MXPA05003183A

MXPA05003183A - Evolturas perivasculares.

Info

Publication number: MXPA05003183A
Application number: MXPA05003183A
Authority: MX
Inventors: Thomas S Spencer
Original assignee: Angiotech Int Ag
Priority date: 2002-09-26
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2005-06-08
Also published as: DE60325240D1; CA2497349A1; WO2004028583A3; KR20050084599A; US20040146546A1; WO2004028583A2; CA2633589A1; AU2003275263A1; CA2497349C; EP1542739A2; EP1542739B1; CN1684725A; JP2006515186A; ATE416795T1; BR0314743A; US20080085855A1

Abstract

La presente invencion provee composiciones, dispositivos y metodos para mantener o mejorar la integridad de pasajes del cuerpo despues de cirugia, tal como en un sitio de injerto. O lesion; se describen dispositivos de suministro que incluyen uno o mas agentes terapeuticos y una mal; ejemplos representativos de agentes terapeuticos incluyen agentes de una estabilizacion de microtubulos, factores antiangiogenicos, inhibidores de crecimiento proliferacion de celulas de musculo liso, farmacos antiinflamatorios no esteroidales, y otros factores utiles para prevenir y/o reducir una respuesta biologica proliferativa que puede obstruir o impedir el funcionamiento optimo del pasaje o cavidad.

Description

ENVOLTURAS PERIVASCULARES CAMPO TECNICO La presente invención se refiere en general a composiciones y métodos para mejorar y mantener la integridad de pasajes o cavidades del cuerpo después de cirugía o lesión, y más específicamente, a composiciones que incluyen agentes terapéuticos que pueden suministrarse a pasajes o cavidades del cuerpo con el propósito de prevenir y/o reducir una respuesta biológica proliferativa que puede obstruir o impedir el funcionamiento óptimo del pasaje o la cavidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Cada año, miles de personas pierden la capacidad de suministrar suficiente sangre a varias extremidades del cuerpo. Cuando los vasos sanguíneos fallan, pueden usarse Injertos naturales o artificiales para restaurar la función del vaso. Por ejemplo, los pacientes que deben sufrir inyecciones crónicas o punción de sus vasos sanguíneos, pueden tener finalmente muertos los vasos sanguíneos dañados (por ejemplo, los pacientes que sufren de disfunción renal de etapa terminal requieren hemodiálisis e inyecciones o punciones múltiples). Muchos Injertos artificiales, tales como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) o Dacron® (tereftalato de polietileno) se han diseñado para actuar, y se han usado, como un reemplazo del conducto sanguíneo. Por lo tanto, agujas u otros dispositivos médicos pueden usarse repetidamente sobre una base en curso para penetrar un injerto sin causar la muerte de un vaso sanguíneo. Aunque estos injertos se han usado exitosamente por muchos años, muchos fallan por una variedad de razones. Por ejemplo, puede surgir formación de trombos a partir de flujo sanguíneo reducido debido a hiperplasia de la íntima, que ocurre en la anastomosis venosa (es decir, en el sitio de unión del injerto al vaso sanguíneo). El trombo que surge de hiperplasia de la íntima puede resultar en oclusión del injerto o falla del injerto. Los factores que se piensa favorecen la ocurrencia de hiperplasia de la íntima incluyen, por ejemplo, cambios en la hemodínámica del flujo sanguíneo junto con daño al endotelio del vaso, diferencias de elasticidad entre el injerto y el vaso sanguíneo, y cambios en la tensión del vaso sanguíneo. El desarrollo de hiperplasia de la íntima que surge de la colocación de un injerto de derivación (bypass) arteriovenoso, es sólo uno de muchos ejemplos por los cuales puede ocurrir hiperplasia de la íntima después de la colocación del dispositivo. Para aumentar la falta de obstrucción de estos dispositivos, se requiere un método para reducir el grado de hiperplasia de la intima. A este respecto, se han puesto a prueba varias farmacoterapias sistémicas. Por ejemplo, los regímenes farmacoterapéuticos han incluido terapias antiplaquetarias sistémicas, tales como aspirina y heparina. Aunque estos tratamientos han demostrado cierto grado de eficacia para reducir la hiperplasia de la íntima en modelos animales, no se ha demostrado eficacia en estudios clínicos. Los métodos de suministro local de fármacos al interior del vaso, han fallado también para producir eficacia en la clínica. Existe la necesidad en la técnica de composiciones y métodos mejorados para mejorar o mantener la integridad de pasajes o cavidades del cuerpo. La presente invención destaca el problema asociado con los procedimientos existentes, ofrece ventajas significativas sobre los procedimientos existentes, y provee otras ventajas relacionadas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general a composiciones y métodos para mejorar o mantener la integridad de pasajes o cavidades del cuerpo después de cirugía o lesión, y más específicamente, a composiciones o dispositivos poliméricos que incluyen agentes terapéuticos (ya sea con o sin un vehículo) que pueden suministrarse a las paredes externas de pasajes o cavidades del cuerpo con el propósito de prevenir y/o reducir una respuesta biológica proliferativa que puede obstruir o impedir el funcionamiento óptimo del pasaje o la cavidad. En un aspecto, la presente invención provee dispositivos de suministro que incluyen uno o más agentes terapéuticos y una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable. Los agentes terapéuticos pueden usarse para tratar o prevenir una amplia variedad de condiciones que incluyen, por ejemplo, complicaciones iatrogénicas de cateterización arterial y venosa, colocación de injerto de ePTFE, disección aórtica, ruptura cardiaca, aneurisma, dehiscencia de válvula cardiaca, ruptura de pasaje y reparación de herida quirúrgica. Otra condición incluye hiperpiasia de la íntima, que puede surgir en varios sitios del injerto. Por ejemplo, la hiperpiasia de la íntima puede surgir en un sitio anostomótico, tal como en una anastomosis venosa, una anastomosis arterial, una fístula arteriovenosa, una derivación arterial, o un injerto arteriovenoso. Pasajes y cavidades del cuerpo representativos que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, arterias, venas, el corazón, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, el conducto biliar, el uréter, la vejiga, la uretra, los conductos lagrimales, la tráquea, bronquios, bronquíolos, pasajes nasales (incluyendo los senos) y otras vías aéreas, trompas de Eustaquio, el conducto auditivo externo, los vasos deferentes, y otros pasajes del tracto reproductivo masculino, el útero y las trompas de Falopio y el sistema ventricular (fluido cerebroespinal) del cerebro, y la médula espinal. Ejemplos representativos de cavidades incluyen, por ejemplo, la cavidad abdominal, la cavidad bucal, la cavidad peritoneal, la cavidad pericárdica, la cavidad pélvica, la cavidad perivisceral, la cavidad pleural, el conducto inguinal y la cavidad uterina. En otro aspecto, se describe un método para mejorar o mantener la integridad de la cavidad o el lumen de un pasaje del cuerpo. El método incluye suministrar a una porción externa del pasaje o cavidad del cuerpo, un dispositivo de suministro. El dispositivo incluye un agente terapéutico y una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable. El método puede usarse, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de complicaciones iatrogénicas de cateterización arterial y venosa, complicaciones de disección vascular, complicaciones de ruptura y disección de pasaje gastrointestinal, y complicaciones restenóticas asociadas con cirugía vascular. En otro aspecto, se describe un método para tratar o prevenir hiperplasia de la íntima. El método incluye suministrar a un sitio anastomótico un dispositivo de suministro. El dispositivo incluye un agente terapéutico y una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable. Ejemplos de sitios anastomóticos incluyen una anastomosis venosa, una anastomosis arterial tal como una derivación arterial, una fístula arteriovenosa y un injerto arteriovenoso. En un aspecto, el dispositivo se suministra a una porción externa del sitio anastomótico. En otro aspecto, se describe un método para el suministro de un fármaco. El método incluye poner en contacto una porción externa de un pasaje o cavidad del cuerpo con un dispositivo de suministro. El dispositivo incluye un agente terapéutico y una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable. Ejemplos de condiciones que pueden tratarse o prevenirse con el método descrito, incluyen complicaciones iatrogénicas de cateterización arterial y venosa, complicaciones de disección vascular, complicaciones de ruptura y disección de pasaje gastrointestinal, complicaciones restenóticas asociadas con cirugía vascular, e hiperplasia de la íntima.

En un aspecto, se proveen dispositivos, composiciones y métodos de suministro que incluyen un agente terapéutico y una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable. La malla puede estar en forma de un tejido, tejido de punto o malla no tejida. Los agentes terapéuticos pueden ser una parte integral de la malla de polímero biodegradable (es decir, pueden residir dentro de las fibras de la malla), o pueden revestirse sobre la malla mediante aplicación de un baño, pulverización o inmersión. Los agentes terapéuticos revestidos pueden estar en forma de un revestimiento de adherente a la superficie, máscara, película, gel, espuma o molde. En una modalidad, la malla es una malla tejida que tiene una trama que incluye un primer polímero, y una urdimbre que incluye un segundo polímero. El perfil de degradación del polímero de la trama puede ser diferente o igual al perfil de degradación del polímero de la urdimbre. En otra modalidad, el dispositivo incluye por lo menos dos capas de malla. En un aspecto, por lo menos dos de por lo menos dos capas de malla están fusionadas entre sí. El dispositivo de capas múltiples puede incluir además una capa de película. La capa de película puede residir entre dos de por lo menos dos capas de malla. En otra modalidad, se describe un dispositivo de suministro que incluye una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable y un primer agente terapéutico. El dispositivo puede incluir además una película que incluye un segundo agente terapéutico, el cual puede tener la misma composición o una composición diferente a la del primer agente terapéutico. En un aspecto, la malla incluye un polímero biodegradable que se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. En un aspecto, el polímero incluye un copolímero de una lactida y una glicolida. En otro aspecto, el polímero incluye una poli(caprolactona). En otro aspecto, el polímero incluye un ácido poli(láctico). En otro aspecto, el polímero incluye un copolímero de lactida y e-caprolactona. En otro aspecto, el polímero incluye un poliéster (por ejemplo, una poli(lactida-co-glicolida)). La poli(lactida-co-glicolida) puede tener una relación de lactida: glicolida que varía de alrededor de 20:80 a aproximadamente 2:98, una relación de lactida: glicolida de alrededor de 10:90, o una relación de lactida: glicolida de aproximadamente 5:95. En un aspecto, la poli(lactida-co-glicolida) es poli(L-lactida-co-glicolida). Una amplia variedad de agentes terapéuticos puede usarse dentro del alcance de la presente invención incluyendo, por ejemplo, agentes de estabilización de microtúbulos, agentes antiproliferativos que incluyen agentes citotóxicos y citostáticos, agentes antiangiogénicos, y similares (por ejemplo, paclitaxel, o análogos o derivados de los mismos), y otros inhibidores del ciclo celular que pueden reducir la velocidad de proliferación celular. Además, los fármacos terapéuticos pueden incluir, pero no están limitados a, aquellos agentes que inhiben todos los procesos o algunos de los mismos que intervienen en proliferación celular, migración celular, inflamación y deposición de matriz, tal como en el desarrollo de hiperplasia de la íntima. Además, los fármacos terapéuticos pueden incluir, pero no están limitados a, aquellos agentes que inhiben todos los procesos o algunos de los mismos que intervienen en inflamación, tales como aquellos que intervienen en el desarrollo de hiperplasia de la íntima. En un aspecto, los dispositivos descritos incluyen un agente terapéutico que es capaz de inhibir migración y proliferación de células de músculo liso, producción de matriz, inflamación, o una combinación de las mismas. Los agentes incluidos en una o más de estas categorías son agentes antiangiogénicos, por ejemplo, antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina), fucoidona y taxanos, y análogos o derivados de los mismos; ciertos compuestos inmunosupresores tales como sirolimus (rapamicina), y análogos o derivados de los mismos; ciertos agentes antiinflamatorios tales como dexametasona, y análogos o derivados de los mismos; ciertos agentes antibióticos, por ejemplo, dactinomicina, y análogos o derivados de los mismos; ciertas estatinas tales como cervistatina, y análogos o derivados de los mismos; y ciertos estrogenos, por ejemplo, 17-p-estradiol, y análogos y derivados de los mismos. Incluidos también son aquellos agentes que tienen propiedades antitrombóticas y/o antiplaquetarias, tales como clopidogrel, inhibidores de glucoproteínas (abciximab, eptifibatida, tirofiban), y análogos y derivados de los mismos. Cada uno de estos agentes terapéuticos puede usarse individualmente o en cualquier combinación de los mismos, y en donde algunas combinaciones resultan en efectos sinergísticos. Los dispositivos de suministro de la invención pueden cargarse con entre alrededor de 0.001 mg/cm2 a 5 mg/cm2 del agente terapéutico.

En un aspecto, el dispositivo incluye un agente antiangiogénico, tal como paclitaxel, fucoidona, doxorrubicina, o un análogo o derivado de los mismos. Los dispositivos de suministro pueden cargarse con entre aproximadamente 0.001 mg/cm2 a 5 mg/cm2 de paclitaxel, o un análogo o derivado del mismo. En un aspecto, el agente terapéutico incluye un agente antiinflamatorio tal como dexametasona, o una estatina (por ejemplo, cervistatina, o un análogo o derivado de la misma). En otro aspecto, el agente terapéutico incluye un agente antibiótico antineoplásico tal como actinomicina, o un análogo o derivado del mismo. En otro aspecto, el agente terapéutico incluye un estrógeno, tal como 17-p-estradiol, o un análogo o denvado del mismo. En otro aspecto, el agente terapéutico es un agente antibacteriano, un agente antimicótico o un agente antiviral. En otro aspecto, el agente terapéutico es un antibiótico inmunosupresor, tal como sirolimus (o un análogo o derivado del mismo), everolimus o tacrolimus. Los agentes terapéuticos pueden incluir además un vehículo polimérico o no polimérico. En una modalidad, el dispositivo puede incluir una película que incluye al vehículo polimérico y al agente terapéutico. En otras modalidades, el vehículo polimérico y el agente terapéutico pueden formarse en una envoltura, gel, espuma, molde o un revestimiento. Ejemplos de vehículos incluyen, por ejemplo, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, poli(caprolactona), copolímeros de ácido láctico y e-caprolactona, poli(lactida), poli(glicolida), copolímeros de lactida-glicolida, copolímeros de lactida-caprolactona, copolímeros de bloque de un óxido de alquilo y ácidos hidroxílicos, copolímeros de bloque de un óxido de alquileno y lactida, copolímeros de bloque de un óxido de alquileno y lactida/glicolida, copolímero de bloque de óxido de etileno e hidroxiácidos, poliésteres, ácidos poli(hidroxílícos), poli(lactida-co-glicolida), gelatina, ácido hialurónico, matrices de colágena y albúmina, así como mezclas y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, el vehículo es una poli(lactida-co-glicolida) que tiene una relación de lactida: glicolida que varía de alrededor de 100:0 a aproximadamente 2:98, y otras modalidades tienen una relación de alrededor de 50:50. En otra modalidad, el vehículo es un copolímero de bloque, en donde un primer bloque incluye metoxipolietilenglicol, y un segundo bloque incluye un poliéster, por ejemplo, bloque de metoxipoli(etilenglicol)-(D,L-lactida). En un aspecto, el vehículo polimérico es biodegradable. En un aspecto, el vehículo polimérico biodegradable se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato o hidroxibutirato. En otro aspecto, el vehículo polimérico biodegradable incluye un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. En otro aspecto, el vehículo polimérico biodegradable incluye un copolímero de lactida y glicolida. En otro aspecto, el vehículo polimérico biodegradable incluye un copolímero de D.L-lactida y glicolida. En otro aspecto, el vehículo polimérico biodegradable incluye poli(caprolactona). En otro aspecto, el vehículo polimérico biodegradable incluye ácido poli(láctico).

En otro aspecto, el vehículo polimérico biodegradable incluye un copolímero de lactida y e-caprolactona. En otro aspecto, el vehículo polimérico biodegradable incluye un copolímero de bloque que tiene un primer bloque y un segundo bloque, en donde el primer bloque incluye metoxipolietilenglicol, y el segundo bloque incluye un poliéster. El poliéster puede incluir un polímero seleccionado del grupo que consiste de una poli(lactida), una poli(glicolida), una poli(caprolactona), o un polímero de carbonato de trimetileno, ácido poli(hidroxílico), poli(L-lactida) poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glicolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-d¡oxan-2-ona, polímeros y copolímeros que incluyen una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o 1 ,5-dioxepan-2-ona, y combinaciones y mezclas de los mismos. En un aspecto, la poli(lactida) es poli(D.L-lactida). En otro aspecto, el poliéster se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. El copolímero de bloque puede tener una relación de metoxipoli(etilenglicol): poliéster en la escala de alrededor de 10:90 a aproximadamente 30:70. En otro aspecto, el copolímero de bloque tiene una relación de metoxipoli(etilenglicol): poliéster de aproximadamente 20:80. En un aspecto, el metoxipoli(etilenglicol) tiene una escala de peso molecular de alrededor de 200 g/mol a aproximadamente 5000 g/mol. En otro aspecto, el peso molecular es de aproximadamente 750. En una modalidad, el vehículo polimérico biodegradable incluye un copolímero de bloque que tiene una estructura A-B-A. El bloque A incluye polioxialcano, y el bloque B incluye un poliéster. En un aspecto, el polioxialcano puede ser un polietilenglicol, un óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno), y un óxido de poli(etileno-co-óxido de propilenó-co-óxido de etileno). En un aspecto, el poliéster puede ser una poli(lactida), una poli(glicolida), una poli(caprolactona), o un polímero de carbonato de trimetileno, ácidos poli(hidroxílicos), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glicolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-dioxan-2-ona, polímeros y copolímeros que incluyen una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o 1 ,5-dioxepan-2-ona, y combinaciones y mezclas de los mismos. En otro aspecto, el poliéster se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxíbutirato. En otra modalidad, el vehículo polimérico biodegradable incluye un copolímero de bloque que tiene una estructura B-A-B. El bloque A incluye polioxialcano, y el bloque B incluye un poliéster. El polioxialcano puede ser un polietilenglicol, un óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno), y un óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno-co-óxido de etileno). En un aspecto, el poliéster puede ser una poli(lactida), una poli(glicolida), una poli(caprolactona), o un polímero de carbonato de trimetileno, ácidos poli(hidroxílicos), poli(L-lactida), poli(D.L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glicolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-dioxan-2-ona, polímeros y copolímeros que incluyen una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o 1 ,5-dioxepan-2-ona, y combinaciones y mezclas de los mismos. En otro aspecto, el poliéster se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. En otra modalidad, el vehículo polimérico biodegradable puede incluir ácido hialurónico, quitosán o alginato de sodio. En otra modalidad, el vehículo polimérico puede incluir poli(uretano) o metacrilato de poli(hidroxietilo). En otro aspecto, el vehículo es un vehículo no polimérico. El vehículo no polimérico puede tener una viscosidad entre alrededor de 100 y aproximadamente 3x106 centipoises, o un punto de fusión mayor de 10°C. Ejemplos de vehículos no poliméricos incluyen isobutirato-acetato de sacarosa, estearato de calcio o éster de sacarosa (por ejemplo, oleato de sacarosa). En ciertas modalidades, el vehículo puede ser una cera, tal como cera de parafina refinada o cera microcristalina. En otro aspecto, se describe un método para producir un dispositivo de suministro. El método incluye poner en contacto componentes que incluyen uno o más agentes terapéuticos (opcionalmente, en un vehículo polimérico o no polimérico) y un polímero biodegradable bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para que los componentes formen un sólido, y formar el sólido en un dispositivo de suministro. En un aspecto, un polímero biodegradable en una forma viscosa o una forma líquida puede formarse en fibras sólidas (por ejemplo, mediante extrusión). Las fibras pueden entonces tejerse o tricotarse en un dispositivo de suministro el cual puede formarse, opcionalmente, en una envoltura. En otra modalidad, se describe un método para producir un dispositivo de suministro, que incluye revestir una malla con uno o más agentes terapéuticos, en donde la malla incluye un polímero biodegradable. La malla puede revestirse mediante aplicación de un baño, inmersión o pulverización. El revestimiento puede estar en forma de una película, o puede incluir un gel o espuma. Los dispositivos de suministro producidos medíante este método, pueden formarse también en una envoltura. En otro aspecto, se describe una composición que incluye un agente terapéutico y una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable. Ejemplos de agentes terapéuticos para su uso en las composiciones descritas, incluyen paclitaxel, rapamicina, actinomicina, 17-ß-estradiol, o un análogo o derivado de los mismos. La composición puede incluir una estatina (por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cervistatina, y derivados y análogos de las mismas). En otro aspecto, el agente terapéutico puede ser una antraciclina (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, carrubicina, y derivados, análogos y combinaciones de las mismas), o un agente antiinflamatorio tal como, por ejemplo, corticosteroides, AINEs, citocinas antiinflamatorias, y derivados, análogos y combinaciones de los mismos. En otro aspecto, se describe un dispositivo de suministro que incluye una malla, en donde la malla incluye un copolímero de una lactida y glicolida, un agente terapéutico (paclitaxel, o un derivado o análogo del mismo), y un vehículo polimérico bloque de (metoxipoli(etilenglicol)-poli(D,L-lactida). En un aspecto, el dispositivo de suministro puede ser una envoltura perivascular. El dispositivo puede incluir entre aproximadamente 0.001 mg/cm2 a 5 mg/cm2 del paclitaxel, o derivado o análogo del mismo. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el dispositivo de suministro que incluye un agente terapéutico y una malla, en donde la malla incluye un polímero biodegradable, se suministra a una arteria o vena mediante aplicación directa a un sitio externo o a la adventicia. Además de los usos descritos anteriormente, las composiciones de esta invención pueden tener muchos usos diferentes.

