KR102650076B1 - 약물 전달 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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미카엘 솔로몬 골드버그
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다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
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Abstract

암 및 전이성 종양의 치료 및/또는 예방에 유용한 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다. 예를 들어, 선천 면역 체계를 활성화시키는 (예를 들어, STING 효능제) 및/또는 적응 면역 체계를 활성화시키는 (예를 들어, 항-PD-1 항체)하나 이상의 항암 치료제를 수반하는 생분해성 스캐폴드를 포함하는 약물 전달 디바이스가 제공된다. 상기 조성물 및 디바이스는 시토카인 (예를 들어, IL-15 초효능제)을 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 디바이스는 종양 재증식 및 종양 전이를 예방하기 위해 절제된 종양의 공백 용적에 이식될 수 있다. 또한, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스의 제조 방법 뿐만 아니라 상기 조성물 및 디바이스를 제공하기 위한 재료를 함유하는 키트가 제공된다.

Description

약물 전달 조성물 및 그의 용도{DRUG DELIVERY COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
정부 이해관계 진술서
본 발명은 국립 보건 연구소의 국립 암 연구소가 수주한 승인 번호 P50CA168504 하의 정부 지원으로 만들어졌다. 정부가 본 발명에 대한 특정 권리를 갖고 있다.
발명의 분야
본 발명은 치료제 (예를 들어, 선천 면역 반응 체계의 활성화제 및/또는 적응 면역 반응 체계의 활성화제)의 국부 투여를 제공하는 이식가능한 약물 전달 조성물 및 디바이스, 및 이러한 조성물 및 디바이스를 사용하여 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
의약, 영양 또는 다른 물질을 순환계 내로 전신 투여하면 전신이 영향을 받는다. 전신 투여 경로는 장내 투여 (예를 들어, 위장관을 통한 약물의 흡수를 초래하는 경구 투여) 및 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 및 피하 주사)를 포함한다. 면역요법제의 투여는 전형적으로, 이들 전신 투여 경로에 좌우된다. 그러나, 면역요법제는 종종, 병에 걸리지 않은 조직에는 바람직하지 못한 독성을 유도시키므로, 전신 투여는 원치 않는 부작용을 유발시킬 수 있다. 일부 경우에, 특정의 유망한 치료제는 현재의 투여 방법 및 시스템의 제한 및 관련된 독성으로 인해 개발하기가 매우 어렵다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 면역치료제를 전신 투여하는 것은 종종, 면역 관련 유해 사례 (예를 들어, 피부 발진, 간염, 설사, 결장염, 뇌하수체염, 갑상선염, 및 부신 기능 부전증)와 연관이 있다. 이들 유해 사례는 부분적으로는, 약물에 대한 비-종양 특이적 면역 세포의 노출에 기인될 수 있을 뿐만 아니라 원하는 반응을 유도시키는데 충분한 종양 내 농도를 달성하기 위해 더 높은 용량이 전신 투여에 필요한 것에 기인될 수 있다. 면역치료제의 전달을 국재화하는 것은 안전성을 증강시키는 것 이외에도, 약물이 필요한 곳에 그 약물의 작용이 집중되게 함으로써 효능을 개선시킬 수 있다.
수술은 종종, 고형 종양 암의 1차 치료법이며, 일반적으로 항암 요법의 전신 투여와 조합하여 사용된다. 그러나, 수술로 인해 유도된 면역억제는 각종 대사성 및 내분비 반응에 있어서의 변화로 인한 수술 후 패혈성 합병증 및 종양 전이의 발병과 관련되어, 궁극적으로 많은 환자의 사망을 초래한다 (Smyth, M.J. et al. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13, 143-158). 따라서, 항전이 효능 및 종양 재증식의 감소를 달성하기 위한 외과적 접근법과 조합하여 면역요법을 효과적이고 안전하게 투여할 필요가 있다.
면역요법의 전신 투여는 유해 부작용을 초래할 수 있으며, 종양의 외과적 절제는 전술한 바와 같이 면역억제를 초래할 수 있다. 그러나, 본 발명은 표적화되지 않은 신체의 조직 (예를 들어, 병에 걸리지 않은 조직)에 존재하는 약물의 양을 감소시킬 수 있고, 주변의 비-암성 조직에는 최소한도로 영향을 미치면서 암성 조직에 유효 용량의 약물이 전달되는 것이 바람직한 경우, 암을 치료할 때 특히 유용한 표적화된 (예를 들어, 특별한 조직 또는 세포 유형에 대해 표적화되거나 또는 특이적인 병든 조직에 대해서는 표적화되지만, 정상 조직에 대해서는 그렇지 않은) 약물 전달 시스템을 제공한다. 특히, 이러한 약물 전달 시스템은 유해 부작용을 최소화하면서 암의 치료 및 종양 재발 및/또는 전이의 예방을 위하여 면역 체계 상에서 작용하는 하나 이상의 치료제를 전달한다.
한 측면에서는, 생체재료 (예를 들어, 히드로겔) 및 선천 면역 반응의 활성화제 (예를 들어, STING 효능제)를 포함하는 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 시토졸 DNA 센서 (CDS) 효능제, 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제, C-유형 렉틴 수용체 (CLR) 효능제, NOD-유사 수용체 (NLR) 효능제, RIG-I-유사 수용체 (RLR) 효능제, 또는 인플라마솜 유도인자이다. 선천 면역 반응의 특정의 활성화제는 항종양 반응을 촉발시킬 수 있다.
또 다른 측면에서는, 생체재료, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 시토카인 (예를 들어, IL-15 초효능제)을 포함하는 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다. 특정의 시토카인은 면역조정제로서 작용하며, 이는, 예를 들어, T 세포 및 NK 세포를 활성화시킬 수 있고 그들의 증식을 유도시킬 수 있으며, T 세포 및 NK 세포가 인터페론-γ를 분비시킬 수 있게 하고, 항원 자극의 부재하에서도 악성 세포를 사멸시킬 수 있는 능력을 T 세포 및 NK 세포에 부여해 줄 수 있다. 다른 측면에서는, 생체재료 및 시토카인 (예를 들어, IL-15 초효능제)을 포함하는 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다.
특정 실시양태에서는, 생체재료, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 케모카인 (예를 들어, CXCL9)을 포함하는 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다. 특정의 케모카인은 면역 감시의 프로세스 동안 면역 체계의 세포를 제어할 수 있고, 면역 세포를 종양 부담 부위에 동원할 수 있다. 이들은 선천 면역 체계와 적응 면역 체계 둘 다의 세포를 가이드하기 위해 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서는, 생체재료 및 케모카인 (예를 들어, CXCL9)을 포함하는 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적응 면역 반응의 활성화제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4 항체, 효능제 항-CD137 항체)를 추가로 포함한다. 적응 면역 반응의 특정의 활성화제는 면역 체크포인트의 봉쇄 또는 공동-자극성 분자의 활성화를 포함한, 치료적 항종양 면역을 활성화시킬 수 있다.
또 다른 측면에서는, 생체재료 및 적응 면역 반응의 활성화제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4 항체, 효능제 항-CD137 항체)를 포함하는 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적응 면역 반응의 하나 이상의 부가적인 활성화제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 효능제 항-CD137 항체), 이중특이적 항체 (예를 들어, PD-L1 및 TGFβ를 표적으로 하는 이관능성 융합 단백질), 항체-약물 접합체 (예를 들어, 트라수투주맙 엠탄신, 이노투주맙 오조가미신), 또는 소형 분자 (예를 들어, 셀레콕시브, 보르테조밉)이다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 히드로겔이다. 히드로겔은 상기 조성물 또는 디바이스의 성분들이 효과적으로 조합될 수 있게 해주고, 외과적 환경에서 이식가능한 약물 전달 시스템을 형성할 수 있게 해주는 스캐폴드를 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 히알루론산으로부터 제조된다. 히알루론산은 생체내에서 시간 경과에 따라 생분해되어, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출을 허용해 주는 생체적합성 재료이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 종양용해성 바이러스, 방사성 동위원소, 화학요법제, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 종양용해성 바이러스, 방사성 동위원소, 면역조정 화학요법제, 표적화된 작용제, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스의 생체재료 (예를 들어, 히드로겔)는 생체내에서 생분해성이다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 디바이스는 약 500 Pa 내지 약 3000 Pa의 저장 탄성률을 갖는다.
또 다른 측면에서는, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를 외과적으로 이식함으로써 암을 치료하고/거나 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 암은 육종, 암종, 림프종, 배세포 종양, 또는 모세포종이다. 또 다른 측면에서는, 상기 약물 전달 조성물을 외과적으로 이식함으로써 원발성 종양 재증식을 예방하는 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서는, 상기 약물 전달 조성물을 외과적으로 이식함으로써 종양 재발 및/또는 전이를 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 종양의 외과적 절제 후 상기 약물 전달 조성물을 이식하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 종양 절제 부위에 상기 약물 전달 조성물을 이식하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스를 제조하는 방법 및 용도, 뿐만 아니라 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스를 제공하는 키트가 제공된다.
본 발명의 특정 실시양태의 상세 내역이 본원에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 도면, 실시예, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "염"은 임의의 및 모든 염을 지칭하고 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 신중한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합하고 합리적인 유익/유해 비에 비례하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 제약상 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는, 무독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화 수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 함께 형성되거나 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 함께 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-C4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄; 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트, 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
"중합체"는 관련 기술분야에서 사용되는 바와 같은 통상적인 의미, 즉 공유 결합에 의해 연결된 하나 이상의 반복 단위 (단량체)를 포함하는 분자 구조로 제공된다. 이러한 반복 단위는 모두 동일할 수 있거나, 또는 일부 경우에, 중합체 내에 2가지 이상 유형의 반복 단위가 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 중합체는 11개 이상의 공유적으로 연결된 반복 단위를 포함하는 화합물이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 자연적으로 발생한다. 특정 실시양태에서, 중합체는 합성이다 (즉, 자연적으로 발생하지 않음).
용어 "가교-결합제"는, 예를 들어, 공유 결합 또는 이온 결합에 의해, 하나의 중합체 쇄를 또 다른 중합체 쇄와 연결시켜 주는 화합물을 지칭한다.
용어 "용매화물"은 통상적으로 가용매 분해 반응에 의해 용매와 연합되는 화합물, 또는 그의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물과 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 특정의 경우에, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입될 때, 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상 용매화물과 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 연합되는 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 특정 화합물의 수화물 내에 함유된 물 분자의 수는 수화물 내의 화합물 분자의 수와 명확한 비율을 이룬다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어, 일반식 R·x H2O (여기서 R은 화합물이고, x는 0 초과의 수임)으로써 나타낼 수 있다. 소정의 화합물은, 예를 들어, 1수화물 (x는 1임), 더 낮은 수화물 (x는 0 초과 1 미만임; 예를 들어, 반수화물 (R·0.5 H2O)), 및 다수화물 (x는 1 초과의 수임; 예를 들어, 2수화물 (R·2 H2O) 및 6수화물 (R·6 H2O))을 포함한, 2가지 이상 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "호변체" 또는 "호변체성"은 수소 원자의 적어도 하나의 공식적인 이동 및 원자가 상의 적어도 하나의 변화 (예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 단일 결합으로의 변화, 또는 그 반대의 경우)로부터 비롯되는 2개 이상의 상호전환가능한 화합물을 지칭한다. 호변체의 정확한 비율은 온도, 용매, 및 pH를 포함한 몇 가지 요인에 좌우된다. 호변이성화 (즉, 호변체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변이성화는 케토에서 에놀로, 아미드에서 이미드로, 락탐에서 락팀으로, 엔아민에서 이민으로, 및 엔아민에서 상이한 엔아민으로의 호변이성화를 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만, 그의 원자의 결합의 본질 또는 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"라고 일컬어진다는 것을 또한 이해해야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체가 "입체이성질체"라고 일컬어진다.
용어 "다형체"는 화합물 (또는 그의 염, 수화물, 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 요소적 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로, 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 다른 요인이 하나의 결정 형태의 가장 중요한 특징이 되게 할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건하의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "공-결정"은 적어도 2개의 성분으로 구성된 결정질 구조를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 공-결정은 본 발명의 화합물; 및 원자, 이온, 분자, 또는 용매 분자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 다른 성분을 함유한다. 특정 실시양태에서, 공-결정은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 용매 분자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 공-결정은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 산 또는 염기를 함유한다. 특정 실시양태에서, 공-결정은 본 발명의 화합물; 및 이러한 화합물의 이성질체, 호변체, 염, 용매화물, 수화물, 합성 전구체, 합성 유도체, 단편, 또는 불순물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 상기 화합물과 관계된 하나 이상의 성분을 함유한다.
용어 "전구약물"은 절단가능한 기를 가지며, 본원에 기재된 화합물을 가용매 분해하거나 또는 생리적 조건하에 둠으로써 되는, 생체내에서 제약상 활성인 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등 뿐만 아니라 N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물의 다른 유도체는 그의 산 형태와 산-유도체 형태 둘 다에 있어서 활성을 가지지만, 종종 산-감수성 형태에서 포유동물 유기체 내에서의 용해도, 조직 적합성, 또는 지연된 방출의 이점을 부여한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 관련 기술분야의 실행자에게 널리 공지된 산 유도체, 예컨대, 예를 들어, 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 치환되거나 또는 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 산 무수물, 또는 혼합 무수물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 상의 산성 기 펜던트로부터 유래된 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드, 및 무수물이 특별한 전구약물이다. 일부 경우에, 이중 에스테르-유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
그에 대한 투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령 군, 예를 들어, 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인, 또는 노년기 성인)의 남성 또는 여성) 및/또는 다른 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이)); 상업적으로 관련된 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 개, 및/또는 조류 (예를 들어, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대 치킨, 오리, 거위, 및/또는 칠면조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 동물은 포유동물이다. 동물은 임의의 발달 단계에 있는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 또는 유전적으로 조작된 동물일 수 있다.
용어 "생물학적 샘플"은 조직 샘플 (예컨대 조직 절편 및 조직의 바늘 생검); 세포 샘플 (예를 들어, 세포학적 도말 표본 (예컨대 Pap 또는 혈액 도말 표본) 또는 현미 해부에 의해 수득된 세포의 샘플); 전체 유기체의 샘플 (예컨대 효모 또는 박테리아의 샘플); 또는 세포 분획, 단편, 또는 세포 소기관 (예컨대 세포를 용해시키고 그의 성분을 원심분리 또는 그 밖의 다른 것에 의해 분리시킴으로써 수득됨)을 포함한 임의의 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 뇨, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검된 조직 (예를 들어, 외과적 생검 또는 바늘 생검에 의해 수득됨), 유두 흡인액, 유액, 질액, 타액, 면봉으로 채취한 표본 (예컨대 협측 표본), 또는 첫 번째 생물학적 샘플로부터 유래되는 생체 분자를 함유하는 임의의 재료를 포함한다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 바와 같은 약물 전달 조성물을 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입, 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는" 것은 본원에 기재된 "병리학적 상태" (예를 들어, 그의 한 가지 이상의 징후 또는 증상을 포함한, 질환, 장애, 또는 병태)를 역전시키거나, 경감시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 한 가지 이상의 징후 또는 증상이 발생되었거나 또는 관찰된 후에 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어, 재발 및/또는 확산을 지연 또는 방지시키기 위해, 증상이 해소된 후에도 지속될 수 있다.
용어 "병태", "질환" 및 "장애"는 상호교환적으로 사용된다.
"유효량"은 원하는 생물학적 반응, 즉 병태를 치료하는 것을 유도시키는데 충분한 양이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 약물 전달 조성물의 유효량은 원하는 생물학적 종말점, 상기 조성물 중의 치료제의 약동학, 치료되는 병태, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 요인에 따라서 다양할 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 처치를 포괄한다. 예를 들어, 암을 치료하는데 있어서, 본 발명의 조성물의 유효량은 종양 재증식을 예방하거나, 종양 부담을 감소시키거나, 또는 종양의 성장 또는 확산을 중지시킬 수 있다.
"치료상 유효량"은 특정 병태의 치료에 있어서 치료 혜택을 제공하거나 또는 이러한 병태와 연관된 한 가지 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 본 발명의 조성물의 치료상 유효량은 상기 병태의 치료에 있어서 치료 혜택을 제공하는, 단독 또는 다른 요법과 조합되는 치료제(들)의 양을 의미한다. 용어 "치료상 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키거나, 병태의 증상 또는 원인을 저하 또는 피하게 해주거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증강시켜 주는 양을 포괄할 수 있다.
"예방상 유효량"은 특정 병태, 또는 이러한 병태와 연관된 한 가지 이상의 증상을 방지하거나 또는 그의 재발을 방지하는데 충분한 양이다. 조성물의 예방상 유효량은 상기 병태를 예방하는데 있어서 예방 혜택을 제공하는, 단독 또는 다른 작용제와 조합되는 치료제(들)의 양을 의미한다. 용어 "예방상 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증강시켜 주는 양을 포괄할 수 있다.
"증식성 질환"은 세포의 증배에 의한 비정상적인 성장 또는 연장으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다 (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 1) 정상적으로 정지 세포의 병리학적 증식; 2) 그의 정상적인 위치로부터의 세포의 병리학적 이동 (예를 들어, 신생물성 세포의 전이); 3) 단백질 분해 효소, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제, 및 엘라스타제)의 병리학적 발현; 또는 4) 증식성 망막병증 및 종양 전이에서와 같은 병리학적 혈관신생과 연관될 수 있다. 예시적인 증식성 질환은 암 (즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관신생 또는 혈관신생과 연관된 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 조직의 비정상적인 덩어리를 지칭하며, 여기서 이러한 덩어리의 성장은 정상 조직의 성장을 능가하며 이와 조화를 이루지 않는다. 신생물 또는 종양은 하기 특징에 따라서 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포성 분화 정도 (형태학 및 기능성 포함), 성장 속도, 국부 침습, 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되며, 악성 신생물보다 특유의 더 느린 성장을 하고, 원래의 부위에 국한된 채로 있다. 또한, 양성 신생물은 원위 부위에 침윤되거나, 침습되거나, 또는 전이될 수 있는 능력을 갖지 않는다. 예시적인 양성 신생물은 지방종, 연골종, 선종, 유경 연성섬유증, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 흑색점, 및 피지선 과형성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 특정의 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 유발시킬 수 있으며, 이는 종양의 신생물성 세포의 하위 집단에서의 부가적인 유전적 변화로부터 비롯될 수 있고, 이들 종양이 "전-악성 신생물"로서 지칭된다. 전-악성 신생물의 예는 기형종이다. 이와는 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불량하게 분화되며 (역형성), 진행성 침윤, 침습, 및 주위 조직의 파괴를 동반한 특유의 급속한 성장을 나타낸다. 더욱이, 악성 신생물은 일반적으로, 원위 부위로 전이될 수 있는 능력을 갖는다.
용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 원발성 또는 원래의 종양으로부터의 암성 세포가 또 다른 기관 또는 조직으로 확산 또는 이동하는 것을 지칭하고, 전형적으로는 원발성 또는 원래의 종양의 조직 유형의 "2차 종양" 또는 "2차 세포 덩어리"의 존재 및 2차 (전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직의 것이 아닌 것의 존재에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 골로 이동한 전립선암은 전이된 전립선암으로 불리우며, 이는 골 조직에서 성장하는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다 (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 맥관육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 담관암; 방광암; 골암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두 암종, 유방암, 유방의 수질 암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 심장 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직암; 상피 암종; 관 상피내 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안암 (예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 기질 종양 (GIST); 배세포암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 번연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막 관련 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 번연부 B-세포 림프종, 비장 번연부 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외성 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 다발성 골수종; 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환); 혈관모세포종; 조직구증; 하인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 신장모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 흑색종; 중심선로 암종; 다발성 내분비 신생물 증후군; 근육암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과호산구성 증후군 (HES)); 비인두암; 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 신경초종증); 신경내분비암 (예를 들어, 위장췌장 신경 내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 섬 세포 종양); 부갑상선암; 유두상 선암종; 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 인두암; 송과체종; 뇌하수체암; 흉막폐 모세포종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 형질 세포 신생물 형성; 부신생물성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 망막모세포종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장암 (예를 들어, 충수암); 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 위암; 작은 창자암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아 암종); 흉선암; 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질 갑상선암); 요도암; 자궁암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도, 증강 또는 억제함으로써 질환의 치료를 증진시키는 치료제를 지칭한다. 면역 반응을 유도 또는 증폭시키도록 설계된 면역요법은 활성화 면역요법으로서 분류되는 반면, 면역 반응을 저하 또는 억제하는 면역요법은 억제 면역요법으로서 분류된다. 면역요법은 항상은 아니지만, 전형적으로 생물학적 치료제이다. 수많은 면역요법이 암을 치료하기 위해 사용된다. 이들은 모노클로날 항체, 입양 세포 전달, 시토카인, 케모카인, 백신, 소형 분자 억제제, 및 소형 분자 효능제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 유용한 면역요법은 유형 I 인터페론의 유도인자, 인터페론, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, TLR7/8 효능제, IL-15 초효능제, 항-PD-1 항체, 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않을 수 있다.
