KR20010072816A

KR20010072816A - 피복된 삽입용 의료 장치

Info

Publication number: KR20010072816A
Application number: KR1020017002188A
Authority: KR
Inventors: 라겁앤써니오.; 바테스브라이언엘.; 피어놋닐이.; 코즈마토마스지.; 부르히스3세윌리엄디.
Original assignee: 쿡 인코포레이티드
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2001-07-31
Also published as: JP5554296B2; EP1105169A1; US6730064B2; CA2340652A1; JP2002523147A; JP2012011210A; US6299604B1; AU5686499A; CA2340652C; JP4898991B2; AU771367B2; WO2000010622A1; US20020032414A1

Abstract

본 발명은 하나 이상의 피복층(16)(여기서, 피복층은 이로부터의 생활성 물질의 방출을 조절한다)이 구조물의 하나의 표면에 위치하고, 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)이 피복층(16)의 적어도 일부분 위에 위치하는, 관상계, 식도, 기관, 결장, 담 즙관 또는 뇨관내로 삽입시키기에 적합한 구조물(12)을 포함하는 피복된 삽입용 의료 장치(10)에 관한 것이다. 또한, 하나 이상의 다공성 층(20)은 생활성 물질 층(18) 위에 위치할 수 있고, 여기서, 다공성 층은 중합체를 포함하고, 이를 통한 생활성 물질의 방출을 조절한다. 다공성 층(20)은 바람직하게는 증착 또는 플라즈마 부착에 의해 적용된 중합체를 포함하며 생활성 물질의 방출을 조절한다. 중합체는 용매, 열 또는 촉매없이 단지 단량체 증기의 축합에 의해서만 부착되는 폴리아미드, 파릴렌 또는 이의 유도체인 것이 특히 바람직하다.

Description

피복된 삽입용 의료 장치{Coated implantable medical device}

삽입용 의료 장치를 사람 환자 또는 가축의 병든 개체의 식도, 기관, 결장, 담즙관, 뇨관, 혈관계 또는 또 다른 위치로 부분적으로 또는 완전히 삽입하여 다양한 의학적 증상을 치료한다는 것은 일반적인 것이 되어버렸다. 예를 들면, 많은 혈관계의 치료는 스텐트(stent), 카데터(catheter), 벌룬(balloon), 와이어 가이드(wire guide) 또는 캐뉼라(cannula) 등과 같은 장치를 삽입할 필요가 있다. 그러나, 이러한 장치가 혈관계로 삽입되어 조작되는 경우 혈관벽이 방해 받거나 손상될 수 있다. 응고 형성 또는 혈전증은 흔히 손상된 부위에서 발생하여 혈관의 협착증 또는 폐색증을 유발할 수 있다. 게다가, 의료 장치가 연장된 시간 동안 환자 내부에 남아있는 경우, 흔히 장치 자체에 혈정이 형성되어 또 다시 협착증 또는 폐색증을 유발한다. 그 결과, 환자는 심장 마비, 폐 색전증 및 발작을 포함한 다양한 합병증에 걸릴 위험이 있다. 따라서, 이러한 의료 장치의 사용은 이를 사용하여 개선시키고자 했던 바로 그 문제점으로 인한 위험을 수반할 수 있다.

혈관에 협착증이 발생하는 또 다른 경로는 질환으로인한 것이다. 아마도, 혈관에 협착증을 유발하는 가장 일반적인 질환은 아테롬성 경화증이다. 아테롬성 경화증은 보통 관상 동맥, 대동맥, 정골대퇴골 동맥 및 경동맥에 영향을 주는 증상이다. 지질, 섬유아세포 및 피브린의 아테롬 경화성 플라크가 성장하여 동맥에 장애를 일으킨다. 장애가 증가함으로써 장애 받은 곳을 통과하는 혈류가 장애의 하류쪽으로 멀리 떨어진 조직의 대사적 영양물을 충족시키기에는 불충분한 정도로 결정적인 협착증 수준에 도달하게 된다. 그 결과는 빈혈이다.

많은 의료 장치 및 치료 방법은 아테롬 경화성 질환을 치료를 위해 공지되어 있다. 특정 아테롬 경화성 병변을 위해 특히 유용한 치료는 경피 루멘 통과 맥관성형술(PTA)이다. PTA 동안에, 벌룬 말단에 부착된 카데터는 벌룬을 수축시켜 환자의 동맥에 삽입된다. 카데터의 말단은 팽창될 아테롬 경화성 플라크의 부위로 전진시킨다. 벌룬을 동맥의 협착성 부위 내에 또는 이를 관통하여 위치하게 되고 이어서 팽창된다. 벌룬의 팽창은 아테롬 경화성 플라크를 "파괴하고", 혈관을 확장시켜 적어도 부분적으로 협착증을 경감시킨다.

현재에 PTA는 널리 사용되고 있지만 2개의 주요 문제점을 안고 있다. 첫째, 팽창 과정 후에 초기 몇시간 후 또는 이내에 즉시 급성 폐색증을 일으킬 수 있다. 이러한 폐색증은 "돌발적 폐쇄"로서 언급된다. 돌발적 폐쇄는 PTA가 사용되는 경우의 5% 정도로 발생하고 심근 경색을 유발할 수 있고 혈류가 즉시 회복되지 못하면 사망할 수 있다. 돌발적 폐쇄의 주요 메카니즘은 탄성 반동, 동맥 해체 및/또는 혈전증인 것으로 사료된다. 적절한 제제(항혈전성 제제)를 맥관성형술시에 직접 동맥벽으로 전달시켜 급성 혈전성 폐쇄의 돌발을 감소시킬 수 있으나, 이렇게 하고자 하는 시도의 결과는 다양하다라고 주장되고 있다.

PTA에서 발생하는 두번째 주요 문제점은 처음 맥관성형술이 성공한 후 동맥이 다시 수축한다는 것이다. 이러한 재수축은 "재발협착증"으로서 언급되고 전형적으로 맥관성형술을 처음 한지 6개월 이내에 발생한다. 재발협착증은 동맥 벽으로부터 세포 성분의 증가 및 이동을 통해 일어날 뿐만 아니라 "리모델링"으로서 언급되는 동맥벽의 기하학적 변화를 통해 발생하는 것으로 사료된다. 유사하게 적합한 제제를 동맥벽으로 직접 전달하는 것은 세포 반응 및/또는 리모델링을 방해하여 재발협착증을 유발시킬 수 있는 것으로 주장되고 있다. 그러나, 급성 혈전성 폐쇄를 예방하기 위한 시도에서 처럼 이러한 방식으로 재발협착증을 예방하기 위한 시도의 결과는 다양하다.

비아테롬 경화성 혈관 협착증은 또한 PTA에 의해 치료될 수 있다. 예를 들면, 다카야수 동맥 또는 신경섬유종은 동맥벽의 섬유가 두꺼워짐으로써 협착증을 유발할 수 있다. 그러나, 이들 병변의 재발협착증은 맥관성형술 후에 질환의 섬유종 특성으로 인해 높은 비율로 발생한다. 이들을 치료하거나 예방하기 위한 의학 치료는 유사하게 실망적이다.

정맥내 스텐트와 같은 장치는 PTA, 특히 맥관성형술 후 급성 또는 위협적인 폐쇄의 경우에 유용한 부가물일 수 있다. 스텐트는 동맥의 팽창된 부위에 위치하여 돌발적인 폐쇄 및 재발협착증을 기계적으로 예방한다. 불행하게도, 스텐트의삽입이 공격적이고 정밀한 항혈소판 및 항응고 치료(전형적으로 전신성 투여에 의함)가 수반된다 하지만 혈전성 혈관 폐쇄 또는 또 다른 혈전성 합병증의 경우가 상당히 잔존하고 협착증이 요구되는 만큼 성공적이지 못하다. 추가로, 전신성 항혈소판 및 항응고 치료의 바람직하지 못한 부작용은 가장 흔하게 경피 입구에서 출혈 합병증의 발병이 증가한다는 것이다.

다른 증상 및 질환은 식도, 기관, 결장, 답즙관, 뇨관 및 신체내 또 다른 위치에 스텐트, 카데터, 캐뉼라 및 또 다른 장치를 삽입하거나 정형외과 장치, 삽입 또는 대체하는 방법으로 치료될 수 있다. 적합한 제제, 약제 또는 생활성 물질을 의료과정 동안에 또는 이후에 체내 일부로 직접 용이하게 전달시키는 장치 및 방법을 개발하여 상기 증상 및 질환을 치료하거나 예방하고, 예를 들면, 식도, 루멘 또는 혈관과 같은 체내 부위의 돌발적인 폐쇄 및/또는 재발협착증을 예방하기 위해 바람직하다. 특정 예로서, 항혈전제 또는 또 다른 약제를 PTA 또는 죽종 절제 또는 레이저 절제 등과 같은 또 다른 중재 기술에 의해 치료되는 혈관 부위로 전달할 수 있는 장치 및 방법을 개발하는 것이 바람직하다. 또한 상기 장치는 단기간(즉, 치료 후 처음 몇시간 및 몇일) 및 장기간(치료 후 몇주 및 몇개월)에 걸쳐 이의 약제를 전달하는 것이 바람직하다. 또한 제제, 약제 또는 생활성 물질의 전달율이 정확하게 조절되도록 하고 이들에 대한 전신성 노출을 제한시키는 것이 바람직하다. 이것은 특히 화학치료학적 제제를 정맥내 카데터(그 자체는 성공적인 치료를 위해 요구되는 제제량을 감소시킨다는 이점을 갖는다)를 통해 특정 기관 또는 부위로 전달하거나 카데터 전반부 및 카데터 말단 모두에서의 협착증을 예방함을 포함하는 치료법에 유리하다. 광범위한 기타 치료법은 유사하게 개선될 수 있다. 물론, 또한 이를 상기 장치상에 또는 내부로 혼입시키는 동안에 제제, 약제 또는 생활성 물질의 분해를 피하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

상기한 문제는 체내 혈관 또는 또 다른 시스템 또는 또 다른 위치로 제제, 약제 또는 생활성 물질의 방출을 조절하는 실질적인 혈관 스텐트 또는 또 다른 의료 장치를 사용하여 해결되었고 기술적으로 진전되었고 이때 스텐트 또는 또 다른 장치가 위치된다. 출원인은 상기 장치로 적용된 제제, 약제 또는 생활성 물질의 분해가 장치 구조의 한 표면에 피복층을 위치시킴으로써 회피될 수 있다는 것을 밝혔다. 제제, 약제 또는 생활성 물질은 피복층의 일부 이상에 위치되고 피복층은 여기에 위치된 생활성 물질의 방출을 조절한다. 게다가, 의료 장치는 생활성 물질에 위치된 다공성 층을 추가로 포함하고 다공성 층은 중합체로 구성되어 있고 중합체는 다공성 층을 통해 생활성 물질의 방출을 조절한다.

하나의 양태에 있어서, 피복층은 비다공성 물질, 예를 들면, 파릴렌 유도체를 포함한다. 이러한 피복층의 두께는 바람직하게는 50 내지 500,000옹스트롱(Å)의 범위, 보다 바람직하게는 100,000 내지 500,000Å의 범위, 실질적으로는 약 200,000Å이다. 또 다른 양태에 있어서, 비다공성 물질은 흡착성이거나 흡착재이고, 흡착성 물질의 피복층의 두께는 약 230,000Å이다.

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 생활성 물질 층은 항혈소판 GP IIb/IIIa항체와 같은 키메릭 모노클로날 항체를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 접착 촉진층은 피복층이 이의 일부 이상에 위치된 구조의 한 표면에 위치된다. 바람직하게는, 접착 촉진 층은 두께가 0.5 내지 5,000Å의 범위인 실란을 포함한다. 본 출원인은 또한 상기 장치에 적용된 제제, 약제 또는 생활성 물질의 분해가 제제, 약제 또는 생활성 물질을 용매, 촉매, 열 또는 다른 화학물질 또는 기술(이것을 사용하는 경우 제제, 약제 또는 물질을 분해시킬 수 있다)을 사용하지 않고 적용되는 생분해성 중합체의 다공성 층으로 보호하여 피할 수 있다. 이들 생체적합성 중합체는 바람직하게 증착 또는 플라스마 부착 의해 적용될 수 있고, 증기상으로부터 단순히 응축시켜 중합시키거나 경화시키거나 광분해적으로 중합할 수 있고 상기 목적을 위해 유용할 것으로 예상된다. 그러나, 또 다른 피복 기술이 또한 사용될 수 있음을 인지해야만 한다.

바람직하게, 장치가 혈관계에 사용될 목적인 경우, 하나 이상의 층에 생활성 물질은 헤파린 또는 또란 항혈소판 또는 항혈전제 또는 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산나트륨, 또는 또 다른 덱사메타손 유도체 또는 소염성 스테로이드이다. 추가로, 광범위한 또 다른 생활성 물질이 사용될 수 있는데 여기에는 하기 부류의 제제; 즉 혈전융해제, 혈관확장제, 항고혈압제, 항미생물제 또는 항생체, 항유사분열제, 항증식제, 항분비제, 비-스테로이드성 소염성 약제, 면역억제제, 성장 인자 및 성장 인자 길항제, 항종양제 및/또는 화학치료제, 항폴리머라제, 항바이러스성 제제, 광역학 치료제, 항체 표적화된 치료제, 프로드럭, 성 호르몬, 유리 라디칼 스캐빈저, 산화방지제, 생물 제제, 방사선치료제, 방사선제 및 방사선 표지된 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 주요 한계는 생활성 물질이 피복 기술, 예를 들면, 하나 이상의 다공성 층의 증착 또는 플라스마 부착동안에 사용되는 진공에 내성이 있어야만 한다는 것이다. 또 다른 말로, 생활성 물질은 퇴적 온도에서 통상적으로 실온 근처 또는 실온에서 비교적 낮은 압력을 가져야만 한다.