Estos y otros aspectos de la presente invención, serán evidentes después de hacer referencia a la siguiente descripción detallada y dibujos anexos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un dibujo que muestra un corazón con un injerto de derivación (bypass). La figura 2 es una fotografía que muestra injertos vasculares de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE). La figura 3 es una fotografía que muestra una arteria carótida no lesionada de rata de un modelo de lesión por globo. La figura 4 es una fotografía que muestra una arteria carótida lesionada de rata de un modelo de lesión por globo. La figura 5 es una fotografía que muestra una arteria carótida de rata tratada con paclitaxel/malla en un modelo de lesión por globo (345 µg de paclitaxel en un revestimiento de 50:50 de PLG sobre una malla de 10:90 de PLG). La figura 6 es un dibujo que muestra un dibujo esquemático de un injerto de arteria a arteria, y que muestra la colocación de la envoltura de malla (no a escala). La figura 7 es un dibujo que muestra un dibujo esquemático del plano de seccionamiento.

La figura 8 es una gráfica que muestra el efecto de paclitaxel, a diferentes dosis, sobre el espesor máximo de la íntima. La figura 9 es una gráfica que muestra el efecto de paclitaxel, a diferentes dosis, sobre el área de la íntima. La figura 10 es una gráfica que muestra el efecto de paclitaxel, a diferentes dosis, sobre el por ciento de estenosis.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Antes de exponer la invención, puede ser útil un conocimiento de la misma para exponer definiciones de ciertos términos que se usarán más adelante. El término "pasaje del cuerpo", como se usa en la presente, se refiere a cualquiera del número de pasajes, tubos, tuberías, tractos, canales, senos o conductos que tienen un lumen interno, y que permiten el flujo de materiales dentro del cuerpo. Ejemplos representativos de pasajes del cuerpo incluyen arterias y venas, conductos lagrimales, la tráquea, bronquios, bronquíolos, pasajes nasales (incluyendo los senos) y otras vías aéreas, trompas de Eustaquio, el conducto auditivo externo, cavidades orales, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, tractos biliares, el uréter, la vejiga, la uretra, las trompas de Falopio, útero, vagina, y otros pasajes del tracto reproductivo femenino, los vasos deferentes y otros pasajes del tracto reproductivo masculino, y el sistema ventricular (fluido cerebroespinal) del cerebro, y la médula espinal. El término "cavidad del cuerpo", como se usa en la presente, se refiere a cualquiera del número de espacios huecos dentro del cuerpo. Ejemplos representativos de cavidades incluyen, por ejemplo, la cavidad abdominal, la cavidad bucal, la cavidad peritoneal, la cavidad pericárdica, la cavidad pélvica, la cavidad perivisceral, la cavidad pleural, el conducto inguinal y la cavidad uterina. El término "agente terapéutico", como se usa en la presente, se refiere a los agentes que pueden mitigar, tratar, curar o prevenir (por ejemplo, como un agente profiláctico) una enfermedad o condición determinada. Ejemplos representativos de agentes terapéuticos se discuten en más detalle más adelante e incluyen, por ejemplo, agentes de estabilización de microtúbulos, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, agentes antiinflamatorios, así como citocinas y otros factores que intervienen en la cascada de proliferación o curación de heridas. En resumen, dentro del contexto de la presente invención, debe entenderse que los agentes antiangiogénicos incluyen cualquier proteína, péptido, químico u otra molécula, que actúe para inhibir el crecimiento vascular (véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,994,341 , 5,886,026 y 5,716,981). Se entenderá que cualquier concentración u otras escalas numéricas incluidas en la presente incluyen concentraciones de cualquier entero dentro de la escala y fracciones de la misma, tales como un décimo y un milésimo de un entero, a menos que se indique de otra manera. Debe entenderse que los términos "un" y "una", como se usaron anteriormente y en otras partes, se refieren en la presente a "uno o más" de los componentes enumerados. Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" significa ± 15% de un valor indicado. Como se indicó anteriormente, la presente invención se refiere en general a dispositivos, composiciones y métodos de suministro para mejorar la integridad de pasajes del cuerpo después de cirugía o lesión, que incluyen suministro a una porción externa del pasaje del cuerpo (es decir, una superficie no luminal), una composición que incluye un agente terapéutico y, dentro de modalidades preferidas, un polímero solo o una composición que incluya un agente terapéutico (con o sin un vehículo polimérico). En resumen, el suministro de un agente terapéutico a una porción externa de un pasaje del cuerpo (por ejemplo, cuadráticamente o circunferencialmente), evita muchas de las desventajas de los procedimientos tradicionales. Además, el suministro de un agente terapéutico como se describe en la presente, permite la administración de mayores cantidades del agente terapéutico con menos restricción sobre el volumen que se va a suministrar. Por ejemplo, en modalidades en las cuales el agente terapéutico se ha incorporado en un material de malla, o se ha revestido sobre el mismo, el dispositivo puede suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco en un bajo volumen total de material, reduciendo de esta manera la cantidad de polímero que es liberado en el cuerpo tras la degradación.

En un aspecto, los dispositivos y las composiciones de la presente invención son estériles. Muchos agentes farmacéuticos se fabrican para que se sean estériles, y este criterio es definido por la USP XXII <121 1>. La esterilización en esta modalidad puede lograrse mediante muchos medios aceptados en la industria e incluidos en la USP XXII <1211>, incluyendo esterilización con gas, radiación ionizante, tratamientos térmicos o filtración. La esterilización puede mantenerse por lo que se denomina procesamiento aséptico, definido también en la USP XXII <1211 >. Los gases aceptables usados para la esterilización con gas, incluyen óxido de etileno. Los tipos de radiación aceptables usados para los métodos de radiación ionizante incluyen radiación gamma, por ejemplo, de una fuente de cobalto 60, y haz de electrones. Una dosis típica de radiación gamma es 2.5 MRad. Cuando es adecuado, la filtración puede lograrse usando un filtro con un tamaño de poro adecuado, por ejemplo, 0.22 µ?t?, y de un material adecuado, por ejemplo, teflón. Los agentes terapéuticos, composiciones o dispositivos terapéuticos y composiciones o dispositivos farmacéuticos provistos en la presente, pueden colocarse dentro de uno o más contenedores, junto con material de empacamiento que provea instrucciones respecto al uso de dichos materiales. Estos contenedores pueden o no contener un desecante. En general, dichas instrucciones incluyen una expresión tangible que describe la concentración de reactivo, así como dentro de ciertas modalidades, cantidades relativas de diluyentes o ingredientes excipientes (por ejemplo, agua, solución salina o PBS), que pueden ser necesarios para reconstituir la composición farmacéutica. Los contenedores y sus contenidos en la presente pueden ser también estériles. Dentro de otro aspecto de la invención, se proveen composiciones, productos o dispositivos farmacéuticos que incluyen (a) un agente terapéutico y un polímero biodegradable, en donde por lo menos parte del polímero biodegradable está en forma de una malla, en un contenedor, y (b) un aviso asociado con el contenedor en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de dispositivos o ingredientes farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por la agencia de un dispositivo o compuesto que, por ejemplo, interrumpe la función de los microtúbulos o es antiangiogénico o es antiproliferativo o es inmunosupresor, y similares, para administración humana o veterinaria, para tratar enfermedades no tumorigénicas dependientes de angiogénesis tales como, por ejemplo, artritis inflamatoria o enfermedades neovasculares del ojo. En resumen, la ley federal requiere que el uso de un agente farmacéutico en la terapia de humanos, sea aprobado por una agencia del gobierno federal. La responsabilidad de ejecución (en los Estados Unidos) es con la Dirección de Alimentos y Medicinas (Food and Drug Administration, FDA), que expide regulaciones adecuadas para asegurar dicha aprobación, detallada en 21 U.S.C. §§ 301-392. La regulación para materiales biológicos que incluyen productos obtenidos de los tejidos de animales, se provee también bajo 42 U.S.C. § 262. Una aprobación similar es requerida por la mayoría de los países, aunque las regulaciones pueden variar de un país a otro. Una amplia variedad de agentes terapéuticos puede suministrarse a porciones externas de pasajes o cavidades del cuerpo, ya sea con o sin un vehículo (por ejemplo, polimérico o no polimérico), para tratar o prevenir una condición asociada con el pasaje o cavidad del cuerpo. Discutidos en más detalle a continuación, son: I) agentes terapéuticos, II) composiciones del dispositivo, y III) tratamiento o prevención de la cavidad o pasaje comprometido del cuerpo.

I. Agentes terapéuticos Una amplia variedad de agentes (referidos también en la presente como "agentes terapéuticos" o "fármacos"), puede usarse dentro del contexto de la presente invención, ya sea con o sin un vehículo (por ejemplo, un polímero; véase la sección II anterior). Los fármacos terapéuticos pueden incluir, pero no están limitados a, aquellos agentes que inhiben todos los procesos, o algunos de los mismos, que intervienen en el desarrollo de hiperplasia de la íntima, tales como proliferación celular, migración celular y deposición de matriz. Los agentes en esta categoría incluyen inhibidores del ciclo celular y/o agentes antiangiogénicos, por ejemplo, antraciclinas, fucoidona y taxanos, ciertos compuestos inmunosupresores tales como sirolimus y análogos y derivados, ciertos agentes antiinflamatorios no esferoidales tales como dexametasona y análogos y derivados, ciertos agentes antibióticos tales como dactinomicina y análogos y derivados, ciertas estatinas tales como cervistatina y análogos y derivados, y ciertos estrógenos tales como 17-p-estradiol y análogos y derivados. Además, pueden usarse agentes antitrombóticos y agentes antiplaquetarios. Discutidos en más detalle a continuación, son (A) antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina y mitoxantrona), (B) taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxol), (C) análogos de sirolimus, (D) agentes antibióticos (por ejemplo, dactinomicina), (E) estatinas (por ejemplo, cervistatina), y (F) estrógenos (por ejemplo, 17-ß-estradiol).

A. Antraciclinas Las antraciclinas tienen la estructura general siguiente, en donde los grupos R pueden ser una variedad de grupos orgánicos: De acuerdo a la patente de E.U.A. No. 5,594,158, grupos R adecuados son los siguientes: Ri es CH3 o CH2OH; R2 es daunosamina o H; R3 y 4 son independientemente uno de OH, NO2, NH2, F, Cl, Br, I, CN, H, o grupos derivados de los mismos; R5 es hidrógeno, hidroxi o metoxi; y R6-8 son hidrógeno. En forma alternativa, R5 y R6 son hidrógeno, y R7 y Re son alquilo o halógeno, o viceversa. De acuerdo a la patente de E.U.A. No. 5,843,903, R-? puede ser un péptido conjugado. De acuerdo a la patente de E.U.A. No. 4,296,105, R5 puede ser un grupo alquilo enlazado con éter. De acuerdo a la patente de E.U.A. No. 4,215,062, R5 puede ser OH o un grupo alquilo enlazado con éter. R puede ser enlazado también al anillo de antraciclina mediante un grupo diferente de C(O), tal como un grupo alquilo o grupo alquilo ramificado que tenga la porción de enlace de C(O) en su extremo, tal como -CH2CH(CH2-X)C(0)-Ri, en donde X es H o un grupo alquilo (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,215,062). R2 pueden ser en forma alternativa un grupo enlazado por el grupo funcional =N-NHC(0)-Y, en donde Y es un grupo tal como un fenilo o anillo de fenilo sustituido. En forma alternativa, R3 puede tener la estructura siguiente: en donde Rg es OH en o fuera del plano del anillo, o es una segunda porción de azúcar tal como R3. Río puede ser H o puede formar una amina secundaria con un grupo tal como un grupo aromático, heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado, teniendo por lo menos un nitrógeno de anillo (véase la patente de E.U.A. No. 5,843,903). En forma alternativa, R10 puede derivarse de un aminoácido que tenga la estructura -C(0)CH(NHRi-t)(R12), en donde Rn es H, o forme un alquileno de C3-4 con Ri2- R12 puede ser H, alquilo, aminoalquilo, amino, hidroxi, mercapto, fenilo, bencilo o metiltio (véase la patente de E.U.A. No. 4,296,105).

Ejemplos de antraciclinas son doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina y carrubicina. Compuestos adecuados tienen las estructuras: Epirrubicina: OH en el plano del (epímero 4' de OCH3 C(0)CH2OH anillo doxorrubicina) OH fuera del plano del Daunorrubicina: OCH3 C(0)CH3 anillo OH fuera del plano del Idarrubicina: H C(0)CH3 anillo Pirarrubicina: OCH3 C(O)CH2OH Zorrubicina: OCH3 C(CH3)(=N)NHC(O)C6H5 OH „.u «,?,??, OH fuera del plano del Carrubicina: OH C(O)CH3 anj||o Otras antraciclinas adecuadas son antramicina, mitoxantrona, menogaril, nogalamicina, aclacinomicina A, olivomicina A, cromomicina A3 y plicamicina, que tienen las estructuras: Otras antraciclinas representativas incluyen, derivado de FCE 23762 doxorrubicina (Quaglia et al., J. Liq. Chromatogr. 17(18): 3911-3923, 1994), anamicina (Zou et al., J. Pharm. Sci. 82(11 ): 1 51 -1 154, 1993), ruboxilo (Rapaport et al., J. Controlled Reléase 58(2): 153-162, 1999), análogo de disacárido de antraciclina doxorrubicina (Pratesi et al., Clin. Maycer Res. 4(1 1 ): 2833-2839, 1998), N-(trifluoroacetil)doxorrubicina y 4'-0-acetil-N-(trifluoroacetil)doxorrubicina (Berube y Lepage, Synth. Commun. 28(6): 1109-1 1 16, 1998), 2-pirrolinodoxorrubicina (Nagy et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 95(4): 1794-1799, 1998), análogos de disacárido doxorrubicina (Arcamone et al., J. Nat'l Maycer Inst. 89(16): 1217-1223, 1997), análogo de disacárido de 4-desmetoxi-7-0-[2,6-didesoxi-4-0-(2,3,6-tridesox¡-3-amino-a-L-lixo-hexopiranosil)-a-L-lixo-hexopiranosil]adriamicinona doxorrubicina (Monteagudo et al., Carbohydr. Res. 300(1 ): 1 1-16, 1997), 2-pirrolinodoxorrubicina (Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 94(2): 652-656, 1997), análogos de morfolinil doxorrubicina (Duran et al., Maycer Chemother. Pharmacol. 38(3): 210-216, 1996), derivados de enaminomalonil-ß-alanina doxorrubicina (Seitz et al., Tetrahedron Lett. 36(9): 1413-16, 1995), derivados de cefalosporina doxorrubicina (Vrudhula et al., J. Med. Chem. 38(8): 1380-5, 1995), hidroxirrubicina (Solary et al., Int. J. Maycer 58(1 ): 85-94, 1994), derivado de metoximorfolino doxorrubicina (Kuhl et al., Maycer Chemother. Pharmacol. 33(1 ): 10-16, 1993), derivado de (6-maleimidocapril)hidrazona doxorrubicina (Willner et al., Bioconjugate Chem. 4(6): 521-7, 1993), N-(5,5-diacetoxipent-1-il) doxorrubicina (Cherif y Farquhar, J. Med. Chem. 35(17): 3208-14, 1992), derivado de FCE 23762 metoximorfolinil doxorrubicina (Ripamonti et al., Br. J. Maycer 65(5): 703-7, 1992), derivados de éster de N-hidroxisuccinimida doxorrubicina (Demant et al., Biochim. Biophys. Acta 11 18(1 ): 83-90, 1991 ), derivados de polidesoxinucleótido doxorrubicina (Ruggiero et al., Biochim. Biophys. Acta 1 129(3): 294-302, 1991 ), derivados de morfolinil doxorrubicina (EPA 434960), análogo de mitoxantrona doxorrubicina (Krapcho et al., J. Med. Chem. 34(8): 2373-80, 1991 ), análogo de AD198 doxorrubicina (Tráganos et al., Maycer Res. 51 (4): 3682-9, 1991 ), 4-desmetoxi-3'-N-trifluoroacetildoxorrubicina (Horton et al., Drug Des. Delivery 6(2): 123-9, 1990), 4'-ep¡doxorrub¡cina (Drzewoski et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40(2): 159-65, 1988; Weenen et al., Eur. J. Maycer Clin. Oncol. 20(7): 919-26, 1984), derivado alquilante de cianomorfolino doxorrubicina (Scudder et al., J. Nati Maycer Inst. 80(16): 1294-8, 1988), desoxidihidroyodooxorrubicina (EPA 275966), adriblastina (Kalishevskaya et al., Vestn. Mosk. Univ., 16(Biol. 1 ): 21-7, 1988), 4'-desoxidoxorrubicina (Schoelzel et al., Leuk. Res. 10(12): 1455-9, 1986), 4-desmetoxi-4'-o-metildoxorrubicina (Giuliani et al., Proc. Int. Congr. Chemother. 16: 285-70-285-77, 1983), 3'-desamino-3'-hidroxidoxorrubicina (Horton et al., J. Antibiot. 37(8): 853-8, 1984), análogos de 4-desmetoxi-doxorrubicina (Barbieri et al., Drugs Exp. Clin. Res. 10(2): 85-90, 1984), derivados de N-L-leucil doxorrubicina (Trouet et al., Anthracyclines (Proc. Int. Symp. Tumor Pharmacother.), 179-81 , 1983), derivados de 3'-desamino-3'-(4-metox¡-1-piperidinil)doxorrubicina (U.S. 4,314,054), derivados de 3'-desamino-3'-(4-morfolin¡l)doxorrubicina (U.S. 4,301 ,277), 4'-desoxidoxorrubicina y 4'-o-metildoxorrubicina (Giuliani et al., Int. J. Maycer 27(1 ): 5-13, 1981 ), derivados de aglicona doxorrubicina (Chan y Watson, J. Pharm. Sci. 67(12): 1748-52, 1978), SM 5887 (Pharma Japan 1468; 20, 1995), MX-2 (Pharma Japan 1420: 19, 1994), 4'-desoxi-13(S)-dihidro-4'-yododoxorrubicina (EP 275966), derivados de morfolinil doxorrubicina (EPA 434960), derivados de 3'-desamino-3'-(4-metoxi-1-piperid¡nil) doxorrubicina (U.S. 4,314,054), 14-valerato de doxorrubicina, morfolinodoxorrubicina (U.S. 5,004,606), 3'- desamino-3'-(3"-ciano-4"-morfol¡n¡l doxorrubicina; 3'-desamino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)-13-dihidroxorrub¡cina; (3'-desamino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)daunorrubicina; 3'-desamino-3'-(3"-c¡ano-4"-morfol¡nil)-3-dihidrodaunorrubicina; y 3'-desamino-3'-(4''-morfol¡nil-5-iminodoxorrub¡cina y derivados (U.S. 4,585,859), derivados de 3'-desamino-3'-(4-metoxi-1-piperidinil)doxorrub¡cina (U.S. 4,314,054) y derivados de 3-desamino-3-(4-morfolinil) doxorrubicina (U.S. 4,301 ,277).

