微粒子およびナノ粒子を含む、ガラス状の異なる形態へと化合物1を処理した。化合物1は、ドロップコーティング(drop coating)によって、アセトンからのチタン(図3A)およびポリ(スチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−スチレン(SIBS)表面(図3B)上でコーティングされ、ならびに、他の一般的な技術(例えば、ディップコーティングおよびスプレーコーティング)を使用してコーティングされ得る。整っている(図3C)および不揃いな(図3D)形態を有する不織ファイバーメッシュを、エレクトロスピニングにより調製した。化合物1をテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、円筒状の回転マンドレル上でエレクトロスプレーして整のっている繊維を得たか、あるいは固定収集面上でエレクトロスプレーして不揃いな繊維を得た。出発粉末としての化合物1および溶剤処理されたファイバーメッシュを、DSC(図3E)とPXRD(図3F)によって試験して、上記メッシュがガラス状態であったことを確認した。
上記の実施例3に記載されるように、チタンおよびSIBS上に化合物1をコーティングした。コーティングされた材料からの薬物放出は、上記の実施例1に記載されるようなPBS中で行なわれた。累積的な薬物放出を計算し、経時的に放出された各コーティングされた表面における薬物の総量のパーセンテージとしてプロットした(図4)。
上の実施例1および2に記載される条件を使用して、化合物1を、〜1mmおよび〜0.35mm直径を有するペレット剤へと熱成型して、化合物1の異なる質量および異なる表面積を有するペレット剤を得た。サンプルの詳細を下記の表に要約する。様々なサンプルの薬物放出が、7日間にわたって実施例1に記載されるような100%のFBSにおいて行なわれた。薬物放出の表面侵食メカニズムによる様々な表面積から予想される薬物放出の変化は、線形放出曲線から得られた表面積対1日あたりの平均薬物放出のプロットとして図5に例証される。
ASTM C1684−18(アドバンストセラミックスの曲げ強度と周囲温度の標準試験法−円筒状の棒の強度)を使用する3点曲げ試験を用いて、化合物1の押し出された円筒物の機械的特性を定量化した。ASTM C1684−18にできるだけ厳密に従ったが、押し出された円筒物の小さい寸法ゆえに修正が必要であった。化合物1の円筒物(〜0.25mmx6mm)の3点曲げ試験の代表的な破砕強度のデータが図6に示される。
化合物1(〜1mmの直径)からの熱成型されたペレット剤を、55°Cの温度でエチレンオキシド(ETO)ガスによって殺菌した。ETOでの殺菌前とETOでの殺菌後のペレットをHPLCによって分析して、ペレット(化合物1)の純度(図7A)および薬物放出(図7B)が変化しないことを示し、ETO滅菌プロセスによって放出特性が変化しないことを示した。薬物放出は、PBS中の1%のFBSあるいは実施例1に記載されるような100%のFBSのいずれかにおいて行なわれた。
図8Aおよび8Bに示されるように、上の実施例2に記載される方法を使用して、化合物1(Dex−TEG−Dex)を融点(185°C)より上高く加熱することにより、結晶性粉末から熱押し出し円筒物に直接形成した。図8Cおよび8Dに示されるように、融解物から中間ガラス状形態を形成し、その後、ガラス転移温度(150°C)より上の温度で熱押し出しすることにより、化合物1を熱押し出し円筒物へと形成した。経時的な押出成形物の純度が図8Eに示され、それは、融解状態からの押し出しと比較した、化合物1の純度が低下する前の中間ガラス状態を使用する、より長い押し出し実行時間を示す。
以下の表3における化合物を、上記の実施例1における化合物1の合成と同様に、当技術分野において既知の標準分析法を使用して合成した。合成された化合物の詳細も下記の表に示される。化合物をすべて、≧98%のHPLC純度に合成し、構造を1H NMRおよびESI MSによって確認した。さらなる試験のために、化合物をペレット、繊維、ならびに円筒物へと熱処理するのに必要な処理温度を確立するべく、融点(Tm)およびガラス転移温度(Tg)を決定した。
化合物2−10および17を、上の実施例1、2、および7に記載されるように、各化合物に適切な温度(つまり、必要に応じてTmまたはTg以上)を使用して、融解状態の熱成型されたペレット(〜1mmx〜1mm)、ガラス状態からの繊維、および/または融解物または中間ガラス状態からの熱押し出し円筒物へと処理した。化合物2−10および17を物品へと処理することにより、結晶性化合物をガラス状態に変換し、DSCによって熱成型されたペレットを確認した。実施例1に記載されるように、熱成型されたペレットからの薬物放出は、様々な期間にわたり、PBSおよび/または100%のFBSにおいて行なわれた。経時的にプロットされた累積的な薬物放出は、様々な化合物からの薬物放出が、化合物1からの薬物放出と同様に、試験された時間枠内で、無傷なペレットから異なる速度でほぼ直線的に生じることを実証した。化合物4のペレット、ヘテロ二量体は、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンの両方を放出した。ペレット、繊維、および円筒物の画像と、ペレットからの薬物放出曲線に対応する図を以下の表に示す。
上の実施例3において化合物1について記載されるものと同様の条件を使用して、化合物3(図18Aと18B)および5(図18Cと18D)からナノ粒子および微粒子を作るために、エレクトロスプレーおよびエマルジョンを使用した。様々な調製物の条件(例えば、溶剤、濃度、界面活性剤、界面活性剤の濃度、混合の条件など)は、様々な粒子径および分布を結果としてもたらした。DSCを使用して、粒子がガラス状態であることを確認した。図18Eは例示的なDSCクロマトグラムを示し、図18Fは、SDSを界面活性剤として使用するDCMにおいて化合物3のエマルジョンによって作られた、微粒子の粒度分布を示した。化合物3の微粒子の薬物放出は、実施例1に記載されるものと同様に、PBSの50%のFBSにおいて行なわれた。累積的な薬物放出を計算し、経時的に放出された薬物の総量のパーセンテージとしてプロットした(図18G)。
以下の表において示されるような化合物の混合物を熱成型することによって、ガラス状のペレットを形成した。出発結晶性化合物をともに混合し、より高い融点の化合物より上の温度で熱成型した。ペレット(〜1mmx1mmおよび〜1mgの総混合物)からの薬物放出は、実施例1に記載されるようなPBSにおいて行なわれた。累積的な薬物放出を計算し、経時的に放出された薬物の総量のパーセンテージとしてプロットした。無傷なペレットの線形薬物放出を、混合ペレット中の両方の化合物について観察した。