하나 이상의 다공성 층은 바람직하게는 촉매가 없는 증착에 의해 적용된 폴리아미드, 파릴렌 또는 이의 유도체로 이루어지며, 통상적으로 두께가 약 5,000 내지 250,000Å으로, 생활성 물질의 조절된 방출을 제공하기에 충분한다. "파릴렌"은 둘 다 p-크실릴렌계 중합체의 공지된 그룹에 대한 일반명이고 증기 상 중합에 의해 제조되며, 중합체의 치환된 형태에 대한 명칭이며, 후자가 본 발명에 사용된다. 보다 특히, 파릴렌 또는 이의 유도체는 우선 적합한 온도(예: 약 950℃)에서 o-크실렌 또는 적합한 유도체를 가열시켜 사이클릭 이량체 디-p-크실릴렌(또는 이의 유도체)을 제조한다. 생성된 고체를 순수한 형태로 분리시킨 다음, 적합한 온도(예: 약 680℃)에서 크랙킹하고 열분해하여 p-크실릴렌(또는 유도체)의 단량체 증기를 제조한다; 단량체 증기를 적합한 온도(예: 50℃ 이하)로 냉각시킨 다음, 목적하는 물질, 예를 들면, 생활성 물질의 하나 이상의 층 위에서 농축시킨다. 생성된 중합체는 반복 구조(여기서, n은 약 5,000이고, 분자량은 500,000의 범위이다)를 갖는다.

나타낸 바와 같이, 증착에 의해 적용가능한 파릴렌 및 파릴렌 유도체 피복물은 다양한 생체의학 용도로 공지되어 있으며, 스페셜티 코팅 시스템[SpecialtyCoating Systems; 위스콘신주 54005 클리어 레이크 디포지션 드라이브 100], 파라 테크 코팅, 인코포레이티드[Para Tech Coating, Inc.; 캘리포니아주 92656 알리소 비에조 아르고나우트 35] 및 어드밴스트 서피스 테크놀로지, 인코포레이티[Advanced Surface Technology, Inc.; 매사추세츠주 01821-3902 빌레리카 린넬 써클 9]들 포함하는 다양한 공급체를 통해 구입할 수 있다.

하나 이상의 다공성 층은 플라즈마 부착에 의해 선택적으로 적용될 수 있다. 플라즈마는 진공하에 유지된 이온화된 기체이며, 통상적으로 무선 주파수 범위에서 전기 에너지에 의해 여기된다. 기체가 진공하에 유지되기 때문에, 플라즈마 부착 공정은 실온에서 또는 실온 근처에서 수행한다. 플라즈마를 사용하여 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)와 같은 중합체 뿐만 아니라, 실리콘, 메탄, 테트라플루오로에틸[상품명 테프론(TEFLON)인 중합체를 포함함], 테트라메틸디실록산 등의 중합체를 부착시킬 수 있다.

상기에서 본 발명의 몇몇 바람직한 양태를 나타낼지라도, 기타 중합체 시스템, 예를 들면, 광중합체성 단량체로부터 유도체 중합체를 사용할 수도 있다. 또한, 기타 피복 기술(예: 침지, 스프레이 등)을 사용할 수 있다.

장치는 구조물의 꼭대기에 상이한 생활성 물질의 2개 이상의 층을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적에 있어서, 동일한 생활성 물질은 일반적으로 동일한 층내에 장치의 상이한 표면에 위치하지 않을 것이다. 환언하면, 장치 구조물의 각각의 표면은 생활성 물질이 최내층 또는 최외층인 곳은 제외하고, 예를 들면, 헤파린이 최내층 또는 최외층, 또는 둘 다를 형성할 수 있는 상이한 생활성 물질(들)을 포함할 것이다. 이들 추가의 층을 꼭대기에 서로 직접적으로 위치시킬 수 있거나, 이들의 각각의 사이에 추가의 다공성 중합체 층에 의해 분리시킬 수 있다. 또한, 생활성 물질의 층은 상이한 생활성 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 다공성 층은 또한 바람직하게는 파릴렌 또는 이의 유도체로 이루어진다. 유리하게는, 2개 이상의 생활성 물질은 상이한 용해도를 가질 수 있고, 덜 가용성인 생활성 물질(예: 덱사메타손)을 함유하는 층은 바람직하게는 보다 가용성인 생활성 물질(예: 헤파린)을 함유하는 층 위에 위치시킨다. 예상치않게는, 약간 비교적 덜 가용성인 물질(예: 덱사메타손)의 방출 속도가 시험관내에서 증가하는 반면, 약간 비교적 보다 가용성인 물질(예: 헤파린)의 방출속도를 증가한다고 밝혀졌다.

장치에 포함된 구조물이 다양한 방법으로 배열될 수 있지만, 구조물은 바람직하게는 생체적합성 금속(예: 스테인레스 강, 니켈, 은, 백금, 금, 티탄, 탄탈, 이리듐, 텅스텐, 니티놀 등)으로 이루어진 혈관 스텐트로서 배열된다. 파릴렌 또는 이의 유도체, 또는 두께가 약 50,000 내지 500,000Å인 기타 생체적합성 중합체의 추가의 실질적으로 비다공성 피복물 층은 혈관 스텐트의 꼭대기, 생활성 물질의 하나 이상의 층 아래에 직접 위치할 수 있다. 추가의 피복층은 단지 하나 이상의 다공성 층보다 비교적 덜 다공성일 수 있지만, 실질적으로 비다공성이 바람직하다. 즉, 충분한 비다공성은 사용하는 표준 환경하에 스텐트가 혈액에 대해 근복적으로 불침투성이게 한다.

본 발명의 장치 및 방법은 식도, 기관, 결장, 담낭 관, 혈관계과 같은 사람 또는 가축 환자내의 다양한 위치 뿐만 아니라, 경막하 및 기형 교정 장치, 삽입 또는 대치에 유용한다. 이들은 특히 혈관내 공정 동안 또는 이후에 적합한 생활성 물질을 쉽게 운반하는데 유리하고, 혈관의 돌발적 폐쇄 및/또는 협착증을 예방하는데 특히 사용되는 것으로 밝혀졌다. 보다 특히, 이들은, 예를 들면, 항혈전, 항혈소판, 항염증성 스테로이드 또는 또 다른 약제를 PTA에 의해 개방되는 혈관의 영역으로 운반하게 한다. 또한, 하나의 생활성 물질을, 예를 들면, 혈관의 루멘으로 운반하게 하며, 또 다른 생활성 물질을 혈관 벽으로 운반하게 한다. 다공성 중합체 층의 용도는 생활성 물질을 단기간 및 장기간 둘 다에 걸쳐 조심스럽게 조절하게 한다.

본 발명의 이러한 양태는 명세서의 판독 및 이해를 통해 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지될 것이다.

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 생활성 물질은 비다공성 층에 부착되고, 유리하게는 장기간 동안 용리된다. 비다공성 층은 구조물의 기재 물질에 부착된다. 비다공성 층은 본원에 상기 또는 이후에 기록된 것 중의 일부일 수 있고, 생활성 물질도 본원에 상기 또는 이후에 기록된 것 중의 일부일 수 있다. 편리하게는, 그리고 바람직한 양태에 있어서, 당단백질 IIb/IIIa 억제제[예: 시판중인 레오프로(ReoPro)^TM]를 의료 장치(예: 혈관 스텐트)의 외부 표면에 위치한 파릴렌의 비다공성 층에 부착시킨다. 레오프로^TM는 유리하게는 장기간 동안 스텐트의 표면으로부터 용리된다.

본 발명은 일반적으로 사람 및 가축용 의료 장치, 보다 특히 약제 또는 생활성 제제가 혼입된 장치에 관한 것이다.

수반된 도면과 함께 판독하는 경우, 다음 상세한 설명의 참조로 본 발명은 더 잘 이해할 것이며, 몇개의 도면을 통해 부분을 참조한다.

도 1은 본 발명의 첫번째 바람직한 양태의 단면도이다;

도 2는 본 발명의 또 다른 바람직한 양태의 단면도이다;

도 3은 본 발명의 더 다른 바람직한 양태의 단면도이다;

도 4는 본 발명의 추가의 바람직한 양태의 단면도이다;

도 5는 본 발명의 부가의 바람직한 양태의 단면도이다;

도 6A 및 6B는 본 발명의 부가의 바람직한 양태의 단면도이다;

도 7은 본 발명의 첫번째 바람직한 양태의 단면도이다;

도 8은 도 7의 확장된 상부 도면의 일부이다;

도 9는 도 8의 라인(9-9)을 따라서 확장된 단면도이다;

도 10A 내지 10D는 라인(10-10)을 따라서 확장된 단면도이다;

도 11은 이에 부착된 생활성 물질을 갖는 중합체 피복층을 사용하는 도 1의 의료 장치의 또 다른 양태를 나타낸다.

도 12는 중합체 피복층이 접착 촉진 층을 사용하는 기재 물질의 외부 표면에 부착된, 도 11의 의료 장치의 또 다른 양태를 도시한다.

현재 도 1에 관하여, 본 발명에 따르는 삽입용 의료 장치(10)를 나타내며,첫째 사람 또는 가축 환자에게 삽입시키기에 적합한 구조물(12)을 포함한다. "적합한"이라는 것은 구조물(12)이 이러한 삽입을 위해 성형되고 어떤 치수로 만들어진다는 것을 의미한다. 명확히 하기 위해, 구조물(12)의 일부만을 도 1에 나타내었다.

예로서, 구조물(12)은 환자의 혈과 시스템내로 삽입시키기에 특히 적합한 혈관 스텐트로서 배열된다. 그러나, 이러한 스텐트 구조는 식도, 기관, 결장, 담낭 관, 요도 및 수뇨관, 및 이들중의 경막하와 같은 다른 시스템 및 부위에 사용할 수 있다. 게다가, 구조물(12)은 통상적인 혈관 또는 기타 의료 장치로서 배열될 수 있고, 나선형으로 감긴 성분, 구멍난 원통 등과 같은 통상적인 스텐트 또는 기타 보강제 종류중의 몇몇을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명에 의해 제기된 문제들은 환자내에 실질적으로 위치한 장치의 부분에 관해 발생하기 때문에, 삽입된 구조물(12)은 전체 장치일 필요는 없지만, 단지 환자내에 삽입시킬려고 하는 혈관 또는 기타 장치의 일부일 수 있다. 따라서, 구조물(12)은 카테터, 와이어 가이드, 캐뉼러, 스텐트, 혈관 또는 기타 삽입편, 심박 조율기 도선 또는 도선 팁, 제심세동기 도선 또는 도선 말단, 심장판, 기형 교정 장치, 장치, 삽입물 또는 기타 교체물 중의 하나 이상 또는 이의 일부로서 배열될 수 있다. 구조물(12)은 또한 이들중의 일부의 혼합으로서 배열될 수 있다.

그러나, 가장 바람직하게는, 구조물(12)은 인디아나주 블루밍톤에 소재하는 쿡 인코포레이티드(Cook Incorporated)에서 시판중인 가이안투르코-로빈 플렉스-스텐트(FLEX-STENT)^R또는 GR IITM 혈관 스텐트와 같은 혈관 스텐트로서 배열된다. 이러한 스텐트는 통상적으로 길이가 약 10 내지 60mm이고 환자의 혈관계내로 삽입되는 경우, 직경 약 2 내지 약 6mm로 확장되게 디자인된다. 가이안투르코-로빈 스텐트는, 특히 통상적으로 길이가 약 12 내지 약 25mm이고, 삽입되는 경우, 직경이 약 2 내지 약 4mm로 확장되게 디자인된다.

이들 스텐트 치수는, 물론 혈관 동맥에서 사용된 전형적인 스텐트에 적용할 수 있다. 대동맥, 식도, 기관, 담낭 관 또는 비뇨 관에서와 같은 환자의 기타 부위에 사용할 스텐트 또는 카테터 부분과 같은 구조물은 이러한 용도로 더 많이 연구된 상이한 치수를 가질 것이다. 예를 들면, 대동맥 및 결장 스텐트는 직경을 약 25mm 이하, 길이를 약 100mm로 가질 것이다.

구조물(12)은 구조물(12)에 사용하기에 적합한 기재 물질(14)로 이루어진다. 기재 물질(14)은 세포 독성 또는 기타 유동한 기재 물질이 환자로부터 충분히 분리되는 경우, 세포독성 또는 기타 유동한 기재 물질이 사용될 수 있을지라도 생체적합성인 것이 바람직하다. 이러한 부적합 물질은, 예를 들면, 방사선 물질이 치료될 특정 조직내에 또는 근접하여 카테터에 의해 위치하는 방사선 처리에 유용할 수 있다. 그러나, 대부분의 환경하에서, 구조물(12)의 기재 물질(14)은 생체적합성일 것이다.