B. Taxanos En otro aspecto, el agente terapéutico es un taxano, o un derivado o un análogo del mismo. En resumen, taxanos tales como, por ejemplo, paclitaxel, son compuestos que interrumpen la mitosis (fase M) por unión a la tubulina que forman husos mitóticos anormales. El taxano paclitaxel es un diterpenoide altamente derivatizado (Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93: 2325, 1971 ), el cual se ha obtenido de la corteza cosechada y desecada de Taxus brevifolia (tejo del Pacífico) y de Taxomyces andreanae y hongos endofíticos del tejo del Pacífico (Stierle et al., Science 60: 214-216, 1993). Se ha formulado en composiciones comerciales que incluyen el producto TAXOL®. Análogos y derivados de paclitaxel incluyen, por ejemplo, productos comerciales tales como TAXOTERE®, así como compuestos tales como docetaxel, análogos de 10-desacetilo de paclitaxel y análogos de 3'N-desbenzoil-3'N-t-butoxi carbonilo de paclitaxel) (véase, en general, Schiff et al., Nature 277: 665-667, 1979; Long y Fairchild, Maycer Research 54: 4355-4361 , 1994; Ringel y Horwitz, J. Nat'l Maycer Inst. 83(4): 288-291 , 1991 ; Pazdur et al., Maycer Treat. Rev. 19(4): 351-386, 1993; WO 94/07882; WO 94/07881 ; WO 94/07880; WO 94/07876; WO 93/23555; WO 93/10076; WO 94/00156; WO 93/24476; EP 590267; WO 94/20089; patentes de E.U.A. Nos. 5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529; 5,254,580; 5,412,092; 5,395,850; 5,380,751 ; 5,350,866; 4,857,653, 5,272,171 ; 5,411 ,984; 5,248,796; 5,248,796; 5,422,364; 5,300,638; 5,294,637; 5,362,831 ; 5,440,056; 4,814,470; 5,278,324; 5,352,805; 5,411 ,984; 5,059,699; 4,942,184; Tetrahedron Letters 35(52): 9709-9712, 1994; J. Med. Chem. 35: 4230-4237, 1992; J. Med. Chem. 34: 992-998, 1991 ; J. Natural Prod. 57(10): 1404-1410, 1994; J. Natural Prod. 57(1 1 ): 1580-1583, 1994; J. Am. Chem. Soc. 1 10: 6558-6560, 1988). Los taxanos pueden obtenerse usando las técnicas citadas dentro de las referencias provistas en la presente, o pueden obtenerse de una variedad de fuentes comerciales que incluyen, por ejemplo, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri (T7402 - de Taxus brevi folia). Otros ejemplos representativos de taxanos incluyen 7-desoxi-docetaxol, 7,8-ciclopropataxanos, 2-azetidonas N-sustituidas, 6,7-epoxi paclitaxeles, paclitaxeles 6,7-modificados, 10-desacetoxitaxol, 10-desacetiltaxol (de 10-desacetilbacatina III), derivados de fosfonooxi y carbonato de taxol, 1 ,2-bencendicarboxilato 2',7-di(sódico) de taxol, derivados de 10-desacetoxi-11 ,12-dihidrotaxol-10,12(18)dieno, derivados de 10-desacetoxitaxol, Protaxol (derivados de 2'- y/o 7-O-éster), (derivados de 2 - y/o 7-0-carbonato), síntesis asimétrica de cadena lateral de taxol, fluoro taxoles, 9-desoxotaxano, 13-acetil-9-desoxobacatina III, 9-desoxotaxol, 7-desoxi-9-desoxotaxol, 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxotaxol, derivados que contienen hidrógeno o grupo acetilo y un hidroxi y ter-butoxicarbonilamino, 2'-acriloiltaxol sulfonado y derivados de taxol sulfonados de ácido 2'-0-acílico, succiniltaxol, formiato de 2'-gamma-aminobutiriltaxol, 2'-acetil taxol, 7-acetil-taxol, carbamato de 7-glicina taxol, carbamato de 2'-OH-7-PEG (5000) taxol, derivados de 2 -benzoil y 2',7-dibenzoil taxol, otros profármacos (2'-acetiltaxol; 2',7-diacetiltaxol; 2'-succiniltaxol; 2'-(beta-alanil)-taxol; formiato de 2'-gamma-aminobutiriltaxol; derivados de etilenglicol de 2'-succiniltaxol; 2'-glutariltaxol; 2'-(N,N-dimetilglicil) taxol; 2,-(2-(N,N-dimetilamino)propionil)taxol; 2'-ortocarboxibenzoil taxol; derivados de ácido carboxílico 2'-alifático de taxol, los profármacos {2'(N,N-d¡etilaminopropionil)taxol, 2'(N,N-dimetilglicil)taxol, 7(N,N-dimetilglicil)taxol, 2'-7-di-(N,N-dimetilglicil)taxol, 7(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2'-7-di(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2'-(L-glicil)taxol, 7-(L-glicil)taxol, 2 -7-di(L-glicil)taxol, 2 -(L-alanil)taxol, 7-(L-alanil)taxol, 2',7-d¡(L-alanil)taxol, 2'-(L-leucil)taxol, 7-(L-leucil)taxol, 2',7-di(L-leuc¡l)taxol, 2'-(L-isoleucil)taxol, 7-(L-isoleucil)taxol, 2'-7-di(L-isoleucil)taxol, 2'(L-valil)taxol, 7-(L-valil)taxol, 2'7-di(L-valil)taxol, 2'-(L-fenilalanil)taxol, 7-(L-fenilalanil)taxol, 2',7-d'i(L-fenilalanil)taxol, 2'-(L-prolil)taxol, 7-(L-prolil)taxoi, 2',7-di(L-prolil)taxol, 2'-(L-lisil)taxol, 7-(L-lisil)taxol, 2',7-di(L-lis¡l)taxol, 2'-(L-glutamil)taxol, 7-(L-glutamil)taxol, 2',7-di(L-glutamil)taxol, 2'-(L-arginil)taxol, 7-(L-arginil)taxol, 2',7-di(L-arginil)taxol}, análogos de taxol con cadenas laterales modificadas de fenil isoserina, taxotere, (N-debenzoil-N-ter-(butoxicarbonil)-10-desacetiltaxol, y taxanos (por ejemplo, bacatina III, cafalomanina; 10-desacetilbacatina III, brevifoliol, yunantaxusina y taxusina); y otros análogos y derivados de taxano, que incluyen 14-beta-hidrox¡-10 desacetibacatina III, derivados de debenzoil-2-acil paclitaxel, derivados de benzoato paclitaxel, derivados de fosfonooxi y carbonato paclitaxel, 2'-acriloiltaxol sulfonado; derivados de paclitaxel sulfonados de ácido 2'-0-acílico, derivados de paclitaxel 18-sustituidos en el sitio, análogos de paclitaxel clorados, derivados de éter metoxi de C4 paclitaxel, derivados de sulfenamida taxano, análogos de paclitaxel bromados, derivados de Girard taxano, nitrofenil paclitaxel, derivados de paclitaxel sustituidos 10-desacetilados, derivados de 14-ß-hidroxi-10-desacetilbacatina III taxano, derivados de 01 taxano, derivados de C10 taxano, derivados de 2-debenzoil-2-acil taxano, derivados de 2-debenzoil y -2 acil paclitaxel, análogos de taxano y bacatina III que poseen nuevos grupos funcionales C2 y C4, análogos de n-acil paclitaxel, 10-desacetilbacatina III y derivados de 10-desacetilbacatina III 7-protegidos de 10-desacetil taxol A, 10-desacetil taxol B y 10-desacetil taxol, derivados de benzoato de taxol, análogos de 2-aroil-4-acil paclitaxel, análogos de orto-éster paclitaxel, análogos de 2-aroil-4-acil paclitaxel y 1-desoxi paclitaxel, y análogos de 1-desoxi paclitaxel.

En un aspecto, el taxano tiene la fórmula (C1 ): en donde las porciones resaltadas en gris pueden ser sustituidas, y la porción no resaltada es el núcleo de taxano. Una cadena lateral (marcada como "A" en el diagrama) está presente deseablemente para que el compuesto tenga buena actividad. Ejemplos de compuestos que tienen esta estructura incluyen paclitaxel (índice Merck, entrada 7117), docetaxel (Taxotere, índice Merck, entrada 3458) y 3'-desfenil-3'-(4-n¡trofenil)-N-debenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-10-desacetiltaxol. En un aspecto, taxanos adecuados tales como paclitaxel y sus análogos y derivados, se describen en la patente No. 5,440,056, y tienen la estructura (C2): (C2) en donde X puede ser oxígeno (paclitaxel), hidrógeno (derivados de 9-desoxi), tioacilo, o precursores de dihidroxilo; Ri se selecciona de paclitaxel o cadenas laterales de taxotere o alcanoilo de la fórmula (C3): (C3) en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, fenilo, alcoxí, amino, fenoxi (sustituido o no sustituido); Re se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, fenilo (sustituido o no sustituido), alfa o beta-naftilo; y R9 se selecciona de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo sustituido y amínoalcanoilo; en donde las sustituciones se refieren a hidroxilo, sulfhidrilo, alalcoxilo, carboxilo, halógeno, tioalcoxilo, N.N-dimetilamino, alquilamino, dialquilamino, nitro y -OS03H, y/o pueden referirse a grupos que contienen dichas sustituciones; R2 se selecciona de hidrógeno o grupos que contienen oxígeno, tales como hidrógeno, hidroxilo, alcoilo, alcanoíloxi, aminoalcanoíloxi y peptidilalcanoiloxi; R3 se selecciona de hidrógeno o grupos que contienen oxígeno, tales como hidrógeno, hidroxilo, alcoilo, alcanoíloxi, aminoalcanoíloxi y peptidilalcanoiloxi, y puede ser además un grupo que contiene sílilo o un grupo que contiene azufre; R4 se selecciona de acilo, alquilo, alcanoilo, amínoalcanoilo, peptidilalcanoilo y aroilo; R5 se selecciona de acilo, alquilo, alcanoilo, amínoalcanoilo, peptidilalcanoilo y aroilo; R6 se selecciona de hidrógeno o grupos que contienen oxígeno, tales como hidrógeno, hidroxilo, alcoilo, alcanoiloxi, aminoalcanoiloxi y peptidilalcanoiloxi. En un aspecto, los análogos y derivados de paclitaxel útiles en la presente invención se describen en la solicitud de patente internacional del PCT No. WO 93/10076. Como se describe en esta publicación, el análogo o derivado debe tener una cadena lateral unida al núcleo de taxano en C13, como se muestra en la estructura siguiente (fórmula C4), para conferir actividad antitumoral al taxano.

(C4) El documento WO 93/10076 describe que el núcleo de taxano puede ser sustituido en cualquier posición, salvo los grupos metilo existentes. Las sustituciones pueden incluir, por ejemplo, hidrógeno, alcanoiloxi, alquenoiloxi y ariloiloxi. Además, pueden unirse grupos oxo a los carbonos marcados como 2, 4, 9 o 10. Asimismo, puede unirse un anillo de oxetano a los carbonos 4 y 5. Asimismo, puede unirse un anillo de oxirano al carbono marcado como 4. En un aspecto, los taxanos que son útiles en la presente invención se describen en la patente de E.U.A. No. 5,440,056, que describe 9-desoxo taxanos. Estos son compuestos que carecen de un grupo oxo en el carbono marcado como 9 en la estructura de taxano mostrada anteriormente (fórmula C4). El anillo de taxano puede ser sustituido en los carbonos marcados como 1 , 7 y 10 (independientemente) con H, OH, O-R u O-CO-R, en donde R es un alquilo o un aminoalquilo. Asimismo, puede ser sustituido en los carbonos marcados como 2 y 4 (independientemente) con grupos aroilo, alcanoilo, aminoalcanoilo o alquilo. La cadena lateral de la fórmula (C3) puede ser sustituida en R7 y Re (independientemente) con anillos de fenilo, anillos de fenilo sustituidos, alquenos/alcanos lineales, y grupos que contienen H, N u O. R9 puede ser sustituido con H, o un grupo alcanoilo sustituido o no sustituido.

C. Sirolimus En otro aspecto, el agente terapéutico es sirolimus, o un derivado o un análogo del mismo. En resumen, el sirolimus (referido también como "rapamicina") es un antibiótico macrólido. Terapéuticamente, el fármaco se clasifica como un inmunosupresor. Su clasificación mecanicista es como un inhibidor del ciclo celular y un inhibidor de mTORR (objetivo de rapamicina de mamífero). Se proveen a continuación las estructuras de sirolimus, everolimus y tacrolimus: Nombre del Nombre Compañía Estructura código Véase más Everolimus SAR-943 Novartis adelante Véase más Sirolimus AY-22989 Wyeth adelante Rapamune NSC-226080 Rapamicina Véase más Tacrolimus FK506 Fujusawa adelante Everolimus Tacrolimus Sirolimus Otros análogos y derivados de sirolimus incluyen tacrolimus y derivados del mismo (véase, por ejemplo, el documento EP0184162B1 y la patente de E.U.A. No. 6,258,823), y everolimus y derivados del mismo (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,665,772). Otros ejemplos representativos de análogos y derivados de sirolimus, incluyen ABT-578, y otros pueden encontrarse en las publicaciones del PCT Nos. W09710502, WO9641807, W09635423, WO9603430, WO9600282, W09516691 , W09515328, WO9507468, WO9504738, WO9504060, WO9425022, W09421644, WO9418207, WO9410843, WO9409010, WO9404540, WO9402485, WO9402137, WO9402136, W09325533, WO9318043, W09313663, WO931 1 130, WO9310122, WO9304680, W09214737 y WO 9205179. Patentes de E.U.A. representativas, incluyen las patentes de E.U.A. Nos. 6,342,507, 5,985,890, 5,604,234, 5,597,715, 5,583,139, 5,563,172, 5,561 ,228, 5,561 ,137, 5,541 ,193, 5,541 ,189, 5,534,632, 5,527,907, 5,484,799, 5,457,194, 5,457,182, 5,362,735, 5,324,644, 5,318,895, 5,310,903, 5,310,901 , 5,258,389, 5,252,732, 5,247,076, 5,225,403, 5,221 ,625, 5,210,030, 5,208,241 , 5,200,41 1 , 5,198,421 , 5,147,877, 5,140,018, 5,1 16,756, 5,109,112, 5,093,338 y 5,091 ,389.

D. Agentes antiinflamatorios Otro agente terapéutico útil en la presente invención, incluye agentes antiinflamatorios. Los agentes antiinflamatorios incluyen, sin limitación, corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, hidrocortisona, triamcinolona), fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) (por ejemplo, nabumetona, indometacina, naproxeno, ibuprofeno), citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-13), antagonistas de citocinas (por ejemplo, antagonistas del receptor de IL-1 , anticuerpo monoclonal de FNT-a, receptor de FNT soluble, factor de plaquetas 4), y similares. Véase también, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 6,190,691 ; patente de E.U.A. No. 5,776,892; patente de E.U.A. No. 4,816,449; y patente de E.U.A. No. RE37.263.

E. Actinomicina En otro aspecto, el agente terapéutico es actinomicina, o un derivado o un análogo de la misma. En resumen, las actinomicinas son antibióticos aislados de una especie de Streptomyces. Las actinomicinas son cromopéptidos, y la mayoría de ellas contienen el cromóforo fenoxazona plana actinocina. Las diferencias entre las actinomicinas están confinadas a las cadenas laterales peptídicas que varían en la estructura de los aminoácidos constituyentes. Terapéuticamente, el fármaco se clasifica como un agente antibiótico antineoplásico. Su clasificación mecanicista es como un inhibidor del ciclo celular.

F. Estatinas En otro aspecto, el agente terapéutico es una estatina, o un derivado o un análogo de la misma. En resumen, las estatinas son inhibidores competitivos de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA), que cataliza un paso temprano limitativo de velocidad en la biosíntesis de colesterol. Terapéuticamente, los fármacos se clasifican como terapéuticos para dislipidemia. La clasificación mecanicista es como inhibidores de HMG-CoA reductasa. Estos compuestos pueden tener también efectos antiproliferativos y antimigratorios sobre células. Estatinas representativas incluyen, pero no están limitadas a, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cervistatina.

G. Estróqenos En otro aspecto, el agente terapéutico es un estrógeno tal como 17-p-estradiol, o un derivado o un análogo del mismo. En resumen, el 17-ß-estradiol es un estrógeno esteroidal. Terapéuticamente, el fármaco se clasifica como un agonista de estrógeno. Otros efectos incluyen inhibición de la migración y proliferación celulares.