ガラス状物品からの薬物の放出を、様々な方法で、例えば、物品が置かれる環境を変更することにより、あるいは薬物放出の表面浸食メカニズムを利用するために物品の物性の調節することによって、制御することができる。物品の環境および物理的特性が固定されたシナリオにおいて、他の特性、例えば、リンカーの変更を介した加工条件、製剤、および/または化合物構造を調節して物品を設計して、対象に適用するための所望の薬物放出特性を得ることができる。これを例証するために、図22Aは、上の実施例9に示されるような化合物2(HC−TEG−HC)、化合物4(Dex−TEG−HC)、および化合物6(HC−SUCC−HC)からの、および、上の実施例10に示されるような混合物A(化合物1と2(1:1w/w))からの、37°CでのPBS中の熱成形されたペレット(〜1mmx1mm)のヒドロコルチゾンの放出をプロットする。同様に、図22Bは、37°CのPBSにおける、上の実施例1および9に示されるような化合物1(Dex−TEG−Dex)および化合物4(Dex−TEG−HC)から、ならびに、上の実施例10に示されるような混合物A(化合物1と2(1:1w/w))から熱成形されたペレット(〜1mmx1mm)からのデキサメタゾンの放出をプロットする。無傷なペレットの線形薬物放出をすべてのペレットについて観察したが、薬物放出速度の違いは、様々なリンカーを使用し、賦形剤として第2のステロイド二量体を使用し、あるいは、ヘテロ二量体の形態の第2のステロイドの使用することにより変化した。図22Cに示されるような100%のFBSにおける化合物1(Dex−TEG−Dex)および化合物5(Dex−Hex−Dex)の熱成形されたペレット(〜1mmx1mm)からのデキサメタゾン放出は、リンカーがどのように薬物放出速度に影響するかをさらに例証する。
化合物11、12、および13を、化合物の適切な温度を使用して、実施例1、2、および7に記載されるような熱成型されたペレット(〜1mmx〜1mm)ならびに熱押し出し円筒物へと処理し、それらを以下の表に示す。化合物11、12、および13からの熱処理された物品は、DSCによって確認されるようにガラス状態であった。熱成形されたペレットからの薬物放出は、実施例1に記載されるようなPBSおよび100%のFBSにおいて、化合物11と12について実行された。物理的形態(形状)ならびに薬物放出の変化がPBSおよび100%のFBSにおける両方の化合物で生じ、その変化は、37°CのPBSにおける化合物11および12のペレットのそれぞれについて、図26Aと26Bにおいて例証される。薬物放出変化は、ペレットによる物理的形態(幾何学的形状)の変化に一致した。物理的形態(形状)の同様の変化が、化合物11、12、および13の押し出された円筒物に対して観察され、円筒物は、下記の表に示されるように、37°CのPBSにおいて2週間未満で、バイアルの底にて液滴へと変形した。
化合物14を、実施例1および2に記載される熱成型されたペレット(〜1mmx〜1mm)およびファイバーへと処理し、下記の表に示す。熱処理されたペレットは、DSCによって確認されるように、残存結晶度を有していた。熱成型されたペレットの薬物放出は実施例1に記載されるようなPBSおよび100%のFBSにおいて行なわれたが、薬物はいずれの放出媒体においてもペレットから放出されなかった。
化合物15および16を、実施例1および2に記載される熱成型されたペレット(〜1mmx〜1mm)ならびに繊維へと処理し、下記の表に示す。熱処理された物品は、DSCによって確認されるように、ガラス状態であった。熱成型されたペレットの薬物放出は、実施例1に記載されるようなPBSおよび100%のFBSにおいて行なわれたが、薬物は、いずれの放出媒体においてもペレットから放出されなかった。
微粒子およびナノ粒子は、上に記載される方法に従って、化合物1から形成される。その後、微粒子およびナノ粒子を、関節炎などの炎症を患っている被験体の関節に注入し、3ヶ月間にわたって一定の速度で被験体においてデキサメタゾンを放出した。被験体の関節における局所的な炎症が軽減した。同様に、本開示の他の化合物も同様に使用して、微粒子およびナノ粒子を形成し、炎症などを処置するために被験体の関節に注入することができ、ならびに、薬物は数か月(例えば、3ヶ月)間にわたって一定の速度で放出された。
以下に記載される化合物18−20を、本明細書に記載されるものと同様の方法を使用して調製した。本明細書に記載されるように化合物を処理して、被験体への埋め込みの後に持続放出プロファイルを生成することができる物品を生成することができ、本開示の方法、組成物、および物品において使用することができる。
化合物1、4、5、8、および10−13の各々は、2つのデキサメタゾンラジカルを二量体に共有結合するリンカーに対する適度な変化において異なる。すべて化合物を物品(例えば、ガラス状の非晶質固形物)に処理することができることが観察された。しかし、異なる化合物から形成された物品は、劇的に異なる安定性(生理学的に関連する条件下で)および劇的に異なるデキサメタゾン放出プロファイルを示すことが観察された。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、
(ii)上記物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、
(iii)上記物品は、制御放出賦形剤を含まず、および、
(iv)D1およびD2は、t10がt50の1/10以上となるような速度で、100%のウシ血清において37℃で、あるいはPBSにおいて37°Cで上記物品から放出される、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、
(ii)上記物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、
(iii)上記物品は、繊維、ファイバーメッシュ、織布、不織布、ペレット、円筒物、中空管、微粒子、ナノ粒子、または成形物品であり、および
(iv)前記物品は、制御放出賦形剤を含まない、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
ここで、上記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)上記物品を形成するために融解物を熱成型する工程を含むプロセスによって形成され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
ここで、上記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物を射出成形する工程を含むプロセスによって形成され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
ここで、上記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物を吹込成形する工程を含むプロセスによって形成され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
ここで、上記物品は、
(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために溶液を蒸発させる工程を含むプロセスによって形成され、ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
ここで、上記物品は、
(a)溶液を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)上記物品を形成するために、溶液に対してエレクトロスピニングまたはエレクトロスプレーを行う工程を含むプロセスによって形成され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
ここで、上記物品は、
(a)融解物を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)上記物品を形成するために、融解物に対してエレクトロスピニングまたはエレクトロスプレーを行う工程を含むプロセスによって形成され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
ここで、上記物品は、