다양한 통상적인 물질은 기재 물질(14)로서 사용될 수 있다. 몇몇 물질은 구조물(12)을 예시하는 혈관 스텐트 이외의 구조물에 보다 유용할 수 있다. 기재물질(14)은 이에 적용될 중합체 층의 가용성 또는 탄성에 따라 탄성일 수 있거나 비탄성일 수 있다. 기재 물질은 생분해성 또는 비생분해성일 수 있고, 다양한 생분해성 분합체가 공지되어 있다. 게다가, 몇몇 생물학적 제제는 비록 전형적인 혈관 스텐트에서 특히 유용하지 않을지라도, 몇몇 유용한 구조물(12)의 기재 물질(14)로서 작용하기에 충분한 강도를 갖는다.

따라서, 기재 물질(14)은 하나 이상의 스테인레스 강, 탄탈, 티탄, 니티놀, 금, 백금, 인코넬, 이리듐, 은, 텅스텐 또는 또 다른 생혼화성 금속, 또는 이들의 합금; 탄소 또는 탄소 섬유; 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 실리콘, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레판, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리에세트 설폰, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 고분자량 폴리에틸렌, 폴리테트타플루오로에틸렌 또는 또 다른 생체적합성 중합체성 물질, 또는 이들의 혼합물 또는 공중합체; 폴리아세트산, 폴리글리콜산 또는 이의 공중합체, 폴리무수물, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트 또는 또 다른 생분해성 중합체, 또는 이들의 혼합물 또는 공중합체; 단백질, 세포외 매트릭스 성분, 콜라겐, 섬유소 도는 또 다른 생물학적 제제; 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함할 수 있다. 스테인레스 강은 구조물(12)이 혈관 스텐트로서 배열되는 경우, 구조물(12)로서 특히 유용하다.

물론, 구조물(12)이 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 또는 기타 상기한 바와 같은 방사선 투과성 물질로 이루어지는 경우, 통상적인 방사선 비투과성 피복물은 이에 적용될 수 있고, 바람직하게는 적용되어야 한다. 방사선 비투과성 피복물은 이를환자의 혈관계으로 삽입하는 동안 또는 삽입한 후에 X선 또는 형광 투시법에 의해 구조물(12)의 위치를 확인하기 위한 방법을 제공한다.

도 1에 관해 계속적으로, 본 발명의 혈관 장치(10)는 그 다음으로 구조물(12)의 하나의 표면에 위치한 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)을 포함한다. 본 발명의 목적에 있어서, 하나 이상의 생활성 물질은 구조물(12)의 하나의 표면에 위치하고, 기타 표면은 생활성 물질을 함유하지 않거나 하나 이상의 상이한 생활성 물질을 함유할 것이다. 이러한 방식에 있어서, 하나 이상의 생활성 물질 또는 약제는, 예를 들면, 혈관 스텐트를 사용하여 스텐트의 루멘 표면으로부터 혈액 스트림으로 운반될 수 있고, 상이한 처리는 스텐트의 혈관 표면에 운반될 수 있다. 광대한 범위의 약물, 약제 및 물질은 선택된 물질이 진공 부착 또는 플라즈마 부착 동안 빼낸 진공으로 노출시켜 살아 남을 수 있는 한, 층(18)에서 생활성 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명의 실시에 특히 유용한 것은 수술 또는 기타 공정을 스텐팅시켜, 이전에 개방한 혈관의 돌발적 폐쇄 및 흡착증을 예방하거나 개선하는 물질이다. (트롬빈을 분해, 분괴 또는 분산시키는) 혈전융해제 및 (트롬빈을 방해하거나 트롬빈의 형성을 방해하는) 항혈전융해제는 구조물(12)이 혈관 스텐트인 경우, 특히 유용한 생활성 물질이다. 특히 바람직한 혈전융해제는 유로키나제, 스트렙토키나제 및 조직 플라스미노젠 활성화제이다. 특히 바람직한 항혈전융해제는 헤파린, 히루딘 및 항혈소판이다.

유로키나제는 사람 신장 세포물로부터 통상적으로 수득되는 플라스미노젠 활성화 효소이다. 유로키나제는 플라스미노젠의, 섬유소 트롬빈을 분쇄하는 섬유소용해성 플라스빈으로의 전환을 촉진시킨다.

헤파린은 돼지 창자 점막 또는 소 허파로부터 통상적으로 수득되는 뮤코 다당류 항응고제이다. 헤파린은 혈액의 내인성 안티트롬빈 III의 효과를 크게 강화시키는 트롬빈 억제제로서 작용한다. 응고 다단계에서 잠재성 효소인 트롬빈은 섬유소의 형성을 촉진시키는 열쇠이다. 따라서, 트롬빈을 억제시킴으로써, 헤파린은 섬유소 트롬빈의 형성을 억제시킨다. 선택적으로, 헤파린은 구조물(12)의 외부 층에 공유결합될 수 있다. 따라서, 헤파린은 구조물(12)의 최외층을 형성할 수 있고, 쉽게 효소적으로 분해되지 않을 것이며, 트롬빈 억제제로서의 작용을 유지할 것이다.

물론, 기타 기능을 갖는 생활성 물질은 또한 본 발명의 장치(10)에 의해 성공적으로 운반될 수 있다. 예를 들면, 메토트렉세이트와 같은 항증식성 제제는 평활근 세포의 과증식을 억제할 것이고, 따라서 혈관의 팽창된 세그먼트의 재발협착증을 억제시킨다. 항증식성은 바람직하게는 약 4개월 내지 6개월의 기간에 걸쳐 이러한 목적에 적용된다. 또한, 항증식성 제제의 국부화된 운반은 또한 고도의 혈관 성장에 의해 특성화된 다양한 유해한 상태를 치료하는 데 유용하다. 이러한 경우, 본 발명의 장치(10)는 비교적 많은 투여량의 항증식성 제제를 종양에 직접 운반하는 방법을 제공하기 위해 종양의 동맥 공급시 위치시킬 수 있다.

칼슘 채널 차단제 또는 니트레이트와 같은 혈관확장제는 다음 혈관 성형 과정에 통상적인 혈관 경련을 억압할 것이다. 혈관 경련은 혈관의 손상에 대한 반응으로서 발생하고, 혈관 경련에 대한 경향은 혈관 치유로서 감소된다. 따라서, 혈관 확장제는 바람직하게는 약 2주 내지 3주의 기간에 걸쳐 공급된다. 물론, 혈관 성형으로부터 손상은 혈관 경련을 유발할 수 있는 혈관 손상만이 아니고, 장치(10)는 혈관 경련을 방지하기 위해 대동맥, 경동맥 신동맥, 장골동맥 또는 말초동맥과 같은 관상 동맥 이외의 혈관 속으로 삽입시킬 수 있다.

다양한 기타 생활성 물질은 구조물(12)이 관상 동맥 이의의 어떤것으로 배열되는 경우, 특히 적합하다. 예를 들면, 항암 화학용법 제제는 장치(10)에 의해 국부화된 종양으로 운반할 수 있다. 보다 특히, 장치(10)는 비교적 많은 양의 제제를 장기간 종양에 직접 운반하기 위해 종양 또는 다른 장소에 혈액을 공급하는 동맥에 장착시킬 수 있지만, 전신 노출 및 독성을 제한한다. 종양의 크기를 감소시키는 미리 작용하는 디벌커 또는 질환의 증상을 진정시키는 완화제인 당해 제제는 치료 효과가 있을 수 있다. 본 발명에서 생활성 물질은 장치(10)를 가로질러 운반되고, 통상적인 화학 용법에 사용된 카테터를 통하는 것과 같이 장치(10)에서 한정된 루멘을 통해 외부 공급원으로부터 통과되지 않는다는 것을 주목해야 한다. 본 발명의 생활성 물질은, 물론 장치(10)로부터 장치에서 한정된 루멘 속으로 또는 장치와 접촉하는 조직으로 방출될 수 있으며, 루멘은 장치(10)를 통해 운반되는 일부 기타 제제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 타목시펜 시트레이트, 탁속^R또는 이의 유도체, 프로스카르(Proscar)^R, 하이트린^R또는 유렉신(Eulexin)^R은 심장 조직 또는 전립선에 위치한 종양으로 운반하기 위한 장치의 조직-노출된 표면에 적용할 수 있다.

브로모크립틴 메실레이트 또는 페르골라이드 메실레이트와 같은 도파민 또는 도파민 작동물질은 파킨슨병과 같은 신경학상의 질환의 치료에 유용하다. 장치(10)는 이러한 목적을 위해 시상(視床) 조직 흘질의 혈관 공급물에 장착시키거나 시상에서의 치료를 국부화시킬 수 있다.

광범위한 범위의 또 다른 생활성 물질은 장치(10)에 의해 전달될 수 있다. 따라서, 층(18)에 함유된 생활성 물질은 헤파린, 공유결합 헤파린, 또는 또 다른 트롬빈 억제제, 히루딘, 히룰로그, 아가트로반, D-페닐알라닐-L-아르기닐 클로로메틸 케톤 또는 또 다른 항트롬빈제 또는 이의 혼합물; 우로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제; 또 다른 혈전 융해제, 또는 이의 혼합물; 섬유 융해제; 혈관경련 억제제; 칼슘 채널 차단제, 질산염, 산화질산, 산화질산 촉진제 또는 또 다른 혈관 확장제; 하이트린(Hytrin)^R또는 또 다른 고혈압 억제제; 항미생물제 또는 항생제; 아스피린, 티클로피딘, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 표면 당 단백질 수용체의 또 다른 억제제, 또는 다른 항혈소판 제제; 콜키신 또는 또 다른 유사분열 억제제 또는 또 다른 미소관 억제제, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 레티노이드 또는 또 다른 분비 억제제; 사이토칼라신 또는 또 다른 액틴 억제제; 또는 리모델링 억제제; 데옥시리보핵산, 안티센스 뉴클레오타이드 또는 분자 유전학적 조정을 위한 또 다른 제제; 메토트렉세이트 또는 또 다른 대사 억제제 또는 증식 억제제; 타목시펜 시트레이트, 탁솔(Taxol)^R또는 이의 유도체 또는 또 다른 항암 화학치료제, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 아세테이트 또는 비스테로이성 소염제; 사이클로스포린 또는 또 다른 면역 억제제; 트라피달(PDGF 길항제), 앤지오펩틴(성장 호르몬 길항제), 앤지오게닌, 성장 인자 또는 성장 억제 인자 항체 또는 또 다른 성장 인자 길항제; 도파민, 브로모크립틴 메실레이트, 페르골리드 메실레이트 또는 또 다른 도파민 효능제;⁶⁰Co(반감기 5.3년),¹⁹²Ir(73.8일),³²P(14.3일),¹¹¹In(68시간),⁹⁰Y(64시간),^99mTc(6시간) 또는 또 다른 방사선 치료제; 요오드 함유 화합물, 바륨-함유 화합물, 골드, 탄탈륨, 플라티늄, 방사선 불투과성 제제로서 작용하는 텅스텐 또는 또 다른 중금속; 펩타이드, 단백질, 효소, 세포외 마트릭스 성분, 세포 성분 또는 또 다른 생물학적 제제, 캅토프릴, 에날라프릴 또는 또 다른 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 아스코르브산, 알파 토코페롤, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 데페록스아민, 21-아미노스테로이드(라사로이드) 또는 또 다른 유리 라디칼 스캐빈저, 철 킬레이트제 또는 산화 방지제; 임의로 이전에 기술된 것의¹⁴C-,³H-,¹³¹I-,³²P- 또는³⁶S-방사선 표지된 형태 또는 또 다른 방사선 표지된 형태 또는 또 다른 성 호르몬; AZT 또는 또 다른 안티폴리머라제; 악시클로비르, 팜시클로비르, 리만타딘 하이드로클로라이드, 간시클로비르 나트륨, 노르비르, 크릭시반, 또는 또 다른 항바이러스성 제제; 5-아미노레불린산, 메타-테트라하이드록시페닐클로린, 헥사데카플루오로 아연 프탈로시아닌, 테트라메틸 헤마토포르피린, 로다민 123 또는 또 다른 광역학적 치료제; 슈도모나스 아에루지노사 엑소톡신 A에 대한 A431 표피 육종 세포와 반응하는 IgG2 카파 항체, 사포린에 결합된 비-아드레날성 효소 도파민 베타-하이드록실라제애 대한 모노클로날 항체 또는 또 다른 항체표적화된 치료제; 유전 치료제; 및 에날라프릴 및 또 다른 프로드럭; 프로스카^R, Hytrin^R또 다른 양성 전립선 과형성증(BHP)을 치료하기 위한 또 다른 제제 또는 이들의 혼합물 및 소장 점막하조직(SIS)의 다양한 형태 중의 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 양태에 있어서, 생활성 물질의 층은 구조물의 전체 표면적의 1cm²당 바람직하게는 생활성 물질 약 0.01 내지 약 10mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 4mg을 함유한다. "전체 표면적"은 구조의 총 또는 전체 범위에서 계산되는데 구조물의 특정 형태 또는 별도 부분의 실질적인 표면적에 대해 계산될 필요가 없다. 또 다른 용어에서, 피복 두께의 0.001인치당 약제 약 100 내지 약 300㎍이 장치 표면에 함유될 수 있다.

그러나, 구조물(12)이 혈관 스텐트로서 형성되는 경우, 층(18)의 생활성 물질에 대해 특히 바람직한 물질은 헤파린, 텍사메타손 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 소염 스테로이드 및 헤파린과 상기 스테로이드의 혼합물을 포함한다.

도 1을 참조하여, 본 발명의 장치(10)는 또한 생활성 물질 및 생활성 물질을 함유하지 않은 표면의 층(18)에 위치한 하나 이상의 다공성 층(20)을 포함한다. 다공성 층(20)의 목적은 장치(10)가 환자의 혈관계에 위치하는 경우 생활성 물질의 방출을 조절하는 것이다. 다공성 층(20)의 두께는 이러한 대조군을 제공하기 위해 선택된다.