용어 "생물제제", "생물제제 약물" 및 "생물학적 산물"은 광범위한 산물, 예컨대 백신, 혈액 및 혈액 성분, 알레르기 유발 물질, 체세포, 유전자 요법, 조직, 핵산, 및 단백질을 지칭한다. 생물제제는 당, 단백질, 또는 핵산, 또는 이들 물질의 복합 조합물을 포함할 수 있거나, 또는 살아있는 실체, 예컨대 세포 및 조직일 수 있다. 생물제제는 각종 자연 공급원 (예를 들어, 인간, 동물, 미생물)으로부터 단리될 수 있고, 생명공학적 방법 및 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
용어 "항체"는 혈청의 기능적 성분을 지칭하고, 종종 분자 (항체 또는 이뮤노글로불린)의 집합체로서 지칭되거나 또는 하나의 분자 (항체 분자 또는 이뮤노글로불린 분자)로서 지칭된다. 항체는 특이적 항원 결정기 (항원 또는 항원 에피토프)와 결합할 수 있거나 또는 이와 반응할 수 있으며, 이는 결국에 면역학적 이펙터 메카니즘의 유도를 초래할 수 있다. 개별 항체는 통상적으로, 단일특이적으로서 간주되며, 항체의 조성은 모노클로날 (즉, 동일한 항체 분자로 이루어짐) 또는 폴리클로날 (즉, 동일한 항원 상의 또는 심지어 별개의 상이한 항원 상의 동일하거나 또는 상이한 에피토프와 반응하는 2개 이상의 상이한 항체로 이루어짐)일 수 있다. 각각의 항체는 그의 상응하는 항원과 특이적으로 결합할 수 있게 하는 독특한 구조를 가지며, 모든 자연 항체는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄의 동일한 전반적 기본 구조를 갖는다. 항체는 집합적으로, 이뮤노글로불린으로서 공지되기도 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체(들)"는 또한, 키메라 및 단일 쇄 항체 (예를 들어, 나노바디 또는 Fcab), 뿐만 아니라 항체의 결합 단편, 예컨대 Fab, Fv 단편 또는 단일 쇄 Fv (scFv) 단편, 뿐만 아니라 다량체성 형태, 예컨대 이량체성 IgA 분자 또는 5가 IgM 분자를 포함하고자 한다. 또한, 이중특이적 항체, 이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE), 암에 대항한 면역 동원 모노클로날 T 세포 수용체 (ImmTAC), 이중-친화성 재표적화 (DART); 대체가능한 스캐폴드 또는 항체 모방체 (예를 들어, 안티칼린, FN3 모노바디, DARPins, 아피바디, 아필린(Affilin), 아피머(Affimer), 아피틴(Affitin), 알파바디, 아비머(Avimer), 피노머(Fynomer), Im7, VLR, VNAR, 트리맙(Trimab), 크로스Mab, 트리던트(Trident)); 나노바디, 비나노바디, F(ab')2, Fab', 디-sdFv, 단일 도메인 항체, 삼관능성 항체, 디아바디, 및 미니바디가 포함된다. 항체는 인간 또는 비-인간 기원의 것, 예를 들어, 뮤린 또는 다른 설치류 유래 항체, 또는 예를 들어, 뮤린 항체에 근거한 키메라, 인간화, 또는 다시 만든 항체일 수 있다.
용어 "소형 분자" 또는 "소형 분자 치료제"는 자연적으로 발생되든지 아니면 인공적으로 창출되든지 간에 (예를 들어, 화학적 합성을 통함), 비교적 낮은 분자량을 갖는 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소형 분자는 유기 화합물이다 (즉, 탄소를 함유함). 소형 분자는 다수의 탄소-탄소 결합, 입체 중심, 및 다른 작용기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 카르보닐, 및 헤테로시클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소형 분자의 분자량은 약 1,000 g/mol 이하, 약 900 g/mol 이하, 약 800 g/mol 이하, 약 700 g/mol 이하, 약 600 g/mol 이하, 약 500 g/mol 이하, 약 400 g/mol 이하, 약 300 g/mol 이하, 약 200 g/mol 이하, 또는 약 100 g/mol 이하이다. 특정 실시양태에서, 소형 분자의 분자량은 적어도 약 100 g/mol, 적어도 약 200 g/mol, 적어도 약 300 g/mol, 적어도 약 400 g/mol, 적어도 약 500 g/mol, 적어도 약 600 g/mol, 적어도 약 700 g/mol, 적어도 약 800 g/mol, 또는 적어도 약 900 g/mol, 또는 적어도 약 1,000 g/mol이다. 상기 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 200 g/mol 및 약 500 g/mol 이하)이 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 소형 분자는 치료상 활성제, 예컨대 약물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (C.F.R.)에 제공된 바와 같은 미국 식품 의약국에 의해 승인된 분자)이다. 소형 분자는 또한, 하나 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과 착물을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 소형 분자는 "소형 유기금속성 분자"로서 지칭되기도 한다. 바람직한 소형 분자는 이들이 동물, 바람직하게 포유동물, 보다 바람직하게 인간에게서 생물학적 효과를 초래한다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 소형 분자는 방사성핵종 및 영상화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 소형 분자는 약물이다. 반드시는 아니지만 바람직하게, 상기 약물은 이미 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에 사용하기에 안전하고 효과적이라고 간주되었던 것이다. 예를 들어, 인간에 사용하는 것으로 승인된 약물은 본원에 참조로 포함된, 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 FDA에 의해 열거된 것이고; 수의학용 약물은 본원에 참조로 포함된, 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 FDA에 의해 열거된 것이다. 열거된 모든 약물이 본 발명에 따라서 사용하기에 허용된 것으로 간주된다.
용어 "치료제"는 원하는, 통상적으로 유익한 효과를 초래하는 치료 특성을 갖는 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 치료제는 질환을 치료, 완화, 및/또는 예방할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 치료제는 생물제제 또는 소형 분자 치료제일 수 있다.
용어 "화학요법제"는 암에 대한 화학요법에 사용하는 것으로 공지된 치료제를 지칭한다.
용어 "표적화된 작용제"는 암의 성장, 진행, 및 확산에 관여하는 특이적 분자 ("분자 표적")를 방해함으로써 암의 성장 및 확산을 차단하는 항암제를 지칭한다. 표적화된 작용제는 종종, "표적화된 암 요법", "분자적으로 표적화된 약물", "분자적으로 표적화된 요법" 또는 "정밀 의약"으로 지칭된다. 표적화된 작용제는 표준 화학요법과 상이한데, 표적화된 작용제는 암과 연관되는 특이적 분자 표적에 대해 작용하는 반면, 대부분의 표준 화학요법은 급속하게 분할되는 정상 및 암성 세포 모두에 대해 작용한다. 표적화된 작용제는 그의 표적과 상호 작용하도록 의도적으로 선택되거나 또는 설계되는 반면, 많은 표준 화학요법은 세포를 사멸시키기 때문에 확인된다.
용어 "생체재료"는 의학적 목적 (예를 들어, 치료적, 진단적)을 위하여 생물학적 시스템과 상호 작용하도록 조작시킨 임의의 생체적합성 물질을 지칭한다. 생체재료는 자연으로부터 유래될 수 있거나 또는 합성될 수 있다.
용어 "히드로겔"은 친수성이고, 종종 물이 분산 매질인 콜로이드성 겔로서 발견되는 중합체 쇄의 네트워크이다. 히드로겔은 고도로 흡수성인 (90% 초과의 물을 함유할 수 있음) 자연 또는 합성 중합체성 네트워크이다. 히드로겔은 또한, 상당한 수분 함량으로 인해 자연 조직과 유사한 정도의 유연성을 보유하고 있다.
용어 "이식가능한", "이식", "이식하는" 및 "이식하다"는 약물 전달 조성물을 대상체 내의 특이적 위치, 예컨대 종양 절제 부위 내에 또는 감시 림프절에, 전형적으로 일반적 외과 방법에 의해 위치 설정하는 것을 지칭한다.
용어 "생체적합성"은 그의 사용 목적의 생체내 환경에서 실질적으로 무독성이고 환자의 생리학적 시스템에 의해 실질적으로 거절되지 않는 (즉, 비-항원성임) 재료를 지칭한다. 이는 국제 표준 기구 (ISO) 표준 번호 10993 및/또는 미국 약전 (USP) 23 및/또는 "국제 표준 ISO-10993의 사용, 의학적 디바이스 파트-1의 생물학적 평가: 평가 및 시험"이란 제목의 미국 식품 의약국 (FDA) 청서 제안서 번호 G95-1에 제시된 생체적합성 시험을 통과할 수 있는 특정 재료의 능력에 의해 판단될 수 있다. 전형적으로, 이들 시험은 특정 재료의 독성, 감염성, 발열성, 자극 잠재성, 반응성, 용혈 활성, 발암성, 및/또는 면역원성을 측정한다. 생체적합성 구조 또는 재료는 대다수의 환자 내로 도입될 때, 바람직하지 못하게 유해하거나, 오래 지속되거나 또는 확대되는 생물학적 반응 또는 반응을 유발시키지 않을 것이며, 전형적으로 수술 또는 이물질을 살아있는 유기체 내로 이식하는 것을 동반하는 경증의 일시적인 염증과 구별된다.
효소의 맥락에서 용어 "억제하다" 또는 "억제"는 이러한 효소의 활성 상의 저하를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 효소 활성 수준이, 예를 들어, 효소 활성의 기준선 수준일 수 있는 초기 수준보다 통계상 유의적으로 더 낮은 수준으로 감소되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 효소 활성 수준이, 예를 들어, 효소 활성의 기준선 수준일 수 있는 초기 수준의 75% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 0.0001% 미만인 수준으로 감소되는 것을 지칭한다.
용어 "선천 면역 반응의 활성화제"는 선천 면역 체계를 활성화시키는 작용제를 지칭한다. 이러한 활성화는 염증 반응을 개시하고/거나 적응 면역 반응을 유도시키는데 도움을 주어, 항원-특이적 후천 면역의 발생을 초래하는 분자의 발현을 자극할 수 있다. 선천 면역 체계의 활성화는 시토카인 생산, 증식, 및 생존을 초래할 뿐만 아니라 항원 제시 세포에 의한 공동-자극성 분자의 발현 및 항원의 제시를 증강시킴으로써 개선된 T 세포 프라이밍을 초래할 수 있다.
용어 "적응 면역 반응의 활성화제"는 적응 면역 체계를 활성화시키는 작용제를 지칭한다. 이러한 활성화는 억제성 면역 체크포인트를 중화시키거나 또는 공동-자극성 수용체를 촉발시켜, 궁극적으로 암세포에 의해 발현된 면역원성 항원에 대항한 헬퍼 및/또는 이펙터 T 세포 반응을 생성시키고 기억 B 세포 및/또는 T 세포 집단을 생산함으로써 항종양 기능을 복원시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 적응 면역 반응의 조정 및/또는 백혈구 트래피킹을 수반한다.
용어 "대식세포 이펙터 기능의 조정제"는 대식세포 이펙터 기능을 활성화시키거나 또는 면역억제성 대식세포 또는 대식세포 유래 억제인자 세포를 고갈시키는 작용제를 지칭한다. 이러한 증강 작용은 대식세포 및 골수성 성분을 동원시켜 종양 및 그의 간질 (종양 혈관계 포함)을 붕괴시킬 수 있다. 대식세포는 항종양 시토카인을 분비하고/거나 항체 의존성 세포성 포식작용을 포함한 포식작용을 수행하도록 유도될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지속된 방출" 및 "연장된 방출"은 등가의 용어이다. 본 개시내용의 조성물 및 디바이스는 종양 절제 후 생체내 이식 시 치료제를 방출시킬 수 있다. 용어 "지속된" 및 "연장된"은 치료제 중 임의의 것이 1분 내지 1개월의 범위의 시간 척도에 따라 방출된다는 것을 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료제 중 임의의 것의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하가, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 4주, 3주, 2주, 10일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 또는 1분 이내에 생체내에서 방출된다. 특정 실시양태에서, 치료제 중 임의의 것의 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 또는 1% 이상이, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 또는 1분 이내에 생체내에서 방출된다.
도 1은 ALEXA FLUOR® 750 염료와 접합된 예시적인 약물 전달 디바이스 F의 영상이다.
도 2는 종양 접종 및 절제한 다음 예시적인 약물 전달 디바이스 F의 이식 후 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 13주 기간에 걸쳐, 형광 염료가 로딩된 히드로겔의 분해를 나타낸다.
도 3은 도 2에서 이식된 예시적인 약물 전달 디바이스 F의 시간 경과에 따른 생분해를 도시하는 그래프이다.
도 4는 그의 종양을 처리하지 않았거나 또는 외과적으로 절제한, 4T1-Luc2 세포가 정위적으로 접종된 암컷 BALB/cJ 마우스의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선이다.
도 5는 종양 접종 및 절제를 수반하지 않으면서 유방 지방 패드에 의한 예시적인 약물 전달 디바이스 F의 이식 후 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 24주 기간에 걸쳐, 형광 염료가 로딩된 히드로겔의 분해를 나타낸다.
도 6은 도 5에서 이식된 예시적인 약물 전달 디바이스 F의 시간 경과에 따른 생분해를 도시하는 그래프이다.
도 7은 ALEXA FLUOR® 750 염료를 용액 중에서 국부적으로 투여하고, 형광 IVIS 영상화를 표시된 시점에서 수행한 후 개별 마우스의 영상을 도시한다.
도 8은 도 7에서의 유리 염료의 생체내 확산과 비교해서 도 6으로부터의 예시적인 약물 전달 디바이스 F의 생분해를 비교하는 그래프이다.
도 9는 예시적인 약물 전달 디바이스 1 (형광 표지된 2'3'-cGAMP + 항-PD-1 항체 + IL-15 초효능제)의 형광 공초점 영상을 도시한다.
도 10은 예시적인 약물 전달 디바이스 2 (형광 표지된 항-PD-1 항체 + IL-15 초효능제)의 형광 공초점 영상을 도시한다.
도 11은 부형제 (트윈, PBS, RPMI+10% FBS)를 다양하게 하면서, 약물 전달 디바이스 3, 4, 및 5로부터의 치료제 (셀레콕시브, 항-PD-1 항체, IL-15 초효능제)의 방출 속도를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 12는 부형제 (PBS, RPMI+10% FBS)를 다양하게 하면서, 약물 전달 디바이스 6으로부터의 c-디-GMP의 방출 속도 및 약물 전달 디바이스 1 및 7로부터의 2'3'-cGAMP의 방출 속도를 보여주는 그래프이다.
도 13은 상이한 배지 (PBS, RPMI+10% FBS) 중에서 약물 전달 디바이스 1 및 7로부터의 2'3'-cGAMP의 방출 속도; 상이한 배지 (PBS, RPMI+10% FBS) 중에서 약물 전달 디바이스 1 및 5로부터의 IL-15 초효능제의 방출 속도; 및 상이한 배지 (PBS, RPMI+10% FBS) 중에서 약물 전달 디바이스 1 및 4로부터의 항-PD-1 항체의 방출 속도를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 14는 비-종양 보유 암컷 BALB/cJ 마우스의 네 번째 유방 지방 패드 옆에 이식된 예시적인 약물 전달 디바이스 7 또는 용액 중의 형광 표지된 2'3'-cGAMP의 투여 후 개별 마우스의 영상을 도시한다.
도 15는 비-종양 보유 암컷 BALB/cJ 마우스의 네 번째 유방 지방 패드 옆에 이식된 예시적인 약물 전달 디바이스 5 또는 용액 중의 형광 표지된 IL-15 초효능제 (IL-15sa)의 투여 후 개별 마우스의 영상을 도시한다.
도 16은 비-종양 보유 암컷 BALB/cJ 마우스의 네 번째 유방 지방 패드 옆에 이식된 예시적인 약물 전달 디바이스 4 또는 용액 중의 형광 표지된 항-PD-1-항체의 투여 후 개별 마우스의 영상을 도시한다.
도 17은 도 14 내지 16에서의 실험으로부터 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1에 대한 방출 동역학을 정량화하는 일련의 그래프이다. 배수 차이가 각각의 시점에 대하여 표시된다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 18은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 19는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 비-약물-함유 히드로겔, 디바이스 8의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 20은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 2 (항-PD-1 항체 + IL-15 초효능제)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 21은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 9 (STING 효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 22는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 10 (STING 효능제 + IL-15 초효능제)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 23은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 24는 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 11 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 효능제 항-CD137 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 25는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 12 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 효능제 항-CD40 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 26은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 13 (STING 효능제 + IL-21 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 27은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 14 (레시퀴모드 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 28은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 15 (폴리(I:C) + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 29는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 16 (CpG 올리고뉴클레오티드 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 30은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, IL-15 초효능제, 항-PD-1, 및 소형 분자 치료제 (DMSO에 용해된 셀레콕시브 또는 EW7197)를 함유하는 히드로겔을 포함하는 디바이스의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 도 30은 또한, 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, IL-15 초효능제, 항-PD-1, 및 소형 분자 치료제 (DMSO에 용해된 셀레콕시브 또는 EW7197)를 함유하는 용액을 국부 투여를 통해 투여한 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 3주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 31은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 일련의 디바이스: (c-디-GMP + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체), (c-디-GMP + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체 + DMSO), 또는 (DMSO)의 이식 후의 마우스의 상이한 코호트의 영상을 도시한다. 이들 영상은 1 내지 3주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 32는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 조성물 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 용액의 복강내 (IP) 또는 정맥내 (IV) 주사 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 33은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 조성물 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 용액의 국부 투여 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 34는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 NK 세포가 고갈된 마우스 중에서 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 35는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 CD8+ T 세포가 고갈된 마우스 중에서 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 36은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1 (STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 CD4+ T 세포가 고갈된 마우스 중에서 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 37a-37c는 생분해성 히드로겔 스캐폴드가 계내에서 페이로드의 국부 방출을 연장시켜, 집중적인 수술 전후 암 면역요법을 가능하게 한다는 것을 도시한다. 도 37a는 R848이 로딩된 대표적인 스캐폴드의 그림을 도시한다. 도 37b는 모델 소형 분자 페이로드 (Cy7 카르복실산)의 생체내 방출 프로파일을 묘사한 형광 IVIS 영상화를 도시한다. 도 37c는 Cy7 카르복실산의 생체내 방출 프로파일의 정량화를 도시한다. 본 실험은 n=5 생물학적 복제물을 이용하여 1회 수행되었다. 배수 차이가 각각의 시점에 대하여 표시된다. 통계는 양면 비-대응표본 t-검정을 사용하여 계산되었다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다. * p≤0.05, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 38a-38f는 히드로겔 스캐폴드가 시험관 내에서 생물제제 및 소형 분자의 방출을 연장시킨다는 것을 도시한다. 스캐폴드는 PBS (pH 7.4) 중에 놓아두고, 약물 방출은 형광 플레이트 판독기 또는 HPLC를 사용하여 측정되었다. 하기 페이로드가 평가되었다: 항-PD-1 (도 38a), IL-15sa (도 38b), 레날리도미드 (도 38c), 셀레콕시브 (도 38d), 2'3'-cGAMP (2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), "STING-RR"에 대한 모델 화합물) (도 38e), 및 R848 (도 38f). 본 실험은 생물학적 복제물 (n=4+)을 이용하여 3회 수행되었다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다.
도 39는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 17 (STING 효능제), 18 (IL-15 초효능제), 또는 19 (항-PD-1 항체)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 6주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. STING 효능제 또는 IL-15 초효능제의 용량을 배가시키면 현저한 효능이 초래되는데, 이는 이들 화합물을 단독요법으로서 사용한다는 것을 명확하게 보여주는 반면, 항-PD-1의 용량을 배가시키는 것은 그렇지 못하다.
도 40은 히드로겔의 기계적 무결성을 명확하게 보여주는 디바이스 1의 영상이다.
도 41은 ALEXA FLUOR® 750 염료가 로딩된 디바이스 (좌측) 뿐만 아니라 형광 염료가 로딩되지 않은 대조군 디바이스 (우측)의 영상이다. 이러한 형광 영상은 상기와 같이 로딩된 소형 분자가 히드로겔 전반에 걸쳐 균질하게 분포된다는 것을 입증해 준다.
도 42는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 하기 군이 평가되었다: 처리 없음 (모의), 비어있는 히드로겔, 삼중 조합 (2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1)의 복강내 주사, 삼중 조합 (2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1)의 정맥내 주사, 삼중 조합 (2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1)의 국부 투여, 또는 디바이스 1. 상기 히드로겔은 용액 중의 삼중 조합의 국부 투여와 마찬가지로, 종양 절제 부위에 놓아 두었다.
도 43은 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스에 의해 예시된 바와 같이, 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1 (디바이스 1)의 지속된 국부 방출이 대다수의 마우스에서 종양 재발 및 전이를 방지시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프를 도시한다. 개별 마우스에 대한 데이터는, 제시된 처리 후 국부적으로 재발되었거나 또는 폐로 전이된 종양에 대하여 제시된다.
도 44는 도 42에 기재된 모든 군에 대한 카플란-마이어 곡선이다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스(Mantel-Cox)) 검정을 사용하여 삼중 조합을 함유하는 히드로겔로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 45는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 11-16 및 20의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상기 디바이스는 종양 절제 부위에 놓아두었다.
도 46은 디바이스 1 (IL-15sa 및 2'3'-cGAMP와 조합하여 항체로서 항-PD-1을 함유함)과 비교해서, 도 45에 기재된 실험으로부터의 디바이스 11, 12 및 20의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 개별 마우스에 대한 데이터는, 제시된 처리 후 국부적으로 재발되었거나 또는 폐로 전이된 종양에 대하여 제시된다.
도 47은 디바이스 1 (2'3'-cGAMP 및 항-PD-1과 조합하여 시토카인으로서 IL-15sa를 함유함)과 비교해서, 도 45에 기재된 실험으로부터의 디바이스 13의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 개별 마우스에 대한 데이터는, 제시된 처리 후 국부적으로 재발되었거나 또는 폐로 전이된 종양에 대하여 제시된다.
도 48은 디바이스 1 (IL-15sa 및 항-PD-1과 조합하여 선천 면역 활성화제로서 2'3'-cGAMP를 함유함)과 비교해서, 도 45로부터의 디바이스 14-16의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 개별 마우스에 대한 데이터는, 제시된 처리 후 국부적으로 재발되었거나 또는 폐로 전이된 종양에 대하여 제시된다.