(a)融解物を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物を押し出す工程を含むプロセスによって形成され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。
RAはポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、あるいは、RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系、−(CH2CH2O)qCH2CH2−、−(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2−、あるいは−(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)−から選択され;ならびに、
q、r、およびsは、1〜10の整数である、項目1−14に記載の物品。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む繊維であって、
ここで、上記繊維は、
(a)溶液を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;および
(b)上記繊維を形成するために、溶液に対してエレクトロスピニング、乾式紡糸、湿式紡糸、またはゲル紡糸を行う工程を含むプロセスにより調製され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、繊維。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む繊維であって、
ここで、上記繊維は、
(a)融解物を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)上記繊維を形成するために融解物を押し出す工程を含むプロセスによって調製され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、繊維。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む繊維であって、ここで、上記繊維は、
(a)融解物を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)上記繊維を形成するために、融解物に対してエレクトロスピニングを行う工程を含むプロセスによって調製され、
ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、繊維。
RAはポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、あるいはRAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系、−(CH2CH2O)qCH2CH2−、−(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2−、あるいは−(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)−から選択され;ならびに、
q、r、およびsは、1〜10の整数である、項目29−33のいずれか1つに記載の繊維。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含むガラス状組成物であって、
ここで、上記ガラス状組成物は、
(a)融解物を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)上記ガラス状組成物を形成するために融解物を冷却する工程を含むプロセスによって調製され、ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、ガラス状組成物。
RAはポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、あるいは、RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系、−(CH2CH2O)qCH2CH2−、−(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2−、あるいは−(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)−から選択され;ならびに、
q、r、およびsは、1〜10の整数である、項目47−50のいずれか1つに記載のガラス状組成物。
(i)平均径が約0.01〜1mmの繊維;
(ii)平均径が約0.2〜5mmのペレット;
(iii)直径約0.01〜1mmおよび長さ0.5〜20mmの円筒物;
(iv)平均径が約1〜1000μmの微粒子;あるいは、
(v)平均径が約0.01〜1μmのナノ粒子の形態を呈する成形物品である、
項目62に記載のガラス状組成物。
D1−L−D2(A−VIII)
(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;ならびに、Lは、1つ以上のカーボネートまたは炭酸エステル結合を介してD1をD2に共有結合するリンカーであり、
(ii)物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、および、
(iv)上記物品は、制御放出賦形剤を含まない、基板。
D1−O−L−O−D2(A−I)
またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで、
D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−C(O)−OC(O)−(RB)−C(O)O−C −(O)であり;ならびに、
RBはC1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、
ここで、ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌処置ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、良性ステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、あるいはコルチコステロイドである、化合物。
D1−O−L−O−D2(A−II)、
またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで、
D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−であり;
ここで、O−(RA)−Oはポリオールのラジカルで含み、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、ここで、ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌処置ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、良性ステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、あるいはコルチコステロイドである、化合物。
D1−O−L−O−D2(A−III)、
またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで、