II. Composiciones del dispositivo Como se indicó anteriormente, las composiciones y los dispositivos terapéuticos de la presente invención comprenden un polímero biodegradable y/o un polímero no degradable, en donde por lo menos parte del polímero está en forma de una malla. Las composiciones y dispositivos terapéuticos de la presente invención pueden comprender además un vehículo, tal como un vehículo polimérico o no polimérico. Una amplia variedad de polímeros y vehículos poliméricos puede usarse para contener y/o suministrar uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente incluyendo, por ejemplo, composiciones biodegradables y no biodegradables.

Composiciones de la malla Ejemplos representativos de composiciones biodegradables que pueden usarse para preparar la malla, incluyen polímeros que comprenden albúmina, colágena, ácido hialurónico y derivados, alginato de sodio y derivados, quitosán y derivados, gelatina, almidón, polímeros de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa, succinato-acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), caseína, dextrán y derivados, polisacáridos, poli(caprolactona), fibrinógeno, ácidos poli(hidroxílicos), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glicolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-d¡oxan-2-ona, polímeros y copolímeros que incluyen una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o 1 ,5-dioxepan-2-ona, poli(glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres), poliésteres, ácido poli(hidroxivalérico), polidioxanona, tereftalato de poli(etileno), ácido poli(málico), ácido poli(tartrónico), polianhídridos, polifosfazenos y poli(aminoácidos). Estas composiciones incluyen copolímeros de los polímeros anteriores, así como mezclas y combinaciones de los polímeros anteriores (véase, en general, lllum, L, Davids, S. S. (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery" Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Reléase 17: 1-22, 1991 ; Pitt, Int. J. Phar. 59: 173-196, 990; y Holland et al., J. Controlled Reléase 4:155-0180, 1986). Ejemplos representativos de polímeros no biodegradables incluyen copolímeros de etileno-co-acetato de vinilo, polímeros basados en ácido acrílico y ácido metacrílico [por ejemplo, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), metacrilato de poli(metilo), metacrilato de poli(hidroxietilo), cianoacrilato de poli(alquilo), acrilatos de poli(alquilo), metacrilatos de poli(alquilo)], poli(etileno), poli(propileno), poliamidas [por ejemplo, nylon 6,6], poli(uretanos) [por ejemplo, poli(éster uretanos), poli(éter uretanos), poli(carbonato uretanos), poli(éster-urea)], poliéteres [copolímeros de óxido de poli(etileno), óxido de poli(propileno), óxido de poli(etileno)-óxido de poli(propileno), copolímeros de bloque doble y de bloque triple, poli(tetrametilenglicol)], polímeros que contienen silicón y polímeros basados en vinilo [polivinilpirrolidona, alcohol poli(vinilico), ftalato-acetato de poli(vinilo) y poli(estireno-co-isobutileno-co-estireno). Estas composiciones incluyen copolímeros, así como mezclas, composiciones entrelazadas, y combinaciones de los polímeros anteriores. Estas composiciones pueden comprender también una combinación de los polímeros biodegradables y no degradables mencionados anteriormente. Los polímeros que pueden usarse también pueden ser aniónicos [por ejemplo, alginato, carragenina, ácido hialurónico, sulfato de dextrán, sulfato de condroitina, carboximetil dextrán, carboximetil celulosa y ácido poli(acrílico)] o catiónicos [por ejemplo, quitosán, poli-L-lisina, polietilenimina y poli(alil amina)] (véase, en general, Dunn et al., J. Applied Polymer Sci. 50: 353, 1993; Cascone et al., J. Materials Sci.: Materials in Medicine 5: 770, 1994; Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. 16: 1164, 1993; Thacharodi y Rao, Int'l J. Pharm. 120: 1 15, 1995; y Miyazaki et al., Int'l J. Pharm. 1 18: 257, 1995). Polímeros particularmente preferidos incluyen poli(etileno-co-acetato de vinilo), poli(carbonato uretanos), ácidos polihidroxílicos) [por ejemplo, oligómeros y polímeros de ácido poli(D,L-láctico, oligómeros y polímeros de ácido poli(L-láctico), oligómeros y polímeros de ácido poli(D-láctico), ácido poli(glicólico), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de lactida y glicolida, poli(caprolactona), copolímeros de lactida o glicolida y e-caprolactona), poli(valerolactona), poli(anhídridos), y copolímeros preparados de caprolactona y/o lactida y/o glicolida y/o polietilenglicol. Estas composiciones preferidas incluyen combinaciones y mezclas de polímeros preferidos.

Composiciones de vehículo Los vehículos poliméricos pueden incluir uno o más polímeros biodegradables, uno o más polímeros no degradables, o una combinación de uno o más polímeros biodegradables y polímeros no degradables. Ejemplos representativos de composiciones biodegradables que pueden usarse para preparar el vehículo, incluyen albúmina, colágena, ácido hialurónico y derivados, alginato de sodio y derivados, quitosán y derivados, gelatina, almidón, polímeros de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa, succinato-acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), caseína, dextrán y derivados, polisacáridos, poli(caprolactona), fibrinógeno, ácidos poli(hidroxílicos), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glícolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-dioxan-2-ona, polímeros y copolímeros que incluyen una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o 1 ,5-dioxepan-2-ona, poli(glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres), poliésteres, ácido poli(hidroxivalérico), polidioxanona, tereftalato de poli(etileno), ácido poli(málico), ácido poli(tartrónico), polianhídridos, polifosfazenos y poli(aminoácidos). Estas composiciones incluyen copolímeros de los polímeros anteriores, así como mezclas y combinaciones de los polímeros anteriores. Ejemplos representativos de polímeros no biodegradables incluyen copolímeros de etileno-co-acetato de vinilo, polímeros basados en ácido acrílico y ácido metacrílico [por ejemplo, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), metacrilato de poli(metilo), metacrilato de poli(hidroxietilo), cianoacrilato de poli(alquilo), acrilatos de poli(alquilo), metacrilatos de poli(alquilo)], poli(etileno), poli(propileno), poliamidas [por ejemplo, nylon 6,6], poli(uretanos) [por ejemplo, poli(éster uretanos), poli(éter uretanos), poli(carbonato uretanos), poli(éster-urea)], poliéteres [copolímeros de óxido de poli(etileno), óxido de poli(propileno), óxido de poli(etileno)-óxido de poli(propileno), copolímeros de bloque doble y de bloque triple, poli(tetrametilenglicol)], polímeros que contienen silicón y polímeros basados en vinilo [polivinilpirrolidona, alcohol poli(vinílico), ftalato-acetato de poli(vinilo) y poli(estireno-co-isobutileno-co-estireno). Estas composiciones incluyen copolímeros, así como mezclas, composiciones entrelazadas, y combinaciones de los polímeros anteriores. Los vehículos poliméricos preferidos son biodegradables, tales como copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de lactida y glicolida, copolímeros de ácido láctico y e-caprolactona, copolímeros de bloque doble (A-B), en donde el bloque A incluye metoxipolietilenglicol, y el bloque B incluye un poliéster, por ejemplo, metoxipoli(etilenglicol)-co-poli(D,L-lactida), y copolimeros de bloque triple (A-B-A) o (B-A-B), en donde el bloque A incluye polioxialcano, y el bloque B incluye un poliéster. Bloques de polioxialcano preferidos incluyen polietilenglicol, óxido de polietileno-co-óxido de propileno), y óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno-co-óxido de etileno). Otros vehículos poliméricos preferidos incluyen poli(lactidas), poli(glicolidas), poli(caprolactonas), poli(L-lactida-co-glicolida), copolimeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolimeros de e-caprolactona y lactida, copolimeros de glicolida y e-caprolactona, copolimeros de lactida y 1 ,4-dioxan-2-ona, polímeros y copolimeros que incluyen una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, o carbonatos de trimetileno, y combinaciones y mezclas de los mismos. En otras modalidades, los vehículos poliméricos preferidos son no biodegradables, tales como poli(uretanos) y metacrilatos de poli(hidroxietilo). En una modalidad, el agente terapéutico se incorpora en un vehículo no polimérico. Los vehículos no poliméricos pueden ser biodegradables o no biodegradables, y pueden combinarse con las composiciones biodegradables o no biodegradables descritas anteriormente. Los vehículos no poliméricos pueden ser viscosos (por ejemplo, teniendo una viscosidad en la escala entre alrededor de 100 y aproximadamente 3x106 centipoises), o pueden ser sólidos (teniendo un punto de fusión mayor de 10°C), o un vidrio. Ejemplos representativos de vehículos no poliméricos que pueden usarse, incluyen derivados de éster de azúcar (por ejemplo, isobutirato-acetato de sacarosa, oleato de sacarosa, y similares), derivados de amida de azúcar, ácidos grasos, sales de ácidos grasos (por ejemplo, estearato de calcio), lípidos, ceras (por ejemplo, cera de parafina refinada, cera microcristalina), y vitaminas (por ejemplo, vitamina E).

Formulación Los polímeros y vehículos poliméricos pueden configurarse en una variedad de formas, tales como una película, envoltura, gel, espuma, hoja, molde, malla, revestimientos, y similares. Los vehículos poliméricos preferidos pueden formarse en una película, envoltura, gel, espuma, hoja, molde, revestimiento, o una combinación de los mismos. En otras modalidades preferidas, el vehículo polimérico y el agente terapéutico se revisten sobre el dispositivo de suministro (por ejemplo, malla polimérica), para su uso en los métodos descritos en la presente. En un aspecto preferido, un dispositivo de suministro, el cual está de preferencia en una forma viscosa o sólida, es revestido mediante una variedad de métodos, tales como mediante aplicación de un baño, inmersión o pulverización. Los polímeros y vehículos poliméricos de la invención pueden configurarse también para que tengan propiedades específicas y/o características de liberación particularmente deseadas. Por ejemplo, los polímeros y vehículos poliméricos pueden configurarse para liberar un agente terapéutico tras exposición a un evento desencadenante específico, tal como el pH (véase, por ejemplo, Heller et al., "Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems", en Polymers ¡n Medicine III, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1988, pp. 175-188; Kang et al., J. Applied. Polymer Sci. 48: 343, 1993; Dong et al., J. Controlled Reléase 19: 171 , 1992; Dong y Hoffman, J. Controlled Reléase 15: 141 , 1991 ; Kim et al., J. Controlled Reléase 28: 143, 1994; Cornejo-Bravo et al., J. Controlled Reléase 33: 223, 1995; Wu y Lee, Pharm. Res. 10(10): 1544-1547, 1993; Serres et al., Pharm. Res. 13: 196, 1996; Peppas, "Fundamentáis of pH- and Temperature-Sensitive Delivery Systems", en Gurny et al. (eds.), Pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, pp. 41-55; Doelker, "Cellulose Derivatives", 1993, en Peppas y Langer (eds.), Biopolymers /, Springer-Verlag, Berlín); y Kost et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 46: 125-148, 2001 ). Ejemplos representativos de polímeros sensibles al pH incluyen ácido poli(acrílico) y sus derivados (incluyendo, por ejemplo, homopolimeros tales como ácido poli(aminocarboxílico)); ácido poli(acrílico); ácido poli(metil acrílico); copolímeros de dichos homopolimeros, y copolímeros de ácido poli(acrílico), y monómeros de acrilo, tales como los descritos anteriormente. Otros polímeros sensibles al pH incluyen polisacáridos tales como ftalato-acetato de celulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; trimelitato-acetato de celulosa; y quitosán. Otros polímeros sensibles al pH incluyen cualquier mezcla de un polímero sensible al pH y un polímero soluble en agua. En una modalidad preferida, el dispositivo es una malla tejida que tiene una trama que incluye un primer polímero, y una urdimbre que incluye un segundo polímero, en donde el polímero de la trama tiene un perfil de degradación o liberación similar al del polímero de la urdimbre. En otra modalidad, el polímero o vehículo polimérico que incluye la trama tiene un perfil de degradación o liberación que es de duración más corta que el polímero que incluye la urdimbre. En otra modalidad, el polímero que incluye la trama tiene un perfil de degradación o liberación que es de duración más larga que el polímero que incluye la urdimbre. En forma similar, los polímeros y vehículos políméricos pueden configurarse para que sean sensibles a la temperatura (véase, por ejemplo, Sershen et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 54: 1225-1235, 2002; Chen et al., "Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrilic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery", en Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 22: 167, Controlled Reléase Society, Inc., 1995; Okano, "Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery", en Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 22: 1 11 , Controlled Reléase Society, Inc., 1995; Johnston et al., Pharm. Res. 9(3): 425, 1992; Tung, Int'l J. Pharm. 107: 85, 1994; Harsh y Gehrke, J. Controlled Reléase 17: 175, 1991 ; Bae et al., Pharm. Res. 8(4): 531 , 1991 ; Dinarvand y D'Emanuele, J. Controlled Reléase 36: 221 , 1995; Yu y Grainger, "Novel Termo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacrylamide Network Synthesis and Physicochemical Characterization", Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Gradúate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp. 820-821 ; Zhou y Smid, "Physical Hydrogels of Associative Star Polymers", Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ. of New York, Syracuse, NY, pp. 822-823; Hoffman et al., "Characterizing Pore Sizes and Water 'Structure' in Stimuli-Responsive Hydrogels", Center for Bioengineering, Univ. of Washington, Seattie, WA, p. 828; Yu y Grainger, "Thermo-sensitive Sweiling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogels", Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Gradute Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp. 829-830; Kim et al., Pharm. Res. 9(3): 283-290, 1992; Bae et al., Pharm. Res. 8(5): 624-628, 1991 ; Kono et al., J. Controlled Reléase 30: 69, 1994; Yoshida et al., J. Controlled Reléase 32: 97, 1994; Okano et al., J. Controlled Reléase 36: 125, 1995; Chun y Kim, J. Controlled Reléase 38: 39-47, 1996; D'Emanueie y Dinarvand, Int'l J. Pharm. 118: 237, 1995; Katono et al., J. Controlled Reléase 16: 215, 1991 ; Hoffman, "Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species", en igliaresi et al. (eds.), Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1988, pp. 161-167; Hoffman, "Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics", en Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp. 297-305; Gutowska et al., J. Controlled Reléase 22: 95-104, 1992; Palasis y Gehrke, J. Controlled Reléase 18: 1-12, 1992; y Paavola et al., Pharm. Res. 12(12): 1997-2002, 1995). Ejemplos representativos de polímeros termogelificantes incluyen homopolímeros tales como poli(N-metil-N-n-propilacrilamida), LCST = 19.8°C; poli(N-n-propilacrilamida), 21.5; poli(N-metil-N-isopropilacrilamida), 22.3; poli(N-n-propilmetacrilamida), 28.0; poli(N-isopropilacrilamida), 30.9; pol¡(N,n-dietilacr¡lamida), 32.0; poli(N-isopropilmetacrilamida), 44.0; poli(N-ciclopropilacrilamida), 45.5; poli(N-etilmetacrilamida), 50.0; poli(N-metil-N-etilacrilamida), 56.0; poli(N-ciclopropilmetacrilamida), 59.0; y poli(N-etilacrilamida), 72.0. Además, pueden obtenerse polímeros termogelificantes preparando copolímeros entre monómeros de los anteriores, o combinando dichos homopolímeros con otros polímeros solubles en agua (por ejemplo, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), poli(acrilato), metacrilato de poli(butilo), poli(acrilamida) y poli(N-n-butil-acrilamida), y derivados de los mismos. Otros ejemplos representativos de polímeros termogelificantes incluyen derivados de éter de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, 41 °C, metilcelulosa, 55°C; hidroxipropilmetilcelulosa, 66°C; y etilhidroxietilcelulosa, copolímeros de a-hidroxiácidos y poli(etilenglicol), y Pluronics™ tales como F-127; L-122; L-92; L-81 ; y L-61. Una amplia variedad de formas pueden configurarse mediante el polímero y los vehículos de la presente invención incluyendo, por ejemplo, revestimientos, filamentos, trenzas, hojas tricotadas o tejidas, tubos y dispositivos en forma de varilla (véase, por ejemplo, Goodell et al., Am. J. Hosp. Pharm. 43: 1454-1461 , 1986; Langer et al., "Controlled reléase of macromolecules from polymers", en Biomedical polymers, polymeric materials and pharmaceuticals for biomedical use, Goldberg, E. P., Nakagim, A. (eds.) Academic Press, pp. 113-137, Rhine et al., J. Pharm. Sci. 69: 265-270, 1980; Brown et al., J. Pharm. Sci. 72: 1181 , 1983; y Bawa et al., J. Controlled Reléase 1 : 259, 1985). Los agentes terapéuticos pueden incorporarse en el dispositivo, por ejemplo, mediante oclusión en el polímero o en el volumen vacío de un material de malla, disolución en la matriz del polímero, revestimiento, y por unión de los agentes al dispositivo mediante enlaces covalentes y no covalentes. Los agentes terapéuticos pueden incorporarse en un vehículo secundario (por ejemplo, micropartículas, microesferas, nanoesferas, micelas, liposomas y/o emulsiones) que se incorpora entonces en el vehículo primario como se describió anteriormente. Dentro de ciertas modalidades preferidas de la invención, se proveen composiciones terapéuticas en formulaciones tales como mallas tricotadas o tejidas, pastas, hojas, películas, materia en partículas, tubos, geles, espumas, trenzas y aerosoles. De preferencia, las composiciones o dispositivos terapéuticos de la presente invención se configuran en una forma adecuada para el uso deseado. Por ejemplo, un agente terapéutico y polímero biodegradable se forman en una malla o envoltura para aplicación a una anastomosis venosa o arterial, de preferencia sobre la porción externa de la anastomosis. Dentro de ciertos aspectos de la presente invención, la composición o el dispositivo terapéutico debe ser biocompatible, y liberar uno o más agentes terapéuticos durante un período de varios días a meses, siendo el perfil de liberación específico adecuado para la indicación específica que se esté tratando. Además, las composiciones terapéuticas de la presente invención deben ser de preferencia estables por varios meses, y deben ser capaces de ser producidas y mantenidas bajo condiciones estériles. En una modalidad preferida, se provee un dispositivo de suministro que incluye un agente terapéutico y un polímero biodegradable, en donde por lo menos parte del polímero biodegradable está en forma de una malla. Una malla, como se usa en la presente, es un material formado de una pluralidad de fibras o filamentos (es decir, un material fibroso), en donde las fibras o filamentos están dispuestos en una forma tal (por ejemplo, entretejidos, anudados, trenzados, sobrepuestos, rizados, tricotados, entrelazados, retorcidos, enmarañados, fieltrados, y similares), que forman una estructura porosa. Típicamente, una malla es un material plegable, de modo que tiene flexibilidad suficiente para ser enrollada alrededor de la superficie externa de un pasaje o cavidad del cuerpo, o una porción del mismo. La malla es capaz de brindar soporte a la estructura (por ejemplo, la pared del vaso o cavidad), y puede adaptarse para liberar una cantidad del agente terapéutico. Una malla puede incluir fibras o filamentos que están orientados aleatoriamente entre sí, o que están dispuestos en una disposición o diseño ordenado. En una modalidad, por ejemplo, una malla puede estar en forma de una tela tal como, por ejemplo, una tela tricotada, trenzada, tejida con gancho, tejida, no tejida (por ejemplo, una tela soplada por fusión o tendida en húmedo) o enmarañada. En una modalidad, una malla puede incluir un polímero biodegradable natural o sintético que puede formarse en una malla tricotada, una malla tejida, una malla pulverizada, una malla enmarañada, una malla trenzada, una malla rizada, y similares. De preferencia, una malla o envoltura tiene hilos retorcidos que forman una estructura porosa que puede ser, por ejemplo, tricotada, tejida o enmarañada. Ejemplos representativos de mallas incluyen mallas quirúrgicas, tales como las disponibles comercialmente de Ethicon, Inc. (Somerville, NJ) bajo la designación comercial malla tricotada VICRYL, malla tejida VICRYL, malla Prolene, malla Mersilene, y las disponibles de CR Bard (Murray Hill, NJ) bajo la designación comercial malla Bard® Visilex®, malla Bard® Dulex™, y hojas planas de malla Bard®. La estructura y las propiedades de la malla usada en un dispositivo, dependen de la aplicación y la mecánica deseada (es decir, flexibilidad, resistencia a la tracción y elasticidad), propiedades de degradación, y las características deseadas de carga y liberación para los agentes terapéuticos seleccionados. La malla debe tener propiedades mecánicas, tales que el dispositivo continúe siendo suficientemente fuerte hasta que el tejido circundante haya sanado. Factores que afectan la flexibilidad y resistencia mecánica de la malla incluyen, por ejemplo, porosidad, espesor de la tela, diámetro de las fibras, composición del polímero (por ejemplo, tipo de monómeros e iniciadores), condiciones del procedimiento, y los aditivos que se usan para preparar el material. Típicamente, el dispositivo de suministro incluye una malla que posee porosidad suficiente para permitir el flujo de fluidos a través de los poros de la red de fibras y para facilitar el crecimiento del tejido hacia dentro. En general, los intersticios de la malla o envoltura deben ser suficientemente amplios para permitir que luz visible al ojo, o fluidos, pasen a través de los poros. Sin embargo, pueden usarse también materiales que tengan una estructura más compacta. El flujo de fluido a través de los intersticios de la malla depende de una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, el conteo de puntadas o la densidad de hilos. La porosidad de la malla puede adaptarse además, por ejemplo, llenando los intersticios de la malla con otro material (por ejemplo, partículas o polímero), o procesando la malla (por ejemplo, mediante calentamiento), para reducir el tamaño de poro y para crear áreas no fibrosas. El flujo de fluido a través de la malla o envoltura de la invención variará, dependiendo de las propiedades del fluido, tales como viscosidad, carácter hidrofílico/carácter hidrofóbico, concentración iónica, temperatura, elasticidad, pseudoplasticidad, contenido de partículas, y similares. De preferencia, los intersticios no previenen la liberación de agentes terapéuticos impregnados o revestidos desde la malla, y los intersticios no previenen de preferencia el intercambio de fluido del tejido en el sitio de aplicación.