도 49a-49c는 디바이스 1, 11, 12, 및 20 (도 49a); 디바이스 1 및 13 (도 49b), 및 디바이스 1 및 14-16 (도 49c)에 대한 일련의 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 항-PD-1 (디바이스 1) (도 49a), IL-15sa (디바이스 1) (도 49b), 또는 2'3'-cGAMP (디바이스 1) (도 49c)를 함유하는 히드로겔로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001.
도 50은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 2, 9, 및 10의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상기 디바이스는 종양 절제 부위에 놓아두었다.
도 51은 디바이스 1과 비교해서, 도 50에 기재된 실험으로부터의 예시적인 약물 전달 디바이스 2, 9, 및 10의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 개별 마우스에 대한 데이터는, 제시된 처리 후 국부적으로 재발되었거나 또는 폐로 전이된 종양에 대하여 제시된다.
도 52는 디바이스 1, 2, 9, 및 10에 대한 일련의 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 디바이스 1로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001.
도 53은 수술 후 10일에 혈액으로부터 단리된 백혈구의 유동 세포계수법 분석을 보여주는 일련의 플롯이다. 이러한 플롯은 적절한 항체를 마우스에 투여한 후에, NK 세포, CD8+ T 세포, 및 CD4+ T 세포가 고갈된다는 것을 확증시켜 준다.
도 54는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 NK 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ T 세포가 고갈된 마우스; 또는 선천 면역 시그널링 (IFNAR1)을 억제시킨 마우스 중에서 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 55는 도 54에 기재된 실험의 모든 군에 대한 카플란-마이어 곡선이다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 삼중 조합 (디바이스 1)을 함유하는 히드로겔로 처리된 군 및 PBS으로 처리된 군 (대조군)과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05, *** p≤0.001.
도 56은 도 54에 기재된 실험으로부터의 예시적인 약물 전달 디바이스 1의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 개별 마우스에 대한 데이터는, 제시된 처리 후 국부적으로 재발되었거나 또는 폐로 전이된 종양에 대하여 제시된다.
도 57a-57f는 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1의 지속된 국부 방출이 선천 및 적응 항종양 면역 세포 및 시토카인의 수를 증가시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 디바이스 1을 그 절제 부위에 놓아 두었다. 유동 세포계수법 분석을 위하여 수술 후 3일 또는 14일에 마우스로부터 비장을 회수하였고, 시토카인 분석을 위하여 수술 후 14일에 마우스로부터 혈액을 회수하였다. 도 57a-57c는 활성화된 및 이펙터 표현형을 수반한 백혈구의 증가된 수가 관찰되었다는 것을 도시한다. NK 세포 (제3일) (도 57a), 수지상 세포 (제3일) (도 57b), 및 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 (제14일) (도 57c)의 서브세트의 유동 세포계수법 게이팅의 정량화가 도시된다. 도 57d-57e는 염증 유발 시토카인 및 세포용해 분자를 생산하는 T 세포의 증가된 수가 관찰되었다는 것을 도시한다. CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 (제14일)의 유동 세포계수법 게이팅의 정량화가 도시된다. 유동 세포계수법을 수행하기 전에, 비장 세포를 포르볼 에스테르, 이오노마이신, 및 브레펠딘 A (도 57d) 또는 4T1 세포에 의해 발현된 특이적 면역우성 펩티드 (서비빈66-74) 및 브레펠딘 A의 존재하에 5시간 동안 배양하였다 (도 57e). 도 57f는 상승된 농도의 시토카인이, 수술 후 제14일에 수집된 혈장에서 관찰되었다는 것을 보여준다. 유형 I 인터페론의 수준이 제시된다 (도 57f 참조). 데이터는 레이저 비드 기술을 다중화시킴으로써 생성되었다. 통계는 양면 비-대응표본 t-검정을 사용하여 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 58은 상승된 농도의 시토카인이, 도 57a-57f에 기재된 실험에 대하여 수술 후 제14일에 수집된 혈장에서 관찰되었다는 것을 보여주는 그래프이다. 시토카인의 패널의 수준이 제시된다. 데이터는 레이저 비드 기술을 다중화시킴으로써 생성되었다. 통계는 양면 비-대응표본 t-검정을 사용하여 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 59는 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1의 지속된 국부 방출이 폐에서 몇 가지 백혈구 서브세트의 수를 증가시켰다는 것을 보여주는 그래프이다. 폐는 도 57a-57f에 기재된 실험에 대하여 수술 후 제14일에 수거되었고, 단일 세포 현탁물이 유동 세포계수법을 위하여 준비되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. * p≤0.05, ** p≤0.01.
도 60은 모 4T1 (luc2 트랜스진이 결여됨)에 대항한 예시적인 약물 전달 디바이스 1의 효능이, 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양을 갖는 마우스에서 4T1-luc2에 대항한 예시적인 약물 전달 디바이스 1의 효능과 거의 동등한 수준이라는 것을 입증해 주는 카플란-마이어 곡선이다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다.
도 61은 처리되지 않은 마우스와 비교해서, 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 종양은 절제되지 않았고, 상기 디바이스는 종양 주위로 이식되었다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다.
도 62는 도 61에 기재된 실험의 모든 군에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 도 62는 또한, 도 61에 기재된 실험으로부터의 예시적인 약물 전달 디바이스 1의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프를 도시한다. 개별 마우스에 대한 데이터는, 제시된 처리 후 국부적으로 재발되었거나 또는 폐로 전이된 종양에 대하여 제시된다.
도 63은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 21의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 도 63은 또한, 예시적인 약물 전달 디바이스 21의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프를 도시한다.
도 64는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 1과 비교해서 예시적인 약물 전달 디바이스 21의 이식 후의 마우스에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다.
도 65는 PBS (pH 7.4) 중에서 약물 전달 디바이스 7로부터의 2'3'-cGAMP (25 μg, 50 μg, 100 μg)의 시험관내 방출 속도; PBS (pH 7.4) 중에서 약물 전달 디바이스 22로부터의 레시퀴모드 (R848; 100 μg, 200 μg)의 시험관내 방출 속도; PBS (pH 7.4) 중에서 약물 전달 디바이스 4로부터의 항-PD-1 항체 (150 μg, 300 μg)의 시험관내 방출 속도; 및 PBS (pH 7.4) 중에서 약물 전달 디바이스 5로부터의 IL-15sa (1.5 μg, 3.0 μg)의 시험관내 방출 속도를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 66은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 7 (50 μg 또는 100 μg S), 23 (50 μg STING-RR), 또는 STING-RR (100 μg)이 로딩된 알기네이트의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상부 영상은 절제 부위를 모니터링하지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 67은 도 66에 기재된 예시적인 약물 전달 디바이스의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 영상은 절제 부위를 나타내지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 68은 디바이스의 형성을 위하여 레시퀴모드 (R848, 인비보겐(Invivogen)) (50 μg, 100 μg, 또는 200 μg)를 물에 용해시킨 예시적인 약물 전달 디바이스 22; 및 디바이스의 형성을 위하여 레시퀴모드 (R848, 시그마(Sigma)) (200 μg)를 DMSO에 용해시킨 예시적인 약물 전달 디바이스 22의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 상기 디바이스는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후에 이식되었다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상부 영상은 절제 부위를 모니터링하지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 69는 도 68에 기재된 예시적인 약물 전달 디바이스의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 영상은 절제 부위를 나타내지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 70은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 5 (3 μg IL-15sa), 4 (300 μg 항-PD-1 항체), 24 (15 μg IFN-α), 25 (3 μg IFN-β), 및 26 (30 μg IFN-γ)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상부 영상은 절제 부위를 모니터링하지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 71은 도 70에 기재된 예시적인 약물 전달 디바이스의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 영상은 절제 부위를 나타내지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 72는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 27 (150 μg 각각의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체), 28 (50 μg 레시퀴모드 + 150 μg 각각의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체), 29 (300 μg M-TriDAP), 30 [200 μg 레날리도미드 (여기서 레날리도미드는 디바이스의 형성을 위하여 물에 용해시켰음)], 및 30 [200 μg 레날리도미드 (여기서 레날리도미드는 디바이스의 형성을 위하여 DMSO에 용해시켰음)]의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상부 영상은 절제 부위를 모니터링하지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 73은 도 72에 기재된 예시적인 약물 전달 디바이스의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 영상은 절제 부위를 나타내지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 74는 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 23 (100 μg STING-RR) 또는 8 (히드로겔 4)의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 디바이스 8은 STING-RR (100 μg)의 국부 투여와 조합하여 이식되었다. 종양 절제 후에 전혀 처리하지 않은 대조군도 또한 평가되었다. 이들 영상은 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상부 영상은 절제 부위를 모니터링하지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 75는 도 74에 기재된 예시적인 약물 전달 디바이스의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 영상은 절제 부위를 나타내지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 76은 4T1-Luc2 동계 유방암 세포로부터 유래되는 종양의 접종 및 절제 후, 예시적인 약물 전달 디바이스 23의 이식 후의 개별 마우스의 영상을 도시한다. 이들 영상은 NK 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ T 세포가 고갈된 마우스; 또는 선천 면역 시그널링 (IFNAR1)을 억제시킨 마우스 중에서 4주 기간에 걸친 종양의 출현/소멸을 보여준다. 상부 영상은 절제 부위를 모니터링하지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 77은 도 76에 기재된 예시적인 약물 전달 디바이스의 투여 후 생물발광 4T1-Luc2 세포의 총 플럭스를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 영상은 절제 부위를 나타내지만 (국부 종양 재발), 하부 영상은 폐 전이를 나타낸다.
도 78은 STING-RR의 지속된 국부 방출이 혈액 중의 시토카인의 수준을 증가시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 디바이스 23을 그러한 절제 부위에 놓아 두었다. 시토카인 분석을 위하여, 수술 후 3일 (상부 그래프) 또는 14일 (하부 그래프)에 마우스로부터 혈액을 회수하였다.
도 79는 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1 (디바이스 1)의 지속된 국부 방출이 혈액의 조성을 변경시키지 않았다는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 디바이스 1을 절제 부위에 놓아둔 후, 수술 후 제14일에 혈액을 회수하였다. WBC, 백혈구; NE, 호중구; LY, 림프구; MO, 단핵구; EO, 호산구; BA, 호염기구; HCT, 헤마토크리트; RBC, 적혈구; MCV, 평균 적혈구 용적; RDW, 적혈구 분포 폭; MCH, 평균 적혈구 헤모글로빈; MCHC, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도; MPV, 평균 혈소판 용적; PLT, 혈소판. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 점선은 확립된 정상 범위를 표시한다.
도 80a-80b는 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1의 지속된 국부 방출이, 종양 절제 후 상이한 경로 (IP, IV, 국부)를 통한 투여 또는 각종 상이한 디바이스 (1, 2, 9, 10)의 이식 후에 널리 관용되고 있었다는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 열거된 조건 중 어떠한 것도, 수술 후 15일에 측정된 간 효소의 수준 (도 80a) 또는 세로로 마우스의 체중 (도 80b)에 영향을 미치지 못하였다. 첫 주에 관찰된 체중 손실은 수술 자체의 스트레스와 관계가 있었는데, 이는 처리 없음과 비어있는 히드로겔 음성 대조군을 포함한 모든 군에서 관찰되었기 때문이다. 도 80a에서의 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 점선은 확립된 정상 범위를 표시한다.
도 81은 STING-RR (디바이스 23)의 지속된 국부 방출이 혈액의 조성을 변경시키지 않았다는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 디바이스 23을 절제 부위에 놓아둔 후, 수술 후 제14일에 혈액을 회수하였다. WBC, 백혈구; NE, 호중구; LY, 림프구; MO, 단핵구; EO, 호산구; BA, 호염기구; HCT, 헤마토크리트; RBC, 적혈구; MCV, 평균 적혈구 용적; RDW, 적혈구 분포 폭; MCH, 평균 적혈구 헤모글로빈; MCHC, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도; MPV, 평균 혈소판 용적; PLT, 혈소판. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 점선은 확립된 정상 범위를 표시한다.
도 82a-82b는 STING-RR의 지속된 국부 방출이, 종양 절제 후 국부 투여 또는 디바이스 23의 이식 후에 널리 관용되고 있었다는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 열거된 투여 경로 또는 디바이스 중 어떠한 것도, 수술 후 15일에 측정된 간 효소의 수준 (도 82a) 또는 세로로 마우스의 체중 (도 82b)에 영향을 미치지 못하였다. 첫 주에 관찰된 체중 손실은 수술 자체의 스트레스와 관계가 있었는데, 이는 처리 없음 음성 대조군을 포함한 모든 군에서 관찰되었기 때문이다. "히드로겔 (RR)"은 히알루론산으로부터 제조된 히드로겔 내로의 STING-RR의 로딩을 지칭하며 (디바이스 23); "히드로겔 (알기네이트)"는 알기네이트로부터 제조된 히드로겔 내로의 STING-RR (100 μg)의 로딩을 지칭한다. 도 82a에서의 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 점선은 확립된 정상 범위를 표시한다.
도 83a-83d는 선천 면역의 효능제의 연장된 국부 방출이 종양 재발 및 원위 전이를 방지시켜, 수술 전후 치료 후에 대다수의 마우스가 치유된다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 하기 페이로드가 로딩된 히드로겔이 평가되었다: 항-PD-1, 항-CTLA-4, IL-15sa, 레날리도미드, 셀레콕시브, STING-RR, 또는 R848. 히드로겔 없음이 음성 대조군으로서 조사되었다. 도 83a는 4T1-Luc2 세포의 IVIS 영상화가 모든 군에 대하여 제시되고 종양 부담을 예시한다는 것을 보여준다. 도 83b는 면역 체크포인트 봉쇄를 유도시키는 항체 (디바이스 19 또는 31 (300 μg 항-CTLA-4))를 히드로겔 없음과 비교한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 도 83c는 강력한 시토카인 IL-15sa (디바이스 18)를 히드로겔 없음과 비교한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 도 83d는 다양한 면역조정 소형 분자 (디바이스 3 (1500 μg 셀레콕시브), 22, 23, 또는 30)를 히드로겔 없음과 비교한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 히드로겔 없음으로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. ** p≤0.01, *** p≤0.001.
도 84a-84f는 선천 면역의 효능제가, 히드로겔로부터 국부적으로 방출된 경우에만 유효하다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었다 (도 84a-84b 참조). 도 84a는 기재된 모든 군: 히드로겔 없음, R848의 매주 복강내 (IP) 주사, R848의 매주 정맥내 (IV) 주사, 비어있는 히드로겔 플러스 용액 중의 R848의 국부 투여, 또는 R848이 로딩된 히드로겔 (디바이스 22)에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 도 84b는 기재된 모든 군: 히드로겔 없음, 비어있는 히드로겔 플러스 용액 중의 STING-RR의 국부 투여, 또는 STING-RR이 로딩된 히드로겔 (디바이스 23)에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 R848 또는 STING-RR의 단일 용량을 종양에 종양내로 (IT) 주사하였다 (도 84c-84d 참조). 종양 용적 (도 84c) 및 마우스 생존율 (도 84d)을 측정하였다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었다 (도 84e-84f 참조). 도 84e는 기재된 모든 군: 히드로겔 없음, Ccl4 (디바이스 32), Ccl5 (디바이스 33), 또는 Cxcl10 (디바이스 34)에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 도 84f는 기재된 모든 군: 히드로겔 없음, 파클리탁셀 (디바이스 35), 또는 독소루비신 (디바이스 36)에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 표시된 선천 면역의 효능제를 함유하는 히드로겔로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001.
도 85a-85b는 R848의 다수의 전신 투여가 강력한 생존 혜택을 부여하지 못하고, 히드로겔로부터 방출된 R848보다 훨씬 덜 널리 관용되고 있다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었다. 도 85a는 히드로겔 없음 및 R848 (200 μg)을 3일 연속해서 매일 IP 주사한 것에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 도 85b는 처리 군에 대한 마우스의 체중을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다.
도 86은 STING-RR이, 수술 전후 환경에서 히드로겔 (디바이스 23 또는 7 (100 μg S))로부터의 연장된 방출 시 소정의 로딩된 용량에 대하여 2'3'-cGAMP보다 더 뛰어난 효능을 부여한다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었다. 카플란-마이어 곡선은 상대적 생존 혜택을 예시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 히드로겔 없음과 비교하여 계산되었다. ** p≤0.01.
도 87은 히드로겔에 로딩된 STING-RR의 효능이 4℃ 하에 1주 동안 냉장 저장한 후에 유지된다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었다. 히드로겔 없음, STING-RR이 로딩된 히드로겔 (디바이스 23), 또는 4℃ 하에 7일 동안 저장시킨 STING-RR이 로딩된 히드로겔에 대한 카플란-마이어 곡선이 도시된다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 히드로겔 없음과 비교하여 계산되었다. ** p≤0.01.
도 88a-88b는 치료 혜택을 위해서는, 면역요법-로딩된 히드로겔을 수술 중에 종양 절제 부위 내로 배치시키는 것이 필요하다는 것을 보여준다. 히드로겔로부터의 선천 면역의 효능제 (단독요법으로서)의 국부 방출은, 히드로겔을 종양 주위에 놓아둔 경우일지라도 종양 제거의 부재하에서는 치료 효능을 부여해주지 못한다. R848이 로딩된 히드로겔 (디바이스 22) (도 88a) 또는 STING-RR이 로딩된 히드로겔 (디바이스 23) (도 88b)은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 종양 주위에 놓아두었다. 대조군 및 처리군에 대한 카플란-마이어 곡선이 도시된다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다.
도 89는 조합 면역 체크포인트 봉쇄의 연장된 국부 방출이 제한된 생존 혜택을 부여한다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었다. 히드로겔 없음 또는 항-PD-1 및 항-CTLA-4가 로딩된 히드로겔 (각각의 항체 300 μg이 로딩된 디바이스 27)에 대한 카플란-마이어 곡선이 도시된다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다.
도 90a-90b는 면역 체계의 선천 부문과 적응 부문 둘 다가, 관찰된 효능에 매우 중요하다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 디바이스 22 (R848) (도 90a) 또는 디바이스 23 (STING-RR) (도 90b)을 그 절제 부위에 놓아두었다. 특이적 면역 세포 서브세트 (NK 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ T 세포)를 고갈시켰거나 또는 선천 면역 시그널링 (IFNAR1)을 억제시켜, 관찰된 효능에 대한 그들의 상대적 분포도를 탐구하였다. 기재된 모든 군에 대한 카플란-마이어 곡선이 도시된다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 표시된 선천 면역의 효능제를 함유하는 히드로겔로 처리되고 PBS (고갈 없음 대조군)로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05, ** p≤0.01 *** p≤0.001.
도 91a-91g는 R848의 연장된 국부 방출이 선천 및 적응 항종양 면역 세포 및 시토카인의 수를 증가시킨다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 디바이스 22를 그 절제 부위에 놓아두었다. 유동 세포계수법 분석을 위하여 수술 후 3일 및 14일에 마우스로부터 비장을 회수하였고, 시토카인 분석을 위하여 수술 후 1.5시간, 6시간, 3일, 및 14일에 마우스로부터 혈액을 회수하였다. 도 91a-91c에 도시된 바와 같이, 활성화된 및 이펙터 표현형을 수반한 백혈구의 증가된 수가 관찰된다. NK 세포 (제3일) (도 91a), 수지상 세포 (제3일) (도 91b), 및 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 (제14일) (도 91c)의 서브세트의 유동 세포계수법 게이팅의 정량화가 도시된다. 도 91d는 중앙 기억-유사 CD8+ T 세포의 증가된 수가 관찰된다는 것을 도시한다. 도 91e는 염증 유발 시토카인 및 세포용해 분자를 생산하는 T 세포의 증가된 수가 관찰된다는 것을 도시한다. CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 (제14일)의 유동 세포계수법 게이팅의 정량화가 도시된다. 유동 세포계수법을 수행하기 전에, 비장 세포를 4T1 세포에 의해 발현된 특이적 면역우성 펩티드 (gp70423-431) 및 브레펠딘 A의 존재하에 6시간 동안 배양하였다. 상승된 농도의 시토카인이, 수술 후 다양한 시점에 수집된 혈장에서 관찰된다 (도 91f-91g 참조). 도 91f에는, 유형 I 인터페론의 수준이 도시된다. 도 91g에는, 시토카인의 패널의 수준이 도시된다. 데이터는 레이저 비드 기술을 다중화시킴으로써 생성되었다. 본 실험은 n=5 생물학적 복제물을 이용하여 1회 수행되었다. 통계는 양면 비-대응표본 t-검정을 사용하여 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 92a-92b는 STING-RR의 연장된 국부 방출이 선천 면역 세포의 수를 증가시킨다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 디바이스 23을 그 절제 부위에 놓아두었다. 유동 세포계수법 분석을 위하여 수술 후 3일에 마우스로부터 비장을 회수하였다. 활성화된 및 이펙터 표현형을 수반한 백혈구의 증가된 수가 관찰된다. NK 세포 (도 92a) 및 수지상 세포 (도 92b)의 서브세트의 유동 세포계수법 게이팅의 정량화가 도시된다.
도 93a-93b는 R848의 연장된 국부 방출이 폐에서 몇 가지 백혈구 서브세트의 수를 증가시킨다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 디바이스 22를 그 절제 부위에 놓아두었다. 수술 후 제3일 (도 93a) 및 제14일 (도 93b)에 폐를 회수하였고, 유동 세포계수법을 위하여 단일 세포 현탁물을 준비하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. * p≤0.05, ** p≤0.01.