D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−、−C(O)−(RB)−C(O)−、または−C(O)−OC(O)−(RB)−C(O)O−C(O)−であり;
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、またはO−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、あるいは以下から選択され:
−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、
−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、あるいは
−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−;
n、mおよびpは、1〜10の整数であり;ならびに、
RBはC1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、
ここで、ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌処置ステロイド、抗生物質ステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、あるいはコルチコステロイドである、化合物。
式中、
Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−であり;
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、あるいは、O−(RA)−Oはポリオールのラジカルであり、および少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、またはO−(RA)−Oは以下から選択され:
−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、
−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、あるいは
−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−;n、m、および
pは、1〜10の整数である。
(i)アンドロイソキサゾール、アンドロステンジオール、ボランジオール、ボラステロン、クロステボル、エチルエストレノール、ホルミルジエノロン、4−ヒドロキシ−19−ノルテストステロン、メタンドリオール、メテノロン、メチルトリエノロン、ナンドロロン、ノルボレトン、オキシメステロン、ステンボロン、およびトレンボロンから選択される、アナボリックステロイド;
(ii)ボルデノン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロロン、メタアンドロステノロン、17−メチルテストステロン、17−α−メチルテストステロン3−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、スタンロロン、スタノゾロール、テストステロン、テストステロン17−クロラールヘミアセタール、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロンチオメステロンデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、アンドロステロン、ジヒドロテストステロン(DHT)、およびアンドロスタノロンから選択される、アンドロゲンステロイド;
(iii)ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ゲストデン、レボノルゲストレル、アリルエストレノール、アナゲストン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチステロン、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、ゲストデン、エチニルエストラジオール、ハロプロゲステロン、17−ヒドロキシ−16−メチレン−プロゲステロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ゲストノロン、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、MENT(7−メチル−19−テストステロン);ノルエルゲストロミン、およびトリムストーンドロスピレノン、チボロン、ならびにメゲストロールから選択されるプロゲスチンステロイド;
(iv)エストロゲン、エキレニン、エキリン、17β−エストラジオール、安息香エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、モクセストロール、ミタトリエンジオール、キネストラジオール、およびキネストロールから選択されるエストロゲンステロイド;(v)メドリゾン、アルクロメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、ロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フロオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、およびウロベタゾールから選択されるグルココルチコイド;
(vi)アビラテロン、酢酸シプロテロン、デュタステリド、エンザルタミド、フィナステリド、ガレテロン、フシジン酸、コレステロール、11−デオキシコルチゾール、11−デオキシコルチコステロン、プレグネノロン、コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、テトラハイドロコルチゾン、テトラハイドロデオキシコルチゾール、テトラヒドロコルチコステロン、5α−ジヒドロコルチコステロン、および5α−ジヒドロプレゲステロンから選択されるステロイド;
(vii)酢酸アネコルタブ、アネコルタブ、11−エピコルチゾール、17α−ヒドロキシプロゲステロン、テトラヒドロコルテキソロン、およびテトラハイドロコルチゾルから選択される抗血管新生ステロイドあるいは眼内圧(IOP)低下ステロイド;
(viii)デオキシコール酸、アポコール酸、デヒドロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、リトコール酸、α−ムリコール酸、β−ムリコール酸、γ−ムリコール酸、ω−ムリコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリトコール酸、およびタウロウルソデオキシコール酸から選択されるコール酸関連の胆汁酸ステロイド;
(ix)アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、アロプレグナノロン、プレグナノロン、ガノキソロン、3α−アンドロスタンジオール、エピプレグナノロン、イソプレグナノロン、および24(S)−ヒドロキシコレステロールから選択される神経ステロイド;
(x)フルゲストン、プレベジオロン、酢酸クロマジノン、メドロゲストン、および酢酸セゲステロンから選択される他のステロイド;