Los materiales de la malla deben ser suficientemente flexibles para poder ser enrollados alrededor de la superficie externa completa, o una porción de la misma, de un pasaje o cavidad del cuerpo. Los materiales de la malla flexibles están típicamente en forma de hojas tejidas o tricotadas flexibles que tienen un espesor que varía de alrededor de 25 mieras a aproximadamente 3000 mieras; de preferencia de alrededor de 50 a aproximadamente 1000 mieras. El material de la malla adecuado para enrollamiento alrededor de arterias y venas, varía típicamente de alrededor de 100 a 400 mieras en espesor. El diámetro y la longitud de las fibras o filamentos pueden variar en tamaño, dependiendo de la forma del material (por ejemplo, tricotada, tejida o no tejida), y la elasticidad, porosidad, área de superficie, flexibilidad y resistencia a la tracción deseadas. Las fibras pueden ser de cualquier longitud, variando desde filamentos cortos hasta hilos largos (es decir, de varias mieras a cientos de metros de longitud). Dependiendo de la aplicación, las fibras pueden tener una construcción de monofilamento o multifilamento. La malla puede incluir fibras que son de la misma dimensión o de dimensiones diferentes, y las fibras pueden formarse del mismo tipo de polímero biodegradable o de diferentes tipos de polímeros biodegradables. Los materiales tejidos, por ejemplo, pueden incluir una disposición regular o irregular de hebras de urdimbre y trama, y pueden incluir un tipo de polímero en la dirección de la trama, y otro tipo (teniendo el mismo perfil de degradación o un perfil de degradación diferente del primer polímero) en la dirección de la urdimbre. En forma similar, los materiales tricotados pueden incluir uno o más tipos (por ejemplo, monofilamento, multifilamento) y tamaños de fibras, y pueden incluir fibras hechas del mismo tipo de polímero biodegradable o de diferentes tipos de polímeros biodegradables. La estructura de la malla (por ejemplo, porosidad y densidad de fibras) puede fijar firmemente la cantidad de agente terapéutico que puede cargarse en el dispositivo. Por ejemplo, una tela que tenga un tejido flojo caracterizado por una baja densidad de fibras y alta porosidad, tendrá un menor conteo de hilos, dando como resultado un área de superficie y volumen total de fibras reducidos. Como resultado, la cantidad de agente que puede cargarse en o sobre las fibras, con una relación fija de vehículo: agente terapéutico, será menor que para una tela que tenga una alta densidad de fibras y menor porosidad. Se prefiere que la malla tampoco deba invocar respuesta tóxica o inflamatoria biológicamente perjudicial, deba ser capaz de ser metabolizada complemente en el cuerpo, tenga una vía de almacenamiento aceptable, y sea fácilmente esterilizada. El dispositivo de suministro puede incluir materiales de malla múltiples en cualquier combinación o disposición. Por ejemplo, una porción del dispositivo puede ser un material tricotado, y otra porción puede ser un material tejido. En otra modalidad, el dispositivo puede tener más de una capa (por ejemplo, una capa de material tejido fusionado a una capa de material tricotado o a otra capa del mismo tipo de material tejido o un tipo diferente de material tejido). En algunas modalidades pueden usarse, por ejemplo, construcciones de capas múltiples (por ejemplo, un dispositivo que tenga dos o más capas de material), para intensificar las propiedades de desempeño del dispositivo (por ejemplo, para intensificar la rigidez o para alterar la porosidad, elasticidad o resistencia a la tracción del dispositivo), o para aumentar la cantidad de carga de fármaco. Las construcciones de capas múltiples pueden ser útiles, por ejemplo, en dispositivos que contienen más de un tipo de agente terapéutico. Por ejemplo, una primer capa de material de malla puede cargarse con un tipo de agente, y una segunda capa puede cargarse con otro tipo de agente. Las dos capas pueden estar desunidas o unidas (por ejemplo, fusionadas entre sí, tal como mediante soldadura en caliente o soldadura ultrasónica), y pueden formarse del mismo tipo de tela, o de un tipo diferente de tela que tenga una diferente composición y/o estructura polimérica. De preferencia, el dispositivo, incluyendo el agente terapéutico como una parte integral del dispositivo o revestido sobre el dispositivo, tiene una forma útil para aplicación a una porción externa o interna de un pasaje o cavidad del cuerpo, para tratar o prevenir una condición que lleve a integridad reducida de dichos pasajes o cavidades del cuerpo. En ciertos aspectos, una malla puede incluir porciones que no están en la forma de una malla. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir la forma de una película, hoja, pasta, y similares, y combinaciones de las mismas. Dentro de otros aspectos de la invención, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden formarse como una película. De preferencia, dichas películas tienen en general menos de 5, 4, 3, 2 ó 1 mm de espesor, más preferiblemente menos de 0.75 mm ó 0.5 mm de espesor, y muy preferiblemente menos de 500 µ? a 20 µ?? de espesor. Dichas películas son de preferencia flexibles con una resistencia a la tracción adecuada. Dentro de ciertas modalidades de la invención, las composiciones terapéuticas pueden comprender también otros ingredientes tales como agentes tensioactivos (por ejemplo, Pluronics™ tales como F-127, L-122, L-92, L-81 y L-61), antioxidantes [por ejemplo, vitamina E] y agentes hidratantes [por ejemplo, maltosa trehalosa, poli(etilenglicol)]. En una modalidad, el dispositivo incluye una construcción de capas múltiples que tiene una capa de película que incluye al agente terapéutico y una o más capas de material de malla. Por ejemplo, la capa de película puede estar interpuesta entre dos capas de malla, o puede estar dispuesta sobre sólo un lado del material de malla. La capa de película puede incluir un primer agente terapéutico, mientras que una o más de las capas de malla pueden incluir al mismo agente o un agente diferente. Por ejemplo, en una modalidad, un dispositivo adecuado para enrollamiento alrededor de una vena o arteria incluye una capa de malla y una capa de película cargada con un agente terapéutico. El dispositivo puede enrollarse alrededor de un pasaje o cavidad del cuerpo, de modo que la capa de película entre en contacto con la superficie externa del pasaje o cavidad. De esta manera, el dispositivo puede suministrar la dosificación adecuada del agente, y puede proveer resistencia mecánica suficiente para mejorar y mantener la integridad estructural del pasaje o cavidad del cuerpo. En ciertos aspectos, una malla puede incluir otros componentes, tales como otros agentes biológicos o polímeros o agentes no biodegradables. Ejemplos de otros componentes incluyen agentes antibióticos y antimicrobianos, ceras, materiales radioopacos o ecogénicos y materiales sensibles de formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) (es decir, agentes de contraste de MRI), que permiten la visualización del dispositivo bajo ultrasonido, fluoroscopía y/o MRI. Por ejemplo, un dispositivo de suministro puede formarse o revestirse con una composición que sea ecogénica o radioopaca (por ejemplo, formado con materiales ecogénicos o radioopacos tales como tantalio pulverizado, tungsteno, carbonato de bario, óxido de bismuto, sulfato de bario, o mediante la adición de microesferas o burbujas que presentan una interfaz acústica). Para visualización bajo MRI, pueden incorporarse agentes de contraste (por ejemplo, quelatos de gadolinio (III) o compuestos de óxido de hierro) en el dispositivo tales como, por ejemplo, como un componente en un revestimiento o dentro del volumen vacío del dispositivo (por ejemplo, dentro de un lumen o depósito, o dentro del material estructural usado para formar el dispositivo). Como se indicó anteriormente, las composiciones de vehículo y poliméricas de la presente invención pueden formularse en una variedad de formas para producir un dispositivo de suministro adecuado para aplicación a la superficie exterior de un pasaje o cavidad del cuerpo. Además, las composiciones de la presente invención pueden formularse para contener uno o más agentes terapéuticos, para contener una variedad de compuestos adicionales, y/o para tener ciertas propiedades físicas (por ejemplo, elasticidad, un punto de fusión particular o una velocidad de liberación especificada). Dentro de ciertas modalidades de la invención, las composiciones pueden combinarse para lograr un efecto deseado (por ejemplo, varias preparaciones de microesferas pueden combinarse para lograr una liberación rápida y una liberación lenta o prolongada de uno o más factores). Las composiciones de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, y vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. En una modalidad, la composición de la invención está en forma de una malla tricotada o tejida. Uno o más agentes terapéuticos pueden incorporarse en la malla usando varios métodos diferentes. En una modalidad, el agente terapéutico puede incorporarse directamente en el material polimérico, y éste se usa para producir la malla. Por ejemplo, el agente terapéutico puede mezclarse en una composición elaborable por fusión que incluya al polímero biodegradable. Mediante el uso de técnicas de procesamiento por fusión estándar, pueden prepararse fibras que incluyan un agente terapéutico. Estas fibras pueden usarse para preparar la malla deseada. En otra modalidad, el agente terapéutico puede ser revestido directamente sobre el filamento/hilo polimérico, o absorbido en el mismo, que se usa para preparar la malla. En otra modalidad, el agente terapéutico puede incorporarse en una composición de vehículo que es revestida entonces sobre el filamento/hilo polimérico que se usa para producir la malla. En otra modalidad, el agente terapéutico puede ser revestido sobre el polímero, o absorbido directamente en el mismo, que ya haya sido tricotado o tejido en forma de una malla. En otra modalidad, el agente terapéutico puede incorporarse en una composición de vehículo que es revestida entonces sobre el polímero que ya haya sido tricotado o tejido en forma de una malla. El agente terapéutico o la composición de vehículo/agente terapéutico puede aplicarse usando los varios métodos de revestimiento que se conocen en la técnica (por ejemplo, revestimiento por inmersión, revestimiento por pulverización, vaciado por solvente, extrusión, revestimiento por rodillos, etc.). En algunas modalidades, el agente terapéutico puede unirse directamente a las fibras (por ejemplo, mediante adsorción física, quimioadsorción, interacción ligando/receptor, enlaces covalentes, enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, y similares). Opcionalmente, las fibras (ya sea antes o después de la incorporación en la malla) pueden tratarse previamente antes de la aplicación del agente terapéutico para intensificar la adhesión, y/o para introducir sitios reactivos para unión del fármaco o un intermediario (por ejemplo, un enlazador) al material. Técnicas de tratamiento de superficie son bien conocidas en la materia e incluyen, por ejemplo, aplicación de una solución de imprimación, tratamiento con plasma, tratamiento con corona, tratamiento con radiaciones e hidrólisis, oxidación o reducción de superficie.

La presente invención provee también métodos para fabricar los dispositivos y composiciones que incluyen un agente terapéutico y un polímero biodegradable, en donde por lo menos parte del polímero biodegradable está en la forma de una malla. En una modalidad, se provee un método para producir un dispositivo de suministro, que incluye (a) poner en contacto un agente terapéutico y un polímero biodegradable, bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para que el agente terapéutico y el polímero biodegradable formen un sólido, y (b) tejer o tricotar el sólido en un dispositivo de suministro. El polímero biodegradable del paso (a) puede estar en una forma viscosa o en una forma líquida. En otra modalidad, un método preferido para producir un dispositivo de suministro, incluye (a) poner en contacto un polímero biodegradable y un agente terapéutico, en donde por lo menos parte del polímero biodegradable está en la forma de una malla, y (b) poner la malla de polímero biodegradable y el agente terapéutico bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para que la malla forme un dispositivo de suministro sólido. En otra modalidad preferida, un dispositivo de suministro puede producirse revistiendo un polímero biodegradable con un agente terapéutico, en donde por lo menos parte del polímero biodegradable está en la forma de una malla. De preferencia, la malla de polímero es revestida mediante aplicación de un baño, inmersión o pulverización, y el revestimiento está en forma de un revestimiento, película, envoltura, gel, espuma, y similares, que se adhieren a la superficie.

En una modalidad, el polímero usado para preparar la malla tricotada o tejida incluye un polímero biodegradable, como se discute en la presente. El polímero biodegradable preferido es uno que pueda ser hilado en un hilo que pueda ser entonces tricotado o tejido en una malla, usando las varias técnicas conocidas en la materia. Fibras que tienen dimensiones adecuadas para preparar telas tricotadas y tejidas pueden obtenerse usando técnicas de procesamiento por fusión estándar, tales como moldeo por inyección, moldeo por compresión, extrusión, hilatura electrostática, hilatura por fusión, hilatura por solución e hilatura en estado de gel. En otras modalidades, la malla es una red no tejida aleatoria de fibras o filamentos. Materiales no tejidos pueden prepararse, por ejemplo, soplando por fusión, tendiendo en húmedo o hilando electrostáticamente, el polímero biodegradable en forma de una tela. Técnicas para preparar telas sopladas por fusión biodegradables son bien conocidas por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Wadsworth L, et al, "Melt Processing of PLA Resin into Nonwovens", tercera conferencia anual de TANDEC, Knoxville, 1993, y en la patente de E.U.A. No. 5,702,826. El dispositivo de suministro puede proveer liberación sostenida y controlada del agente terapéutico. Después de la implantación, el agente terapéutico es liberado del polímero biodegradable conforme el polímero es degradado en el cuerpo. La velocidad de degradación depende de una variedad de factores, tales como la composición química, cristalinídad, porosidad y mojabilidad del polímero. Ejemplos de polímeros biodegradables incluyen poliéster biodegradable y copolímeros formados de lactida (por ejemplo, L-Lactida) y glicolida. De preferencia, los polímeros de poli(lactida-co-glicolida) tienen una relación molar de lactida/glicolida entre alrededor de 100/0 y aproximadamente 2/98; de preferencia entre alrededor de 15/85 y aproximadamente 3/97, y más preferiblemente entre alrededor de 10/90 y aproximadamente 3/97. En una modalidad, el agente terapéutico puede incorporarse en un vehículo que sea un polímero. El vehículo polimérico preferido es un polímero biodegradable, tal como un poli(éster) o un copolímero de poli(éster)-poli(éter). Polímeros de poli(éster) preferidos se preparan a partir de uno o más hidroxiácidos (por ejemplo, ácido láctico, ácido glicólico, etc.) o derivados de ácido hidroxílico (por ejemplo, lactida, glicolida, caprolactona, etc.). Los derivados de ácido hidroxílico preferidos son lactida y glicolida. El vehículo polimérico preferido tiene una relación molar de lactida: glicolida de alrededor de 85:15 a aproximadamente 15:85. El vehículo polimérico más preferido tiene una relación molar de lactida: glicolida de alrededor de 85:15 a aproximadamente 40:60. El copolímero de poli(éster)-poli(éter) preferido, incluye un copolímero de bloque doble (A-B) o de bloque triple (A-B-A, B-A-B) en el cual el bloque comprende un poli(éster) o un poli(éter). Las patentes de E.U.A. Nos. 5,612,052; 5,714,159; y 6,413,539, describen la preparación de polímeros de poli(éster)-poli(éter). El bloque de poli(éter) preferido incluye un óxido de polialquileno. El óxido de polialquileno preferido incluye poli(etilenglicol) u óxido de poli(etileno). El bloque de poli(éster) preferido se prepara a partir de uno o más hidroxiácidos (por ejemplo, ácido láctico, ácido glicólico, etc.) o derivados de hidroxiácidos (por ejemplo, lactida, glicolida, caprolactona, etc). Los derivados de ácido hidroxílíco preferidos son lactida y glicolida. El vehículo poliméríco preferido tiene una relación molar de lactida: glicolida de alrededor de 100.0 a aproximadamente 15:85. El vehículo polimérico más preferido tiene una relación molar de lactida: glicolida de alrededor de 100:0 a aproximadamente 40:60. La relación molar de lactida: glicolida más preferida, es de alrededor de 100:0. El isómero de lactida preferido es D,L-lactida. El bloque doble preferido del vehículo es un copolímero de bloque doble A-B, en donde el bloque A incluye metoxi poli(etilenglicol) [MePEG], y el bloque B incluye una poli(lactida). El metoxi poli(etilenglicol) [MePEG] puede tener un peso molecular (Mn) en la escala de alrededor de 200 g/mol a aproximadamente 20,000 g/mol. El metoxi poli(etilenglicol) más preferido puede tener un peso molecular (Mn) en la escala de alrededor de 500 g/mol a aproximadamente 2000 g/mol. El metoxi poli(etilenglicol) muy preferido puede tener un peso molecular (Mn) de aproximadamente 750 g/mol. La poli(lactida) puede tener un peso molecular en la escala de alrededor de 200 g/mol a aproximadamente 10,000 g/mol. La escala de peso molecular más preferida para el bloque de poli(lactida), es de alrededor de 500 g/mol a aproximadamente 5000 g/mol.