보다 특히, 다공성 층(20)은 바람직하게 증착에 의해 생활성 물질 층(18)에 부착된 중합체로 이루어진다. 플라스마 부착은 또한 이러한 목적을 위해 유용할 수 있다. 바람직하게, 층(20)은 임의의 용매, 촉매 또는 유사한 중합화 촉진제가 없는 증기로부터 중합되는 것이다. 또한 바람직하게, 가열, 가시광 또는 자외선의 적용, 조사, 초음파 처리 등과 같은 임의의 경화제의 작용 또는 활성 없이 다공성 층(20)내 중합체는 증기상으로터 응축하자 마자 자동적으로 중합되는 것이다. 가장 바람직하게는, 다공성 층(2)내 중합체는 폴리이미드 또는 파릴렌 유도체이다.

처음 부착되는 경우, 파릴렌 또는 파릴렌 유도체는 비교적 큰 기공을 갖는,섬유 메쉬와 유사한 네트워크를 형성하는 것으로 사료된다. 보다 많이 부착됨으로써 다공성 층(20)은 두꺼워질 뿐만 아니라, 파릴렌 또는 파릴렌 유도체는 또한 이전에 형성된 기공에 부착되어 기존의 기공을 보다 작게 만드는 것으로 사료된다. 따라서, 파릴렌 또는 파릴렌 유도체의 부착에 대해 주의깊고 정확하게 조절함으로써 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)으로부터 물질이 방출되는 비율을 조절할 수 있다. 이것은 생활성 물질이 다공성 층내 또는 이의 전반에 거쳐 부착된다기 보다는 하나 이상의 다공성 층(20) 하부에 존재하기 때문이다. 그러나, 다공성 층(20)은 또한, 예를 들면, 카데터를 통한 환자의 혈관계 또는 기타 장소로 장치(10)를 삽입하는 동안에 생물성 물질 층(18)을 보호한다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 장치(10)는 구조물(12)의 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)사이에 위치된 하나 이상의 추가의 피복층(16)을 추가로 포함한다. 추가의 피복층(16)은 단순히 의료 등급 프라이머일 수 있는 반면에, 추가의 피복층(16)은 바람직하게 하나 이상의 다공성 층(20)과 동일한 중합체로 이루어진다. 그러나, 추가의 피복층(16)은 또한 바람직하게 하나 이상의 다공성 층(12) 보다 덜 다공성이고 보다 바람직하게는 실질적으로 다공성이 아니다. "실질적으로 다공성이 아닌"의 용어는 추가의 피복층(16)이 구조물(12)의 기재 물질(14)과 장치(10)가 사용 동안에 노출되는 혈액 사이에 임의의 감지할 만한 상호작용을 예방할 정도로 충분히 불투과성이라는 것을 의미한다. 실질적으로 다공성이 아닌 추가의 피복층(16)을 사용함으로써 상기 언급한 바와 같은 독성 또는 유해한 기재 물질(14)를 사용할 수 있다. 구조물(12)의 기재 물질(14)가 생분해성이긴 하지만 실질적으로 다공성이 아닌 피복층(16)을 사용함으로써 혈액으로부터 이를 분리하는 것이 유리할 수 있다.

본 발명의 범위내에서 적용될 수 있는 기타 중합체 시스템은 2개 이상의 가교결합성 C-C(탄소 대 탄소) 이중 결합을 갖고 대기압에서 100℃ 이상의 비점을 갖는 비-가스성 첨가 중합성이고 에틸렌적으로 불포화된 화합물을이며 이의 분자량이 약 100 내지 1500이고 용이하게 고분자량 첨가 중합체를 형성할 수 있는 액체 다량체와 같은 광중합성 단량체로부터 유래된 중합체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 단량체는 바람직하게 분자 또는 이의 혼합물당 2개 이상의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 그룹을 포함하는 첨가 광합중합성 폴리에틸렌적으로 불포화된 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르이다. 상기 다작용성 아크릴레이트의 몇가지 실례는 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 트리메틸로프로판 트리아크릴레이트, 트리메틸로프로판 트리메틸아크릴레이트, 펜타에리트리톨, 테트라아크릴레이트 또는 펜타에리트리톨 테트라메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트, 및 디에틸렌글리콜 디메타크릴레이트이다.

또한 몇몇 구체적인 예로 유용한 것은 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 라우릴-아크릴레이트 및 2-하이드록시-프로필 아크릴레이트와 같은 모노아크릴레이트이다. N-메틸롤메타크릴아미드 부틸 에테르와 같은 소량의 (메트)아크릴산이 또한 적합하고, N-비닐 피롤리돈과 같은 N-비닐 화합물, 비닐 올레에이트와 같은 지방족 모노카복실산의 비닐 에스테르, 부탄에디올-1,4-디비닐 에테르 및 알릴 에테르 및 알릴 에스테르와 같은 디올의 비닐 에테르가 또한 적합하다. 또한, 부탄디올-1,4-디글리시딜 에테르 또는 비스페놀 A 디글리시닐 에테르와 같은 디- 또는 폴리에폭사이드와 (메트)아크릴산의 반응 산물과 같은 또 다른 단량체가 포함될 수 있다. 광중합성 액체 분산 매질의 특징은 적합한 단량체 또는 이의 혼합물을 선택함으로써 특정 목적에 변형시킬 수 있다.

또 다른 유용한 중합체 시스템은 생체적합성이고 스텐트가 삽입되는 경우 혈관벽에 대한 자극을 최소화하는 중합체를 포함한다. 중합체는 생안정성이거나 생흡수성 중합체중 하나 일 수 있고 이것은 목적하는 방출 속도 또는 목적하는 중합체의 안정성에 의존하지만 생흡수성 중합체가 상기 양태를 위해 바람직한데, 이것은 생안정성 중합체 처럼 삽입 후 어떠한 불리한 만성적 국소 반응을 일으킬 정도로 오랫동안 존재하지 않기 때문이다. 사용될 수 있는 생흡수성 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레르에이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예; PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 하이알루론산과 같은 생분자를 포함한다. 또한, 비교적 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생안정성 중합체(예: 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스테르)가 사용될 수 있고, 기타 중합체가 또한 스텐트상에서 용해되고 경화되거나 중합되는 한 사용될 수 있는데, 예를 들면, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체(예: 폴리비닐 클로라이드); 폴리비닐 에테르(예: 폴리비닐 메틸 에테르); 폴리비닐리덴 할라이드(예: 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드); 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향제(예: 폴리스티렌), 폴리비닐 에스테르(예: 폴리비닐 아세테이트); 비닐 단량체와 각각의 다른 것과 올레핀과의 비닐 단량체의 공중합체(예: 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체), ABS 수지 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 폴리아미드(예: 나일론 66 및 폴리카프로락탐); 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로스; 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다.

플라즈마 부착 및 증착이 스텐트 표면에 다양한 피복물을 적용하는 바람직한 방법일 수 있지만, 기타 기술을 사용할 수 있다. 예를 들면, 중합체 용액 및 용매를 스텐트에 적용한 다음, 증발시켜, 스텐트 표면에 중합체 및 치료학적 물질의 피복물을 남긴다. 통상적으로, 용액을 스텐트 위로 용액을 분무시키거나 용액에서 스텐트를 침지시켜 스텐트에 적용할 수 있다. 침지에 의해 적용거나 분무에 의해 적용하는 것중의 하나를 선택하는 것이 용액의 점도 및 표면 장력에 주로 좌우되지만, 에어브러쉬로부터 사용할 수 있는 미세한 스프레이에서의 분무가 가장 균일한 피복물을 제공할 것이고 스텐트에 적용된 피복 물질의 양을 최고로 조절한다고 밝혀내었다. 분무시키거나 침지시켜 적용한 피복물에서, 다수의 적용 단계는 일반적으로 향상된 피복 균일성 및 스텐트에 적용될 치료상 물질의 양에 대한 향상된 조절을 제공하는 것이 바람직하다.

생활성 물질 층(18)이 헤파린과 같은 비교적 가용성인 물질을 함유하는 경우 및 하나 이상의 다공성 층(20)이 파릴렌 또는 파릴렌 유도체로 이루어지는 경우, 하나 이상의 다공성 층(20)은 바람직하게는 약 5,000 내지 250,000Å의 두께, 보다 바람직하게는 5,000 내지 100,000Å의 두께 및 최적으로는 약 50,000Å의 두께이다. 하나 이상의 부가의 피복물 층(16)이 파릴렌 또는 파릴렌 유도체로 이루어지는 경우, 하나 이상의 부가 피복물은 바람직하게는 약 50,000 내지 500,000Å의 두께, 보다 바람직하게는 100,000 내지 500,000Å의 두께 및 최적으로는 약 200,000Å의 두께이다.

생활성 물질의 하나 이상의 층(18)이 헤파린과 같은 비교적 가용성인 물질을함유하는 경우, 하나 이상의 층(18)은 바람직하게는 구조물(12)의 전체 표면적의 cm²당 생활성 물질을 전체의 약 0.1 내지 4mg을 함유한다. 이는 헤파린에 대한 방출 속도(시험관내에서 측정함)를 제공하는데, 방출 속도는 혈관 스텐트를 통한 통상적인 혈류하에 바람직하게는 1일당 0.1 내지 0.5mg/cm²의 범위, 바람직하게는 1일당 약 0.25mg/cm²이다. 덱타메타손의 용해도는 헤파린을 함유하거나 함유하지 않으면서 비교적 다소 가용성인 유도체(예: 덱사메타손 인산나트륨) 하나 이상과 혼합함으로써 목적하는 바와 같이 조절할 수 있다.

도 11은 피복층(16)을 구조물(12)의 기재 물질(14)의 외부 표면에 직접 적용되는, 본 발명의 장치(10)의 또 다른 양태를 묘사한다. 이러한 배치에 있어서, 피복층(16)은 바람직하게는 상기 기재한 바와 같이 비다공성 피복층이다. 피복층(16)이 파릴렌 유도체를 포함하는 경우, 비다공성 피복층(16)의 두께는 50,000 내지 500,000Å의 범위, 보다 바람직하게는 100,000 내지 500,000Å의 범위, 최적으로는 약 200,000Å이다. 본 발명의 이러한 양태에 있어서, 비다공성 피복층(16)은 또한 흡착제가 펜실베이나주 필라델피아에 소재하는 더블유. 비. 사운더스 캄파니(W. B. Saunders Co.)에 의한 문헌[참조: Dorland's Illustrated Medical Dictionary 26th Edition]에 나타낸 바와 같이, 기타 물질 또는 입자를 이의 표면으로 당기는 제제로 정의되는 흡착제이다. 이어서, 생활성 물질(18)을 피복층(16)의 표면에 부착시킨다. 부가의 피복층(20)은 생활성 물질 층(18)에 적용할 수 있다. 또한, 피복 물질의 교호 층 및 동일하거나 상이한 생활성 물질을 생활성 물질 층(18)의 표면에 적용할 수 있다. 그러나, 본 발명의 이러한 특정 양태에 있어서, 구조물(12)의 외부 층은 생활성 물질 층(18)이다.

도 11에 묘사한 바와 같이 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 피복층(16)은 흡착제 층 및/또는 생활성 물질이 이에 부착되는 흡착제 층으로 간주될 수 있다. 하나의 특정 예에 있어서, 장치(10)은 구조물(12)의 스테인레스 강 기재 물질(14)이 중합체, 특히 파릴렌으로 피복되는 스테인레스 강 GR II^TM스텐트이다. 파릴렌의 이러한 흡착성 중합체 층(16)은 대략 230,000Å의 두께이다. 항혈소판 GP IIb/IIIa 항체(AZ1)의 생활성 물질 층(18)은 흡착성 중합체 층(16) 위에 수동적으로 로딩된다. 중합체 피복된 스테인레스 강 스텐트는 37℃에서 AZ1 항체의 완충액(1mg/mL, pH = 7.2)중에서 대략 24시간 동안 침지된다. AZ1은 모노클로날 항래빗 혈소판 당단백질(GP) IIb/IIa 항체이다. 방사 라벨링된 AZ1을 사용하여, 대략 0.02㎍의 항체가 스텐트 표면적 1mm²당 로딩(3×20mm의 GR II^TM스텐트에 대해 대략 총 2㎍)된다는 것을 증명한다. 또한, 시험관내 유동 시스템(10mL/분, PBS 중의 1% BSA)에서, 대략 10일 살포한 후 로딩된 항체의 대략 반이 스텐트에 잔류한다는 것을 증명한다.

약제와 함께 로딩된 스텐트에 의한 메카니즘이 중합체 층의 표면로의 흡착 및/또는 중합체내로의 흡착을 포함하는 것으로 생각된다.

셀룰로스 피복된 스테인레스 강 스텐트로부터 AZ1의 로딩 및 방출과 유사한 이전의 연구는 혈소판 응집의 억제 및 동맥 손상이 심각한 래빗 모델에서 감소된혈전증 속도를 나타낸다[참조: Aggarwal et al.,Antithrombotic Potential of Polymer-Coated Stents Eluting Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Antibody, American Heart Association Circulation Vol. 94 No. 12, December 15, 1996, pp 3311-3317].