(xi)アンドロスタジエノール、アンドロスタジエノン、アンドロステノール、アンドロステノン、エストラテトラエノール、5−デヒドロプロゲステロン、6−デヒドロ−レトロプロゲステロン、アロプレグナノロン、およびカプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含むフェロモン;
(xii)テトラヒドロトリアムシノロン、コルチエン酸、11−デヒドロコルチコステロン、11β−ヒドロキシプレグネノロン、ケトプロゲステロン、17−ヒドロキシプレグネノロン、17,21−ジヒドロキシプレグネノロン、18−ヒドロキシコルチコステロン、デオキシコルチゾン、21−ヒドロキシプレグネノロン、およびプロゲステロンから選択されるステロイド代謝産物;あるいは、
(xiii)アロプレグノン−3α,20α−ジオール、アロプレグノン−3β,20β−ジオール、アロプレグナン−3β,21−ジオール−11,20−ジオン、アロプレグナン−3β,17α−ジオール−20−オン、3,20−アロプレグナンジオン,3β,11β,17α,20β,21−ペントール、アロプレグナン−3β,17α,20β,21−テトロール、アロプレグナン−3α,11β,17α,21−テトロール−20−オン、アロプレグナン−3β,11β,17α,21−テトロール−20−オン、アロプレグナン−3β,17α,20β−トリオール、アロプレグナン−3β,17α,21−トリオール−11,20−ジオン、アロプレグナン−3β,11β,21−トリオール−20−オン、アロプレグナン−3β,17α,21−トリオール−20−オン、アロプレグナン−3α−オール−20−オン、アロプレグナン−3β−オール−20−オン、プレグナンジオール,3,20−プレグナンジオン、4−プレグネン−20,21−ジオール−3,11−ジオン、4−プレグネン−11β,17α,20β,21−テトロール−3−オン、4−プレグネン−17α,20β,21−トリオール−3,11−ジオン、4−プレグネン−17α,20β,21−トリオール−3−オン、およびプレグネノロンを含む、プロゲスチン。
D1−C(O)−L−C(O)−D2(A−VI)、
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−O−(RA)−O−または−OC(O)−O−(RA)−O−C(O)O−であり;
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、あるいは、O−(RA)−Oはポリオールのラジカルであり、および少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、またはO−(RA)−Oは以下から選択され:
−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、
−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、あるいは
−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−;ならびに、
n、m、およびpは、1〜10の整数である、化合物。
D1−C(O)−L−C(O)−D2(A−VII)、
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−O−C(O)−O−(RA)−O−C(O)−O−であり;および、
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖あるいは分岐鎖ヘテロアルキレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルケニレン、直鎖あるいは分岐鎖C2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択される、化合物。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成する方法であって、ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、ここで、上記物品は、
(a)融解物を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;
(b)ガラス状組成物を形成するために融解物を冷却する工程;および
(c)成形物品を形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより形成される、方法。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成する方法であって、ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、ここで、上記物品は、
(a)溶液を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;
(b)ガラス状組成物を形成するために溶剤を蒸発させる工程;および
(c)成形物品を形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより形成される、方法。
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成する方法であって、ここで、D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、ここで、上記物品は、
(a)溶液を形成するために、上記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;
(b)ガラス状組成物を形成するために、溶液に対しエレクトロスプレーまたはエレクトロスピンを行う工程;および
(c)コーティングを形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含む、方法。
Claims (36)
- 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、
(ii)前記物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、
(iii)前記物品は、制御放出賦形剤を含まず、および
(iv)D1およびD2は、t10がt50の1/10以上となるような速度で、37℃で100%のウシ血清において、または37℃でPBSにおいて前記物品から放出される、物品。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、
(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、
(ii)前記物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、
(iii)前記物品は、繊維、ファイバーメッシュ、織布、不織布、ペレット、円筒物、中空管、微粒子、ナノ粒子、または成形物品であり、および
(iv)前記物品は、制御放出賦形剤を含まない、物品。 - 前記化合物、D1、またはD2は、表面侵食を介して前記物品から放出される、請求項1または2に記載の物品。