Un copolímero de bloque doble A-B preferido del vehículo tiene una relación de MePEG: lactida (peso/peso) en la escala de alrededor de 5:95 a aproximadamente 40:60. El copolímero de bloque doble A-B más preferido del vehículo tiene una relación de MePEG: lactida (peso/peso) en la escala de alrededor de 10:90 a aproximadamente 30:70. El copolímero de bloque doble A-B muy preferido del vehículo tiene una relación de MePEG: lactida (peso/peso) de aproximadamente 20:80. El agente terapéutico puede incorporarse en el vehículo usando métodos conocidos en la técnica, tales como adhesión de un solvente con remoción subsecuente del solvente, disolución de un agente terapéutico directamente sobre el vehículo, y mezcla del agente terapéutico con el vehículo. Los métodos usados para la incorporación del agente terapéutico en el vehículo no polimérico, son similares a los usados para incorporar el agente terapéutico en el vehículo polimérico, como se describió anteriormente. Las composiciones pueden ser estériles preparándolas bajo un ambiente aséptico, y/o pueden esterilizarse terminalmente usando métodos disponibles en la técnica. Una combinación de estos métodos puede usarse también para preparar la composición en forma estéril. El método de esterilización más preferible es una esterilización terminal usando radiación gamma o métodos de esterilización con haz de electrones. En una modalidad, la composición puede empacarse en un contenedor. Este contenedor puede comprender un polímero o una hoja delgada de metal o un producto de papel, o una combinación de los mismos.

Cuando los polímeros usados son polímeros que se degradan mediante hidrólisis, la composición puede empacarse en un contenedor que reduzca la cantidad de absorción de agua por el producto, en comparación con la composición que no es empacada en dicho contenedor. En otra modalidad, el contenedor en el cual la composición es empacada, puede contener un desecante. En otra modalidad, la composición empacada en el contenedor puede ser empacada en un contenedor secundario que sea más resistente a la permeación de humedad que el primer contenedor o contenedor primario de la composición. En otra modalidad, puede colocarse un desecante entre el contenedor primario y secundario. Las propiedades de un contenedor que pueden ser importantes, son características de transmisión de luz aceptables que previenen que la energía luminosa dañe la composición en el contenedor (refiérase a USP XXII <661 >), un límite aceptable de materiales extraíbles dentro del material del contenedor (refiérase a USP XXII), y una capacidad de barrera aceptable para humedad (refiérase a USP XXII <671>) u oxígeno. En el caso de penetración de oxígeno, éste puede controlarse incluyendo en el contenedor una presión positiva de un gas inerte, tal como nitrógeno de alta pureza, o un gas noble, tal como argón. El término "USP" se refiere a la Farmacopea de los Estados Unidos (véase www.usp.org, Rockville, MD). Como se discute en más detalle a continuación, los agentes terapéuticos de la presente invención, los cuales se incorporan opcionalmente dentro de uno de los vehículos descritos en la presente para formar una composición terapéutica, pueden prepararse y usarse para tratar o prevenir una amplia variedad de condiciones.

III. Tratamiento o prevención de pasajes o cavidades comprometidos del cuerpo Como se indicó anteriormente, la presente invención se refiere en general a composiciones y métodos para mejorar la integridad de pasajes o cavidades del cuerpo después de cirugía o lesión, y más específicamente, a composiciones que incluyen agentes terapéuticos que pueden suministrarse a las paredes externas de los pasajes o cavidades del cuerpo con el propósito de prevenir y/o reducir una respuesta biológica proliferativa que puede obstruir o impedir el funcionamiento óptimo del pasaje o cavidad que incluye, por ejemplo, complicaciones iatrogénicas de cateterización arterial y venosa, disección aórtica, ruptura cardiaca, aneurisma, dehiscencia de válvula cardiaca, colocación de injerto (por ejemplo, derivación A-V, derivación periférica, CABG), formación de fístula, ruptura de pasaje y reparación de herida quirúrgica. En ciertas modalidades, los métodos preferidos para mejorar o mantener la cavidad o el lumen de un pasaje del cuerpo, incluyen suministrar a una porción externa del pasaje o cavidad del cuerpo, un dispositivo de suministro como se describe en la presente, para tratar o prevenir complicaciones iatrogénicas de cateterización arterial o venosa, complicaciones de disección vascular, complicaciones de disección y ruptura de pasaje gastrointestinal, complicaciones asociadas con cirugía vascular, y similares. Ejemplos de pasajes del cuerpo para el uso de la presente invención, incluyen arterias, venas, el corazón, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, tractos biliares, el uréter, la vejiga, la uretra, conductos lagrimales, la tráquea, bronquios, bronquíolos, vías aéreas nasales, trompas de Eustaquio, el conducto auditivo externo, vasos deferentes y trompas de Falopio. Ejemplos de cavidades para el uso de la presente invención, incluyen la cavidad abdominal, la cavidad bucal, la cavidad peritoneal, la cavidad pericárdica, la cavidad pélvica, cavidad perívisceral, cavidad pleural y cavidad uterina. Para entender mejor dichas condiciones, se discuten en más detalle a continuación complicaciones representativas que llevan a una integridad comprometida de la cavidad o pasaje del cuerpo.

Cirugía de derivación cardiaca La cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria ("CABG") fue introducida en la década de los cincuentas, y continúa siendo aún un procedimiento quirúrgico abierto altamente invasivo, aunque se están desarrollando técnicas quirúrgicas menos invasivas. La cirugía de CABG es un procedimiento quirúrgico que se lleva a cabo para superar muchos tipos de bloqueos de arteria coronaria. El propósito de la cirugía de derivación, es aumentar la circulación y nutrición hacia el músculo cardiaco que han sido reducidas debido a bloqueo arterial. Este procedimiento implica el acceso del cirujano al corazón y las arterias enfermas, usualmente a través de una incisión en la parte media del tórax. Con frecuencia, arterias o venas sanas se "cosechan" del paciente para crear "injertos de derivación" que canalizan el flujo sanguíneo necesario alrededor de las porciones bloqueadas de las arterias coronarias. Las arterias o venas se conectan de la aorta a la superficie del corazón más allá de los bloqueos, formando de esta manera un injerto autólogo. Esto permite que la sangre fluya a través de estos injertos y "derive o evite" el vaso estrechado o cerrado. El uso de materiales de injerto sintéticos para crear la "derivación" ha sido limitado debido a la falta de biocompatibilidad adecuada de estos injertos sintéticos. La CABG tiene limitaciones significativas a corto plazo, que incluyen complicaciones médicas tales como apoplejía, disfunción de órganos múltiples, respuesta inflamatoria, insuficiencia respiratoria y hemorragia post-operatoria, cada una de las cuales puede causar la muerte. Otro problema asociado con la cirugía de CABG es la restenosis. La restenosis se define típicamente como un estrechamiento adicional de un vaso sanguíneo arterial dentro de seis meses del procedimiento de CABG. Ocurre típicamente en alrededor de 25% a 45% de los pacientes, y es el resultado de una respuesta de cicatrización excesiva a la lesión arterial después de un procedimiento de revascularización. Puede ocurrir restenosis dentro de un período breve después de un procedimiento, o puede desarrollarse durante el curso de meses o años. La restenosis de largo plazo o "tardía" puede resultar de proliferación excesiva de tejido cicatrizal en el sitio de tratamiento, cuyas causas no son bien entendidas. De esta manera, cualquier producto que pueda reducir la incidencia o magnitud del proceso restenótico después de cirugía de CABG, mejoraría ampliamente el bienestar de un paciente. Para prevenir las complicaciones restenóticas asociadas con la cirugía de CABG, tales como las discutidas anteriormente, una amplia variedad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo)/composiciones poliméricas pueden suministrarse a la porción externa del vaso sanguíneo. El agente terapéutico o polimérico/composición polimérica se aplicaría a la porción externa del vaso después del procedimiento quirúrgico o de intervención para prevenir las complicaciones restenóticas. Agentes terapéuticos particularmente preferidos, ya sea solos o en combinación, incluyen agentes de estabilización de microtúbulos y otros inhibidores del ciclo celular, agentes antiangiogénicos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, y otros factores que intervienen en la prevención o reducción del proceso restenótico.

Cirugía de derivación periférica El término enfermedad arterial periférica (PAD) se refiere a enfermedades de cualquiera de los vasos sanguíneos fuera del corazón. La PAD es una gama de trastornos que pueden afectar a los vasos sanguíneos en las manos, brazos, piernas o pies. La forma más común de PAD es la aterosclerosis. La aterosclerosis es un proceso gradual en el cual colesterol y tejido cicatrizal se acumulan en las arterias para formar una sustancia denominada placa. Esta acumulación causa un estrechamiento gradual de la arteria, que lleva a una disminución en la cantidad de flujo sanguíneo a través de esa arteria. Cuando el flujo sanguíneo disminuye, resulta en una disminución del suministro de oxígeno y nutrientes hacia los tejidos del cuerpo, que a su vez puede resultar en sensación de dolor. Cuando las arterias hacia las piernas son afectadas, el síntoma más común es dolor en la pantorrilla cuando se camina. Esto se conoce como claudicación intermitente. La cirugía de derivación periférica es un procedimiento que evita un área de arteria estenosada (estrechada) o bloqueada que es un resultado de ateroscierosis. En este procedimiento quirúrgico, un injerto sintético (vasos sanguíneos artificiales) o un injerto autólogo, vena, se implantará para proveer flujo sanguíneo alrededor del área enferma. Primero, el cirujano hace una incisión en la piel de la pierna, muslo, pantorrilla o tobillo. El sitio de la incisión puede variar, dependiendo de qué vasos necesitan ser derivados, y en dónde existe una arteria sana que conecte para mantener el flujo sanguíneo. El injerto de derivación es cosido en la arteria arriba de la estenosis o bloqueo, y abajo de la estenosis o bloqueo. Esta derivación provee un medio por el cual llegará sangre al tejido que no ha estado recibiendo suficiente sangre y oxígeno. Los injertos de derivación sintéticos usados en las piernas se hacen usualmente de ePTFE. La restenosis y la oclusión de los injertos de derivación, son uno de los problemas más importantes en cirugía de derivación periférica. Esta réstenoste es causada por el crecimiento (hiperplasia) de la neoíntima, y es especialmente pronunciada dentro del material de injerto artificial. Esta restenosis es usualmente en el sitio anastomótico, en donde el injerto y la arteria se conectan mediante un procedimiento quirúrgico. El tejido de la íntima crece típicamente a partir del vaso nativo en el injerto. Para prevenir las complicaciones restenóticas asociadas con la cirugía de derivación periférica, tales como las descritas anteriormente, una amplia variedad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo)/composiciones poliméricas pueden suministrarse a la porción externa del vaso sanguíneo. El agente terapéutico o polimérico/composición polimérica se aplicaría a la porción externa del vaso/sitio anastomótico después del procedimiento quirúrgico o de intervención, para prevenir las complicaciones restenóticas. Agentes terapéuticos particularmente preferidos, incluyen agentes de estabilización de microtúbulos y otros inhibidores del ciclo celular, agentes antiangiogénicos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, y otros factores que pueden ayudar a prevenir o reducir el proceso restenótico.

Fístula arteriovenosa (AV) La fístula arteriovenosa (AV) es una conexión vascular creada quirúrgicamente que permite el flujo sanguíneo de una arteria directamente a una vena. La fístula AV fue creada primero por investigadores para pacientes con disfunción renal, quienes deben sufrir diálisis renal.

La hemodiálisis requiere una arteria y vena viables para extraer sangre del cuerpo y regresarla al mismo. La punción repetida hace con frecuencia que una vena o arteria falle, o causa otras complicaciones para el paciente. La fístula AV aumenta la cantidad de sitios de punción posibles para hemodiálisis, y reduce al mínimo el daño a los vasos sanguíneos naturales del paciente. La conexión que se crea entre la vena y la arteria forma un gran vaso sanguíneo que suministra continuamente un flujo sanguíneo incrementado para llevar a cabo la hemodiálisis. La restenosis y la oclusión final, son uno de los problemas más importantes en la falta de obstrucción a largo plazo de la fístula AV. Para prevenir las complicaciones restenóticas asociadas con la formación quirúrgica de una fístula AV, una amplia variedad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo)/composiciones poliméricas pueden suministrarse a la porción externa del vaso sanguíneo. El agente terapéutico o polimérico/composición polimérica se aplicaría a la porción externa del vaso/sitio anastomótico después del procedimiento quirúrgico o de intervención, para prevenir las complicaciones restenóticas. Los agentes terapéuticos particularmente preferidos incluyen, solos o en combinación, agentes de estabilización de microtúbulos y otros inhibidores del ciclo celular, agentes antiangiogénicos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, y otros factores que intervienen en la prevención o reducción del proceso restenótico. La composición preferida es el agente terapéutico que está contenido dentro de una malla polimérica.

Cirugía de injerto arteriovenoso (AV) El procedimiento quirúrgico de injerto AV se usa para aplicaciones similares a las de la fístula AV (por ejemplo, pacientes con hemodiálisis). Para la cirugía de injerto AV, un material de injerto sintético se usa para conectar la arteria a la vena, más que la conexión directa de la arteria a la vena como es el caso para la fístula AV. La incidencia de hiperplasia de la íntima, que lleva a oclusión del injerto, es uno de los principales factores que afectan la falta de obstrucción a largo plazo de estos injertos. Esta hiperplasia de la íntima puede ocurrir en la anastomosis venosa y en el piso de la vena. Un producto que pueda reducir o prevenir esta ocurrencia de hiperplasia de la íntima, aumentará la duración de falta de obstrucción de estos injertos. Para reducir la ocurrencia de hiperplasia de la íntima en la anastomosis venosa de un injerto AV, una amplia variedad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo)/composiciones poliméricas pueden suministrarse a la porción externa del vaso sanguíneo. El agente terapéutico o polimérico/composición polimérica se aplicaría a la porción externa del vaso/sitio anastomótico después del procedimiento quirúrgico o de intervención, para prevenir las complicaciones restenóticas. Los agentes terapéuticos particularmente preferidos incluyen, solos o en combinación, agentes de estabilización de microtúbulos y otros inhibidores del ciclo celular, agentes antiangiogénicos, agentes antünflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, y otros factores que intervienen en la prevención o reducción del proceso restenótico. La composición preferida es el agente terapéutico que está contenido dentro de una malla polimérica.

Dispositivos de cierre anastomótico Los dispositivos de cierre anastomótico proveen un medio para reparar rápidamente una anastomosis. El uso de algunos de estos dispositivos requiere un procedimiento quirúrgico invasivo. En una modalidad de esta invención, después del uso de un dispositivo de cierre anastomótico, la malla que contiene al agente terapéutico puede enrollarse alrededor de la anastomosis y el dispositivo de cierre anastomótico, si se deja en el sitio quirúrgico. En una modalidad, la invención provee un método para tratar o prevenir hiperplasia de la íntima, el cual incluye suministrar a un sitio anastomótico un dispositivo de suministro. El dispositivo incluye un agente terapéutico y un polímero biodegradable, en donde por lo menos parte del polímero biodegradable está en forma de una malla. Ejemplos de sitios anastomóticos incluyen anastomosis venosa, anastomosis arterial, fístula arteriovenosa, derivación arterial e injerto arteriovenoso. De preferencia, el dispositivo incluye una malla de polímero con un agente terapéutico que se suministra a una porción externa de un sitio anastomótico.

Aplicaciones de los trasplantes Existen muchas aplicaciones en las cuales varios órganos en el cuerpo humano dejan de funcionar en una forma que sustente el bienestar del paciente. Cuando un órgano de un donador adecuado está disponible, puede reemplazarse un órgano deteriorado con un órgano de un donador (por ejemplo, pulmón, corazón, riñon, etc.). Una de las complicaciones potenciales que siguen a estas cirugías de trasplante, es el potencial para que ocurra estenosis en los vasos sanguíneos en o cerca del sitio anastomótico entre los vasos del donador y el receptor. Por ejemplo, la estenosis de arteria renal de trasplante es una complicación que puede ocurrir después de un trasplante de riñon. La estenosis de arteria renal de trasplante ocurre cuando la arteria de la aorta abdominal hacia el riñon se estrecha, limitando el flujo sanguíneo hacia el riñon. Esto puede hacer también difícil mantener la presión sanguínea bajo control. El tratamiento incluye típicamente expandir el segmento estrechado usando un globo pequeño. Un método para tratar esta estenosis, es aplicar la composición de esta invención alrededor del sitio anastomótico (unión de los vasos del donador y receptor) en una forma perivascular. En forma similar, la composición de esta invención puede aplicarse en una forma peritubular a las superficies exteriores de la tráquea y/o bronquios después de un procedimiento de trasplante de pulmón. Agentes terapéuticos particularmente preferidos incluyen, solos o en combinación, agentes de estabilización de microtúbulos y otros inhibidores del ciclo celular, agentes antiangiogénicos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, y otros factores que intervienen en la prevención o reducción del proceso estenótico.