도 94a-94b는 적응 항종양 기억 반응의 유도가, 재시험감염으로서 접종된 4T1-Luc2 세포의 거절에 의해 확증된다는 것을 보여준다. 카플란-마이어 곡선은 나이브 마우스의 100%가 치사 시험감염으로 인해 쓰러진 반면, R848 (도 94a) 또는 STING-RR (도 94b)이 로딩된 히드로겔로의 처리 후 지속적 생존 혜택을 달성한 마우스의 100%는 상기 재시험감염에 살아 남는다는 것을 예시해준다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 1회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 상기 재시험감염된 마우스와 비교하여 계산되었다. *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 95a-95b는 선천 면역의 효능제의 연장된 국부 방출이 혈액의 조성을 변경시키지 않는다는 것을 보여준다. R848 (디바이스 22) (도 95a) 또는 STING-RR (디바이스 23) (도 95b)로의 처리를 위하여 수술 후 제3일 및 제14일에 혈액을 회수하였다. WBC, 백혈구; NE, 호중구; LY, 림프구; MO, 단핵구; EO, 호산구; BA, 호염기구; HCT, 헤마토크리트; RBC, 적혈구; MCV, 평균 적혈구 용적; RDW, 적혈구 분포 폭; MCH, 평균 적혈구 헤모글로빈; MCHC, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도; MPV, 평균 혈소판 용적; PLT, 혈소판. 본 실험은 n=5 생물학적 복제물을 이용하여 1회 수행되었다. 통계는 양면 비-대응표본 t-검정을 사용하여 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 점선은 확립된 정상 범위를 표시한다.
도 96a-96b는 선천 면역의 효능제의 연장된 국부 방출이 안전하다는 것을 보여준다. 열거된 조건 중 어떠한 것도, 수술 후 3일에 측정된 간 효소의 수준 (R848, 디바이스 22) (도 96a) 또는 수술 후 15일에 측정된 간 효소의 수준 (STING-RR, 디바이스 23) (도 96b)에 영향을 미치지 못하였다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다 (군당 n=6+; 생물학적 복제물로서 2회 수행됨). 점선은 확립된 정상 범위를 표시한다.
도 97은 선천 면역의 효능제의 연장된 국부 방출이 매우 널리 관용되고 있다는 것을 보여준다. 열거된 조건 중 어떠한 것도, R848 (디바이스 22)의 투여 시 세로로 마우스의 체중에 영향을 미치지 못하였다. 첫 주에 관찰된 체중 손실은 수술 자체의 스트레스와 관계가 있는데, 이는 히드로겔 없음 및 비어있는 히드로겔 음성 대조군을 포함한 모든 군에서 관찰되기 때문이다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다 (각각의 군에 대한 샘플 크기는 도 2d에 제공되며, 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었음).
도 98은 히드로겔로부터 국부적으로 방출된 R848에 대한 모 4T1 세포의 반응은 Luc2를 발현하는 4T1 세포의 것과 유사하다는 것을 보여준다. 히드로겔 없음 또는 R848이 로딩된 히드로겔 (디바이스 22)을 받은, 야생형 4T1 세포가 정위적으로 접종된 암컷 BALB/cJ 마우스의 카플란-마이어 곡선. 이들 데이터는 4T1-Luc2 세포를 수반하는, 도 84a에 제시된 것과 유사하다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 히드로겔 없음과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05.
도 99a-99c는 수술 전후 면역요법의 국한된 방출이 자발적 전이의 부가적인 모델에서 효능이 있다는 것을 보여준다. B16-BL6 흑색종 세포 (도 99a) 또는 LLC 폐 암종 세포 (도 99b-99c)의 피하 접종 후 종양 용적이 ~600 mm3에 도달할 때 마우스로부터 종양을 절제하였다. 도 99a-99c는 히드로겔 없음 또는 R848 (디바이스 22) (도 99a-99b) 또는 STING-RR (디바이스 23) (도 99c)에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다.
도 99d는 부가적인 생체재료를 사용하여, 수술 전후 환경에서 면역요법의 연장된 국부 방출을 달성하면, 의미 있는 생존 혜택이 초래될 수 있다는 것을 보여준다. 도 99d는 정위 4T1-Luc2 종양의 절제 및 히드로겔 없음, DMSO 비히클이 로딩된 알기네이트 히드로겔 ("비어있는"), 또는 R848이 로딩된 알기네이트 히드로겔로의 처리 후의 마우스에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 선천 면역의 표시된 효능제를 함유하는 히드로겔로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05.
도 100은 알기네이트로부터 유래된 히드로겔 스캐폴드가 시험관 내에서 R848의 방출을 연장시킨다는 것을 보여준다. 스캐폴드는 PBS (pH 7.4)에 놓아두고, 약물 방출은 HPLC를 사용하여 측정되었다. 본 실험은 생물학적 복제물 (n=4+)을 이용하여 3회 수행되었다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다.
도 101은 히드로겔 없음과 비교한 NOD1/NOD2 효능제 M-TriDAP (디바이스 29)에 대한 생존 혜택을 입증해 주는 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 삼중 조합을 함유하는 히드로겔로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05.
도 102a-102c는 수술 전후 면역요법의 국한된 방출이 자발적 전이의 부가적인 모델에서 효능이 있다는 것을 보여준다. B16-BL6 흑색종 세포의 피하 접종 후 종양 용적이 ~600 mm3에 도달할 때 (도 102b), 또는 LLC 폐암종 세포의 피하 접종 후 종양 용적이 ~600 mm3에 도달할 때 (도 102c), 모 4T1 유방 암종 세포의 정위 접종 후 10일에 종양을 마우스로부터 절제하였다 (도 102a). 도 102a-102c는 히드로겔 없음 또는 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1의 삼중 조합 (디바이스 1)에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다. 본 실험은 생물학적 복제물을 이용하여 적어도 3회 수행되었다. 통계는 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 사용하여 삼중 조합을 함유하는 히드로겔로 처리된 군과 비교하여 계산되었다. * p≤0.05.
도 103a-103c는 소정의 로딩된 용량의 R848에 대하여, 히드로겔 (가교-결합된 히알루론산 또는 알기네이트로부터 유래됨)은 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA) 스캐폴드보다 더 뛰어난 생존 혜택을 부여한다는 것을 보여준다. 200 μg의 로딩된 용량의 R848에 대해서는, 효능을 부여하기 위해 대다수의 R848이 수시간 이내에 방출되어야만 한다. 도 103a는 건조될 때 (상단) 또는 습윤될 때 (하단) PLGA 스캐폴드의 사진을 도시한다. PLGA 스캐폴드는 스캐폴드당 100 mg의 PLGA [50:50, 에스테르 말단캡, Mn ~50,000 Da; 아키나(Akina) AP121]를 검량하고, 200 μg의 고형 R848 (100 mg의 PLGA 당)과 함께 밤새 혼합하며, 1분 동안 1500 psi (5000 lbs)의 압력으로 압축시키고, 850 psi의 이산화탄소로 밤새 발포시킴으로써 제조되었다. 도 103b는 스캐폴드를 PBS (pH 7.4)에 놓아두고 약물 방출을 HPLC에 의해 측정한 후의 누적 약물 방출을 도시한다. PLGA 스캐폴드로부터 R848을 방출시키기 위해서는 수시간이 아니라 수주가 소요된다. 도 103c는 이러한 지연된 방출이 선천 면역의 효능제의 국한된 방출의 효능을 약화시킨다는 것을 보여준다. 대조군 및 처리군에 대한 카플란-마이어 곡선이 도시된다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다.
도 104a-104b는 STING-RR의 연장된 국부 방출이 혈액 중의 시토카인의 수준을 증가시킨다는 것을 보여준다. 종양은 4T1-Luc2 세포의 정위 접종 후 10일에 마우스로부터 절제되었고, 디바이스 23을 그 절제 부위에 놓아두었다. 상승된 농도의 시토카인이 수술 후 3일 (도 104a) 및 14일 (도 104b)에 수집된 혈장에서 관찰되었다. 시토카인의 패널의 수준이 도시된다. 데이터는 레이저 비드 기술을 다중화시킴으로써 생성되었다. 본 실험은 n=5 생물학적 복제물을 이용하여 1회 수행되었다. 통계는 양면 비-대응표본 t-검정을 사용하여 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
도 105는 히드로겔 없음과 비교한 Ifn-α (디바이스 24)에 대한 생존 혜택을 입증해 주는 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 군당 마우스의 수 (n) 및 중앙 생존기간 (ms)이 열거된다.
본원에는 약물 전달 조성물 및 디바이스가 제공된다. 이러한 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체재료 및 선천 면역 반응의 활성화제를 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체재료, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 시토카인을 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체재료, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 케모카인을 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체재료 및 시토카인을 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체재료 및 케모카인을 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적응 면역 반응의 하나 이상의 활성화제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체재료 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 부가적인 치료제 (예를 들어, 대식세포 이펙터 기능의 조정제 또는 화학요법제)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스 내에 제공된 치료제는 선천 면역 반응 체계 및/또는 적응 면역 반응 체계를 활성화시킬 수 있으므로, 암, 특히 고형 종양의 치료를 위한 독특한 도구를 제공할 수 있다. 본원에 제공된 조성물, 디바이스, 방법, 시스템, 및 키트는 또한, 세포의 투여 (예를 들어, 입양 세포 전달) 또는 부가적인 성분, 예컨대 마이크로입자, 펩티드, 또는 종양 항원의 혼입을 필요로 하지 않는다는 점에서 기존의 방법에 비해 유리하다.
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 수술 전후 환경에서 암을 치료하는데 유용하다. 특히, 상기 조성물 및 디바이스는 면역요법이 필요한 대상체에서 치료 필요성의 부위에 이러한 디바이스(들)를 이식함으로써 면역요법을 전달할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 전신 투여는 피하면서 이를 종양 절제 부위에 직접적으로 전달될 수 있기 때문에, 기존의 면역요법에 비해 특히 유리하다. 따라서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 면역요법의 전통적인 전신 투여와 연관될 수 있는 잠재적 독성을 피하게 해주는, 종양 절제 부위에 약물 전달하기 위한 비히클을 제공한다. 면역요법을 종양 절제 부위에 집중시키는 것이 유사하게 효능을 개선시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 종양 성장을 느리게 하고/거나 지연시키고/거나, 암 재발을 예방하고/거나, 종양 전이를 예방하고/거나, 원발성 종양 재증식을 예방하는데 유용하다.
약물 전달 조성물 및 디바이스
생체재료/히드로겔
약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체재료를 포함한다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 스캐폴드 또는 데포이다. 이러한 스캐폴드 또는 데포는 본원에 기재된 바와 같은 약물 전달 조성물 및 디바이스 내의 임의의 치료제의 지속된 또는 연장된 방출을 함유 및 증진시키는데 적합한 임의의 합성 또는 자연적으로 발생하는 재료를 포함한다. 따라서, 생체재료는 본원에 기재된 조성물 및 디바이스의 유리한 특성 (예를 들어, 저장 탄성률, 생분해, 치료제의 방출 프로파일)을 제공하는 특성을 보유하고 있다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 용액 중의 특정 치료제의 투여와 비교하여 종양 절제 부위 내에서의 상기 치료제의 방출을 연장시켜 준다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 용액 중의 특정 치료제의 투여와 비교하여 종양 절제 부위 내에서의 상기 치료제의 방출을 적어도 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 또는 4주만큼 연장시켜 준다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 히알루론산, 알기네이트, 키토산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 셀룰로스, 폴리사카라이드, 피브린, 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG 디아크릴레이트 (PEGDA), 디술피드-함유 PEGDA (PEGSSDA), PEG 디메타크릴레이트 (PEGDMA), 폴리디옥사논 (PDO), 폴리히드록시부티레이트 (PHB), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트) (pHEMA), 폴리카프롤락톤 (PCL), 폴리(베타-아미노 에스테르) (PBAE), 폴리(에스테르 아미드), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 폴리(아스파르트산), 폴리(글루탐산), 폴리(프로필렌 푸마레이트) (PPF), 폴리(세바스산 무수물) (PSA), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트) (PTMC), 폴리(데스아미노티로실티로신 알킬 에스테르 카르보네이트) (PDTE), 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠], 폴리옥시메틸렌, 단일벽 탄소 나노튜브, 폴리포스파젠, 폴리무수물, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈) (PVP), 폴리(비닐 알콜) (PVA), 폴리(아크릴산) (PAA), 폴리(메타크릴산) (PMA), 폴리아세탈, 폴리(알파 에스테르), 폴리(오르토 에스테르), 폴리포스포에스테르, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리글리세롤, 폴리글루쿠론산, 그의 유도체, 및/또는 그의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 히드로겔이다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 히알루론산, 알기네이트, 키토산, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 셀룰로스, 폴리사카라이드, 피브린, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG 디아크릴레이트 (PEGDA), 디술피드-함유 PEGDA (PEGSSDA), PEG 디메타크릴레이트 (PEGDMA), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트) (pHEMA), 폴리(베타-아미노 에스테르) (PBAE), 폴리(아스파르트산), 폴리(글루탐산), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 폴리(비닐 알콜) (PVA), 폴리아세탈, 폴리글리세롤, 또는 폴리글루쿠론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 생체재료가 히드로겔인 경우, 상기 조성물 또는 디바이스의 치료제(들)는 친수성 분자이다. 특정 실시양태에서, 생체재료가 히드로겔인 경우, 상기 조성물 또는 디바이스의 치료제(들)는 소수성 분자이다. 특정 실시양태에서, 생체재료가 히드로겔인 경우, 상기 조성물 또는 디바이스의 치료제(들)는 소수성 또는 친수성 분자이다. 특정 실시양태에서, 생체재료가 히드로겔인 경우, 상기 조성물 또는 디바이스의 치료제(들)는 소수성 및 친수성 분자이다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 히알루론산 또는 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 가교-결합된 히알루론산 또는 가교-결합된 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 히알루론산 또는 알기네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 가교-결합된 히알루론산 또는 가교-결합된 알기네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 히알루론산 또는 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 가교-결합된 히알루론산 또는 가교-결합된 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 히알루론산 또는 알기네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 가교-결합된 히알루론산 또는 가교-결합된 알기네이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 가교-결합된 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 히알루론산이다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 가교-결합된 히알루론산이다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 가교-결합된 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 히알루론산이다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 가교-결합된 히알루론산이다.
히알루로난으로서 공지되기도 한 히알루론산은 결합, 상피, 및 신경 조직 전반에 걸쳐 광범위하게 분포된 음이온성의 비-술페이트화 글리코사미노글리칸이다. 이는 비-술페이트화되고, 골지(Golgi) 대신 혈장 막에서 형성되며, 매우 클 수 있다는 점에서 (그의 분자량은 종종 수백만에 달함) 글리코사미노글리칸들 중에서 독특하다.
세포외 매트릭스의 주요 성분 중 하나인 히알루론산은 암 전이에 있어서 중요한 역할을 하는데, 이는 세포 증식과 이동에 상당히 기여하기 때문이다. 일부 암에서는, 히알루론산 수준이 악성 종양 및 예후 불량과 상관이 있다. 히알루론산은 종종, 특정 암 (예를 들어, 전립선 및 유방암)에 대한 종양 마커로서 사용되고, 개체 내에서의 질환의 진행을 모니터링하기 위해 사용될 수도 있다. 따라서, 상기 개시된 약물 전달 조성물 및 디바이스 내의 생체재료로서 히알루론산을 사용하는 것이, 예상치 못하게 유용하고 효과적인 암 요법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 히알루론산은 티올 (EXTRACEL®, HYSTEM®), 메타크릴레이트, 헥사데실아미드 (HYMOVIS®), 및 티라민 (CORGEL®)을 부착시킴으로써 가교-결합될 수 있다. 히알루론산은 또한, 포름알데히드 (HYLAN-A®) 또는 디비닐술폰 (HYLAN-B®)과 직접적으로 가교-결합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 히알루론산은 티올-변형된 히알루론산 및 가교-결합제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 티올-변형된 히알루론산 (예를 들어, 글리코실(GLYCOSIL)®), 및 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제 (예를 들어, 엑스트라링크(EXTRALINK)®)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 티올-변형된 히알루론산과 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제는 조합하여, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스에 유용한 가교-결합된 히드로겔을 형성한다.
특정 실시양태에서, 티올-변형된 히알루론산, 티올-반응성 히알루론산, 및 가교-결합제의 양 및 농도는 원하는 물리적 특성을 수반한, 예컨대 약 500 Pa 내지 약 3000 Pa의 저장 탄성률을 갖는 약물 전달 조성물 및 디바이스를 제공하기 위해 조정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 알기네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 가교-결합된 알기네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 가교-결합된 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 알기네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 가교-결합된 알기네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 가교-결합된 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 알기네이트를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 생체재료는 알기네이트가 아니다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 알기네이트가 아니다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 알기네이트를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 알기네이트는 가교-결합을 증진시키는 염 (예를 들어, 염화칼슘)을 부가함으로써 이온적으로 가교-결합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 알기네이트는 알기네이트 및 가교-결합제 (예를 들어, 염화칼슘)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 알기네이트 및 가교-결합제 (예를 들어, 염화칼슘)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알기네이트와 염화칼슘 (예를 들어, 이온성 가교-결합제)은 조합하여, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스에 유용한 가교-결합된 히드로겔을 형성한다.
특정 실시양태에서, 알기네이트 및 염화칼슘의 양 및 농도는 원하는 물리적 특성을 수반한, 예컨대 약 500 Pa 내지 약 3000 Pa의 저장 탄성률을 갖는 약물 전달 조성물 및 디바이스를 제공하기 위해 조정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 소수성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 소수성 중합체는 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리디옥사논 (PDO), 폴리히드록시부티레이트 (PHB), 폴리카프롤락톤 (PCL), 폴리(에스테르 아미드), 폴리(프로필렌 푸마레이트) (PPF), 폴리(세바스산 무수물) (PSA), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트) (PTMC), 폴리(데스아미노티로실티로신 알킬 에스테르 카르보네이트) (PDTE), 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠], 폴리옥시메틸렌, 단일벽 탄소 나노튜브, 폴리포스파젠, 폴리무수물, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈) (PVP), 폴리(아크릴산) (PAA), 폴리(메타크릴산) (PMA), 폴리(알파 에스테르), 폴리(오르토 에스테르), 폴리포스포에스테르, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 또는 폴리히드록시알카노에이트이다. 소수성 중합체를 생체재료로서 사용하는 것은, 상기 조성물 또는 디바이스 내의 치료제(들)가 친수성인 경우에 특히 유용할 수 있다. 소수성 치료제는 치료 효과를 부여하는데 더 도움이 되는 방출 시간 척도 (예를 들어, 수시간)보다 더 오랜 기간 (예를 들어, 수일/수주)에 걸쳐 방출될 것으로 예상된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 생체재료가 소수성 중합체인 경우, 상기 조성물 또는 디바이스의 치료제(들)는 친수성 분자이다.
특정 실시양태에서, 생체재료는 가교-결합된 생물제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 생물제제는 자기 희생 가교-결합제 디티오-비스(에틸 1 H-이미다졸-1-카르복실레이트) (DIC)에 의해 가교-결합된다. 특정 실시양태에서, 이로써 생성된 히드로겔에 소형 분자가 로딩된다.