- 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、前記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物を熱成形する工程を含むプロセスによって形成され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、前記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物を射出成形する工程を含むプロセスによって形成され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、前記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物を吹込成形する工程を含むプロセスによって形成され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、前記物品は、
(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶解する工程;および
(b)前記物品を形成するために溶液を蒸発させる工程を含むプロセスによって形成され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、前記物品は、
(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶解する工程;および
(b)前記物品を形成するために溶液に対してエレクトロスピニングまたはエレクトロスプレーを行う工程を含むプロセスによって形成され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、前記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物に対してエレクトロスピニングまたはエレクトロスプレーを行う工程を含むプロセスによって形成され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品であって、前記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記物品を形成するために融解物を押し出す工程を含むプロセスによって形成され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、物品。 - 請求項24から29、33、および35のいずれか1つに記載の化合物から形成された物品。
- 請求項24から29、33、および35のいずれか1つに記載の化合物から形成された繊維。
- 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成された繊維であって、前記繊維は、
(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;および
(b)前記繊維を形成するために、溶液に対してエレクトロスピニング、乾式紡糸、湿式紡糸、またはゲル紡糸を行う工程を含むプロセスにより調製され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、繊維。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成された繊維であって、前記繊維は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記繊維を形成するために融解物を押し出す工程を含むプロセスによって調製され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、繊維。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成された繊維であって、前記繊維は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記繊維を形成するために融解物に対してエレクトロスピニングを行う工程を含むプロセスによって調製され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、繊維。 - 請求項12から15のいずれか1つに記載の繊維から形成される、ファイバーメッシュまたは織布。
- 請求項12から15のいずれか1つに記載の繊維から形成される、不織布。
- 請求項24から29、33、および35のいずれか1つに記載の化合物から形成される、ガラス状組成物。
- 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩から形成されたガラス状組成物であって、前記ガラス状組成物は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;および
(b)前記ガラス状組成物を形成するために融解物を冷却する工程を含むプロセスによって調製され、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、D1をD2に共有結合するリンカーである、ガラス状組成物。 - 式(A−VIII)の化合物から形成されたコーティングを含む基板であって、
D1−L−D2(A−VIII)
(i)D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;Lは、1つ以上のカーボネートまたは炭酸エステル結合を介してD1をD2に共有結合するリンカーであり、
(ii)物品の少なくとも90%(w/w)は、式(A−VIII)の化合物であり、および
(iii)前記物品は、制御放出賦形剤を含まない、基板。 - 請求項24から29、33、および35のいずれか1つに記載の化合物から形成されたコーティングを含む、基板。
- 請求項24から29、33、および35のいずれか1つに記載の化合物から形成されたガラス状を有する、コーティング。
- 請求項20または21に記載の基板、または請求項22に記載のコーティングを含む、埋め込み型医療機器であって、コーティングは、埋め込み型医療機器の表面上にある、埋め込み型医療機器。
- 式(A−I)により表される化合物:
D1−O−L−O−D2(A−I)
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−C(O)−OC(O)−(RB)−C(O)O−C−(O)−であり;および
RBは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分枝鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、
ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌治療ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、良性ステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、またはコルチコステロイドである、化合物。 - 式(A−II)により表される化合物:
D1−O−L−O−D2(A−II)
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−であり;
O−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、
ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌治療ステロイド、抗生物質ステロイド、グルココルチコイドステロイド、良性ステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、またはコルチコステロイドである、化合物。 - 式(A−III)により表される化合物:
D1−O−L−O−D2(A−III)