Administración Como se indicó anteriormente, los agentes terapéuticos, composiciones terapéuticas o composiciones farmacéuticas que se proveen en la presente, pueden prepararse para administración mediante una variedad de vías diferentes que incluyen, por ejemplo, directamente a un pasaje o cavidad del cuerpo bajo visión directa (por ejemplo, al momento de la cirugía o mediante procedimientos endoscópicos), o mediante suministro percutáneo del fármaco a la superficie exterior (adventicia) del pasaje del cuerpo (por ejemplo, suministro peritubular). Otras vías de administración representativas incluyen gastroscopía, ECRP y colonoscopía, las cuales no requieren procedimientos de operación completos y hospitalización, pero pueden requerir la presencia de personal médico. En resumen, el suministro peritubular del fármaco implica administración percutánea de formulaciones terapéuticas localizadas (con frecuencia de liberación sostenida), usando una aguja o catéter dirigido mediante ultrasonido, CT, o guía fluoroscópica, de RI o endoscópica, al sitio de enfermedad. En forma alternativa, el procedimiento puede llevarse a cabo intraoperatoriamente bajo visión directa o con guía de formación de imágenes adicional. Dicho procedimiento puede llevarse a cabo también en conjunto con procedimientos endovasculares, tales como angioplastía, aterectomía o colocación de stent, o en asociación con un procedimiento arterial operativo, tal como endarterectomía, reparación de vaso o injerto, o inserción de injerto. Por ejemplo, en una modalidad, la malla (con un agente terapéutico, tal como paclitaxel) puede enrollarse, ya sea completamente o parcialmente, alrededor de un vaso sanguíneo lesionado (por ejemplo, después de un procedimiento quirúrgico, tal como inserción de un injerto), un tubo del cuerpo (por ejemplo, tráquea), y puede aplicarse a la superficie adventicia de un pasaje o cavidad del cuerpo, lo cual permitiría que las concentraciones del fármaco continúen siendo elevadas durante períodos prolongados en regiones en donde la actividad biológica sea más necesaria. Por ejemplo, puede suministrarse paclitaxel en una forma de liberación lenta (por ejemplo, mediante una malla) que contenga de 0.001 mg/cm2 a 5 mg/cm2 (de preferencia de 0.03 a 0.3 mg/cm2) durante un período seleccionado (por ejemplo, de 1 a 120 días). Para administración percutánea, el agente puede administrarse a una dosificación de 0.001 mg/ml a 30 mg/ml durante un período entre 1 día y 90 días. En otra modalidad, pueden usarse escalas de dosis similares para sirolimus y análogos y derivados, dactinomicina y análogos y derivados, cervistatina y análogos y derivados, 17- -estradiol y análogos y derivados, dexametasona y análogos y derivados, y doxorrubicina y análogos y derivados, como ejemplos de compuestos de los grupos específicos descritos anteriormente. En otra modalidad, la malla (con un agente terapéutico, tal como paclitaxel) puede colocarse en el sitio adecuado de una cavidad del cuerpo o un sitio de resección tumoral. Si se requiere, la malla puede asegurarse al injerto o tejido adyacente usando un sellador quirúrgico, suturas o abrazaderas quirúrgicas. Para aplicación en un sitio de resección tumoral, puede suministrarse paclitaxel u otro inhibidor del ciclo celular o agente de estabilización de microtúbulos, en una forma de liberación lenta (por ejemplo, mediante una malla) que suministre de 0.01 mg/cm2 a 20 mg/cm2 (de preferencia de 0.01 a 10.0 mg/cm2) durante un período seleccionado (por ejemplo, de 1 a 150 días). En otra modalidad, el agente terapéutico puede suministrarse a una porción externa de un pasaje o cavidad del cuerpo, tal como alrededor de un vaso sanguíneo lesionado (por ejemplo, después de un procedimiento quirúrgico, tal como inserción de un injerto), o un tubo del cuerpo (por ejemplo, tráquea). Por ejemplo, el agente terapéutico puede aplicarse a la superficie adventicia de un pasaje o cavidad del cuerpo, lo cual permitiría que las concentraciones del fármaco continúen siendo elevadas durante períodos prolongados en regiones en donde la actividad biológica sea más necesaria. Por ejemplo, puede suministrarse paclitaxel en una forma de liberación lenta que contenga de 0.001 mg/cm2 a 5 mg/cm2 (de preferencia de 0.01 a 1.0 mg/cm2) durante un período seleccionado (por ejemplo, de 1 a 120 días). Para administración percutánea, el agente puede administrarse a una dosificación de 0.001 mg/ml a 30 mg/ml durante un período entre 1 día y 90 días. En otra modalidad, pueden usarse escalas de dosis similares para sirolimus y análogos y derivados, dactinomicina y análogos y derivados, cervistatina y análogos y derivados, 17-p-estradiol y análogos y derivados, dexametasona y análogos y derivados, y doxorrubicina y análogos y derivados, como ejemplos de compuestos de los grupos específicos descritos anteriormente. En otra modalidad, el agente terapéutico, tal como paclitaxel, puede colocarse en el sitio adecuado de una cavidad del cuerpo o un sitio de resección tumoral. Para aplicación en un sitio de resección tumoral, puede suministrarse paclitaxel u otro inhibidor del ciclo celular o agente de estabilización de microtúbulos, en una forma de liberación lenta que suministre de 0.01 mg/cm2 a 20 mg/cm2 (de preferencia de 0.01 a 10.0 mg/cm2) durante un período seleccionado (por ejemplo, de 1 a 150 días). En otro ejemplo, un paciente que sufre angioplastía de globo tiene una vaina insertada en una arteria que será cateterizada (por ejemplo, femoral), y a través de la cual el alambre guía y el catéter de angioplastía de globo, serán introducidos. La vaina permanece en su lugar a lo largo del procedimiento, con frecuencia causando a veces lesión en el sitio de punción. Después de la remoción de la herramienta de angioplastía de globo, se insertaría una aguja a través de la piel al sitio de cateterización, y un agente terapéutico (por ejemplo, paclitaxel impregnado en un polímero de liberación lenta), o un polímero solo, podría infiltrarse a través de la aguja o el catéter en una forma circunferencial directamente alrededor del sitio de cateterización. Esto podría llevarse a cabo alrededor de cualquier arteria, vena o injerto, pero candidatos ideales para esta intervención incluyen procedimientos que requieren cateterización arterial y venosa.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración, y no a manera de limitación: EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de polímero MePEG750-PDLLA-2080 Para sintetizar el polímero MePEG750-PDLLA-2080, se pesaron 40 g de MePEG (peso molecular = 750; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un matraz 500 RB, y se pesaron 160 g de D,L-lactida (PURASORB®, PURAC, Lincolnshire, IL) en una artesa de ponderación. Ambos reactivos se secaron bajo un vacío la noche anterior a temperatura ambiente. Entonces, se añadieron 600 mg de catalizador de hexanoato de 2-etilo estanoso (Sigma) en el matraz RB que contenía al MePEG y una barra de agitación magnética. El matraz se purgó con N2 (libre de oxígeno) durante 5 minutos, se tapó con un tapón de vidrio, se colocó en un baño de aceite (mantenido a 135°C), y un agitador magnético se cambió gradualmente al valor 6 (Corning). Después de 30 minutos, el matraz se removió del baño de aceite, y se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua. Se añadió la D,L-lactida en el matraz, el cual se purgó entonces con N2 libre de oxígeno durante 15 minutos, el matraz se tapó, y se colocó de nuevo en el baño de aceite (135°C). El agitador magnético se cambió a un valor de 3, y se dejó que la reacción de polimerización continuara durante por lo menos cinco (5) horas. El matraz se removió del baño de aceite, y el polímero fundido se vertió en un contenedor de vidrio y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente.

EJEMPLO 2 Purificación de MePEG750-PDLLA-2080 Se preparó el MePEG750-PDLLA-2080 como se describió en el ejemplo 1 , y entonces se disolvieron 75 g de MePEG750-PDLLA-2080 en 100 mi de acetato de etilo (Fisher, de calidad adecuada para CLAR) en un matraz cónico de 250 mi. El polímero se precipitó añadiendo lentamente la solución en 900 mi de isopropanol (Caledon, de calidad adecuada para CLAR) en un matraz cónico de 2 L mientras se agitaba. La solución se agitó durante 30 minutos, y la suspensión se enfrió a 5°C usando un sistema refrigerante. El sobrenadante se separó, y el precipitante se transfirió a un vaso de precipitado de 400 mi. El polímero se secó previamente primero en un horno de aire forzado a 50°C durante 24 horas, para remover el volumen del solvente. El polímero secado previamente se transfirió entonces a un horno de vacío (50°C), y se secó adicionalmente durante 24 horas hasta que el solvente residual estuviera abajo de un nivel aceptable. El polímero purificado se almacenó a 2-8°C.

EJEMPLO 3 Revestimiento de MePEG750-PDLLA-2080 sobre una malla de PLGA (10:90) Se lavó una malla de PLGA (10/90) de 3 x 6 cm2 de dimensiones con isopropanol (Caledon, CLAR), y se secó en un horno de aire forzado a 50°C. Entonces, se disolvieron 3 g de MePEG750-PDLLA-2080 en 15 mi de acetato de etilo (solución a 20%; Fisher, de calidad adecuada para CLAR) en un frasco de escintilación de vidrio de 20 mL. Se añadió paclitaxel (10.13 mg) a la solución de polímero, y el paclitaxel se disolvió por completo usando un mezclador con acción de remolino. Se revistió una malla con la solución de polímero/paclitaxel mediante inmersión en dicha solución. El exceso de solución se removió entonces, y la malla revestida se secó usando un ventilador eléctrico durante 2 a 3 minutos. La malla revestida se colocó en una caja de Petri de PTFE, y se secó adicionalmente durante 60 minutos usando el ventilador eléctrico en una campana de ventilación. La malla revestida se transfirió entonces a un horno de vacío, y se secó bajo vacío durante la noche a temperatura ambiente. La malla revestida desecada se empacó entre dos piezas de forros de liberación (Rexam A10), y se selló en una bolsa.

EJEMPLO 4 Perfil de liberación in vitro de paclitaxel a partir de una malla Se revistieron muestras de malla con PLGA (50:50, IV = 0.15dL/g), en una forma similar a la descrita en este ejemplo.

Estudios de liberación Se determinó el perfil de liberación de paclitaxel usando un método de liberación in vitro. Se tomaron muestras de una porción de la malla cortando una pieza pequeña, pesando la muestra (aproximadamente 5-7 mg), y colocándola en un tubo de cultivo de tapa roscada (16x125 mm, Kimax). Entonces, se añadió un regulador de pH de fosfato/albúmina (15 ml_) al tubo de cultivo. Las muestras se colocaron sobre un disco giratorio [30 rpm, 20° de inclinación] (Fisher, placa) en una incubadora (VWR, horno de aire forzado, modelo 1380) que se ajustó a 37°C. Después de un período de incubación específico, los tubos de cultivo se removieron del horno de incubación, el regulador de pH se transfirió a un segundo tubo de cultivo usando una pipeta, se añadieron 15 mi de un regulador de pH de fosfato/albúmina al tubo de muestras de malla original, y los tubos de cultivo se regresaron al disco giratorio en el horno de incubación. El regulador de pH se intercambió tres veces durante las 24 horas iniciales, se intercambió diariamente durante los siguientes 4 días, y entonces se intercambió en los días lunes, miércoles y viernes, hasta que el estudio de liberación concluyera.

Extracción de paclitaxel a partir del regulador de pH de liberación Se añadió diclorometano (1 ml_) a 14 mi de regulador de pH que contenía paclitaxel. Los tubos se agitaron manualmente en forma vigorosa durante 10 segundos, y se colocaron entonces sobre un rotador de tubos (agitador Thermolyne Labquake) durante 15 minutos. Las muestras se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 minutos. El regulador de pH del sobrenadante se retiró del tubo de cultivo, y las muestras se colocaron entonces en un bloque de calentamiento (Pierce, ReactiTherm/ReactiVap) a 45°C. Las muestras se secaron usando una corriente de nitrógeno. Los tubos de cultivo que contenían las muestras desecadas se taparon, y se colocaron en un congelador a -20°C hasta que pudiera llevarse a cabo el análisis de las muestras mediante CLAR.

Determinación del contenido de paclitaxel mediante CLAR Se añadió una solución de acetonitrilo/agua [50:50] (1 mL) al tubo de cultivo que contenía al extracto desecado. Las muestras se sometieron a acción de remolino durante 60 segundos en un vortexer (XXX). Las muestras se centrifugaron durante 15 minutos a 1500 rpm. Aproximadamente 500 µL· del sobrenadante se transfirieron a un frasco autosampler Agilent para CLAR. Las condiciones cromatográficas usadas para la determinación del contenido de paclitaxel, fueron: solvente: agua/ACN 47:53, columna: Hypersil ODS 125 x 4 mm, 5 um (Agilent), flujo: 1 mL/min, detección de luz UV a 232 nm, gradiente: ¡socrático, tiempo de prueba: 5 minutos, volumen de inyección: 10 uL. Se usó una curva de calibración externa usando paclitaxel y 7-epipaclitaxel, para cuantificar el paclitaxel en los extractos. El perfil de liberación del paclitaxel de las muestras se gráfico como por ciento de liberación de paclitaxel contra tiempo.

EJEMPLO 5 Evaluación de una malla que contiene paclitaxel sobre el desarrollo de hiperplasia de la íntima en un modelo de arteria carótida de rata con lesión por globo Se usó un modelo de arteria carótida de rata con lesión por globo para demostrar la eficacia de un sistema de malla que contenía paclitaxel, sobre el desarrollo de hiperplasia de la íntima catorce días después de la colocación.

Grupo control Se anestesió a ratas Wistar que pesaban 400-500 g con halotano a 1.5% en oxígeno, y se expuso la arteria carótida externa izquierda. Se hizo avanzar un catéter de embolectomía de globo French Fogarty A2 (Baxter, Irvine, CA) a través de una arteriotomía en la arteria carótida externa bajo la arteria carótida común izquierda hacia la aorta. El globo se infló con suficiente solución salina para generar resistencia ligera (aproximadamente 0.02 mi), y se retiró con un movimiento de enrollamiento hacia la bifurcación de la carótida. El globo se desinfló entonces, y se repitió el procedimiento dos veces más. Esta técnica produjo distensión de la pared arterial, y denudación del endotelio. La arteria carótida externa fue ligada después de la remoción del catéter. La arteria carótida común derecha no fue lesionada, y se usó como control.

Tratamiento perivascular local con paclitaxel Inmediatamente después de la lesión de la arteria carótida común izquierda, un segmento distal de la arteria de 1 cm de largo se expuso y se trató con una malla que contenía 1 x1 cm de paclitaxel. La herida se cerró entonces, y los animales se conservaron durante 14 días.

Histología e inmunohistoquímica Al momento del sacrificio, los animales fueron sometidos a eutanasia con dióxido de carbono, y perfundidos a 100 mm de Hg de presión con formaldehído regulado en su pH con fosfato a 10% durante 15 minutos.

Ambas arterias carótidas se cosecharon y se dejaron durante la noche en un fijador. Las arterias fijadas se procesaron y se incluyeron en cera de parafina.

Se cortaron secciones transversales sucesivas a 3 µ?t? de espesor cada 2 mm dentro y fuera de la región de implante de la arteria carótida izquierda lesionada, y a niveles correspondientes en la arteria carótida derecha control.

Se tiñeron secciones transversales con hematoxilina y eosina de Mayer para conteo de células, y con colorantes de pentacromo de Movat para análisis morfométrico y para evaluación de la composición de la matriz extracelular.

Resultados De las figuras 3 a 5, es evidente que el suministro perivascular de paclitaxel usando la formulación de malla de paclitaxel, dio como resultado una reducción dramática en la hiperplasia de la íntima.

EJEMPLO 6 Evaluación de una malla que contiene paclitaxel sobre el desarrollo de hiperplasia de la íntima en un modelo de injerto de derivación de arteria carótida de oveja El politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) es el material más común que se usa para injertos vasculares protésicos, pero la mayoría de estos injertos falla con el tiempo, usualmente debido a estenosis en el sitio de anastomosis distal debido al desarrollo de hiperplasia de la íntima. El objetivo de este estudio, fue la evaluación del grado de formación de hiperplasia de la íntima después del uso de una malla biodegradable y bio-resorbible que contenía paclitaxel, y que se colocó en el sitio de anastomosis distal de ePTFE. El paclitaxel es un fármaco que inhibe procesos importantes en el desarrollo de hiperplasia de la íntima que incluyen, sin limitación, inhibición de la proliferación de células de músculo liso, migración celular y deposición de matriz.

Se expusieron las arterias carótidas derecha e izquierda de ovejas anestesiadas, mediante disección aguda. Se formó un túnel de una arteria carótida a la otra para acomodar el injerto de ePTFE. Se perforó un túnel en el injerto de ePTFE, y éste se recortó para longitud y configuración adecuadas. Mediante el uso de técnica vascular estándar, el injerto de ePTFE fue anastomosado de extremo a lado con sutura de polipropileno 6-0 corriente. El ángulo de la unión entre el injerto y el vaso nativo, fue de aproximadamente 45°. La longitud del injerto implantado varió de 9.5-15 cm (11 cm en promedio). La configuración del implante de injerto se ilustra en la figura 6. Se incorporó paclitaxel en la malla de PLG de 2 cm x 5 cm a las dosis y grupos de animales de prueba siguientes: grupo 1 , 0 mg; grupo 2, 0.6 mg; grupo 3, 1.8 mg; y grupo 4, 3.0 mg. La malla se colocó en el extremo distal del injerto en el sitio de anastomosis. Para colocar la malla, se jaló el lado largo bajo la arteria, y hacia arriba alrededor de cualquier lado del extremo distal del injerto. Un borde se posicionó tan cerca del talón de la anastomosis como fuese posible. Los bordes superiores de la malla se cosieron juntos con una sutura sobre cualquier lado del injerto, de modo que no quedaran espacios en la dirección circunferencial. Se colocó una sutura en el extremo proximal, y la otra en el extremo distal de la malla, y se cosieron cerca del tejido conectivo para prevenir el deslizamiento de la malla respecto a la anastomosis (véase la figura 6). Los sitios quirúrgicos se cerraron en capas con suturas absorbibles corrientes. Se administraron antibióticos y analgésicos estándar después de la cirugía durante varios días, según fuese necesario. A casi 56 días después del implante del injerto, se anestesió a los animales. Se inyectó medio de contraste, y se obtuvieron angiogramas del injerto distal y la arteria en la anastomosis distal. Inmediatamente antes de la eutanasia, los animales recibieron heparina (150 U/kg, IV), e inmediatamente después de la eutanasia, el injerto de ePTFE se enjuagó in situ con solución de Ringer lactada, y se fijó por perfusión in situ con formalina regulada en su pH neutro (NBF) a 10%. Las muestras se cortaron en bloques, y se dejó que se fijaran por inmersión en NBF a 10% por lo menos 24 horas antes del procesamiento histológico. Las muestras fijadas fueron recortadas y mapeadas con precisión para ubicación en sección transversal correspondiente, con relación a la configuración del injerto de ePTFE. El esquema para el seccionamiento se ilustra en la figura 7. Se hizo un total de nueve secciones en el extremo distal del injerto: dos cortes perpendiculares a la arteria en cualquier lado de la anastomosis (A1 y A5), uno perpendicular a la arteria a través de la "punta" de la anastomosis (A2), uno o dos cortes a través del piso de la anastomosis adyacente a la "punta" (A3 y A4), tres cortes perpendiculares al injerto en su extremo distal, y uno a través del centro del injerto. Se cortaron secciones adyacentes a intervalos de aproximadamente 3 mm. Las muestras se incluyeron en parafina, se cortaron en sección transversal, y se obtuvieron cuatro series de portaobjetos, dos teñidos con hematoxilina y eosina (H&E), y cada uno teñido con tricromo de Masson y Verhoeff Van Gieson (WG). Estos colorantes se seleccionaron por su capacidad para mostrar celularidad del tejido (H&E), colágena, músculo liso y fibrina (tricromo de Masson), y elastina (WG).