선천 면역 반응의 활성화제
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 선천 면역 반응의 활성화제를 포함할 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 선천 면역 반응의 2개 이상의 활성화제를 포함할 수 있다. 선천 면역 반응의 주요 기능은 전문화된 화학적 매개인자 (예를 들어, 시토카인)를 포함한 화학적 인자의 생산을 통해 면역 세포를 감염 부위로 동원하는 것; 박테리아를 확인하고, 세포를 활성화시키며, 항체 복합체 또는 죽은 세포의 청소를 증진시키는 보체 캐스케이드의 활성화; 전문화된 백혈구에 의한 기관, 조직, 혈액 및 림프에 존재하는 이물질의 확인 및 제거; 항원 제시로서 공지된 프로세스를 통한 적응 면역 체계의 활성화; 및 감염체에 대한 물리적 및 화학적 장벽 (예를 들어, 상피 표면, 위장관)으로서 작용하는 것을 포함한다. 전형적으로, 백혈구는 선천 면역 체계의 작용을 수행하는 그 백혈구이다. 이들 세포는 자연 킬러 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 대식세포, 호중구, 및 수지상 세포를 포함한다. 이들 세포는 감염을 유발시킬 수도 있는 병원체를 확인 및 제거함으로써 면역 체계 내에서 기능한다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 패턴 인식 수용체 (PRR)의 리간드이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 패턴 인식 수용체 (PRR)의 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 유형 I 인터페론의 유도인자이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 재조합 인터페론이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 NK 세포의 활성화 및/또는 증식의 유효한 유도인자이다. 특정 실시양태에서, "유효한 유도인자"는 NK 세포의 활성화 및/또는 증식을 직접적으로 유도시키는 선천 면역 반응의 활성화제를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 수지상 세포의 활성화 및/또는 성숙의 유효한 유도인자이다. 특정 실시양태에서, "유효한 유도인자"는 수지상 세포의 활성화 및/또는 성숙을 직접적으로 유도시키는 선천 면역 반응의 활성화제를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 수지상 세포에 의한 유형 I 인터페론의 유효한 유도인자이다. 특정 실시양태에서, "유효한 유도인자"는 수지상 세포에 의한 유형 I 인터페론을 직접적으로 유도시키는 선천 면역 반응의 활성화제를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 소형 분자 또는 생물제제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 소형 분자이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 생물제제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 시토졸 DNA 센서 (CDS) 효능제, 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제, C-유형 렉틴 수용체 (CLR) 효능제, NOD-유사 수용체 (NLR) 효능제, RIG-I-유사 수용체 (RLR) 효능제, 또는 인플라마솜 유도인자이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제, 또는 NOD-유사 수용체 (NLR) 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제 또는 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, TLR7 효능제, 또는 TLR8 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 3'3'-cGAMP, 2'3'-cGAMP, 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp/Rp), 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp/Sp), 2'2'-cGAMP, c-디-AMP, 2'3'-c-디-AMP, 2'3'-c-디-AMP(PS)2 (Rp/Rp), 2'3'-c-디-AMP(PS)2 (Rp/Sp), c-디-GMP, c-디-IMP, HSV-60, ISD, VACV-70, 폴리(dA:dT), 폴리(dG:dC), 열-사멸된 박테리아, 리포글리칸, 리포폴리사카라이드 (LPS), 리포테이코산, 펩티도글리칸 (PGN), 합성 지단백질, 폴리(A:U), 폴리(I:C), 모노포스포릴 지질 A (MPLA), GSK1795091, G100, SD-101, MGN1703, CMP-001, 플라젤린 (FLA), 폴리U, 폴리(dT), 가르디퀴모드, 이미퀴모드 (R837), 염기 유사체, 아데닌 유사체, 구아노신 유사체, 퓨린 유도체, 베노아제핀 유사체, 이미다조퀴놀린, 티아조퀴놀린, 록소리빈, 레시퀴모드 (R848), 닥토리시브, 수마니롤, N1-글리시닐[4-((6-아미노-2-(부틸아미노)-8-히드록시-9H-퓨린-9-일)메틸) 벤조일] 스페르민 (CL307), CL264, CL097, CL075, MEDI9197, MEDI5083, 하이포크산틴, TL8-506, PF-4878691, 이사토리빈, SM-324405, SM-324406, AZ12441970, AZ12443988, CpG 올리고뉴클레오티드, 박테리아 DNA, 베타 글루칸, 진균 및 박테리아 세포벽으로부터의 베타 글루칸, γ-D-Glu-mDAP (iE-DAP), iE-DAP 유도체, 뮤라밀 디펩티드 (MDP), MDP 유도체, 5' 트리포스페이트 이중 가닥 RNA, 폴리(dA:dT), ATP, 키토산, 황산칼륨알루미늄, 피로인산칼슘 탈수화물, 이산화규소, MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP (M-TriDAP), 크산테논 유사체 (예를 들어, DMXAA; 바디메잔), TREX1 억제제, 시클릭 디뉴클레오티드, 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 상기 활성화제 중 임의의 것의 플루오린화 유도체이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 상기 활성화제 중 임의의 것의 O-메틸화 유도체이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 3'3'-cGAMP, 2'3'-cGAMP, 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp,Sp), 2'2'-cGAMP, c-디-AMP, 2'3'-c-디-AMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Sp), c-디-GMP, 2'3'-c-디-GMP, 2'3'-c-디-GM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-c-디-GM(PS)2 (Rp,Sp), c-디-IMP, 레시퀴모드, CpG 올리고뉴클레오티드, 폴리이노신산:폴리시티딜산, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 3'3'-cGAMP, 2'3'-cGAMP, 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp,Sp), 2'2'-cGAMP, c-디-AMP, 2'3'-c-디-AMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Sp), c-디-GMP, 2'3'-c-디-GMP, 2'3'-c-디-GM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-c-디-GM(PS)2 (Rp,Sp), c-디-IMP, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 플루오린화 유도체이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 3'3'-cGAMP, 2'3'-cGAMP, 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp,Sp), 2'2'-cGAMP, c-디-AMP, 2'3'-c-디-AMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Sp), c-디-GMP, 2'3'-c-디-GMP, 2'3'-c-디-GM(PS)2 (Rp,Rp), 2'3'-c-디-GM(PS)2 (Rp,Sp), c-디-IMP, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 O-메틸화 유도체이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-cGAMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP (M-TriDAP), c-디-GMP, 또는 레시퀴모드이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-cGAMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP (M-TriDAP), 또는 레시퀴모드이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-cGAMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 또는 레시퀴모드이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp) 또는 레시퀴모드이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-cGAMP, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특히, 2'3'-cGAMP (시클릭 [G(2',5')pA(3',5')p])가 내인성 제2 메신저로서 기능하여, STING-의존성 유형 I 인터페론 반응을 유도시키는 것으로 보고되었다. 2'3'-cGAMP는 또한, 마우스에서 항원-특이적 항체의 생산 및 T 세포 반응을 증대시키는데 유효한 아주반트인 것으로 밝혀졌다. 2'3'-cGAMP는 이것이 생산되는 세포에서 항바이러스 기능을 수행하지만, 수동 확산에 의해 세포막을 통과하여 인접한 세포에 영향을 미칠 수도 있다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)는 3'3'-시클릭 아데노신 모노포스페이트 (c-디-AMP)의 2'3' 비스포스포로티오에이트 유사체의 Rp,Rp-이성질체이다. 이는 또한 STING 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 STING 효능제이며, 여기서 STING 효능제는 시클릭 디뉴클레오티드이다. 특정 실시양태에서, 시클릭 디뉴클레오티드는 2016년 8월 11일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 15/234,182 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 시클릭 디뉴클레오티드이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 시토졸 DNA 센서 (CDS) 효능제이다. 특정 실시양태에서, CDS 효능제는 시클릭 GMP-AMP 신타제 (cGAS) 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2013년 12월 16일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 14/653,586 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제 또는 cGAS 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2014년 5월 2일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 14/268,967 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제 또는 cGAS 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2014년 4월 29일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 14/787,611 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제 또는 cGAS 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2014년 7월 31일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 14/908,019 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제 또는 cGAS 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2011년 6월 14일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 13/057,662 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2013년 12월 13일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 14/106,687 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2016년 5월 19일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 15/035,432 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2017년 1월 11일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2017/013049 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2017년 1월 11일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2017/013066 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2014년 5월 18일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2014/038525 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2013년 6월 7일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 13/912,960 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2016년 1월 12일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/IB2016/057265 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 STING 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP (M-TriDAP), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. M-TriDAP는 대부분이 그램 음성 박테리아에서 발견되는 펩티도글리칸 (PGN) 분해 산물이다. M-TriDAP는 세포내 센서 NOD1 (CARD4)에 의해 인식되고, 보다 적게는 NOD2 (CARD15)에 의해 인식된다. NOD1/NOD2에 의한 M-TriDAP의 인식은, IKK와 상호 작용하여 NF-κB의 활성화 및 염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α 및 IL-6의 생산을 초래하는 세린/트레오닌 RIP2 (RICK, CARDIAK) 키나제를 수반하는 시그널링 캐스케이드를 유도시킨다. M-TriDAP는 Tri-DAP와 유사한 수준으로 NF-κB의 활성화를 유도시킨다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 TLR7 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 TLR8 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 TLR7 효능제 및 TLR8 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 면역 반응 조절제 (IRM)이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 1996년 3월 22일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 08/620,779 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 1997년 10월 24일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 08/957,192 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2000년 3월 20일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 09/528,620 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 1985년 11월 15일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 06/798,385 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 1994년 9월 8일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 08/303,216 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 1998년 12월 11일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 09/210,114 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 1999년 7월 27일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 09/361,544 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2004년 10월 1일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2004/032480 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 IRM이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 CL307 (N1-글리시닐[4-((6-아미노-2-(부틸아미노)-8-히드록시-9H-퓨린-9-일)메틸) 벤조일] 스페르민), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. CL307은 매우 강력한 TLR7 효능제이다. 적정 실험 결과, CL307이 20 nM (10 ng/ml) 정도로 낮은 농도 하에서도 강력한 NF-κB 활성화를 유도시키는 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 CL264, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. CL264는 TLR7-발현 세포에서 NF-κB의 활성화 및 IFN-α의 분비를 유도시킨다. CL264는 TLR7-특이적 리간드이고, 심지어 높은 농도 (> 10 μg/ml)에서도 TLR8을 자극하지 않는다. TLR7-형질감염된 HEK293 세포에서는, CL264가 이미퀴모드보다 5 내지 10배 덜한 0.1 μM의 농도에서 NF-κB 활성화를 촉발시킨다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 록소리빈, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 록소리빈은 위치 N7 및 C8에서 유도체화된 구아노신 유사체이다. 이러한 뉴클레오시드는 면역 체계의 매우 강력한 자극인자이다. 록소리빈은 TLR7을 통해 선천 면역 체계를 활성화시키고, 이러한 활성화는 엔도솜 성숙을 필요로 한다. 록소리빈 인식은 TLR7로 제한된다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 하이포크산틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 하이포크산틴은 자연적으로 발생하는 퓨린 유도체이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 TL8-506, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. TL8-506는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제 VTX-2337의 유사체인 벤조아제핀 화합물이다. TL8-506은 R848 및 CL075보다 더 강력하게 TLR8을 활성화시킨다. TL8-506은 R848 및 CL075 각각 보다, TLR8-형질감염된 HEK293 세포에서 NF-κB 활성화를 유도시키는데 있어서 ~50x 및 ~25x 더 강력하다. TL8-506은 TLR8의 선택적 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 PF-4878691, 이사토리빈, SM-324405, SM-324406, AZ12441970, AZ12443988, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. PF-4878691, 이사토리빈, SM-324405, SM-324406, AZ12441970, 및 AZ12443988은 TLR7 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 닥토리시브, 이미퀴모드, 가르디퀴모드, 레시퀴모드, 수마니롤, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한, 이미다조퀴놀린 유도체이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 CL097, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. CL097은 고도로 수용성인 유도체 레시퀴모드 (≥ 20 mg/ml)이다. CL097은 TLR7 및 TLR8 리간드이다. 이는 TLR7-형질감염된 HEK293 세포에서 0.4 μM (0.1 μg/ml) 하에 및 TLR8-형질감염된 HEK293 세포에서 4 μM (1 μg/ml) 하에 NF-κB의 활성화를 유도시킨다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 CL075, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. CL075 (3M002)는 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 TLR8을 자극하는 티아졸로퀴놀론 유도체이다. 이는 NF-κB를 활성화시키고, TNF-α 및 IL-12의 생산을 우선적으로 촉발시킨다. CL075는 또한, TLR7을 통하긴 하지만, 보다 적게 IFN-α의 분비를 유도시킨다. 이는 TLR8-형질감염된 HEK293 세포에서 0.4 μM (0.1 μg/ml) 하에 NF-κB의 활성화를 유도시키고, TLR7-형질감염된 HEK293 세포에서 NF-κB를 활성화시키기 위해서는 ~ 10배 더 많은 CL075이 필요하다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 MEDI9197, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. MEDI9197 (3M052)은 주사가능한 TLR7 및 TLR8 효능제이다. 이는 C18 지질 모이어티를 보유하고 있고 적용 부위로부터 느린 전파를 위해 설계된 이미다조퀴놀린 면역 반응 조절제 (IRM)이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 레시퀴모드 (R848), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특히, 레시퀴모드는 면역 반응 조절제로서 작용하고 항바이러스 및 항종양 활성을 갖는 작용제이다. 이는 피부 병변, 예컨대 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 것 및 피부 T 세포 림프종의 치료에 있어서 국소 겔로서 사용된다. 이는 또한, 백신의 유효성을 증가시키는 아주반트로서 사용된다. 이는 몇 가지 작용 메카니즘을 가지는데, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 및 8 (TLR8)에 대한 효능제와 오피오이드 성장 인자 수용체의 상향조절제 둘 다이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 TLR7-선택적 이전 약물(antedrug)이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 SM-324405, AZ12441970, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 인플라마솜 유도인자이다. 인플라마솜은 감염 및 내인성 위험 시그널에 대한 숙주 방어에 결정적인 다량체성 단백질 복합체이다. 이들은 염증 유발 시토카인 인터류킨 (IL)-1β 및 IL-18의 분비를 증진시키고, 피롭토시스로 지칭된 급속하고 염증 유발 형태의 세포 사멸을 유발시킨다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 NLRP3, AIM2, NLRC4, 또는 NLRP1 인플라마솜의 유도인자이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서: R1은 H이고, R2는 H이거나; R1은 부틸 기이고 R2는 H이거나; R1은 H이고 R2는 -CO2CH3이거나; 또는 R1은 부틸 기이고 R2는 -CO2CH3이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 이마다조퀴놀린; 이미다조나프티리딘; 피라졸로피리딘; 아릴-치환된 이미다조퀴놀린; 1-알콕시 1H-이미다조 고리 시스템을 갖는 화합물; 옥사졸로 [4,5-c]-퀴놀린-4-아민; 티아졸로 [4,5-c]-퀴놀린-4-아민; 셀레나졸로 [4,5-c]-퀴놀린-4-아민; 이미다조나프티리딘; 이미다조퀴놀린아민; 1-치환된, 2-치환된 1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린-4-아민; 융합된 시클로알킬이미다조피리딘; 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 1-치환된 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 이미다조-[4,5-C]퀴놀린-4-아민; 2-에틸 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 올페닉 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 6,7-디히드로-8-(이미다졸-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산; 피리도퀴녹살린-6-카르복실산; 6,7-디히드로-8-(이미다졸-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조 [ij]퀴놀리진-2-카르복실산; 치환된 나프토[ij]퀴놀리진; 치환된 피리도퀴녹살린-6-카르복실산; 7-히드록시-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산 유도체; 치환된 벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산; 7-히드록시-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산; 치환된 피리도[1,2,3,-데]-1,4-벤족사진; 테트라히드로퀴놀린의 N-메틸렌 말로네이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2016년 8월 31일에 출원된 미국 특허 출원 U.S.S.N. 15/253,215 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 NLRP3 효능제이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 RORγ 효능제이다. RORγ 효능제는, 예컨대 RORγ과 결합하고 이를 활성화시킴으로써 또는 환자 또는 세포 집단에서의 RORγ의 발현을 증가시킴으로써 RORγ 활성을 증진시키는 작용제이다. RORγ 효능제는, 예를 들어, 소형 유기 분자, 폴리펩티드, 또는 핵산일 수 있다. 다양한 RORγ 효능제가 문헌, 예컨대 미국 특허 출원 U.S.S.N. 14/398,774; 문헌 [Zhang et al. in Mol. Pharmacol. (2012) vol. 82, pages 583-590; and Wang et al. in ACS Chem. Biol. (2010), vol. 5, pages 1029-1034] (이들 각각이 본원에 참조로 포함됨)에 보고된다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 RORγ 효능제, 예컨대
Figure 112023013109889-pat00014
, 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 미국 특허 출원, U.S.S.N. 14/398,774에 기재된 일반적 또는 특이적 화합물, 예컨대 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서:
A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1-4알킬렌-C1-4알콕시, -C1-4알킬렌-N(R4)(R5), -C1-4알킬렌-CO2R6, -O-C1-6알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)-C1-6알킬렌-N(R4)(R5), -S(O)pC1-6알킬, -SO2N(R4)(R5), -N(R4)SO2 (C1-6알킬), -C(O)N(R4)(R5), 및 -N(R4)C(O)N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
X는 -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-Ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-Ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-Ψ, -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-Ψ, -C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-Ψ, -C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-Ψ, -C(R6)=N-Ψ, -C(R6)2C(R6)=N-Ψ, -N=C(R6)-Ψ, 또는 -N=C(R6)C(R6)2-Ψ이고; 여기서 Ψ는 화학식 I에서의 술폰아미드 고리 질소 원자와의 결합이며;
Y는 -N(R2)(R3) 또는 -O-아르알킬이고, 여기서 상기 아르알킬은 할로겐, 히드록실, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1-6알킬, -SO2N(R4)(R5), 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 각각의 발생에 대하여 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬렌-C1-6알콕실, -C(O)-C1-6알킬렌-시클로알킬, 또는 -C(O)-C1-6알킬렌-헤테로시클로알킬이며; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1-6알킬, -SO2N(R4)(R5), 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R4 및 R5는 각각, 각각의 발생에 대하여 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 3-7원 헤테로시클릭 고리을 형성하고;
R6은 각각의 발생에 대하여 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
R7은 수소, 히드록실, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -CO2R6, C1-6알킬렌-CO2R6, C1-4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1-6알킬렌-N(R4)(R5), C1-6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1-6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1-6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬, 또는 C1-6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1-4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, C1-6알킬, 또는 -C(O)-C1-6알킬이고;
R9는 수소, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬렌-N(R4)(R5), 또는 C1-6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이며;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p는 각각, 각각의 발생에 대하여 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2014년 11월 4일에 출원된 미국 특허 출원, U.S.S.N. 14/398,774 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 RORγ 효능제이다. 특정 실시양태에서, 선천 면역 반응의 활성화제는 2016년 8월 23일에 출원된 미국 특허 출원, U.S.S.N. 15/120,798 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 RORγ 효능제이다.
시토카인
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 시토카인을 포함할 수 있다. 시토카인은 세포 시그널링에 중요한 넓은 범주의 소형 단백질 (~5-20 kDa)이다. 그들의 방출은 이들 주변의 세포의 행동에 영향을 미친다. 시토카인은 면역조정제로서 자가분비 시그널링, 주변분비 시그널링, 및 내분비 시그널링에 관여한다. 시토카인은 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 및 종양 괴사 인자를 포함한다. 시토카인은 면역 세포, 예컨대 대식세포, B 림프구, T 림프구, 및 비만 세포 뿐만 아니라 내피 세포, 섬유모세포, 및 다양한 간질 세포를 포함한, 넓은 범위의 세포에 의해 생산된다. 이들은 수용체를 통해 작용하고, 면역 체계에 중요한 역할을 한다. 시토카인은 체액 면역 반응과 세포 기반 면역 반응 간의 균형을 조정하고, 특별한 세포 집단의 성숙, 성장, 및 반응성을 조절한다. 일부 시토카인은 다른 시토카인의 작용을 복잡한 방식으로 증강 또는 억제한다. 시토카인은 감염, 면역 반응, 염증, 트라우마, 패혈증, 암, 및 생식에 대한 숙주 반응에 중요하다.
더욱이, 많은 시토카인 및 케모카인의 면역 자극 기능을 충분히 활용할 수 있게 하기 위해서는 전달, 투여 및 스케줄링의 방법, 및 독성 관련 문제를 해결해야 한다는 것이 현재 관련분야에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-2 슈퍼카인, IL-6, IL-7, IL-9, AM0010, IL-12, IL-15, IL-15 초효능제, ALT-803, NIZ985, IL-16, IL-18, IL-21, IL-21 초효능제, 데네니코킨, IL-21 초효능제 항체, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, 시토카인 융합물, RG7461, RG7813, 또는 M9241이다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 ALT-803, NIZ985, 데네니코킨, RG7461, RG7813, M9241, IFN-α, IFN-β, 또는 IFN-γ이다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-15 초효능제 또는 IL-21이다. 특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-15 초효능제이다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-15 초효능제, IL-21, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CCL4, CCL5, 또는 CXCL10이다. 특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-15 초효능제, IFN-α, IFN-β, 또는 IFN-γ이다. 특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-15 초효능제 또는 IFN-α이다.
IL-15 (인터류킨 15)는 IL-2와 구조적 유사성을 지닌 시토카인이고, 바이러스(들)에 의한 감염 후 단핵 포식세포에 의해 분비된다. IL-15는 그의 주요 역할이 바이러스에 의해 감염된 세포를 사멸시켜야 하는 것인 세포인 자연 킬러 세포의 세포 증식을 유도시킨다. IL-15를 가용성 IL-15Rα와 조합하면, IL-15 단독보다 더 큰 생물학적 활성을 보유하는 IL-15 초효능제 (IL-15sa)로 일컬어지는 복합체가 생성된다. IL-15sa는 NK 및 기억 CD8+ T (mCD8+ T) 림프구를 선택적으로 확장시킬 수 있는 그의 능력때문에 항종양 및 항바이러스제이다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-15 초효능제인 ALT-803으로서 공지된 IL-15 초효능제이다. ALT-803은 증식하기 위해 기억 CD8+ T 세포를 유도시키고, 선천 면역에 관여한 수용체를 상향 조절하며, 인터페론-γ를 분비하고, 항원 자극의 부재하에 악성 세포를 사멸시킬 수 있는 능력을 획득하는 것으로 여겨진다. 따라서, ALT-803은 기억 CD8+ T 세포를 강력한 항신생물성 활성을 나타내는 선천 면역 이펙터 세포로 전환시키면서 상기 세포의 확장 및 활성화를 증진시킬 수 있다. ALT-803은 직접적인 면역조정제로서 최근에 임상 시험에 들어간 IL-15 돌연변이체와 IL-15Rα/Fc 복합체의 융합 단백질이다. ALT-803은 IL-15와 비교 시 생물학적 활성에 있어서의 >25배 증강을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 NIZ985 (hetIL-15)이다. 연구 결과, hetIL-15 투여가 종양-특이적 T 세포를 포함한 CD8+ T 세포의 종양 침윤 및 영속성의 증가를 증진시킬 수 있고, 증가된 CD8+/Treg 비를 초래할 수 있다는 것이 입증되었다. 종양-상주 CD8+ T 세포는 이펙터 세포의 특징을 나타내며, 증가된 증식 (Ki67+) 및 높은 세포독성 잠재력 (그랜자임 B+)을 특징으로 한다. hetIL-15의 부재하에서는, 종양 침윤 T 세포의 더 작은 집단이 높은 수준의 고갈 마커 PD-1을 나타내어, 그들의 항암 유효성을 잠재적으로 제한한다. hetIL-15의 제공으로 인해, PD-1의 림프구 발현이 상당히 감소되어, 고갈 표현형에 대한 한 가지 잠재적 메카니즘을 경감시킬 수 있다. 전임상 암 연구는 조절 세포에 비해 이펙터를 선호함으로써 항종양 반응의 발생을 증진시키기 위해 종양 면역요법 접근법에 hetIL-15를 사용하는 것을 뒷받침해준다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 인터페론 α (IFN-α)이다. IFN-α 단백질은 백혈구에 의해 생산된다. 이들은 주로, 바이러스 감염에 대항한 선천 면역 반응에 관여한다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 인터페론 β (IFN-β)이다. IFN-β는 섬유모세포에 의해 생산된 단백질을 포함하고, 선천 면역 반응에 관여한다. IFN-β는 항-바이러스 반응을 유발시키기 위해 대식세포와 NK 세포 둘 다를 자극하고, 종양에 대항하여 또한 활성이다. 마우스에서는, IFN-β가 면역 세포를 억제하여 성장 인자를 생산함으로써, 종양 성장을 느리게 하고, 다른 세포가 혈관 생산 성장 인자를 생산하지 못하게 억제함으로써, 종양 혈관신생을 차단시키며 종양이 혈관계 내로 연결되지 못하게 한다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 인터페론 γ (IFN-γ)이다. IFN-γ, 또는 유형 II 인터페론은 선천 및 적응 면역에 유용한 시토카인이다. IFN-γ는 대식세포의 중요한 활성화제 및 부류 II 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자 발현의 유도인자이다. 암세포 내에서의 IFN-γ의 시험관내 연구는 광범위하고 그 결과는, 일반적으로 아폽토시스에 의해 유도되지만 종종 자가소화작용에 의해서도 유도된, 성장 억제 또는 세포 사멸을 초래하는 IFN-γ의 항증식 활성을 표시한다. IFN-γ의 임상 투여는 난소암, 방광암, 및 흑색종 환자에 대한 개선된 생존율을 초래하였다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 IL-1β이다. IL-1β는 카스파제 1에 의해 그의 활성 형태가 되도록 단백질 분해적으로 프로세싱되는 프로단백질로서 생산된다. 이러한 시토카인은 염증성 반응의 중요한 매기인자이고, 각종 세포성 활성에 관여한다.