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
D1−OおよびD2−Oの各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−、−C(O)−(RB)−C(O)−、または−C(O)−OC(O)−(RB)−C(O)O−C(O)−であり;
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分枝鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、またはO−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、または、
−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、
−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、または
−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−から選択され;
n、m、およびpは、1〜10の整数であり;および
RBは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分枝鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、
ステロイドは、アナボリックステロイド、アンドロゲンステロイド、プロゲスチンステロイド、エストロゲンステロイド、癌治療ステロイド、抗生物資ステロイド、抗血管新生ステロイド、眼内圧(IOP)低下ステロイド、コール酸関連の胆汁酸ステロイド、コレステロール誘導体、他のステロイド、フェロモン、ステロイド代謝産物、プロゲスチン、神経ステロイド、または良性ステロイドである、化合物。 - 式(A−IV)により表される化合物:
Lは、−C(O)O−(RA)−OC(O)−であり;
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分枝鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、またはO−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、または、O−(RA)−Oは、
−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、
−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、または
−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−から選択され;
n、m、およびpは、1〜10の整数である、化合物。 - 式(A−VI)により表される化合物:
D1−C(O)−L−C(O)−D2(A−VI)
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−O−(RA)−O−または−OC(O)−O−(RA)−O−C(O)O−であり;
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分枝鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択され、またはO−(RA)−Oは、ポリオールのラジカルであり、かつ少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含み、または、O−(RA)−Oは、
−O(CH2CH2O)nCH2CH2O−、
−O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O−、または
−O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O−から選択され;および
n、m、およびpは、1〜10の整数である、化合物。 - 式(A−VII)により表される化合物:
D1−C(O)−L−C(O)−D2(A−VII)
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
D1−C(O)およびD2−C(O)の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、−O−C(O)−O−(RA)−O−C(O)−O−であり;および
RAは、C1−20アルキレン、1〜20の原子の直鎖または分枝鎖のヘテロアルキレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルケニレン、直鎖または分枝鎖のC2−20アルキニレン、C5−10アリーレン、3〜10の原子の環系から選択される、化合物。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成する方法であって、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、
前記物品は、
(a)融解物を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を加熱する工程;
(b)ガラス状組成物を形成するために融解物を冷却する工程;および
(c)成形物品を形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより形成される、方法。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成する方法であって、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、
前記物品は、
(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;
(b)ガラス状組成物を形成するために溶剤を蒸発させる工程;および
(c)成形物品を形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより形成される、方法。 - 式(A−VIII)の化合物:
D1−L−D2(A−VIII)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む物品を形成する方法であって、
D1およびD2の各々は独立して、ステロイドから形成されたラジカルであり;
Lは、D1をD2に共有結合するリンカーであり、
前記物品は、
(a)溶液を形成するために、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶剤に溶解する工程;
(b)ガラス状組成物を形成するために溶液に対しエレクトロスプレーまたはエレクトロスピニングを行う工程;および
(c)コーティングを形成するために、ガラス状組成物をそのガラス転移温度より高い温度に加熱し、ガラス状組成物を成形する工程を含むプロセスにより形成される、方法。 - 化合物3。
- 化合物3と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 化合物17。
- 化合物17と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
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