Análisis morfométrico El sistema de análisis morfométrico consiste de un microscopio Olympus BX40, sensor de imágenes Optronics DEI-750, monitor Sony HR Trinitron y computadora PC equipada con programa Media Cybernetics Image-Pro Plus versión 3.0 para Windows. Se crean, marcan y almacenan imágenes digitales de acuerdo a BioDevelopment Associates SOPs aplicables. Con respecto a los resultados, se aplican las siguientes definiciones: proximal - hacia el corazón; distal - lejos del corazón; anastomosis - conexión quirúrgica del injerto con el vaso nativo; "punta" de la anastomosis - en donde el injerto y el vaso se encuentran a un ángulo obtuso; "talón" de la anastomosis - en donde el injerto y el vaso se encuentran a un ángulo agudo; "piso" de la anastomosis - región entre la punta y el talón; estenosis - estrechamiento del injerto o lumen del vaso; neoíntima - lesión hiperplásica sobre la superficie luminal, caracterizada por células de músculo liso (SMC) proliferantes; pseudoíntima - lesión sobre la superficie luminal formada de trombos maduros, que no está sufriendo reorganización típica por proliferación de SMC. Las mediciones morfométricas de las secciones transversales histológicas, incluyeron área de la neoíntima (IA), espesor máximo de la neoíntima (MIT), área luminal (LA), y área dentro del injerto (GA). GA = IA + LA. El área dentro del injerto fue la medición de referencia de la cual se determinó la estenosis (por ciento de estenosis 100*IA/GA). En secciones asimétricas a través del piso de la anastomosis, en donde las secciones del injerto no fueron completas, sólo se midió el MIT. Se realizó el análisis morfométrico en las secciones A2 (sección de la "punta" cortada perpendicular al vaso nativo) y en las secciones A6, A7 y A8 (las tres primeras secciones del injerto completas cortadas perpendiculares al injerto en su extremo distal) (véase la figura 7). Los resultados de los grupos se compararon usando una prueba t de una cola. Cada uno de los grupos de malla de paclitaxel se comparó con el grupo de malla de dosis cero. Un resumen de la presentación de los datos morfométricos de los grupos, se muestra en los cuadros 1 a 3. Los promedios de los grupos para todos los parámetros en todas las secciones en todos los grupos de paclitaxel, fueron menores que los datos correspondientes de los controles de dosis cero. Lesiones intraluminales que representaron obstrucciones luminales permanentes o semipermanentes, y de esta manera favorecieron funcionalmente la reducción en el flujo sanguíneo, se incluyeron en el análisis morfométrico. Se incluyeron en el análisis neoíntima (lesión hiperplásica caracterizada por SMC proliferantes) y pseudoíntima (trombo adherente maduro no sufriendo reorganización típica por migración y proliferación de SMC), pero se excluyeron trombos nuevos. En el reporte de los datos morfométricos, no se hizo distinción entre la neoíntima y la pseudoíntima, puesto que ambas representaron lesiones estenóticas. El MIT en la sección 2 (sección de la "punta") para el grupo 1 (controles), fue de 0.82 ± 0.29 mm (promedio de grupo ± desviación estándar). Los grupos de paclitaxel de dosis baja, media y alta tuvieron valores de 0.78 ± 0.30 mm, 0.59 ± 0.14 mm y 0.54 ± 0.23 mm, respectivamente (5%, 28% y 34% menos que los controles), pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas a un intervalo de confianza de 95% (p > 0.05). El MIT en la sección 6 (primera sección transversal completa del injerto adyacente a la anastomosis distal) en los controles, fue de 1.31 ± 0.82 mm. Los grupos de paclitaxel de dosis baja, media y alta tuvieron un MIT en la sección 6 de 0.38 + 0.12 mm, 0.31 ± 0.29 mm y 0.34 + 0.20 mm, respectivamente. Las reducciones en el MIT en los grupos 1 , 2 y 3 fueron estadísticamente significativas (p < 0.05). En las secciones 7 y 8 (aproximadamente 3 mm y 6 mm más allá de la sección 6), el MIT en los controles fue de 0.95 ± 0.67 mm y 0.89 ± 0.64 mm, respectivamente. Aunque el MIT en las secciones 7 y 8 en todos los grupos de paclitaxel fue aproximadamente 70% menor que los controles, sólo dos valores, sección 7 grupo 3, y sección 8 grupo 4, fueron estadísticamente significativos (p < 0.05). El IA del grupo control fue de 7.41 ± 5.12 mm, 6.28 ± 4.31 mm y 5.57 ± 4.62 mm en las secciones 6, 7 y 8, respectivamente. En los grupos de paclitaxel, el IA fue reducido aproximadamente 70-80%. Las reducciones en el IA para la sección 6 en los grupos 3 y 4, y para la sección 7 en los grupos 2, 3 y 4, fueron estadísticamente significativas (p < 0.05). El por ciento de estenosis debido a la neoíntima en el grupo control en la sección 6, fue de 28.4 + 19.5 mm2. Como fue el caso para los otros parámetros, la estenosis no disminuyó marcadamente en los sitios 3 y 6 mm en el injerto a partir de la anastomosis. En forma similar, el efecto del paclitaxel sobre la reducción de la estenosis fue similar al efecto sobre el IA, con aproximadamente 70-80% de reducción en estenosis, y 7 de 9 valores fueron significativamente menores que los controles (p < 0.05). No pareció haber un efecto marcado de la dosis de paclitaxel sobre las lesiones luminales (neoíntima y/o pseudoíntima) que favoreciera la estenosis. Las figuras 8 a 10 ilustran claramente este punto. Existe una indicación de que la estenosis fue reducida ligeramente más a la dosis media de paclitaxel que a la dosis baja, pero claramente no existe más ganancia en eficacia a la dosis alta. La velocidad de agotamiento en este estudio debido a la oclusión temprana del injerto, fue mayor que la esperada al inicio. Esta velocidad de agotamiento pareció tener una dependencia de la dosis, lo cual es apoyado por el análisis histopatológico. A la dosis de paclitaxel más baja, 0.6 mg, hubo una reducción marcada y significativa en las lesiones que causan estrechamiento luminal en el extremo distal del injerto. Este efecto no aumentó notablemente con la dosis incrementada, sugiriendo que la baja dosis lograda cerca de la respuesta máxima en términos de eficacia, inhibe la estenosis. El efecto inhibidor del paclitaxel no afecta la integridad mecánica de la anastomosis (sin evidencia de fuga) a la escala de dosis puesta a prueba. La endotelialización intraluminal no es afectada por el paclitaxel. Por último, el paclitaxel a las dosis puestas a prueba, no es tóxico para la pared de la arteria nativa. De esta manera, los resultados de este estudio sugieren que las dosis baja y media representan una escala clínica útil de eficacia y seguridad. Efecto del paclitaxel sobre la hiperplasia de la íntima, resumen de resultados CUADRO 1 Por ciento de cambio en el espesor máximo de la íntima CUADRO 2 Por ciento de cambio en el área de la íntima CUADRO 3 Por ciento de cambio en el por ciento de estenosis "Número de animales" = número presente en el punto final del estudio. Los animales cuyos injertos se ocluyeron antes del punto final del estudio, se excluyeron del análisis. 2 Cambio estadísticamente significativo a un intervalo de confianza de 95% (p < 0.05).

Todas las patentes de E.U.A., publicaciones de solicitud de patente de E.U.A., solicitudes de patente de E.U.A., patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjeras y publicaciones no de patente anteriores referidas en esta especificación y/o enlistadas en la hoja de datos de la solicitud, se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. A partir de lo anterior se apreciará que, aunque se han descrito en la presente modalidades específicas de la invención para propósitos de ilustración, pueden hacerse varias modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no es limitada, salvo por las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un dispositivo de suministro que comprende un agente terapéutico y una malla, en donde la malla comprende un polímero biodegradable. 2. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la malla está en forma de una malla tejida, tricotada o no tejida. 3. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero biodegradable se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. 4. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero comprende un copolímero de una lactida y una glicolida. 5. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero comprende una poli(caprolactona). 6. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero comprende un ácido poli(láctico). 7. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el polímero comprende un copolímero de lactida y e-caprolactona. 8. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero comprende un poliéster. 9. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero comprende una poli(lactida-co-glicolida). 10. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la poli(lactida-co-glicolida) tiene una escala de relación de lactida: glicolida de alrededor de 20:80 a aproximadamente 2:98. 11. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la poli(lactida-co-glicolida) tiene una relación de lactida: glicolida de aproximadamente 10:90. 12.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la poli(lactida-co-glicolida) tiene una relación de lactida: glicolida de aproximadamente 5:95. 13. - El dispositivo de conformidad con las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado además porque la poli(lactida-co-glicolida) es poli(L-lactida-co-glicolida). 14. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico reside dentro de las fibras de la malla. 15. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la malla comprende además un revestimiento, en donde el revestimiento comprende al agente terapéutico. 16. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el agente terapéutico comprende además un vehículo. 17. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el vehículo es un vehículo polimérico. 18. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el dispositivo comprende además una película. 19. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la película comprende un vehículo polimérico y al agente terapéutico. 20. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico y el agente terapéutico se forman en una película. 21. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico y el agente terapéutico se · forman en una envoltura. 22.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico y el agente terapéutico se forman en un gel. 23. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico y el agente terapéutico se forman en una espuma. 24. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico y el agente terapéutico se forman en un molde. 25. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico y el agente terapéutico se forman en un revestimiento. 26.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico es biodegradable. 27. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. 28. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 29.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende un copolímero de lactida y glicolida. 30. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende un copolímero de D,L-lactida y glicolida. 31. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende poli(caprolactona). 32. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende ácido poli(láctico). 33.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende un copolímero de lactida y e-caprolactona. 34. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende un copolímero de bloque que tiene un primer bloque y un segundo bloque, en donde el primer bloque comprende metoxipolietilenglicol, y el segundo bloque comprende un poliéster. 35. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el poliéster comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de una poli(lactida), una poli(glicolida), una poli(caprolactona), o un polímero de carbonato de trimetileno, ácido poli(hidroxílico), poli(L-lactida), poli(D.L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glicolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-dioxan-2-ona, polímeros y copolímeros que comprenden una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o 1 ,5-dioxepan-2-ona, y combinaciones y mezclas de los mismos. 36 - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el poliéster se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-d¡oxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutírato. 37. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque la poli(lactida) es poli(D, L-lactida). 38. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el copolímero de bloque tiene una relación de metoxipolí(etilenglicol): poliéster en la escala de alrededor de 10:90 a aproximadamente 30:70. 39. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el copolímero de bloque tiene una relación de metoxipoli(etilenglicol): poliéster de aproximadamente 20:80. 40. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el metoxipoli(etilenglicol) tiene una escala de peso molecular de alrededor de 200 g/mol a aproximadamente 5000 g/mol. 41. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el peso molecular es de aproximadamente 750. 42. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende un copolímero de bloque que comprende una estructura de A-B-A, en donde el bloque A comprende políoxialcano, y el bloque B comprende un poliéster. 43. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el políoxialcano se selecciona del grupo que consiste de un polietilenglicol, un óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno), y un óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno-co-óxido de etileno). 44. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el poliéster comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de una poli(lactída), una poli(glicolida), una poli(caprolactona), o un polímero de carbonato de trimetileno, ácidos poli(hidroxílicos), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólíco, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glicolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-dioxan-2-ona, polímeros y copolímeros que comprenden una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactída, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o ,5-dioxepan-2-ona, y combinaciones y mezclas de los mismos. 45. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el poliéster se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. 46. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende un copolímero de bloque que comprende una estructura de B-A-B, en donde el bloque A comprende polioxialcano, y el bloque B comprende un poliéster. 47. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el polioxialcano se selecciona del grupo que consiste de un polietilenglicol, un óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno), y un óxido de poli(etileno-co-óxido de propileno-co-óxido de etileno). 48.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el poliéster comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de una poli(lactida), una poli(glicolida), una poli(caprolactona), o un polímero de carbonato de trimetileno, ácidos poli(hidroxílicos), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), pol¡(D,L-lactida-co-glicol¡da), poli(L-lactida-co-glicolida), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros de e-caprolactona y lactida, copolímeros de glicolida y e-caprolactona, copolímeros de lactida y 1 ,4-dioxan-2-ona, polímeros y copolímeros que comprenden una o más de las unidades de residuo de los monómeros D-lactida, L-lactida, D,L-lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona o 1 ,5-dioxepan-2-ona, y combinaciones y mezclas de los mismos. 49. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el poliéster se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. 50. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende ácido hialurónico. 51. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende quitosán. 52.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende alginato de sodio. 53. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende poli(uretano). 54. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el vehículo polimérico biodegradable comprende metacrilato de poli(hidroxietilo). 55. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el vehículo es un vehículo no polimérico. 56. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el vehículo no polimérico tiene una viscosidad entre alrededor de 100 y aproximadamente 3x106 centipoises. 57. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el vehículo no polimérico comprende isobutirato-acetato de sacarosa. 58. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el vehículo no polimérico tiene un punto de fusión mayor de 10°C. 59. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el vehículo no polimérico comprende estearato de calcio. 60.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque el vehículo no polimérico es un éster de sacarosa. 61.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el éster de sacarosa es oleato de sacarosa. 62.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque el vehículo no polimérico es una cera. 63.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la cera es cera de parafina refinada. 64. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la cera es cera microcristalina. 65. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la malla tejida tiene una trama que comprende un primer polímero, y una urdimbre que comprende un segundo polímero, en donde el perfil de degradación del polímero de la trama es diferente del perfil de degradación del polímero de la urdimbre. 66. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la malla tejida tiene una trama que comprende un primer polímero, y una urdimbre que comprende un segundo polímero, en donde el perfil de degradación del polímero de la trama es igual al perfil de degradación del polímero de la urdimbre. 67. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico es un agente antiangiogénico. 68. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque el agente antiangiogénico es paclitaxel, fucoidona, doxorrubicina, o un análogo o derivado de los mismos. 69. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque el agente antiangiogénico es paclitaxel. 70. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque el agente antiangiogénico es doxorrubicina. 71. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque el agente antiangiogénico es fucoidona. 72. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico es capaz de inhibir migración y proliferación de células de músculo liso, producción de matriz, inflamación, o una combinación de las mismas. 73. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico comprende un agente antiinflamatorio. 74.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque el agente antiinflamatorio es dexametasona. 75. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico comprende una estatina. 76. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque la estatina es cervistatina o un análogo o derivado de la misma. 77. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque la estatina es cervistatina. 78. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico comprende un agente antibiótico antineoplásico. 79. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque el agente antibiótico antineoplásico es actinomicina, o un análogo o derivado de la misma. 80. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque el agente antibiótico antineoplásico es actinomicina. 81. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el agente terapéutico comprende un estrógeno. 82. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizado además porque el estrógeno es 17-p-estradiol, o un análogo o derivado de mismo. 83. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizado además porque el estrógeno es 17-p-estradiol. 84. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico es un agente antibacteriano, un agente antimicótico o un agente antiviral. 85. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente terapéutico es un antibiótico inmunosupresor. 86.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque el antibiótico inmunosupresor es sirolimus, o un análogo o derivado del mismo. 87. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque el antibiótico ¡nmunosupresor es sirolimus. 88. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque al antibiótico ¡nmunosupresor es everolimus. 89.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque el antibiótico ¡nmunosupresor es tacrolimus. 90.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el dispositivo comprende por lo menos dos capas de malla. 91.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque por lo menos dos de por lo menos dos capas de malla están fusionadas entre sí. 92. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque el dispositivo comprende además una capa de película. 93. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado además porque la capa de película reside entre dos de por lo menos dos capas de malla. 94. - Un dispositivo de suministro que comprende una malla, en donde la malla comprende un polímero biodegradable y un primer agente terapéutico. 95. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado además porque el dispositivo comprende además una película, la película comprendiendo un segundo agente terapéutico. 96. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado además porque el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico tienen una diferente composición. 97. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado además porque el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico tienen la misma composición. 98.- Un método para producir un dispositivo de suministro, que comprende: (a) poner en contacto componentes que comprenden un agente terapéutico y un polímero biodegradable, bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para que los componentes formen un sólido, y (b) formar el sólido en un dispositivo de suministro. 99.- El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado además porque el sólido se forma en un dispositivo de suministro mediante tejido o tricotado. 100. - El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado además porque el polímero biodegradable del paso (a) está en una forma viscosa o una forma líquida. 101. - El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado además porque el sólido está en forma de fibras. 102. - El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado además porque el dispositivo de suministro se forma en una envoltura. 103. - Un método para producir un dispositivo de suministro, que comprende revestir una malla con un agente terapéutico, en donde la malla comprende un polímero biodegradable. 104. - El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque la malla es revestida mediante aplicación de un baño, inmersión o pulverización. 105.- El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque el revestimiento está en forma de una película. 106. - El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque el revestimiento comprende un gel. 107. - El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque el revestimiento comprende una espuma. 108. - El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque el dispositivo de suministro se forma en una envoltura. 109. - El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque el sólido se forma en fibras mediante extrusión. 110. - El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque comprende revestir la malla con uno o más agentes terapéuticos. 1 1 1. - El método de conformidad con la reivindicación 1 10, caracterizado además porque el agente terapéutico comprende además un vehículo polimérico. 1 12. - Una composición que comprende un agente terapéutico y una malla, en donde la malla comprende un polímero bíodegradable. 1 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el agente terapéutico es paclitaxel, o un análogo o derivado del mismo. 114. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el agente terapéutico es rapamicina, o un análogo o derivado de la misma. 1 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el agente terapéutico es actinomicina, o un análogo o derivado de la misma. 1 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el agente terapéutico es 17- -estradiol, o un análogo o derivado del mismo. 1 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el agente terapéutico es una estatina seleccionada del grupo que consiste de lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cervistatina, y derivados y análogos de las mismas. 118. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el agente terapéutico es una antraciclina seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, carrubicina, y derivados, análogos y combinaciones de las mismas. 119. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el agente terapéutico es un agente antiinflamatorio seleccionado de los grupos que consisten de corticosteroides, AINEs, citocinas antiinflamatorias, y derivados, análogos y combinaciones de los mismos. 120. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el polímero biodegradable se forma de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste de lactida, glicolida, e-caprolactona, carbonato de trimetileno, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, hidroxivalerato e hidroxibutirato. 121. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el polímero comprende un copolímero de una lactida y una glicolida. 122. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el polímero comprende una poli(caprolactona). 123. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el polímero comprende un ácido poli(láctico). 124. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el polímero comprende un copolímero de lactida y e-caprolactona. 125. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 12, caracterizada además porque el polímero comprende un poliéster. 126. - La composición de conformidad con la reivindicación 112, caracterizada además porque el polímero comprende una poli(lactida-co-glicolida). 127. - Un dispositivo de suministro que comprende una malla, en donde la malla comprende un copolímero de una lactida y glicolida, y un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de paclitaxel y derivados y análogos del mismo, en donde el dispositivo de suministro comprende además un vehículo poliméríco, el vehículo comprendiendo bloque de metoxi poli(etílenglicol)-poli(D,L-lactida). 128.- El dispositivo de suministro de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado además porque el dispositivo es una envoltura perivascular. 129. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado además porque el dispositivo comprende de 0.001 mg/cm2 a 5 mg/cm2 del paclitaxel, o un derivado o análogo del mismo. 130. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el dispositivo comprende de 0.001 mg/cm2 a 5 mg/cm2 del agente terapéutico.