또 다른 예에서, 생활성 물질 층(18)으로서 c7E3 Fab는 중합체 피복층(16)에 부착된다. 생활성 물질 c7E3 Fab는 이들의 응집을 억제하기 위해 혈소판 위에서 Gp IIa/IIIb 인테그린에서 작용하는 키메릭 모노클로날 항체이다. 이러한 항체 또는 수용체 차단항체는 관상의 혈관형성술 동안 혈전증을 예방하기 위해 사람의 정맥내에 사용할 수 있다. 이러한 수용체 차단항체는 또한 인디아나주 인디아나폴리스에 소재하는 엘리 릴리(Eli Lilly)에서 구입할 수 있는 레오프로^TM(ReoPro)로서 공지되어 있다. 항혈소판 GP IIb/IIIa 항체(c7E3 Fab)의 생활성 물질 층(18)은 흡착성 중합체 층(16) 위에 수동적으로 로딩된다. 중합체 피복된 스테인레스 강 스텐트는 37℃에서 c7E3 Fab 항체의 완충액(1mg/mL, pH = 7.2)중에서 대략 24시간 동안 침지된다. c7E3 Fab는 사람의 혈소판 혈전의 억제제이다. 방사 라벨링된 c7E3 Fab를 사용하여, 대략 0.10㎍의 항체가 스텐트 표면적 1mm²당 로딩(3×20mm의 GR IITM 스텐트에 대해 대략 총 10㎍)된다는 것을 증명한다. 또한, 시험관내 유동 시스템(10mL/분, PBS 중의 1% BSA)에서, 대략 10일 살포한 후 로딩된 항체의 대략 반이 스텐트에 잔류한다는 것을 증명한다. 공지된 바와 같이, 흡착 정도는 온도 뿐만 아니라 흡착체의 표면적에 따른다. 기본적으로 2가지 종료의 흡착이 있다;물리적 흡착(또한 물리흡착으로도 불림) 및 화학적 흡착(또한 화학흡착으로도 불림). 물리흡착력은 흡착제 표면과 흡착질 분자 사이가 약하다. 흡착 에너지는 일반적으로 3KJmol^-1미만이다. 물리흡착은 일반적으로가 역적이다. 화학흡착에서의 결합력은 물리흡착에서보다 훨씬 강하고, 흡착 에너지의 범위는 400KJmol^-1이하이다. 화학흡착은 물리흡착보다 훨씬 덜 가역적이다. 흡착성 중합체 층(16) 위에서 c7E3 Fab의 흡착은 화학흡착으로 간주된다.

또 다른 예에 있어, 파클리탁셀 피복된 관상의 스텐트는 증식을 감소시키기 위한 잠재력을 나타낸다. 협착증의 메카니즘은 만성 리모델링 및 신생혈관 내막 과형성을 포함한다. 금속성 스테트는 만성 리모델링을 예방할 수 있다. 그러나, 스텐트가 실질적으로 신생혈관 내막 과형성을 촉진시킬 수 있기 때문에, 재흡착증의 성공적인 예방은 스텐트와 항증식제를 합한 치료를 필요로할 수 있다. 항증식 치료의 다양한 방법 중에서, 스텐트 피복물로부터 방출된 약제가 매력적이게 보인다.

항증식 제제 중에서, 항미소관 제제인 파클리탁셀은 평활근 세포 증식 및 이동을 감소시키고, 생활성 물질 층(18)에서 사용될 수 있다고 밝혀졌다. 이의 작용 메카니즘은 비정상적으로 안정하며 비관능성 미소관 중합의 촉진을 포함한다. 신생혈관 내막 과형성의 예방시 이의 효율은 평활근 세포 배양 연구와, 국부적으로나 조직적으로 투여되는 경우 벌룬 손상의 다수의 동물 모델에서 증명되었다.

보다 최근에, 파클리탁셀 피복된 스텐트는 또한 스텐트 재흡착증 모델에서돼지 관상에서의 신생혈관 내막 과형성을 감소시키는 것을 나타낸다. "서방성" 파클리탁셀(처음 30일 동안 방출 동역학이 시험관내에서 0.75㎍/일인 약제 총 175-200㎍)로 피복된 GR II^R스텐트가 대조군에 비해 인-스텐트 재흡착증이 상당히 감소되었음을 나타낸다. 게다가, 이의 피복물은 생체적합성을 나타낸다. 파클리탁셀의 기재 물질(14) 또는 흡착 중합체 층(16)으로의 흡창은 물리흡착으로 간주된다.

파클리탁셀 피복된 스텐트 대 대조군

	대조군(N=10)	파클리탁셀 피복된 스텐트(N=9)
기준 혈관 직경(mm)	2.9±0.3	3.0±0.2
스텐트/동맥	1.1±0.1	1.1±0.1
협착 직경(%)	51±27	27±27^*
신생혈관 내막 면적(㎛)	669±357	403±197^*

* 대조군에 대해 p〈0.05

"신속한 방출" 파클리탁셀의 2가지 투여량에 대한 후속적인 연구 데이터는 "저투여량" 및 "고투여량" 둘 다의 파클리탁셀 피복된 스텐트가 대조군 스텐트에 비해 인-스텐트 재흡착증아 상당히 감소됨을 나타낸다(표 2).

저투여량 및 고투여량의 파클리탁셀 피복된 스텐트 대 대조군

	대조군(N=12)	저투여량파클리탁셀(N=10)	저투여량파클리탁셀(N=11)
기준 혈관 직경(mm)	2.8±0.2	2.8±0.7	3.0±0.3
스텐트/동맥	1.16±0.09	1.15±0.07	1.14±0.05
협착 면적(%)	34.8±15.6	19.3±9.45^*	15.1±6.61^*
신생혈관 내막 면적(㎛)	1.52±0.78	1.07±0.53	0.93±0.5^*

* 대조군에 대해 p〈0.05

p = 저투여량 파클리탁셀에 대해 중요하지 않음

이들 연구 결과는 파클리탁셀 피복된 스텐트가 기하학적인 리모델링을 제거하고 신생혈관 내막 과형성을 감소시킴으로써 가능하게는 효과적으로 예방할 수 있다. 이러한 연구 결과는 대동맥-개구 변병 또는 작은 혈관과 같은 매우 위험한 변병 부분집합(lesion subset)에 특히 중요하고, 스텐트의 장기간의 결과를 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 스텐트 삽입의 적용을 확장시킬 수도 있다. 이러한 연구는, 예를 들면, 두께 범위가 바람직하게는 10 내지 1000kÅ, 보다 바람직하게는 20 내지 250kÅ, 가장 바람직하게는 230kÅ인 피복층(16)을 사용하여 수행된다. 또한, 파클리탁셀의 농도를 기재 물질(14) 또는 흡착성 중합체 층(16)을 기저로 가정할 수 있다. 이러한 농도는 0.06 내지 60mg/mm², 바람직하게는 1.5 내지 5mg/mm², 보다 바람직하게는 1.8mg/mm²의 범위일 수 있다. 파클리탁셀의 수중에서 용해도가 낮지만, 단백질 및 지질 조직과 함께 접촉하는 경우, 이에 의해 용해될 수 있다.

본 발명에는 과형성을 감소시키기 위해, 파클리탁셀 피복된 관상 스텐트를 포함하는 동물 연구가 요약되어 있다. 이러한 연구에서, 삽입된 의학 장치는 관상 스텐트에서 파클리탁셀을 사용함으로써 세포 파괴 특성을 증거로서 갖는 생활성 물질을 포함한다.

1개월간의 피그 연구는 다양한 양의 파클리탁셀로 피복한 3.0×12mm의 스텐트를 사용하여 수득한 결과에 대해 표준 3.0×12mm의 관상 스텐트(대조군)를 사용하여 스테팅의 결과를 비교하여 수행된다. 이러한 연구는 스텐트와 관련된 안전 문제가 나타나지 않았고, 파클리탁셀이 충분한 양으로 스텐트 위에 피복되는 경우, 인-스텐트 재흡착증에 의해 명백함을 유지하는 것을 조력하는, 강력한 증거를 제공한다.

어린 국내산 돼지는 왼쪽 정면으로 내려가는 관상 동맥에서 하나의 스텐트 및/또는 왼쪽 회선 동맥(LCX) 또는 오른쪽 관상 동맥(RCA)에서 하나의 스텐트를 수용한다. 스텐팅 전에 혈관 직경의 차에 대해 설명하기 위해, 전개 압력(deployment pressure)을 조절하여 벌룬 대 동맥(BAR)의 비를 대략 1.1 내지 1.2로 성취한다. 피그를 스텐트 삽입 후 1달 동안 수행한다.

피그에게 지질 또는 콜레스테롤을 추가하지 않고 표준의 고섬유 음식물을 제공한다. 항혈소판 효과에 있어서, 각각의 피그에게 수술 2일 이상 전에 개시하여 연구가 끝날 때까지 계속적으로 대략 325mg의 아스피린과 250mg의 티클로피딘을 매일 투여한다. 각각의 피그에게 또한 스텐트 삽입 동안 대략 10,000단위의 헤파린이 투여되고, 그 다음의 혈관 조영 동안 대략 10,000단위의 헤파린이 투여된다. 어떠한 기타 항혈소판 제제 또는 항응고제가 제공되지 않는다.

혈관 촬영도는 스텐트 삽입 직전, 스텐트 삽입 직후 및 1달 계속 기록된다. 이따른 혈관 조영 직후, 심장을 절제하고, 관상 혈관계는 생리적인 압력에서 관류 고정시킨다. 이어서, 혈관을 가압하여 각각의 스텐트내에 가까운 위치, 중간 위치 및 먼 위치로부터 생물형태 계측 분석용 조직학적 횡단면을 수득한다.

정량의 관상의 혈관 조영법(QCA) 분석 및 조직형태학적 분석을 돕는 컴퓨터는 각각의 스텐팅된 동맥에서 수행된다. 정량의 조직병리학적 분석은 또한 손상 및 염증 둘 다에 대해 평가된 각각의 동맥을 사용하여 수행된다.

표 3은 스텐트에서 파클리탁셀의 양 및 파클리탁셀이 파릴렌의 다공성 층으로 덮혀 있는지 덮혀 있지 않는지에 의해 분류된 4개의 그룹(0㎍의 파클리탁셀 - 대조군, 35㎍의 파클리탁셀, 85㎍의 파클리탁셀 및 400㎍의 파클리탁셀 + 파릴렌 N)이 포함된 연구의 개요를 나타낸다. 19마리의 피그 중의 단지 2마리만이 연구를 완결시키기 전에 죽었다. 5㎍의 파클리탁셀 그룹에서 한 마리의 피그는 대략 1시간 경과 후 죽었고, 15㎍의 파클리탁셀 그룹에서 한 마리의 피그는 대략 17일 경과 후 죽었다.

개요(PN = 파릴렌 N)
파클리탁셀(㎍)	삽입된 스텐트	조발성 사망	분석에 유용한 스텐트
0	6	없음	6
5	8	1시간째 1마리의 피그(LAD & LCX 중의 스테트)사망	6
15	8^*	17일째 한 마리의 피그(LAD & LCX 중의 스테트) 사망	4
35	5	없음	5
85	5	없음	5
400 + 파릴렌 N	6	없음	6

* 1개월 계속시, 2개의 스텐트는 혈관 조영 분석 또는 생물형태 계측 분석을 불가능하게 하는 섬유혈관성 조직에 의해 전체적으로 차단된다.

표 4는 당해 연구에 대한 경과 및 계속적인 QCA 결과를 나타낸다. 최고량의 파클리탁셀을 갖는 3개의 치료 그룹(즉, 35㎍의 파클리탁셀, 85㎍의 파클리탁셀 및 400㎍의 파클리탁셀 + 파릴렌 N)은 계속시 각각의 대조군 그룹보다 상당히 더 큰 평균 직경 및 계속시에서 MLD를 갖는다. 그 결과, 최고량의 파클리탁셀을 사용한치료 그룹에 대한 마지막 손실은 대조군에 비해 상당히 적다. 파클리탁셀의 최소량(즉, 5㎍ 및 15㎍의 전체 파클리탁셀 피복물)을 사용한 2개의 치료 그룹은 대조군과 비교한 결과 상당한 차이가 관찰되지 않았다. 따라서, 당해 연구는 투여량에 상응하는 효과가 있거나, 인-스텐트 재흡착증을 억제하기 위해 최소량의 파클리탁셀이 필요하다고 제안하였다.

표 5는 1개월의 연구에 대한 정량의 조직 생물형태 계측 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 정량의 혈관 조영 결과와 일치한다. 파클리탁셀이 최고인 3개의 그룹에 대한 루멘 직경 및 혈관의 외부 직경은 이들 각각의 대조군보다 더 크지만, 단지 85㎍의 파클리탁셀 및 400㎍의 파클리탁셀 + 파릴렌 N 그룹에 대한 결과만이 일관되게 상당히 더 크다. 85㎍의 파클리탁셀 및 400㎍의 파클리탁셀 + 파릴렌 N 그룹은 대조군보다 상당히 작은 혈관 벽 두께 및 신생혈관 내막 두께를 갖는다. 그 다음으로 많은 양의 파클리탁셀(35㎍)을 갖는 스텐트에 대한 벽 두께 및 신생혈관 내막 두께 결과는 대조군보다 적은 경향이 있지만, 어느 한쪽의 측정도 통계학적인 의미에 도달하지 못한다.