특정 실시양태에서, 시토카인은 케모카인이다. 케모카인은 소형 시토카인 계열이다. 케모카인의 주요 역할은 세포의 이동을 가이드하기 위해 화학 유인물질로서 작용하는 것이다. 일부 케모카인은 면역 감시의 프로세스 동안 면역 체계의 세포를 제어하는데, 예컨대 림프구가 림프절을 향하므로, 이들을 대상으로 상기 조직에 상주하는 항원 제시 세포와 상호 작용함으로써 병원체의 침습에 관하여 스크리닝할 수 있다. 이들은 생체 항상성 케모카인으로서 공지되고, 그의 공급원 세포(들)를 자극하기 위한 어떠한 필요도 없이 생산 및 분비된다. 일부 케모카인은 발생에 있어서 일정 역할을 하거나, 혈관신생 (새로운 혈관의 성장)을 증진시키거나, 또는 세포성 성숙에 결정적인 특이적 시그널을 제공하는 조직으로 세포를 가이드한다. 다른 케모카인은 염증성이고, 박테리아, 바이러스, 또는 물리적 손상을 유발시키는 인자, 예컨대 통풍에서 발생하는 요산염 결정 또는 실리카에 반응하여 광범위한 세포로부터 방출된다. 그들의 방출은 종종, 염증 유발 시토카인, 예컨대 인터류킨 1에 의해 자극된다. 염증성 케모카인은 주로 백혈구에 대한 화학 유인 물질로서 기능하여, 혈액으로부터의 단핵구, 호중구, 및 다른 이펙터 세포를 감염 또는 조직 손상 부위로 동원시킨다. 특정의 염증성 케모카인은 세포를 활성화시켜 면역 반응을 개시시키거나 또는 상처 치유를 증진시킨다. 이들은 많은 상이한 세포 유형에 의해 방출되고, 선천 면역 체계와 적응 면역 체계 둘 다의 세포를 가이드하기 위해 제공된다.
더욱이, 많은 케모카인의 면역 자극 기능을 충분히 활용할 수 있게 하기 위해서는 전달, 투여 및 스케줄링의 방법, 및 독성 관련 문제를 해결해야만 한다는 것이 현재 관련분야에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 케모카인은 CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL17, CCL19, CCL21, CCL22, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL16, 또는 CX3CL1이다.
적응 면역 반응의 활성화제
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적응 면역 반응의 하나 이상의 활성화제를 포함할 수 있다.
후천 면역 체계로서 공지되기도 한 적응 면역 반응 체계는 병원체 성장을 제거 또는 방지시키는 고도로 전문화된 전신 세포 및 프로세스를 포함하는 전반적인 면역 체계의 하위 체계이다. 적응 면역 체계는 척추동물에서 발견된 2가지 주요 면역 전략 중 하나이다 (다른 하나는 선천 면역 체계임). 적응 면역은 특이적 병원체에 대한 초기 반응 후 면역학적 기억을 창출시키고, 그 병원체와의 후속 접촉에 대한 반응을 증강시켜 준다. 이러한 후천 면역의 프로세스가 백신 접종의 기초이다. 선천 체계과 마찬가지로, 적응 체계는 체액성 면역 성분과 세포 매개된 면역 성분 둘 다를 포함한다. 선천 면역 체계와 달리, 적응 면역 체계는 특별한 병원체에 대해 고도로 특이적이다.
적응 면역 반응 체계는 병원체가 선천 면역 반응 체계를 피하게 될 때 척추동물에서 촉발되고, 한계치 수준의 항원을 생성시키며, 수지상 세포를 활성화시키는 "낯선 것" 또는 "위험" 시그널을 생성시킨다. 후천 면역 체계의 주요 기능은 항원 제시의 프로세스 동안 "자기"의 존재하에 특이적 "비-자기" 항원의 인식; 특이적 병원체 또는 병원체-감염된 세포를 제거하도록 맞춘 반응의 생성; 및 병원체가 기억 B 세포 및 기억 T 세포를 통해 "재기억"되는 면역학적 기억의 발생을 포함한다.
적응 면역 반응 체계를 활성화시키는 것 (예를 들어, 치료적 항종양 면역을 활성화시키는 것)에 대한 유용한 접근법은 면역 체크포인트의 봉쇄를 포함한다. 면역 체크포인트는 면역 체계에 고정되어 있는 과다한 억제 경로를 지칭하며, 이는 부수적 조직 손상을 최소화하기 위해 자가 관용을 유지하고 말초 조직에서의 생리학적 면역 반응의 지속 기간과 진폭을 조정하는데 중요하다. 종양은 특히 종양 항원에 대해 특이적인 T 세포에 대항하여, 특정의 면역 체크포인트 경로를 면역 저항의 주요 메카니즘으로서 편입시킨다. 많은 면역 체크포인트가 리간드-수용체 상호 작용에 의해 개시되기 때문에, 이들은 항체에 의해 용이하게 차단될 수 있거나 또는 재조합 형태의 리간드 또는 수용체에 의해 조정될 수 있다. 세포독성 T-림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 항체가 FDA 승인을 받은 이러한 부류의 첫 번째 면역요법제였다 (이필리무맙). 부가적인 면역 체크포인트 단백질, 예컨대 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1)의 차단제를 이용한 예비 임상 소견은, 지속적인 임상 반응을 일으키는 잠재력을 지닌 항종양 면역을 증가시킬 수 있는 광범위하고 다양한 기회를 나타낸다.
면역 체크포인트로서 작용하는 PD-1은 T 세포의 활성화를 방지시켜, 결국에는 자가면역을 저하시키고 자기 관용을 증진시킴으로써 면역 체계를 하향 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. PD-1의 억제성 효과는 조절 T 세포 (억제 T 세포)에서의 아폽토시스를 동시에 저하시키면서 림프절 내의 항원-특이적 T 세포에서의 아폽토시스 (프로그램된 세포 사멸)를 증진시키는 이중 메카니즘을 통해 달성된다. PD-1을 차단시키는 새로운 부류의 치료제인 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)는 면역 체계를 활성화시켜 종양을 공격하므로, 일부 유형의 암을 치료하기 위해 사용된다. 또한, 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1)의 항체는 PD-1을 표적으로 하는 항체와 유사하게, 적응 면역 반응을 활성화시키는데 강력한 영향을 미친다. 따라서, 항-PD-L1 항체를 포함하는 조성물 및 디바이스는 항-PD-1 항체를 포함하는 것과 유사한 치료 효과를 제공하는 것으로 예상된다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 소형 분자이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 생물제제이다. 특정 실시양태에서, 생물제제는 단백질이다. 특정 실시양태에서, 생물제제는 항체 또는 그의 단편이다. 특정 실시양태에서, 생물제제는 단백질을 코딩하는 핵산이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM3 항체, 항-OX40 항체, 항-GITR 항체, 항-LAG-3 항체, 항-CD137 항체, 항-CD3 항체, 항-CD27 항체, 항-CD28 항체, 항-CD28H 항체, 항-CD30 항체, 항-CD39 항체, 항-CD40 항체, 항-CD43 항체, 항-CD47 항체, 항-CD48 항체, 항-CD70 항체, 항-CD73 항체, 항-CD96 항체, 항-CD123 항체, 항-CD155 항체, 항-CD160 항체, 항-CD200 항체, 항-CD244 항체, 항-ICOS 항체, 항-TNFRSF25 항체, 항-TMIGD2 항체, 항-DNAM1 항체, 항-BTLA 항체, 항-LIGHT 항체, 항-TIGIT 항체, 항-VISTA 항체, 항-HVEM 항체, 항-Siglec 항체, 항-GAL1 항체, 항-GAL3 항체, 항-GAL9 항체, 항-BTNL2 (부트로필린) 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-B7-H5 항체, 항-B7-H6 항체, 항-KIR 항체, 항-LIR 항체, 항-ILT 항체, 항-CEACAM1 항체, 항-CEACAM5 항체, 항-CEACAM6 항체, 항-MICA 항체, 항-MICB 항체, 항-NKG2D 항체, 항-NKG2A 항체, 항-A2AR 항체, 항-C5aR 항체, 항-TGFβ 항체, 항-TGFβR 항체, 항-CXCR4 항체, 항-CXCL12 항체, 항-CCL2 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-23 항체, 항-포스파티딜세린 항체, 항-뉴로필린 항체, 항-GalCer 항체, 항-HER2 항체, 항-VEGFA 항체, 항-VEGFR 항체, 항-EGFR 항체, 항-Tie2 항체, 항-CCR4 항체, 또는 항-TRAIL-DR5 항체이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 상기 열거된 항체 중 임의의 것의 단편이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 상기 열거된 항체 중 임의의 것의 인간화 형태이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 상기 열거된 항체 중 임의의 것의 단일 쇄이다. 특정 실시양태에서, 면역 반응의 활성화제는 상기 열거된 항체 중 임의의 것의 다량체성 형태 (예를 들어, 이량체성 IgA 분자, 5가 IgM 분자)이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항-PD-1 항체, 효능제 항-CD137 항체, 효능제 항-CD40 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 항체, 항-TIM3, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항-PD-1 항체 또는 항-CTLA-4 항체이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항-PD-1 항체이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항-CTLA-4 항체이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 효능제 항-CD137 항체이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항-LAG-3 항체이다. 특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항-TIM3 항체이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, PF-06801591, 우토밀루맙, PDR001, PBF-509, MGB453, LAG525, AMP-224, INCSHR1210, INCAGN1876, INCAGN1949, 사말리주맙, PF-05082566, 우렐루맙, 리릴루맙, 룰리주맙, BMS-936559, BMS-936561, BMS-986004, BMS-986012, BMS-986016, BMS-986178, IMP321, IPH2101, IPH2201, IPH5401, IPH4102, IPH4301, IPH52, IPH53, 바를리루맙, 울로쿠플루맙, 모날리주맙, MEDI0562, MEDI0680, MEDI1873, MEDI6383, MEDI6469, MEDI9447, AMG228, AMG820, CC-90002, CDX-1127, CGEN15001T, CGEN15022, CGEN15029, CGEN15049, CGEN15027, CGEN15052, CGEN15092, CX-072, CX-2009, CP-870893, 루카투무맙, 다세투주맙, Chi Lob 7/4, RG6058, RG7686, RG7876, RG7888, TRX518, MK-4166, IMC-CS4, 에막투주맙, 트라스투주맙, 페르투주맙, 오비누투주맙, 카비랄리주맙, 마르게툭시맙, 에노블리투주맙, 모가물리주맙, 파니투무맙, 카를루맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 프레솔리무맙, 데노수맙, MGA012, AGEN1884, AGEN2034, LY3300054, JTX-4014, 테플리주맙, FPA150, PF-04136309, PF-06747143, AZD5069, GSK3359609, FAZ053, TSR022, MBG453, REGN2810, REGN3767, MOXR0916, PF-04518600, RO7009789, BMS986156, GWN323, JTX-2011, NKTR-214, GSK3174998, DS-8273a, NIS793, 또는 BGB-A317이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, REGN2810, MGA012, AGEN1884, AGEN2034, LY3300054, JTX-4014, 또는 아벨루맙이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항체 모방체 또는 항체 융합물이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 이중특이적 항체이다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체는 RG7802 (암배아 항원 (CEA)과 CD3 수용체를 표적으로 하는 항체), RG7828 (B 세포 상의 CD20과 T 세포 상의 CD3을 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), RG7221 (VEGF와 안지오포이에틴 2를 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), RG7386 (FAP와 DR5를 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), ERY974 (CD3과 글리피칸-3을 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), MGD012 (PD-1과 LAG-3을 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), AMG211 (CD3과 CEA를 표적으로 하는 이중특이적 T 세포 인게이저), MEDI573 (IGF1과 IGF2를 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), MEDI565 (CD3과 CEA를 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), FS17 (개시되지 않은 표적), FS18 (LAG3과 개시되지 않은 표적을 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), FS20 (개시되지 않은 표적), FS22 (개시되지 않은 표적), FS101 (EGFR과 HGF를 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), FS117 (개시되지 않은 표적), FS118 (LAG3과 PD-L1을 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), RO6958688 (CD3과 CEA를 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), MCLA-128 (HER2와 HER3을 표적으로 하는 이중특이적 모노클로날 항체), M7824 (PD-L1과 TGFβ를 표적으로 하는 이관능성 융합 단백질), MGD009 (B7-H3과 CD3 둘 다를 인식하는 인간화 항체), 또는 MGD013 (이중특이적 PD-1 및 LAG-3 항체)이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 항체-약물 접합체이다. 특정 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 트라수투주맙 엠탄신, 이노투주맙 오조가미신, PF-06647020, PF-06647263, PF-06650808, RG7596, RG7841, RG7882, RG7986, DS-8201, ABBV-399, 글렘바투무맙 베도틴, 이노투주맙 오조가미신, MEDI4276, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 반응의 활성화제는 소형 분자이다. 특정 실시양태에서, 소형 분자는 IDO 억제제, TGFβR 억제제, BRAF 억제제, KIT 억제제, A2aR 억제제, Tie2 억제제, 아르기나제 억제제, iNOS 억제제, HIF1α 억제제, STAT3 억제제, PGE2 억제제, PDE5 억제제, RON 억제제, mTOR 억제제, JAK2 억제제, HSP90 억제제, PI3K-AKT 억제제, β-카테닌 억제제, GSK3β 억제제, IAP 억제제, HDAC 억제제, DNMT 억제제, BET 억제제, COX2 억제제, PDGFR 억제제, VEGFR 억제제, BCR-ABL 억제제, 프로테아솜 억제제, 혈관신생 억제제, MEK 억제제, BRAF + MEK 억제제, 범-RAF 억제제, EGFR 억제제, PARP 억제제, 글루타미나제 억제제, WNT 억제제, FAK 억제제, ALK 억제제, CDK4/6 억제제, 또는 FGFR3 억제제이다.
특정 실시양태에서, 소형 분자는 셀레콕시브, 수니티닙, 이마티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 보르테조밉, 보리노스타트, 포말리도미드, 탈리도미드, 레날리도미드, 에파카도스타트, 인독시미드, GDC0919, BMS986205, AZD8055, AZD4635, CPI-444, PBF509, LCL161, CB-839, CB-1158, FPA008, BLZ945, IPI-549, 펙시다르티닙, 갈루니세르팁, 비리나판트, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 엔사르팁, 게피티닙, 파조파닙, 소라페닙, 닌테다닙, SYM004, 벨리파립, 올라파립, BGB-290, 에베롤리무스, LXH254, 아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈, RRX001, CC486, 로미뎁신, 엔티노스타트, 파노비노스타트, 타목시펜, 이브루티닙, 이델라리시브, 캅마티닙, 셀루메티닙, 아베마시클립, 팔보시클립, 글라스데깁, 엔잘루타미드, AZD9150, PF-06840003, SRF231, Hu5F9-G4, CC-900002, TTI-621, WNT974, BGJ398, LY2874455, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
부가적인 치료제
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 부가적인 치료제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 대식세포 이펙터 기능의 조정제를 포함할 수 있다. 대식세포는 순환성 단핵구로부터 유래되는 면역 세포이고, 모든 조직에 상주하며, 많은 병리학 상태에 참여한다. 대식세포는 암에서 양분된 역할을 하며, 여기서 이들 세포는 종양 성장을 증진시킬 수 있지만, 치료용 항체의 중대한 면역 이펙터로서 제공될 수 있다. 대식세포는 모든 부류의 Fcγ 수용체를 발현하고, 항체 의존성 세포성 포식작용의 프로세스를 통해 종양을 붕괴시킬 수 있는 잠재력을 갖고 있다. 수많은 연구 결과, 대식세포 포식작용이 암을 치료하는 것으로 승인된 많은 항체의 주요 작용 메카니즘인 것으로 입증되었다. 결과적으로, 새로운 표적의 탐구 및 증강된 기능을 수반한 항체의 개발을 포함한, 치료용 항체에 대한 대식세포 반응을 증대시키기 위한 수많은 접근법이 연구 중에 있다. 항체 요법에 대한 대식세포의 반응은 또한, 조작된 Fc 변이체, 이중특이적 항체, 또는 항체-약물 접합체를 이용하여 증강될 수 있다. 대식세포는 암 면역요법의 이펙터로서의 성공을 입증해 주었다.