조직 병리학은 파클리탁셀 피복되거나 조절 스텐트에 대한 염증성 반응에 있어서 실질적인 차가 없음을 나타낸다. 가끔 루멘 섬유소의 작은 부분은 400㎍의 파클리탁셀 + 파릴렌 N, 85㎍의 파클리탁셀 및 35㎍의 파클리탁셀 스텐트로부터 조직학 부분중에서 대략 50%에서 관찰하고, 15㎍의 파클리탁셀, 5㎍의 파클리탁셀 스텐트 또는 대조군 관상의 스텐트로부터 조직학 부분중에서 관찰되지 않는다. 혈관 벽 저세포성 및 유리질화는 또한 400㎍의 파클리탁셀 + 파릴렌 N, 85㎍의 파클리탁셀 및 35㎍의 파클리탁셀 스텐트로부터의 조직학 부분중에서 80% 이상에서 관찰되고, 15㎍의 파클리탁셀 스텐트로부터의 부분중에서 대략 67%에서 관찰되고, 5㎍의 파클리탁셀 스텐트로부터의 부분중에서 대략 28%에서 관찰되며, 대조군 관상의 스텐트로부터의 부분중에서 10% 미만에서 관찰된다. 이러한 결과는 1개월의 연구시 임상 휴유증과 관련되지 않는다.

1개월간의 QCA 데이타(평균 ± 표준편차)

파클리탁셀(㎍)	예비 경과시평균 직경(mm)	BAR	계속시평균 직경(mm)	F/U에서MLD(mm)	말기손실(%)
0	2.80±0.14	1.19±0.04	2.18±0.30	1.91±0.24	19.5±11.7
5	2.86±0.18	1.19±0.05	2.23±0.51	1.74±0.45	17.9±20.3
15	2.81±0.14	1.22±0.04	2.15±0.43	1.90±0.38	20.1±19.9
35	2.74±0.11	1.20±0.04	2.62±0.21	2.42±0.25	2.6±7.5
85	2.85±0.15	1.20±0.06	2.77±0.22	2.61±0.15	1.6±8.1
400 +파릴렌 N	2.99±0.22	1.12±0.06	2.92±0.22	2.75±0.17	0.32±7.1

1개월 F/U에서의 조직 생물 형태 데이타(평균 ±표준편차)

파클리탁셀(㎍)	루멘 직경(mm)	외부 직경(mm)	벽 두께(mm)	신생혈관 내막두께(mm)
0	1.87±0.31	2.70±0.24	0.41±0.18	0.24±0.12
5	1.77±0.34	2.73±0.28	0.48±0.23	0.31±0.20
15	1.87±0.37	2.41±0.90	0.46±0.22	0.29±0.19
35	2.12±0.52	2.78±0.32	0.33±0.17	0.19±0.16
85	2.40±0.31	2.96±0.31	0.28±0.10	0.15±0.08
400 +파릴렌 N	2.58±0.19	3.06±0.17	0.24±0.07	0.12±0.06

본 발명의 삽입용 의학 장치는 환자에게 투여하기 위해 적합한 스텐트와 같은 구조물을 사용하여 설명되어 왔다. 구조물(12)은 기재 물질(14)로 이루어져 있으며, 하나 이상의 표면을 갖는다. 기재 물질의 표면은 고유 표면 에너지 밀도가 1cm당 20 내지 30dyne의 범위 이상이어서, 생활성 물질 위에서의 부착을 촉진시킨다. 베어드(Baird)의 연구는 1cm당 20 내지 30dyne의 범위가 생활성 물질 위에 유기체가 부착되는 물질의 부착을 최소화하는 것을 나타낸다. 선택한 기재 물질에 따라, 표면 에너지 밀도를 선택하여 이에 위치한 생활성 물질의 부착을 최소화한다. 스테인레스 강과 같은 선택한 기재 물질에 따라, 고유 표면 에너지 밀도는 상업적으로 이온 빔 충격 및/또는 침전에 의해 증가될 수 있다. 표면 처리를 수행하여 기재 물질 위에 위치하는 생활성 물질의 부착력을 다시 최소화시킨다.

구조물의 표면에 위치한 생활성 물질에 대해서, 세포 독성을 갖는 생활성 물질은 선택하여 과형성을 최소화한다. 상기 언급한 연구는 세포 독성을 갖는 생활성 물질로서 파클리탁셀을 사용하여 수행한다. 파클리탁셀은 그 자체를 사용할 수있거나 기타 항암성 제제, 항종양성 제제 또는 기타 화학 요법 제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 세포 독성을 갖는 생활성 물질을 사용하는 것은 세폭 독성 물질의 사용이 전혀 장려되지 않거나 심지어 금지되는, 현재의 사고에 명확히 반대된다.

도 12는 도 11의 장치(10)의 또 다른 양태를 묘사한다. 이러한 양태에 있어서, 파릴렌 접착 촉진 층(30)은 첫째 구조물(12)의 스테인레스 강 기재 물질(14)에 적용한다. 예로서, 접착 촉진 층(30)은 두께가, 예를 들면, 0.5 내지 5,000Å, 바람직하게는 2 내지 50Å의 범위인 박층의 실란이다. 이러한 실란 촉진 층은 바람직하게는 γ-메타크릴옥시프로필트리메톡시실란을 포함하는 A-174실란인데, 이는 인디아나주 인디아노폴리스에 소재하는 스페셜티 코팅 시스템즈 인코포레이티드(Specialy Coating Systems Inc.)에서 시판중이다. 기재 물질(14)의 외부 표면을 제조하는 경우, 우선 이소프로필 알콜을 사용하여 세척한다. 이어서, 스텐트를 실란중에 침지시켜, 기재 물질의 외부 표면에 대해 이의 매우 박층에 적용한다. 이어서, 파릴렌의 중합체 피복층(16)을 실란 층에 적용한다. 기재 물질(14)의 외부 표면을 제조하는 기타 방법으로 플라즈마 에칭 및 그릿 폭파(grit blasting)법을 포함한다. 제조방법으로 이소프로필 알콜을 사용하여 기재 물질의 외부 표면을 세정하고, 기재 물질의 외부 표면을 플라즈마 에칭하며, 플라즈마 에칭된 표면에 실란을 적용하는 것을 포함한다. 그릿 폭파법을 사용하여, 기재 물질의 외부 표면을 그릿 폭파시키고, 이소프로필 알콜을 사용하여 세정한 다음, 실란을 세정된 그릿 폭파된 표면에 적용한다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 장치(10)는 생활성 물질의 단일 층(18)의 혼입을 한정하지 않는다. 장치(10)는, 예를 들면, 구조물(12) 위에 위치한 생활성 물질의 제2의 층(22)을 포함할 수 있다. 제2의 층(22)의 생활성 물질은 이것이 중간 다공성 층(24)없이 장치(10)의 동일 표면에 위치하지 않는다면, 제1의 생활성 물질 층(18)과는 반드시 상이할 필요는 없지만, 상이할 수 있다. 층(18) 및 (22)에서 상이한 물질은 장치(10)를 단일 치료 기능 이상을 수행할 수 있게 한다.

본 발명의 장치(10)는 생활성 물질의 각각의 층(18) 및 (22) 사이에 위치한 중합체의 부가의 다공성 층(24)을 추가로 포함할 수 있다. 생활성 물질(18)은 기재 물질(14)의 하나의 표면에서 반복된다. 기타 표면은 생활성 물질 없을 수 있거나 하나 이상의 생활성 물질을 포함할 수 있다. 부가의 다공성 층(24)은 층(18) 및 (22)에서 상이한 방출 속도로 생활성 물질을 제공할 수 있다. 동시에 또는 선택적으로, 장치(10)는 서로 상이하며 용해도가 상이한 층(18) 및 (22)에서 생활성 물질을 사용할 수 있다. 이러한 경우, 보다 가용성이 생활성 물질을 함유하는 층(18) 위에 덜 가용성이 생활성 물질을 함유하는 층(22)을 위치시키는 것이 유리하고 바람직하다. 선택적으로, 생활성 물질(18)은 도 8 내지 10에서 설명한 바와 같이 스텐트 표면내에서 발생하는 홀, 웰(well), 홈 등을 포함할 수 있으며, 보다 상세히 추가로 토의될 것이다.

예를 들면, 장치(10)의 구조물(12)은 혈관 스텐트로서 배열되는 경우, 하나 이상의 층(18)이 비교적 가용성 헤파린을 함유하는 것이 유리하고, 제2 층(22)이 비교적 덜 가용성이 덱사메타손을 함유하는 것이 유리하다. 예상외로, 헤파린은 헤파린의 부재하에 덱사메타손의 방출 속도를 장시간 증가시키면서 덱사메타손의방출을 촉진시킨다. 헤파린의 방출 속도도 덱사메타손 방출 속도의 증가보다 극적으로 다소 적게 낮춘다. 보다 특히, 덱사메타손이 상기 기재한 바와 같이 차원화된 다공성 파릴렌 층(20)의 바로 하부에 배열되는 경우, 이의 방출 속도는 무시해도 좋으며, 충분한 방출 속도는 단지 다공성 층(20)의 두께가 10개 이상의 인자에 의해 감소되는 경우에서만 수득된다. 대조적으로, 덱사메탄손의 층(22)이 헤파린의 층(18) 위에 그리고 상기한 바와 같이 차원화된 다공성 파릴렌 층(20)의 바로 하부에 배열되는 경우, 덱사메타손은 1일당 약 1 내지 10㎍/cm²의 바람직한 속도로 방출된다. 게다가 그리고 보다 예상외로, 덱사메탄손에 대한 이러한 증가된 방출 속도는 모든 헤파린은 층(18)로부터 방출된 후에도 유지되는 것으로 여겨진다.

생활성 물질 층(18) 및/또는 (22)를 다공성 중합체 층(20) 및/또는 (24)의 적용과 무관하게 장치(10)에 적용한다. 장치(10)을 환자의 혈관계에 삽입시키기 전에, 층(18) 및/또는 (22)으로부터의 생활성 물질을 다공성 층(20) 및/또는 (24) 속으로의 혼합은 고의가 아니며 단지 흔히 일어나는 일이다. 이것으로 중합체성 층에서 생활성 물질의 간단한 분산보다 생활성 물질의 방출 속도를 상당히 더 조절하게 된다.

장치(10)는 생활성 물질의 2개 이상의 층(18) 및 (22)이 존재하는 경우, 부가의 다공성 층(24)을 포함할 필요가 없다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 층(18) 및 (22)는 다공성 층에 의해 분해될 필요는 없지만, 그 대신 서로에 대해 직접 위치할 수 있다. 이러한 양태에 있어서, 비교적 보다 가용성인 생활성 물질을 함유하는층(18) 위에 보다 덜 가용성인 생활성 물질을 함유하는 층(22)을 배치시키는 것이 여전히 유리하다.

부가의 다공성 층(24)이 존재하거나 존재하지 않는 경우, 층(18) 및 (22)가 구조물(12)의 전체 표면적의 1cm²당 헤파린 및 덱사메타손 각각을 약 0.05 내지 2.0mg 함유하는 것이 바람직하다. 따라서, 구조물(12) 위의 층(18) 및 (22)에 위치한 생활성 물질의 전체량은 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/cm²의 범위이다.

다소의 덱사메타손 유도체(예: 덱사메타손 인산나트륨)는 덱사메타손 그 자체보다 실질적으로 보다 가용성이다. 보다 가용성인 덱사메타손이 본 발명의 장치(10)에서 생활성 물질로서 사용되는 경우, 하나 이상의 다공성 층(20)[및 부가의 다공성 층(24)]의 두께는 적절히 조절되어야 한다.

기재한 바와 같이 장치(10)의 특정 구조는 다양한 방법에 있어서 특정한 용도로 적용할 수 있다. 예를 들면, 장치(10)은 동일하거나 상이한 생활성 물질의 층을 추가로 포함할 수 있다. 생활성 물질의 이들 추가의 층은 편리하거나 바람직하기 때문에 추가의 다공성 층에 의해 분리될 수 있거나 분리될 수 없다. 선택적으로, 부가의 다공성 층은 단지 다소의 생활성 물질의 추가 층을 분리시킬 수 있다. 게다가, 하나의 생활성 물질은 장치(10)중의 구조물(12)의 하나의 부분 위에 위치될 수 있고, 또 다른 생활성 물질은 장치(10)의 구조물(12)의 상이한 부분에 위치될 수 있다.

선택적으로, 장치(10)은 추가의 피복층(16)을 포함할 필요가 전혀 없다. 생활성 물질 층(18)이 구조물(12)의 기재 물질(14)의 정상에 직접 위치하는 이러한 배열을 도 4에 나타낸다. 이러한 경우에, 특히 하나 이상의 다공성 층(20)을 침전시키기 전에 기재 물질(14) 위에 생활성 물질의 침전 또는 부착을 촉진시키기 위해, 표면 가정 또는 기재 물질의 표면 활성화에 매우 유리할 수 있다. 표면 가공 및 표면 활성화는 또한 생활성 물질의 방출 속도를 선택적으로 변화시킬 수 있다. 이러한 가공을 사용하여 기재 물질(14) 위에 존재하는 경우, 추가의 피복층(16)의 침전 또는 부착을 촉진시킨다. 추가의 피복층(16) 그 자체 또는 제2의 또는 추가의 다공성 층(24) 그 자체는 생활성 물질 층(18)의 침전 또는 부착을 촉진시키기거나, 생활성 물질의 방출 속도를 추가로 조절하기 위해 유사하게 제조할 수 있다.

표면 가공의 유용한 방법은 세정, 물리적 변형(예: 에칭, 드릴링, 절단 또는 마모) 및 화학적 변형(예: 용매 처리, 전구체 피복물의 적용, 계면활성제의 적용, 플라즈마 처리, 이온 충격 및 공유 결합)을 포함하는 이러한 다양한 공정을 포함할 수 있다.