특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 골수 유래 억제인자 세포 (MDSC)를 포함한, 억제성 골수 세포의 조정제이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 대식세포 및/또는 MDSC를 사멸, 고갈, 또는 증강시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 항-CD40 항체, 항-CD47 항체, 항-CSF1 항체, 또는 항-CSF1R 항체이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 SRF231, Hu5F9-G4, CC-900002, 또는 TTI-621 (항-CD47 항체)이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 MCS-110 (항-CSF1 항체)이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 FPA008, RG7155, IMC-CS4, AMG820, 또는 UCB6352 (항-CSF1R 항체)이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 CSF1R의 소형 분자 억제제이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 BLZ945, GW2580, 또는 PLX3397 (CSF1R의 소형 분자 억제제)이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 BTK 억제제, ITK 억제제, PI3Kγ 억제제, 또는 PI3Kδ 억제제이다. 특정 실시양태에서, 대식세포 이펙터 기능의 조정제는 상기 조성물 또는 디바이스 내의 적응 면역 반응의 하나 이상의 활성화제를 대체할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 종양용해성 바이러스를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 종양용해성 바이러스는 단순 포진 바이러스 (예를 들어, HSV1716, 온코벡스(OncoVex) GM-CSF); 아데노바이러스 (예를 들어, H101, 오닉스-15); 폴리오바이러스 (예를 들어, PV1(RIPO)); 레오바이러스 (예를 들어, 레오리신); 세네카바이러스 (예를 들어, NTX-010, SVV-001); 리그비르 바이러스; 마라바 바이러스; 홍역; 뉴캐슬병 바이러스; 백시니아; 또는 ECHO 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 방사성 동위원소 (예를 들어, 분자의 일부로서 또는 비드 상에 존재함)를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서 방사성 동위원소는 이트륨-90, 팔라듐-103, 아이오딘-125, 세슘 131, 또는 이리듐 192이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 화학요법제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 및 메게스트롤), LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린 및 류프롤리드), 항안드로겐제 (예를 들어, 플루타미드 및 비칼루타미드), 광선 역학적 요법 (예를 들어, 베르토포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 광감작제 Pc4, 및 데메톡시-하이포크렐린 A (2BA-2-DMHA)), 질소 머스터드 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴, 및 멜팔란), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU)), 알킬술포네이트 (예를 들어, 부술판 및 트레오술판), 트리아젠 (예를 들어, 다카르바진 및 테모졸로미드), 백금-함유 화합물 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 옥살리플라틴), 빈카 알카로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈), 탁소이드 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 등가물, 예컨대 나노 입자 알부민 결합된 파클리탁셀 (ABRAXANE), 도코사헥사엔산 결합된 파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신(Taxoprexin)), 폴리글루타메이트 결합된 파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX), 종양 활성화된 전구약물 (TAP) ANG1005 (파클리탁셀의 3개 분자와 결합된 안지오펩-2), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩티드 EC-1과 결합된 파클리탁셀), 및 글루코스 접합된 파클리탁셀, 예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트; 도세탁셀, 탁솔), 에피포도필린 (예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸, 이리노테칸, 크리스나톨, 및 미토마이신 C), 항대사물질, DHFR 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 디클로로메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 및 에다트렉세이트), IMP 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, 미코페놀산, 티아조푸린, 리바비린, 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 히드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘, 독시플루리딘, 라티트렉세드, 테가푸르-우라실, 및 카페시타빈), 시토신 유사체 (예를 들어, 시타라빈 (ara C), 시토신 아라비노시드, 및 플루다라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체 (예를 들어, EB 1089, CB 1093, 및 KH 1060), 이소프레닐화 억제제 (예를 들어, 로바스타틴), 도파민 작동성 신경독 (예를 들어, 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 주기 억제제 (예를 들어, 스타우로스포린), 악티노마이신 (예를 들어, 악티노마이신 D, 닥티노마이신), 블레오마이신 (예를 들어, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 및 페플로마이신), 안트라사이클린 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 페길화 리포솜 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 및 미톡산트론), MDR 억제제 (예를 들어, 베라파밀), Ca2+ ATPase 억제제 (예를 들어, 탑시가르긴), 오블리메르센, 젬시타빈, 카르미노마이신, 류코보린, 페메트렉세드, 시클로포스파미드, 다카르바진, 프로카르비진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄파테신, 플리카마이신, 아스파라기나제, 아미노프테린, 메토프테린, 포르피로마이신, 멜팔란, 류로시딘, 류로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카르바진, 디스코데르몰리드, 카르미노마이신, 아미노프테린, 헥사메틸 멜라민, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 면역조정 화학요법제이다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 공지된 면역조정 기능 (예를 들어, 면역원성 세포 사멸의 유도 또는 면역억제 조절 면역 세포의 고갈)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 통상적인 암세포 내재적 세포독성 화합요법으로서의 그의 용도가 아니라 그의 면역요법 특성으로 인해 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스에 포함된다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 화학요법제를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 세포독성제를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 표적화된 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 표적화된 작용제는 IDO 억제제, TGFβR 억제제, 아르기나제 억제제, iNOS 억제제, HIF1α 억제제, STAT3 억제제, CSF1R 억제제, PGE2 억제제, PDE5 억제제, RON 억제제, mTOR 억제제, JAK2 억제제, HSP90 억제제, PI3K-AKT 억제제, β-카테닌 억제제, GSK3β 억제제, IAP 억제제, HDAC 억제제, DNMT 억제제, BET 억제제, A2AR 억제제, BRAF+MEK 억제제, 범-RAF 억제제, PI3Kγ 억제제, PI3Kδ 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, PARP 억제제, 글루타미나제 억제제, BTK 억제제, ITK 억제제, WNT 억제제, FAK 억제제, ALK 억제제, CDK4/6 억제제, 또는 FGFR3 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 표적화된 작용제는 이마티닙, 탈리도미드, 레날리도미드, 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙 (AG013736), 보수티닙 (SKI-606), 세디라닙 (RECENTINTM, AZD2171), 다사티닙 (SPRYCEL®, BMS-354825), 에를로티닙 (TARCEVA®), 게피티닙 (IRESSA®), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙 (TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙 (CEP-701), 네라티닙 (HKI-272), 닐로티닙 (TASIGNA®), 세막사닙 (세막시닙, SU5416), 수니티닙 (SUTENT®, SU11248), 토세라닙 (PALLADIA®), 반데타닙 (ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙 (PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®), 베바시주맙 (AVASTIN®), 리툭시맙 (RITUXAN®), 세툭시맙 (ERBITUX®), 파니투무맙 (VECTIBIX®), 라니비주맙 (루센티스(Lucentis)®), 닐로티닙 (TASIGNA®), 소라페닙 (NEXAVAR®), 에베롤리무스 (AFINITOR®), 알렘투주맙 (CAMPATH®), 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®), 템시롤리무스 (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙 (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, 및/또는 XL228), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (VELCADE)), mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573 [아리아드(Ariad)], AZD8055 [아스트라제네카(AstraZeneca)], BEZ235 [노바르티스(Novartis)], BGT226 (노바르티스), XL765 [사노피 아벤티스(Sanofi Aventis)], PF-4691502 [화이자(Pfizer)], GDC0980 [제넨텍(Genetech)], SF1126 [세마포에(Semafoe)] 및 OSI-027 (OSI)), 에파카도스타트, 인독시미드, GDC0919, BMS986205, AZD4635, CPI-444, PBF509, LCL161, CB-839, CB-1158, FPA008, BLZ945, IPI-549, 펙시다르티닙, 갈루니세르팁, 비리나판트, 트라메티닙, 다브라페닙, 베무라페닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 엔사르팁, 파조파닙, 닌테다닙, SYM004, 벨리파립, 올라파립, BGB-290, LXH254, 아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈, RRX001, CC486, 로미뎁신, 엔티노스타트, 보리노스타트, 파노비노스타트, 타목시펜, 이브루티닙, 이델라리시브, 캅마티닙, 셀루메티닙, 아베마시클립, 팔보시클립, 글라스데깁, 엔잘루타미드, AZD9150, PF-06840003, SRF231, Hu5F9-G4, CC-900002, TTI-621, WNT974, BGJ398, LY2874455, 항-Tie2 항체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
약물 전달 조성물 및 디바이스의 실시양태
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 선천 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 시토카인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제, 및 시토카인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 케모카인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제, 및 케모카인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 시토카인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 케모카인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 2개의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 시토카인, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제, 시토카인, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 시토카인, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제, 시토카인, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 케모카인, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제, 케모카인, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 케모카인, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 선천 면역 반응의 부가적인 활성화제, 케모카인, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 시토카인, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 시토카인, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 케모카인, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 케모카인, 적응 면역 반응의 활성화제, 및 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 NLR 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, M-TriDAP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, M-TriDAP, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, M-TriDAP, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, M-TriDAP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, M-TriDAP, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 IL-1β를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 2'3'-cGAMP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 α (IFN-α), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 α (IFN-α), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 α (IFN-α), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 β (IFN-β), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 β (IFN-β), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 β (IFN-β), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 γ (IFN-γ), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 γ (IFN-γ), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 γ (IFN-γ), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, c-디-GMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR3 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 폴리(I:C), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR9 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, CpG 올리고뉴클레오티드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 항-LAG-3 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-LAG-3 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 TLR7 및/또는 TLR8 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 TLR7 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 TLR8 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 레시퀴모드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 레시퀴모드, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 항-LAG-3 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-LAG-3 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
*특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 항-PD-1 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 효능제 항-CD137 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 선천 면역 반응의 활성화제를 포함하며, 여기서 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-cGAMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP (M-TriDAP), 또는 레시퀴모드이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔 및 케모카인을 포함하며, 여기서 케모카인은 IL-15 초효능제, IFN-α, IFN-β, 또는 IFN-γ이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 및 케모카인을 포함하며; 여기서 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-cGAMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP (M-TriDAP), 또는 레시퀴모드이고; 케모카인은 IL-15 초효능제, IFN-α, IFN-β, 또는 IFN-γ이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히드로겔, 선천 면역 반응의 활성화제, 케모카인, 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함하며; 여기서 선천 면역 반응의 활성화제는 2'3'-cGAMP, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP (M-TriDAP), 또는 레시퀴모드이고; 케모카인은 IL-15 초효능제, IFN-α, IFN-β, 또는 IFN-γ이며; 적응 면역 반응의 활성화제는 항-PD-1 항체, 항-CTLA4 항체, 항-CD40 항체, 또는 항-CD137 항체이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
히드로겔 및 2'3'-cGAMP를 포함하는 조성물;
히드로겔 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함하는 조성물;
히드로겔 및 레시퀴모드를 포함하는 조성물;
히드로겔 및 M-TriDAP를 포함하는 조성물;
히드로겔 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히드로겔 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함하는 조성물;
히드로겔 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함하는 조성물;
히드로겔 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함하는 조성물;
히드로겔, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히드로겔, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히드로겔, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히드로겔, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물;
히드로겔, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물; 및
히드로겔, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 디바이스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
히드로겔 및 2'3'-cGAMP를 포함하는 디바이스;
히드로겔 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함하는 디바이스;
히드로겔 및 레시퀴모드를 포함하는 디바이스;
히드로겔 및 M-TriDAP를 포함하는 디바이스;
히드로겔 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히드로겔 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함하는 디바이스;
히드로겔 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함하는 디바이스;
히드로겔 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함하는 디바이스;
히드로겔, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히드로겔, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히드로겔, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히드로겔, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스;
히드로겔, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스; 및
히드로겔, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 NLR 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, M-TriDAP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, M-TriDAP, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, M-TriDAP, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, M-TriDAP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, M-TriDAP, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 IL-1β를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 IL-1β를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 IL-1β를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 2'3'-cGAMP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 α (IFN-α), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 α (IFN-α), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 α (IFN-α), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 β (IFN-β), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 β (IFN-β), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 β (IFN-β), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 γ (IFN-γ), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 γ (IFN-γ), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 γ (IFN-γ), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, c-디-GMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR3 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 폴리(I:C), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR9 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, CpG 올리고뉴클레오티드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 항-LAG-3 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-LAG-3 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 TLR7 및/또는 TLR8 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 TLR7 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 TLR8 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 레시퀴모드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 레시퀴모드, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 항-LAG-3 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-LAG-3 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 항-PD-1 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 히알루론산, 효능제 항-CD137 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
히알루론산 및 2'3'-cGAMP를 포함하는 조성물;
히알루론산 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함하는 조성물;
히알루론산 및 레시퀴모드를 포함하는 조성물;
히알루론산 및 M-TriDAP를 포함하는 조성물;
히알루론산 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히알루론산 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함하는 조성물;
히알루론산 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함하는 조성물;
히알루론산 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함하는 조성물;
히알루론산, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히알루론산, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히알루론산, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
히알루론산, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물;
히알루론산, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물; 및
히알루론산, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 디바이스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
히알루론산 및 2'3'-cGAMP를 포함하는 디바이스;
히알루론산 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함하는 디바이스;
히알루론산 및 레시퀴모드를 포함하는 디바이스;
히알루론산 및 M-TriDAP를 포함하는 디바이스;
히알루론산 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히알루론산 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함하는 디바이스;
히알루론산 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함하는 디바이스;
히알루론산 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함하는 디바이스;
히알루론산, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히알루론산, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히알루론산, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
히알루론산, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스;
히알루론산, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스; 및
히알루론산, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 NLR 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, M-TriDAP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, M-TriDAP, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, M-TriDAP, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, M-TriDAP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 M-TriDAP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, M-TriDAP, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 IL-1β를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 IL-1β를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 IL-1β를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 2'3'-cGAMP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 α (IFN-α), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 α (IFN-α), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 α (IFN-α), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 β (IFN-β), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 β (IFN-β), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 β (IFN-β), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 γ (IFN-γ), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 인터페론 γ (IFN-γ), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 γ (IFN-γ), 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, c-디-GMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR3 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 폴리(I:C), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR9 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, CpG 올리고뉴클레오티드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 항-LAG-3 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-LAG-3 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, IL-15, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 TLR7 및/또는 TLR8 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 TLR7 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 TLR8 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 레시퀴모드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 레시퀴모드, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 항-LAG-3 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15 초효능제, 및 항-LAG-3 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, IL-15, 및 효능제 항-CD40 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 효능제 항-CD137 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 효능제 항-CD137 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 항-PD-1 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, 효능제 항-CD137 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
알기네이트 및 2'3'-cGAMP를 포함하는 조성물;
알기네이트 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함하는 조성물;
알기네이트 및 레시퀴모드를 포함하는 조성물;
알기네이트 및 M-TriDAP를 포함하는 조성물;
알기네이트 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
알기네이트 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함하는 조성물;
알기네이트 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함하는 조성물;
알기네이트 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함하는 조성물;
알기네이트, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
알기네이트, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
알기네이트, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 조성물;
알기네이트, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물;
알기네이트, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물; 및
알기네이트, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 디바이스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
알기네이트 및 2'3'-cGAMP를 포함하는 디바이스;
알기네이트 및 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp)를 포함하는 디바이스;
알기네이트 및 레시퀴모드를 포함하는 디바이스;
알기네이트 및 M-TriDAP를 포함하는 디바이스;
알기네이트 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
알기네이트 및 인터페론 α (IFN-α)를 포함하는 디바이스;
알기네이트 및 인터페론 β (IFN-β)를 포함하는 디바이스;
알기네이트 및 인터페론 γ (IFN-γ)를 포함하는 디바이스;
알기네이트, 2'3'-cGAMP, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
알기네이트, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
알기네이트, 레시퀴모드, 및 IL-15 초효능제를 포함하는 디바이스;
알기네이트, 2'3'-cGAMP, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스;
알기네이트, 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp), IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스; 및
알기네이트, 레시퀴모드, IL-15 초효능제, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 디바이스.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 알기네이트, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 및 항-PD-1 항체를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아 (BCNU) 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하지 않는다.
약물 전달 조성물 및 디바이스의 특성
본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스에 유용한 생체재료는 생체적합성이다. 생체재료 (예를 들어, 히드로겔)는 생분해성이다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생리학적 환경 내에서, 예컨대 체내에서 화학적으로 및/또는 생물학적으로 분해될 수 있다. 상기 조성물 및 디바이스의 분해는 사용된 성분 및 히드로겔에 따라서 다양한 속도로 발생될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물 및 디바이스의 반감기 (조성물의 50%가 단량체 및/또는 다른 비-중합체성 모이어티로 분해되는 시간)는 대략 수일, 수주, 수개월, 또는 수년일 수 있다. 상기 조성물 및 디바이스는, 예를 들어, 효소적 활성 또는 세포성 기구에 의해, 일부 경우에, 예를 들어, 리소자임 (예를 들어, 비교적 낮은 pH를 가짐)에 대한 노출을 통해, 또는 간단한 가수분해에 의해 생물학적으로 분해될 수 있다. 일부 경우에, 상기 조성물 및 디바이스는 단량체 및/또는 다른 비-중합체성 모이어티로 분해될 수 있어, 세포는 이러한 세포에 대한 상당한 독성 효과 없이도 재사용되거나 또는 처분될 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체내에서 안정적이므로, 이는 약물을 적합한 기간 내에 의도한 표적으로 전달할 수 있다.
특정 실시양태에서, 디바이스의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 12개월에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 6개월에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 5개월에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 4개월에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 3개월에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 2개월에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1개월에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1주에 생체내에 남아있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하가, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1일에 생체내에 남아있다.
점탄성 재료 내에서의 저장 탄성률은 이러한 재료의 탄성 부분의 저장된 에너지를 측정한다. 저장 탄성률은 레오미터를 사용하여 측정될 수 있다. 본원에 제공된 측정은 TA 인스트루먼츠 AR-G2 자기 베어링 레오미터를 이용하여 실온 하에 이루어졌다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스의 저장 탄성률은 이러한 조성물의 성분에 근거하여 다양할 것이다.
일반적으로, 티올-변형된 히알루론산 (예를 들어, 글리코실®) 및 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제 (예를 들어, 엑스트라링크®)의 저장 탄성률과 농도 간의 관계는 선형이다 (감도의 한계치는 배제됨). 예를 들어, 0.8% 글리코실® 및 0.2% 엑스트라링크®의 제형은 약 100 Pa의 저장 탄성률을 가질 것이고, 1.3% 글리코실® 및 2% 엑스트라링크®의 제형은 약 1600 Pa의 저장 탄성률을 가질 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스는 적어도 50 Pa, 적어도 100 Pa, 적어도 200 Pa, 적어도 300 Pa, 적어도 400 Pa, 적어도 500 Pa, 적어도 600 Pa, 적어도 700 Pa, 적어도 800 Pa, 적어도 900 Pa, 적어도 1000 Pa, 적어도 1100 Pa, 적어도 1200 Pa, 적어도 1300 Pa, 적어도 1400 Pa, 적어도 1500 Pa, 적어도 1600 Pa, 적어도 1700 Pa, 적어도 1800 Pa, 적어도 1900 Pa, 적어도 2000 Pa, 적어도 2100 Pa, 적어도 2200 Pa, 적어도 2300 Pa, 적어도 2400 Pa, 적어도 2500 Pa, 적어도 2600 Pa, 적어도 2700 Pa, 적어도 2800 Pa, 적어도 2900 Pa, 또는 적어도 3000 Pa의 저장 탄성률을 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스는 약 50 Pa 내지 약 100,000,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 100,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 10,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 3,000 Pa, 약 100 Pa 내지 약 3,000 Pa, 약 100 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 500 Pa 내지 약 3,000 Pa, 약 500 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 1,000 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 1,200 Pa 내지 약 1,800 Pa, 약 1,300 Pa 내지 약 1,700 Pa, 또는 약 1,400 Pa 내지 약 1,600 Pa의 저장 탄성률을 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스는 약 600 Pa 이하, 약 700 Pa 이하, 약 800 Pa 이하, 약 900 Pa 이하, 약 1,000 Pa 이하, 약 1,100 Pa 이하, 약 1,200 Pa 이하, 약 1,300 Pa 이하, 약 1,400 Pa 이하, 약 1,500 Pa 이하, 약 1,600 Pa 이하, 약 1,700 Pa 이하, 약 1,800 Pa 이하, 약 1,900 Pa 이하, 약 2,000 Pa 이하, 약 2,500 Pa 이하, 약 3,000 Pa 이하, 약 5,000 Pa 이하, 약 10,000 Pa 이하, 약 100,000 Pa 이하, 약 1,000,000 Pa 이하, 약 10,000,000 Pa 이하, 또는 약 100,000,000 Pa 이하의 저장 탄성률을 갖는다.
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생리학적 조건하에, 예컨대 체내에서 치료제를 방출시킨다. 치료제의 방출은 상기 조성물 또는 디바이스의 성분 (예를 들어, 히드로겔의 실체 및 농도)에 따라서 다양한 속도로 발생될 수 있다. 예를 들어, 치료제의 방출 속도 (치료제가 더 이상 상기 조성물 또는 디바이스의 일부가 아닌 시간)는 대략 수분, 수시간, 수일, 수주, 수개월, 또는 수년일 수 있다. 치료제는 다양한 메카니즘, 예를 들어, 확산, 화학적 활성, 효소적 활성, 또는 세포성 기구에 의해 방출될 수 있다. 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체내에서 안정적이므로, 이는 약물을 적합한 기간 내에 의도한 표적으로 전달할 수 있다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 체계의 활성화제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하가, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 4주, 3주, 2주, 10일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 체계의 활성화제의 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 또는 1% 이상이, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 체계의 임의의 부가적인 활성화제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하가, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 4주, 3주, 2주, 10일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 선천 면역 체계의 임의의 부가적인 활성화제의 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 또는 1% 이상이, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 체계의 활성화제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하가, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 4주, 3주, 2주, 10일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 체계의 활성화제의 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 또는 1% 이상이, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 체계의 임의의 부가적인 활성화제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하가, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 4주, 3주, 2주, 10일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 적응 면역 체계의 임의의 부가적인 활성화제의 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 또는 1% 이상이, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 시토카인의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하가, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 4주, 3주, 2주, 10일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 시토카인의 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 또는 1% 이상이, 상기 조성물 또는 디바이스의 이식 후 1일, 18시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 또는 10분 이내에 생체내에서 방출된다.
약물 전달 조성물 및 디바이스의 제조 및 투여
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 치료제를 포함하는 약물 전달 조성물 및 디바이스를 제공한다. 특정 실시양태에서, 이러한 치료제는 특정 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 예컨대 암)을 치료하고/거나 예방하기 위한 유효량으로 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스에 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 특별한 치료제의 치료상 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 특별한 치료제의 예방상 유효량이다.
본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 제조 방법은 티올-변형된 히알루론산을 특정 몰드에 부가하는 단계; 적응 면역 반응의 활성화제를 상기 몰드에 임의로 부가하는 단계; 케모카인 또는 시토카인을 상기 몰드에 임의로 부가하는 단계; 선천 면역 반응의 활성화제를 상기 몰드에 임의로 부가하는 단계; 가교-결합제 (예를 들어, 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제)를 상기 몰드에 부가하는 단계; 및 이러한 혼합물을 고형화시키기 위해 적어도 10분, 적어도 15분, 적어도 20분, 적어도 25분, 적어도 30분, 적어도 35분, 적어도 40분, 적어도 45분, 적어도 50분, 적어도 55분, 적어도 1시간, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 또는 적어도 6시간 동안 정치시켜 두는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 히드로겔의 제조를 위해 사용된 티올-변형된 히알루론산 (예를 들어, 글리코실®)의 농도는 중량/용적을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 또는 약 1.5% 내지 약 2.5%이고; 히드로겔의 제조를 위해 사용된 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제 (예를 들어, 엑스트라링크®)의 양은 중량/용적을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 또는 약 10% 내지 약 15%이다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 티올-변형된 히알루론산의 농도는 약 2% w/v이고, 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제의 농도는 약 12.5% w/v이다. 특정 실시양태에서, 2% 티올-변형된 히알루론산 및 12.5%의 제형은 약 1000 Pa 내지 약 2000 Pa의 저장 탄성률을 갖는 히드로겔을 제공한다.
관련 기술분야에 공지된 표준 조직 공학 적용을 제조하는 경우, 티올-변형된 히알루론산 (예를 들어, 글리코실®)의 전형적인 농도는 약 1% w/v이고, 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제 (예를 들어, 엑스트라링크®)의 전형적인 농도는 약 1% w/v이다. 따라서, 2% w/v 티올-변형된 히알루론산 (예를 들어, 글리코실®) 및 12.5% w/v 티올-반응성 PEGDA 가교-결합제 (예를 들어, 엑스트라링크®)를 사용하는 것이, 본원에 개시된 약물 전달 조성물 및 디바이스에 예상치 못하게 유용하고 유리한 생체재료를 제공한다.
특정 실시양태에서, 히드로겔의 제조를 위해 사용된 알기네이트의 농도는 중량/용적을 기준으로 하여, 약 0.5% 내지 약 2.5%, 약 0.75% 내지 약 2.0%, 또는 약 1.0% 내지 약 1.5% 알기네이트가다. 특정 실시양태에서, 히드로겔의 제조를 위해 사용된 1 M 염화칼슘 가교-결합제 용액의 양은 약 5 μL 내지 25 μL, 약 10 μL 내지 20 μL, 또는 약 15 μL이다. 특정 실시양태에서, 관심 페이로드는 약 10 μL 내지 70 μL 용매 (PBS 또는 DMSO), 20 μL 내지 60 μL 용매 (PBS 또는 DMSO), 약 30 μL 내지 50 μL 용매 (PBS 또는 DMSO), 또는 약 40 μL 용매 (PBS 또는 DMSO)에 로딩될 수 있다.