생활성 물질 층(18)을 이의 상부에 부착시키기 전에 추가의 피복층(16)(예: 파릴렌)을 플라즈마 처리하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 플라즈마 처리는 생활성 물질의 접착력을 향상시키고, 부착될 수 있는 생활성 물질의 양을 증가시키며, 생활성 물질을 보다 균일한 층으로 부착되게 한다. 실제로, 소수성이며 습윤성이 불량한, 변형되지 않은 파릴렌 표면에 흡습성 제제(예: 헤파린)를 부착시키는 것은 매우 어렵다. 그러나, 플라즈마 처리는 파릴렌 표면을 습윤성이게 하며, 헤파린을 파릴렌 위에 쉽게 부착되게 한다.

다공성 중합체 층(20) 및 (24)중의 몇몇은 생활성 물질(들)의 방출 속도를 변화시키고/시키거나 딴 방법으로 층의 표면의 생체적합성을 개선시키기 위해 상기 언급한 방법을 사용하여 표면 가공될 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, 포스파티디리클로린 또는 공유 결합된 생활성 물질(예: 공유적으로 부착된 헤파린)의 오버코트를 층(20) 및/또는 (24)에 적용하면, 표면의 층을 혈액과 보다 혼화성이게 할 수 있다. 유사하게는, 하이드로겔 피복물의 층(20) 및/또는 (24)로의 플라즈마 처리 또는 적용은 이들의 표면 에너지를 변화시킬 수 있는데, 바람직하게는 20 내지 30dyne/cm의 범위의 표면 에너지를 제공하여, 이들의 표면을 보다 생체적합성이게 한다.

현재 도 5에 대해 설명하면, 장치(10)의 양태는 기계적 결합 또는 커넥터(26)가 (a) 다공성 층(20) 및 (24)중의 하나와, (b) 나머지 다공성 층(20) 및 (24), 추가의 피복층(16) 및 기재 물질(14)중의 몇몇 또는 모두 사이에 제공됨을 나타낸다. 커넥터(26)는 층(16), (20) 및/또는 (24), 및 기재 물질(14)를 서로 확실히 안전하게 한다. 커넥터(26)는, 특히 생활성 물질 층(들)(18) 및/또는 (20)이 환자에게 완전히 방출된 후에 장치(10)에 대해 구조적으로 완전하게 한다.

간단히 말해서, 커넥터(26)는 기재 물질(14)에 대한 단일 다공성 층(20)을 안전하게 하는 기재 물질(14)의 다수의 고안으로서 도 5에 나타낸다. 커넥터(26)는 생활성 물질 층(18)을 통해 다공성 층(20)으로부터 기재 물질(14)로 선택적으로 확장된다. 어느 경우에나, 커넥터(26)에 대한 몇몇의 세그먼트로 분할된 생활성 물질의 단일 층(18)은 다공성 층(20)과 기재 물질(14) 사이에 위치한다. 커넥터는또한 상이한 생활성 제제를 장치의 표면의 상이한 영역으로 분할하는 작용을 한다.

커넥터(26)는 다양한 방법으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 커넥터(26)는 구조물(12)내에서 초기 제작 또는 성형 동안 기재 물질(14)을 갖는 단일편으로서 형성될 수 있다. 커넥터(26)는 존재하는 구조물(12)에 첨가된 다리, 지주, 핀 또는 못과 같은 별개의 성분으로서 형성될 수 있다. 커넥터(26)는 또한 빌드 업 영역, 어깨, 고원, 홈 또는 팬으로서 기재 물질(14) 위에 형성될 수 있다. 선택적으로, 목적하는 다수의 커넥터(26)의 위치 사이의 기재 물질(14)의 부분은 에칭, 기게적 마모 등에 의해 제거될 수 있고, 생활성 물질 층(18)은 이들 사이에 부착된다. 커넥터(26)는 이전에 처리한 생활성 물질 층(18)의 부분을 닦거나 에칭시킨 다음, 다공성 층(20)을 기재 물질(14)의 노출 부분 위에 직접적으로 증착 또는 플라즈마 부착시킴으로써, 기재 물질(14) 하부로 향하게 확장시키기 위해 형성될 수 있다. 직접 연결을 위해, 기재 물질(14)의 일부를 다공성 층(20)에 노출시키는 기타 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 명백해질 것이다.

도 6A, 6B 및 7에서 설명한 바와 같이 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 생활성 물질(18)은 도 6A에서 구조물(12)을 쌓아올리는 기재 물질(14)의 하나의 표면에 위치한다. 도 7은 감기 전에 편평한 상태의 스텐트(10)를 나타내며, 이의 최외 표면에 적용한 다공성 층(20)을 나타낸다. 도 6A 및 6B는 도 7의 라인(6-6)을 따라서 단면도이다. 도 6A에서 기재 물질(14)의 하나의 표면에 위치한 생활성 물질(18)은 다수의 상이한 치료제 및/또는 진단제일 수 있다. 예를 들면,장치(10)는 화학요법 제제[예: 탐옥시펜 시트레이트 또는 탁솔^R]을 종양에 직접적으로 운반할 수 있는 종양에 가까운 환자의 신체에 위치시킨 스텐트일 수 있다. 다공성 층(20)은 생활성 물질(18) 위에 위치시켜, 더 부드러운 편평한 표면을 제공할 뿐만 아니라, 생활성 물질(18)의 방출을 더 잘 조절한다. 도 6A에서 추가로 설명된 바와 같이, 항혈전 효과 및 혈액 혼화성을 제공하기 위해 장치의 반대 표면, 특히, 예를 들면, 혈관의 루멘에 면하는 당해 표면은, 예를 들면, 다공성 층(20)에 공유 결합된 헤파린(18')을 가질 수 있다. 본원에 토의된 바와 같이, 3개의 상이한 생활성 물질은 제1 생활성 물질(18)로부터 기재 물질의 반대 표면 및 공유 결합된 헤파린 또는 기타 공유 결합된 생활성 물질을 포함하는 기타 생활성 물질로서 기재 물질(14)의 동일한 측면에 위치할 수 있으며(나타내지 않음), 다공성 층(20)에 의해 분리될 수 있음을 지적한다.

도 6A에서 나타낸 다양한 양태는 도 6B에서 설명되는데, 여기서 2개의 생활성 물질(18) 및 (18')는 구조물(12)의 기재 물질(14)의 동일한 표면에 위치한다. 다공성 층(20)은 생활성 물질(18) 및 (18') 뿐만 아니라, 구조물(12)의 생활성 물질이 없는 표면 위에 부착될 수 있다. 이러한 양태는 2개의 제제(예: 항염증성 제제 및 항바이러스성 제제)를 장치(10)의 특정 표면이 노출된 조직으로 운반하는 것이 바람직할 수 있는 상황을 설명한다. 게다가, 생활성 물질이 없는 장치의 반대 표면은 하나 이상의 생활성 물질 또는 치료 제제(예: 항혈전 제제)을 위치시키는데 유용하다.

이전에 토의한 바와 같이, 생활성 물질의 다수의 층 및 다공성 층은 한계 인자가 장치의 전체 두께, 다수 층의 접착력 등이 되는 장치(10)로 적용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 장치는 생활성 물질을 함유하는 장치내에 구멍을 포함한다. 이러한 양태는 도 8, 9, 10A, 10B, 10C 및 10D에서 설명된다. 도 8은 도 7의 스텐트의 암(arm)인데, 여기서, 암은 생활성 물질이 함유된 홀(28)을 포함한다. 도 9는 도 8의 라인 9-9를 따라 스텐트의 암의 부분을 나타낸다. 생활성 물질(18)은 홀(28)내에 포함되는데, 기재 물질(14)는 피복물(16)을 포함하고 추가로 다공성 층(20)은 완전히 확산시키기 위해 생활성 물질(18)에 대해 최외층을 형성한다. 선택적인 양태에 있어서, 웰(28')은 생활성 물질(18)이 함유될 수 있는 장치의 기재 물질(14)내에서 절단, 에칭 또는 스탬핑시킬 수 있다. 이러한 양태는 도 8의 라인 10-10을 따라 취하는 부분도인 도 10A, 10B, 10C 및 10D에 설명되어 있다. 웰(28')은 또한 의료 장치의 기재 물질(14)의 표면에서 홈의 형태일 수 있다. 본 발명의 이러한 양태는 방출된 생활성 물질(18)의 전체 양 뿐만 아니라 방출되는 속도를 더 잘 조절하기에 유리하다. 예를 들면, 도 10D에 설명한 바와 같이 V 형상 웰(28')은 더 적은 양의 생활성 물질(18)을 함유할 것이고, 도 10B에 설명한 바와 같이 보다 균일한, 선형 방출 속도를 가질 사각형의 웰(28')에 대해 기하학적인 속도로 방출시킬 것이다.

상기 기재한 홀, 웰, 구멍, 홈 등은 다양한 기술을 사용하여 장치(10)의 표면에서 형성될 수 있다. 예를 들면, 이러한 기술로는 레이저, 전자빔 가공 등을 사용하거나 포토레지스트 공정을 사용하여 드릴링 또는 절단하고 목적하는 구멍을에칭함을 포함한다.

장치(10)의 표면에 피복될 수 있는 상기 토의한 생활성 물질 모두가 사용되어 본 발명의 이러한 양태의 구멍내에 함유된다. 또한, 생활성 물질의 층 및 다공성 층을 적용할 수 있고 본 발명의 기타 양태에 대해 이전에 기재한 바와 같은 장치의 외부 표면에 쌓아올리 수 있으며, 예를 들면, 헤파린은 도면에서 설명한 장치중의 하나의 표면에 공유결합될 수 있다.

본 발명에 따른 장치(10)의 제조방법은 이제 이해될 것이다. 이의 가장 간단한 형태에 있어서, 당해 방법은 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)을 구조물(12) 위 부착시킨 다음, 하나 이상의 다공성 층(20)을 바람직하게는 증착 또는 플라즈마 부착을 사용하여 구조물(12)의 하나 이상의 표면에 하나 이상의 생활성 물질 층(18) 위에 부착시키는 단계를 포함한다. 하나 이상의 다공성 층(20)은 생체적합성 중합체로 이루어지고, 생활성 물질의 조절된 방출을 제공하기에 두께가 충분하다. 바람직하게는, 하나 이상의 부가의 피복층(16)은 우선 구조물(12)의 기재 물질(14) 위에 직접 증착시켜 위치시킨다. 이러한 부착은 디-p-크실릴렌 또는 이의 유도체를 제조하거나 수득함으로써 수행되는데, 디-p-크실릴렌 또는 유도체를 승화시키고 크래킹시켜 단량체성 디-p-크실릴렌 또는 단량체성 유도체를 수득한 다음, 당해 단량체를 기재 물질(14)에 대해 동시에 축합시키고 중합시킨다. 부착 단계는 진공하에 수행되고, 기재 물질(14)은 부착 단계 동안 실온에서 또는 실온 근처에서 유지된다. 부착은 중합체용 용매 또는 촉매의 부재하에 그리고 산 중합에 대한 기타 작용의 부재하에 수행된다. 부착 단계를 수행하기 위한 하나의 바람직한 유도체는 디클로로-디-p-크실릴렌이다. 파릴렌 또는 이의 유도체는 바람직하게는 상기 기재한 두께에서 적용되어, 실질적으로 비다공성이지만 적용되는 하나 이상의 다공성 층(20)보다 덜 다공성인 피복층(16)을 수득한다. 피복층(16)의 조성물에 의해 필요한 경우, 층(16)은 적합한 방법, 예를 들면, 상기 기재한 바와 같은 플라즈마 처리를 사용하여 표면 가공된다.

이어서, 목적하는 생활성 물질(들)의 하나 이상의 층(18)을 구조물(12)의 하나 이상의 표면, 특히 추가의 피복층(16) 위에 적용한다. 이러한 적용 단계는 생활성 물질의 유체 혼합물을 추가의 피복층(16)에 침지, 롤링, 브러슁 또는 분무시키거나 생활성 물질의 유체 혼합물이거나 건조 분말을 정전기 부착시키는 다양한 편리한 방법, 또는 기타 적합한 방법으로 수행된다. 상이한 생활성 제제는 장치의 상이한 부분 또는 표면에 적용할 수 있다.

생활성 물질(들)의 혼합물 및 휘발성 유체를 구조물 위에 적용한 다음, 유체를 적합한 방법, 예를 들면, 증발시켜 제거하는 것이 특히 편리할 수 있다. 헤파린 및/또는 덱사메타손 또는 이의 유도체가 생활성 물질(들)로서 작용하는 경우, 유체는 바람직하게는 에틸 알콜이다. 생활성 물질은 바람직하게는 상기 기재한 바와 같은 양으로 적용된다.

생활성 물질 층(18)을 구조물(12) 위에 부착시키는 기타 방법은 동일하게 유용할 것이다. 그러나, 적용 방법을 고려하지 않고, 중요한 것은 다공성 층(20)이 이의 위에 부착될 때까지, 생활성 물질이 단지 물리적으로 제자리에 유지될 필요가 있다는 것이 중요하다. 이는 담체, 계면활성제 또는 화학 결합의 사용을 피할 수있고, 기타 이러한 방법은 종종 기타 장치에서 생활성 제제를 유지하는 데 사용된다. 이러한 방법에 사용된 첨가제는 독성일 수 있거나, 당해 첨가제 또는 방법은 덜 효과적이게 하는, 생활성 제제 또는 심지어 독성 그 자체를 변화시키거나 악화시킬 수 있다. 그럼에도 불구하고, 목적하는 이들 기타 방법은 또한 본 발명의 생활성 물질 층(18)을 부착시키는데 사용될 수 있다.

생활성 물질은, 물론 매끄러운 필름 또는 입자의 층으로서 구조물(12)의 하나의 표면에 부착될 수 있다. 게다가, 다수이지만 상이한 생활성 물질은, 장치의 상이한 표면이 상이한 생활성 제제를 함유하는 방법으로 부착될 수 있다. 후자의 경우에 있어서, 입자 크기는 최우위의 매끄러운 다공성 피복물(20), 장치(10)의 프로파일, 생활성 물질 층(18)이 부착된 표면적, 생활성 물질의 방출 속도, 생활성 물질 층(18)에서 최우위의 매끄러운 다공성 피복물(20), 장치(10)의 프로파일, 생활성 물질 층(18)이 부착된 표면적, 생활성 물질의 방출 속도, 생활성 물질 층(18)의 부착의 균일성 및 강도 및 기타 특성과 같은 장치(10)의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 미분된 생활성 물질, 즉 통상적으로 직경이 10㎛ 미만인 작은 입자 크기로 가공된 물질을 사용하는 것이 유리하다. 그러나, 활성 물질은 또한 마이크로캡슐화된 입자로서 부착되거나, 리포솜에서 분산되거나, 작은 담체 입자 위에 흡착되거나 작은 담체 입자내에 흡수될 수 있다.

본 발명에 따른 또 다른 양태에 있어서, 생활성 물질은 특정 기하학적인 패턴으로 구조물(12)의 하나의 표면에 위치될 수 있다. 예를 들면, 스텐트의 말단 또는 암은 생활성 물질이 없을 수도 있거나, 생활성 물질은 평행선으로 적용될 수있는데, 특히 여기서 2개 이상의 생활성 물질이 동일한 표면으로 적용된다.

여하튼, 일단 생활성 물질 층(18)이 제위치이면, 하나 이상의 다공성 층(20)을 하나 이상의 부가 피복물(16)의 적용과 같이 동일한 방법으로 하나 이상의 생활성 물질 층(18) 위에 적용한다. 그러나, 하나 이상의 다공성 층(20)을 수득하기 위해, 파릴렌 또는 파릴렌 유도체와 같은 중합체를 상기 기재한 것보다 더 적은 두께에서 적용한다.

제2 생활성 물질 층(22) 또는 추가의 다공성 층(24)과 같은 기타 층을 적합한 순서로 상기에 기재한 바와 같이 동일한 방법으로 적용한다. 당해 방법의 단계는 바람직하게는 생활성 물질, 구조물 및 상기 기재한 기재 물질을 사용하지 않고 수행한다.

물론, 폴리이미드는 파릴렌 및 이의 유도체에 대해 상기 기재한 바와 같이 유사한 방법으로 증착시켜 다공성인 추가의 피복층(20), (24) 및/또는 (16)의 몇몇 또는 모두로서 부착될 수 있다. 기타 물질 위에 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 실리콘과 같은 중합체 또는 메탄, 테트라플루오로에틸렌 또는 테트라메틸-디실록산의 중합체의 플라즈마 부착을 위한 기술은 익히 공지되어 있으며, 이들 기술은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.

생활성 물질의 방출을 조절하기 위한 또 다른 기술은 단일분산된 중합체성 입자, 즉 포로겐으로 불리는 것을 다공성 층(20)의 부착 전에 하나 이상의 생활성 물질을 포함하는 장치(10)의 표면에 부착시키는 것을 포함할 수 있다. 다공성 층(20)을 부착시키고 경화시킨 후, 하부에 있는 생활성 물질의 통과를 촉진시키기위한 외부 피복물에서 공동 또는 기공인 채로 포로겐을 적합한 용매를 사용하여 용해시킬 수 있다.

사람 또는 동물 환자의 의학적 치료에 있어서 본 발명의 장치(10)을 사용하는 방법은 현재 수비게 잘 이해할 수 있다. 본 발명의 방법은 환자에게 삽입용 혈관 장치(10)[여기서, 장치(10)는 환자의 혈관계 속으로 삽입시키기 위해 부착한 구조물(12)을 포함하고, 구조물(12)은 기재 물질(14)로 이루어진다]를 삽입시키는 단계를 포함하는 이전 방법에 대해 향상되었다. 본 발명에 따른 방법은 구조물(12)의 하나의 표면에 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)을 부착시킨 다음, 하나 이상의 생활성 물질 층(18) 위에 하나 이상의 다공성 층(20)[여기서, 다공성 층(20)은 중합체로 이루어지며, 장치(10)가 환자의 혈관계내에 위치되는 경우, 생활성 물질의 조절된 방출을 제공하기에 충분한 두께를 갖는다]을 부착시키는 예비 단계를 포함한다.

당해 방법은 상기 기재한 장치(10)의 제조방법에 따라 상기 기재한 장치(10)의 다양한 양태를 갖는 두단계의 부착 수행을 추가로 동반할 수 있다. 보다 특히, 하나 이상의 다공성 층(20)을 부착시키는 단계는 단량체 증기, 바람직하게는 용매 또는 촉매가 없는 파릴렌 또는 파릴렌 유도체의 증기로부터 하나 이상의 층(20)을 중합시키는 것을 포함할 수 있다. 당해 방법은 또한 하나 이상의 추가의 피복층(16)을 구조물(12)과 하나 이상의 생활성 물질 층(18) 사이에 부착시키는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명에 따르는 치료방법은 장치(10)를 환자의 혈관계에 삽입시킴으로써완결된다. 하나 이상의 다공성 층(20) 및 추가의 다공성 층(24)은 자동적으로 생활성 물질(들)을 조절된 방식으로 환자내부로 방출한다.

의학 치료방법중의 나머지 항목은 본 발명의 장치(10)의 제조방법에 대해 기재한 바와 동일하다; 간결하게 하기 위해, 본원에 반복할 필요가 없다.

상기 기재한 것을 고려하여, 본 발명이, 장치에 포함된 하나 이상의 생활성 물질의 방출에 대해 정확한 조절을 성취하는 삽입용 약제 장치를 제공한다는 것은 명백하다. 게다가, 폴리이미드, 파릴렌, 파릴렌 유도체 또는 기타 중합체성 층(16), (20) 및/또는 (24)는 기타 중합체 층에 필요한 두께에 비해 상당히 얇아야 한다. 따라서, 구조물(12) 위의 전반적인 피복물의 대부분은 생활성 물질로 이루어질 수 있다. 이는 이전의 장치에 의해 공급된 양보다 휠씬 많은, 비교적 다량의 생활성 물질을 환자에게 공급하게 한다. 생활성 물질의 이러한 양은 의학 공정의 수행 동안 또는 수행 후에 환자내부의 넓은 여러 위치로 공급할 수 있지만, 특히 항트롬빈성 또는 기타 약물을 PTA에 의해 개방되는 영역으로 운반함으로써 혈관의 돌발적인 폐쇄 및/또는 협착을 예방하는데 유용하다. 본 발명은 단기간 및 장기간 둘 다에 대해 조심스럽게 방출된 생활성 물질의 방출 속도를 제한한다. 가장 중요하게는, 기타 중합체 피복 기술에 의해 달리 발생할 수 있는 생활성 물질의 분해를 피한다.

본 발명의 기재된 양태 중의 다양한 성분의 구조 또는 조성물의 기타 항목은 당해 성분이 상기한 바와 같이 수행하는 데 필요한 강도 또는 가요성을 갖는한, 본 발명의 이점을 성취하는데 결정적일 것으로 여겨지지 않는다. 구조물의 기타 항목을 선택하는 것은 본 발명의 관점에서 당해 분야의 통상의 숙련가들의 능력내에서 익히 인정되고 있다.

본 발명은 혈관 수술 공정을 수행하는 데 유용하고, 따라서, 사람 및 가축용 약제에서 적용할 수 있음을 밝혀내었다.

그러나, 상기 기재한 장치가 단지 본 발명의 원리만을 설명하는 양태이고, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서, 이들을 사용하는 기타 장치 및 방법이 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 고안될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명이 밝혀진 부분을 포함하고 이로 이루어진 것을 둘 다 포함하는 양태에 관한 것임을 이해할 것이다. 게다가, 당해 장치의 상이한 부분은 상이한 생활성 물질 또는 피복층으로 피복될 수 있다. 또한, 장치의 동일한 부분중의 상이한 측면 또는 영역이 상이한 생활성 물질 또는 피복층으로 피복될 수 있음을 고려하고자 한다.

Claims

구조물(12)이 하나 이상의 표면을 가지며 기재 물질(14)로 이루어지고, 하나 이상의 피복층(16)이 구조물(12)의 하나의 표면에 위치하며, 제1 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)이 하나 이상의 피복층(16)[여기서, 하나 이상의 피복층(16)은 이로부터의 생활성 물질의 방출을 조절한다]의 적어도 일부 위에 위치하는, 환자에게 삽입시키기에 적합한 구조물(12)을 포함하는 삽입용 의료 장치(10).
제1항에 있어서, 제1 생활성 물질이 세포 독성을 포함하는 장치(10).
제2항에 있어서, 제1 생활성 물질이 파클리탁셀(paclitaxel)을 포함하는 장치(10).
제1항에 있어서, 피복층이 피복층의 제1 생활성 물질의 접착성을 증가시키는 표면 에너지 밀도를 갖는 장치(10).
제1항에 있어서, 생활성 물질 층(18) 위에 위치한 하나 이상의 다공성 층(20)[여기서, 하나 이상의 다공성 층(20)은 중합체로 이루어지며, 당해 중합체는 하나 이상의 다공성 층을 통한 생활성 물질의 방출을 조절한다]을 추가로 포함하는 장치(10).
제1항에 있어서, 피복층(16)이 비다공성 물질을 포함하는 장치(10).
제1항에 있어서, 하나 이상의 피복층(16)이 파릴렌 유도체를 포함하는 장치(10).
제7항에 있어서, 하나 이상의 피복층(16)이, 두께가 50,000 내지 500,000Å의 범위인 장치(10).
제7항에 있어서, 하나 이상의 피복층(16)이, 두께가 100,000 내지 500,000Å의 범위인 장치(10).
제7항에 있어서, 하나 이상의 피복층(16)이, 두께가 대략 200,000Å인 장치(10).
제5항에 있어서, 비다공성 물질이 흡착성 물질 및 흡수성 물질중의 하나 이상인 장치(10).
제11항에 있어서, 흡착성 물질의 하나 이상의 피복층(16)이, 두께가 대략 230,000Å인 장치(10).
제1항에 있어서, 생활성 물질 층이 키메릭 모노클로날 항체(chimeric monoclonal antibody)를 포함하는 장치(10).
제1항에 있어서, 중합체가 폴리아미드, 파릴렌 또는 이의 유도체의 중합체, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 실리콘계 중합체, 메탄, 테트라플루오로에틸렌 또는 테트라메틸디실록산의 중합체 및 광중합성 단량체로부터 유도된 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장치(10).
구조물(12)이 하나 이상의 표면을 가지며 기재 물질(14)로 이루어지고, 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)이 구조물(12)의 하나 이상의 표면(여기서, 하나 이상의 표면은 처리되며, 당해 기재 물질에 대한 생활성 물질의 접착성을 증가시키는 표면 에너지 밀도를 갖는다)에 위치하는, 환자에게 삽입시키기에 적합한 구조물(12)을 포함하는 삽입용 의료 장치(10).
제15항에 있어서, 생활성 물질 층(18) 위에 위치한 하나 이상의 다공성 층(20)[여기서, 하나 이상의 다공성 층(20)은 중합체를 포함하며, 당해 중합체는 이를 통한 생활성 물질의 방출을 조절한다]을 추가로 포함하는 장치(10).
제16항에 있어서, 구조물(12)과 하나 이상의 생활성 물질 층(18) 사이에 배치된 하나 이상의 피복층(16)을 추가로 포함하는 장치(10).
구조물(12)이 하나 이상의 표면을 가지며 기재 물질(14)로 이루어지고, 세포 독성을 갖는 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)이 구조물(12)의 하나 이상의 표면에 위치하는, 환자에게 삽입시키기에 적합한 구조물(12)을 포함하는 삽입용 의료 장치(10).
제18항에 있어서, 하나 이상의 표면이 처리되고, 기재 물질에 대한 생활성 물질의 접착성을 증가시키는 표면 에너지 밀도를 갖는 장치(10).
제18항에 있어서, 생활성 물질(18)이 파클리탁셀을 포함하는 장치(10).
구조물(12)이 하나 이상의 표면을 가지며 기재 물질(14)로 이루어지고, 하나 이상의 접착 촉진 층(30)이 구조물(12)의 하나의 표면에 위치하며, 세포 독성을 갖는 제1 생활성 물질의 하나 이상의 층(18)이 하나 이상의 접착 촉진 층(30)의 적어도 일부 위에 위치하는, 환자에게 삽입시키기에 적합한 구조물(12)을 포함하는, 삽입용 의료 장치(10).
제21항에 있어서, 생활성 물질 층(18) 위에 위치한 하나 이상의 다공성 층(20)[여기서, 하나 이상의 다공성 층(20)은 중합체로 이루어지며, 당해 중합체는하나 이상의 다공성 층을 통한 생활성 물질의 방출을 조절한다]을 추가로 포함하는 장치(10).