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 적어도 하나의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 부형제는 인산염 완충 염수, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 황산마그네슘, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 질산칼슘, 글루코스, 락토스, 트레할로스, 수크로스, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 부형제는 인산염 완충 염수, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 염화나트륨, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 부형제는 인산염 완충 염수이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 나노 입자 또는 마이크로입자를 포함하지 않는다. 나노 입자는 1 내지 100 nm 크기의 입자를 포함한다. 마이크로입자는 0.1 내지 100 μm 크기의 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 실리카 마이크로입자, 폴리에틸렌 마이크로입자, 폴리스티렌 마이크로입자, 폴리에스테르 마이크로입자, 폴리무수물 마이크로입자, 폴리카프롤락톤 마이크로입자, 폴리카르보네이트 마이크로입자, 또는 폴리히드록시부티레이트 마이크로입자를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 다공성 실리카 마이크로입자를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 하나 이상의 유기 용매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 디메틸술폭시드 (DMSO)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 유기 용매를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 유기 용매는 상기 조성물 또는 디바이스의 제조에 사용되지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 유기 용매가 없다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 유기 용매가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 중량을 기준으로 하여, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 0.0001% 미만의 유기 용매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 중량을 기준으로 하여, 1000 ppm 미만, 500 ppm 미만, 400 ppm 미만, 300 ppm 미만, 200 ppm 미만, 100 ppm 미만, 50 ppm 미만, 40 ppm 미만, 30 ppm 미만, 20 ppm 미만, 10 ppm 미만, 1 ppm 미만, 10 ppb 미만, 또는 1 ppb 미만의 유기 용매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물은 디메틸술폭시드 (DMSO)를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물은 유기 용매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유기 용매는 시클로덱스트린, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합이다.
상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 벌크로, 단일 단위 용량으로서, 및/또는 복수 개의 단일 단위 용량으로서 제조, 패키징, 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 미리 결정된 양의 치료제를 포함하는 조성물 또는 디바이스의 개별 양이다. 치료제의 양은 일반적으로, 대상체에게 투여될 것인 치료제의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어, 이러한 투여량의 절반, 3분의 1, 또는 4분의 1과 동일하다.
본 개시내용의 조성물 또는 디바이스 내에서의 치료제, 부형제, 및/또는 임의의 부가적인 성분의 상대적 양은 치료받는 대상체의 실체, 크기, 및/또는 상태에 따라서 다양할 것이다. 한 예로서, 상기 조성물 또는 디바이스는 0.1% 내지 99% (w/w), 0.1% 내지 90% (w/w), 0.1% 내지 80% (w/w), 0.1% 내지 70% (w/w), 1% 내지 50% (w/w), 10% 내지 80% (w/w), 10% 내지 90% (w/w), 10% 내지 80% (w/w), 20% 내지 80% (w/w), 30% 내지 80% (w/w), 30% 내지 70% (w/w), 또는 40% 내지 60% (w/w)의 치료제를 포함할 수 있다.
부가적인 제약상 허용되는 부형제가 상기 제공된 약물 전달 조성물 및 디바이스의 제조에 사용될 수 있다. 이들은 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 및 코팅제가 상기 조성물 또는 디바이스에 존재할 수도 있다.
예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 가루 설탕, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 감귤 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스, 및 목재 제품, 자연 스폰지, 양이온 교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교-결합된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교-결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 미리 젤라틴화된 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄 마그네슘 (VEEGUM), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 계면 활성제 및/또는 유화제는 자연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드룩스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 베검(Veegum) (규산알루미늄 마그네슘)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말형 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스판® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스판® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스판® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스판® 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (MYRJ 45), 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자 오일, 폴리에톡실화된 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor™)), 폴리옥시에틸렌 에테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (BRIJ 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 소듐 올레에이트, 포타슘 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, PLURONIC F-68, 폴록사머-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 자연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아일랜드 이끼 추출물, 팬워 검, 가티 검, 과피 껍질의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄 마그네슘 (VEEGUM), 및 낙엽송 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트제이다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타비술파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 중아황산나트륨, 소듐 메타비술파이트, 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적인 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 소듐 에데테이트, 디소듐 에데테이트, 트리소듐 에데테이트, 칼슘 디소듐 에데테이트, 디포타슘 에데테이트 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로로크실레놀, 크레솔, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부탈 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토포페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 소듐 메타비술파이트, 아황산칼륨, 포타슘 메타비술파이트, GLYDANT PLUS, PHENONIP, 메틸파라벤, GERMALL 115, GERMABEN II, NEOLONE, KATHON, 및 EUXYL을 포함한다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 인산염 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 인산수산화 칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 포타슘 글루코네이트, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 소듐 락테이트, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 주사용 증류수, 등장성 염수, 링거 용액, 에틸 알콜, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 자연 오일은 아몬드, 살구 커널, 아보카도, 바바스, 베르가못, 블랙 커런트 씨드, 보리지, 케이드, 카밀레, 캐놀라, 캐러웨이, 카나우바, 피마자, 계피, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 생선, 아마씨, 게라니올, 조롱박, 포도씨, 개암 나무 열매, 우슬초, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트, 라반딘, 라벤더, 레몬, 라이트세아 큐베바, 마카다미아 너트, 아욱, 망고씨, 메도우폼 씨앗, 밍크, 너트메그, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 야자, 야자 커널, 복숭아 커널, 땅콩, 양귀비 씨앗, 호박 씨앗, 유채, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌들우드, 사스콰나, 사보리, 바다 갈매나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴, 동백, 베티베르, 호두, 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알콜, 실리콘 오일, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 약물 전달 조성물의 설명이 원칙적으로는, 인간에게 투여하기 적합한 조성물에 관한 것이긴 하지만, 이러한 조성물이 일반적으로, 모든 종류의 동물에게 투여하기 적합하다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 상기 조성물이 다양한 동물에게 투여하기 적합한 것으로 만들기 위해 인간에게 투여하기 적합한 약물 전달 조성물을 변형시키는 것은 널리 이해되고 있고, 통상적으로 숙련된 수의과 약리학자는 통상적인 실험으로 그러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 전형적으로, 투여의 용이성을 위하여 사용 목적 (예를 들어, 외과적 이식)에 적절한 크기 (예를 들어, 용적) 및 중량으로 제형화된다. 그러나, 본 개시내용의 조성물 또는 디바이스의 전체 양 (예를 들어, 이식된 디바이스의 수)은 신중한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이란 사실이 이해될 것이다. 임의의 특별한 대상체 또는 유기체에 대한 특이적 치료상 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 그 장애의 중증도; 이용된 특이적 활성 성분의 활성; 이용된 특이적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특이적 활성 성분의 배출 속도; 치료의 지속 기간; 이용된 특이적 활성 성분과 조합하여 또는 일치하여 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 요인을 포함한 각종 요인에 좌우될 것이다.
본원에 제공된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 외과적 이식에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스는 절제된 종양의 공백 용적에 외과적 이식에 의해 투여될 수 있다.
유효량을 달성하는데 요구되는 치료제의 정확한 양은, 예를 들어, 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 건강 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특별한 작용제(들)의 실체 등에 따라서 대상체마다 다양할 것이다.
특정 실시양태에서, 70 kg의 성인에게 투여하기 위한 상기 조성물 또는 디바이스의 유효량은 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg을 차지할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 조성물 또는 디바이스는 원하는 치료 효과를 수득하기 위해, 1일 대상체의 체중당 이러한 조성물에 존재하는 치료제 중 임의의 것 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하는데 충분한 투여량 수준일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 상기 제공된 약물 전달 조성물 및 디바이스를 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공한다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여될 양은 의학적 실행자 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여된 것과 동일하거나 또는 이보다 더 낮을 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물 및 디바이스는 하나 이상의 부가적인 의약품과 조합하여 투여될 수 있다는 것이 또한 인지될 것이다. 예를 들어, 상기 조성물 및 디바이스는 그의 대사를 저하 및/또는 변형시키고/거나, 그의 배출을 억제시키고/거나, 그의 체내에서의 분포를 변형시키는 부가적인 의약품과 조합하여 투여될 수 있다. 이용된 부가적인 요법이 동일한 장애에 대하여 원하는 효과를 달성시킬 수 있고/거나 상이한 효과를 달성할 수 있다는 것이 또한 인지될 것이다.
상기 조성물 및 디바이스는, 예를 들어, 조합 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 부가적인 의약품과 공동으로, 그 이전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 의약품은 치료상 활성인 작용제를 포함한다. 의약품은 또한, 예방상 활성인 작용제를 포함한다. 각각의 부가적인 의약품은 그러한 의약품에 대하여 결정된 시간 일정에 따라 및/또는 용량하에 투여될 수 있다. 부가적인 의약품은 상이한 용량 및/또는 상이한 투여 경로로 별도로 투여될 것이다. 특정 요법에 이용하기 위한 특별한 조합은 상기 약물 전달 조성물과 부가적인 의약품의 화합성 및/또는 달성하고자 하는 원하는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합하여 활용되는 부가적인 의약품은 그들이 개별적으로 활용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 활용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합하여 활용되는 수준은 개별적으로 활용되는 것보다 더 낮을 것이다.
예시적인 부가적인 의약품은 항증식제, 항암제, 항염증제, 면역억제제, 및 통증 완화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 의약품은 소형 분자 치료제, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 바와 같은, 미국 식품 의약국에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 점성단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질과 연결된 소형 분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 세포를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 입양 전달된 세포를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 T 세포를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 부가적인 의약품은 입양 전달된 세포가 아니다. 특정 실시양태에서, 부가적인 의약품은 T 세포가 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 종양 항원을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및 디바이스는 생체외 로딩된 종양 항원을 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, "약물 전달 조성물"은 액체 형태의 조성물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약물 전달 디바이스"는 고체 형태의 조성물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 조성물에서 디바이스로의 전이는 충분한 가교-결합 시 발생할 수 있으므로, 이로써 생성되는 재료는 외과 수술에서 물리적으로 조작되고 이식될 수 있게 해주는 고체 형태와 일치하는 저장 탄성률을 갖는다. 따라서, 상기 약물 전달 디바이스는 그의 고체 형태에서, 본 개시내용의 사용 목적 (예를 들어, 외과적 이식)을 수행하는데 특히 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및/또는 약물 전달 디바이스는 생체내 이식 직전에 (예를 들어, 수술실 또는 가까운 곳에서) 제조된다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및/또는 약물 전달 디바이스는 생체내 이식 24시간, 18시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분, 또는 1분 이내에 제조된다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및/또는 약물 전달 디바이스는 생체내 이식에 앞서 제조된다. 특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물 및/또는 약물 전달 디바이스는 생체내 이식 31일, 28일, 21일, 14일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 이내에 제조된다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 전달 조성물은 치료 환경에서의 그의 사용 1년, 10개월, 8개월, 6개월, 4개월, 3개월, 2개월, 31일, 28일, 21일, 14일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 이내에 제조된다. 특정 실시양태에서, 이어서, 이와 같이 제조된 약물 전달 조성물은 생체내 이식 31일, 28일, 21일, 14일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 18시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분, 또는 1분 이내에, 본원에 기재된 바와 같은 가교-결합제를 부가함으로써 상응하는 약물 전달 디바이스를 제조하기 위해 사용된다.
또한 본 개시내용에 의해 키트가 포괄된다. 제공된 키트는 본원에 기재된 조성물 및/또는 디바이스 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰풀, 병, 주사기, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로, 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2의 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 상기 약물 전달 조성물 및/또는 약물 전달 디바이스에 대한 전구체 성분 (예를 들어, 히알루론산 및 가교-결합제; 또는 알기네이트 및 가교-결합제)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 히드로겔 및 선천 면역 반응의 활성화제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 히드로겔 및 시토카인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 히드로겔 및 적응 면역 반응의 활성화제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 선천 면역 기능의 활성화제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 시토카인을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 적응 면역 반응의 활성화제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 대식세포 이펙터 기능의 조정제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 적응 면역 반응의 부가적인 활성화제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 종양용해성 바이러스, 방사성 동위원소, 면역조정 화학요법제, 표적화된 작용제, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 본원에 기재된 임의의 약물 전달 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 본원에 기재된 임의의 약물 전달 디바이스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 화학요법제를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 세포독성제를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 이러한 키트를 사용하는 것에 관한 설명서를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한, 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약국 (FDA)에 의해 요구되는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 상기 키트 및 설명서는 암을 치료하기 위해 제공된다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 부가적인 의약품을 별도의 조성물로서 포함할 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 개시내용은 대상체에서 증식성 질환, 예컨대 암 (예를 들어 육종, 암종, 림프종, 배세포 종양, 또는 모세포종)을 치료 및/또는 예방하기 위하여, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스를 사용하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 암을 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 암의 발병을 지연시키거나, 암의 진행을 느리게 하거나, 또는 암의 증상을 완화시키기는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 암을 예방하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 원발성 종양 재증식을 예방하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 종양 전이를 예방하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 암을 치료하기 위한 다른 화합물, 약물, 치료제와 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 암은 육종, 암종, 림프종, 배세포 종양, 모세포종, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 종양은 육종, 암종, 림프종, 배세포 종양, 모세포종, 또는 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 맥관육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 담관암; 방광암; 골암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두 암종, 유방암, 유방의 수질 암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 심장 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직암; 상피 암종; 관 상피내 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안암 (예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 기질 종양 (GIST); 배세포암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암 (예를 들어, 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 번연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막 관련 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 번연부 B-세포 림프종, 비장 번연부 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외성 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 다발성 골수종; 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환); 혈관모세포종; 조직구증; 하인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 신장모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 흑색종; 중심선로 암종; 다발성 내분비 신생물 증후군; 근육암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과호산구성 증후군 (HES)); 비인두암; 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 신경초종증); 신경내분비암 (예를 들어, 위장췌장 신경 내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 섬 세포 종양); 부갑상선암; 유두상 선암종; 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 인두암; 송과체종; 뇌하수체암; 흉막폐 모세포종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 형질 세포 신생물 형성; 부신생물성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 망막모세포종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장암 (예를 들어, 충수암); 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 위암; 작은 창자 암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아 암종); 흉선암; 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질 갑상선암); 요도암; 자궁암; 질암; 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병), 또는 그의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암을 치료하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암이다. 특정 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암이다. 특정 실시양태에서, 암은 신장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 간암이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 방광암이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 특정 실시양태에서, 암은 갑상선암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종, 충수암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 기관지암, 카르시노이드 종양, 심장 종양, 자궁경부암, 융모막암종, 척삭종, 결장직장암, 결합 조직암, 두개인두종, 관 상피내 암종, 내피육종, 자궁내막암, 상의세포종, 상피 암종, 식도암, 유잉 육종, 안암, 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포암, 두경부암, 혈관모세포종, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 염증성 근섬유모세포 종양, 상피내 신생물, 면역세포성 아밀로이드증, 카포시 육종, 신장암, 간암, 폐암, 평활근육종 (LMS), 비만세포증, 흑색종, 중심선로 암종, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 근육암, 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수증식성 장애 (MPD), 비인두암, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경내분비암, 비-호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 부신생물성 증후군, 부갑상선암, 유두상 선암종, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체종, 뇌하수체암, 흉막폐 모세포종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 형질 세포 신생물 형성, 전립선암, 직장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피지선 암종, 피부암, 소장암, 작은 창자 암, 연부 조직 육종, 위암, 한선 암종, 활막종, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 혈관암, 외음부암, 또는 그의 조합을 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 고형 종양 및 전이를 치료하고/거나 예방하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 유효량을 특정 대상체에 이식하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약물 전달 조성물 또는 디바이스의 유효량을 특정 대상체에 외과적으로 이식하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 종양의 외과적 절제 후 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를 이식하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를 종양 절제 부위에 이식하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를 절제된 종양의 공백 용적에 이식하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를, 종양 절제 수술 동안 종양 절제 부위에 이식하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 절제된 종양의 중량을 기준으로 하여 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상이 제거된 후에, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를 이식하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 절제된 종양의 용적을 기준으로 하여 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상이 제거된 후에, 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를 이식하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를 종양에 인접하여 이식하는 것을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 약물 전달 조성물 또는 디바이스를, 종양의 절제 없이 종양에 인접하여 이식하는 것을 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 전달 조성물 및 디바이스는 본원에 기재된 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 부가적인 치료제는 항암제이다.
특정 실시양태에서, 치료받는 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 사육 동물, 예컨대 개, 고양이, 암소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 애완용 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 가축, 예컨대 암소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 연구용 동물, 예컨대 설치류, 돼지, 개, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 비-인간 트랜스제닉 동물, 예컨대 트랜스제닉 마우스 또는 트랜스제닉 돼지이다.
실시예
본원에 기재된 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적이며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다.
히드로겔의 제조를 위한 재료 및 방법: 글리코실® 히알루론산 (티올-변형된 히알루론산 및 천연 세포외 매트릭스의 구성분) 및 엑스트라링크® 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 (티올-반응성 가교-결합제)는 ESI BIO로부터 구입하였다. 하이스템(Hystem) 히드로겔 키트 (ESI Bio)를 사용하여 히드로겔을 제조하였다. 테플론 몰드 (9 mm 직경)를 먼저, 120 μl 글리코실로 채운 다음, 200 μg의 R848 (시그마, SML0196) 또는 100 μg의 c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp) (인비보겐, tlrl-nacda2r)를 부가하였다. 비교 연구를 위하여, 300 μg 래트 항-마우스 PD-1 (항-PD-1) [바이오엑스셀(BioXCell), 클론 29F.1A12], 300 μg 햄스터 항-마우스 CTLA-4 (항-CTLA-4) (바이오엑스셀, 클론 9H10), 3 μg 마우스 IL-15/IL-15R 복합 재조합 단백질 무운반체 (IL-15sa) [이바이오사이언스(eBioscience), 34-8152-82], 100 μg의 2'3'-cGAMP (인비보겐, tlrl-nacga23), 200 μg의 레날리도미드 (시그마, CDS022536), 1500 μg의 셀레콕시브 [셀렉켐(Selleckchem), S1261], 10 μg의 Ccl4 (R&D 시스템, 451-MB/CF), 10 μg의 Ccl5 (R&D 시스템, 478-MR/CF), 10 μg의 Cxcl10 (R&D 시스템, 466-CR/CF), 100 μg의 파클리탁셀 (셀렉켐, S1150), 또는 100 μg의 독소루비신 (셀렉켐, S1208)을 부가하였다. 그 다음, 30 μl의 엑스트라링크(Extralink)를 상기 몰드 내로 부가하고, 히드로겔을 적어도 1시간 동안 가교-결합시킬 수 있었다. 시험관내 방출 연구 및 공초점 영상화를 위하여, 제조업자의 가이드라인에 따라서, 항-PD-1 및 IL-15sa를 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 405 NHS 에스테르 [써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), A30000] 및 비보택(VivoTag) 680XL 단백질 표지화 키트 [펄킨 엘머(Perkin Elmer), NEV11118]로 각각 형광 태그부착시키고, 플루오레세인-태그부착된 2'3'-cGAMP (BIOLOG 생명 과학 연구소, C195)를 2'3'-c-디-PS(2) (Rp, Rp)에 대한 모델 화합물로서 사용하였다. 생체내 영상화를 위하여, 항-PD-1과 IL-15sa 둘 다를 비보택 800 (펄킨 엘머, NEV11107)로 형광 표지시키고, 술포-Cy7-표지된 2'3'-cGAMP (BIOLOG 생명 과학 연구소, 맞춤 주문)를 사용하였다. 히드로겔의 생체내 분해를 평가하기 위하여, 1.2 μl 알렉사 플루오르 750 C5-말레이미드 [몰레큘라 프로브(Molecular Probes), A30459]를 히드로겔과 직접적으로 접합시켰다. 테플론 몰드를 200 μl의 알긴산나트륨 용액 [암스바이오(amsbio), AMS.CSR-ABC-AL]으로 충전시킨 다음, 200 μg의 R848을 부가한 후 15 μl의 1 M 염화칼슘 (bioWORLD, 40320005)을 부가함으로써 알기네이트 히드로겔을 제조하였다. 이러한 히드로겔을 적어도 30분 동안 굳어지게 할 수 있었다. 단백질 접합 및 히드로겔 제조는 멸균성 조건하에 수행되었다. 항-CD40 (클론, FGK45) 및 항-CD137 (클론 3H3) 항체는 또한, 바이오엑스셀로부터 구입하였다. c-디-GMP, 레시퀴모드 (TLR7/8 효능제) (도 68 및 도 69의 경우에는, 레시퀴모드를 DMSO가 아니라 물에 용해시켰음), 폴리(I:C) (TLR3 효능제), 및 CpG (TLR9 효능제)는 인비보겐으로부터 구입하였다. ALEXA FLUOR® 750 염료는 써모 피셔 사이언티픽으로부터 구입하였다.
공초점 현미경검사: 본원에 기재된 바와 같은 형광 태그부착된 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1을 공초점 레이저 스캐닝 현미경 [레이카(Leica) TCS SP8 STED CW; 레이카 마이크로시스템(Leica Microsystems)] 하에 영상화하였다. 이로써 수득된 영상을, 레이카 LAS AF 소프트웨어 (레이카 마이크로시스템)를 사용하여 프로세싱하였다.
세포주: Luc2 (펄킨 엘머)를 발현하는 전이성 뮤린 4T1 유방암 세포를, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 및 1% L-글루타민을 수반한 완전 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 전이성 뮤린 4T1 유방암 (ATCC, CRL2539) 및 B16-BL6 흑색종 [NIH의 글렌 멀리노(Glenn Merlino) 박사에 의해 친절하게 제공됨] 세포주를, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 및 1% L-글루타민을 수반한 완전 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 뮤린 LLC 폐암 세포주 [DFCI의 하베이 칸토(Harvey Cantor) 박사에 의해 친절하게 제공됨]를, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 및 1% 피루브산나트륨을 수반한 완전 DMEM에서 배양하였다. 세포를 미코플라스마 오염에 관하여 시험하였고, 그 결과 음성인 것으로 밝혀졌다.
마우스: 모든 동물 실험은 다나-파버(Dana-Farber) 암 연구소 (DFCI)의 기관내 동물 관리 및 사용 위원회 (IACUC)에 의해 승인된 프로토콜에 따라서 수행되었다. 전이성 유방암 모델의 경우, 암컷 BALB/cJ 마우스 (6 내지 8주생)는 잭슨 라보라토리즈(Jackson Laboratories)로부터 구입하였다 (스톡 #000651). 전이성 흑색종 모델의 경우, B6(Cg)-Tyrc-2J/J 마우스 (7주생)는 잭슨 라보라토리즈로부터 구입하였다 (스톡 #000058). 폐암 모델의 경우, 암컷 C57BL/6J 마우스 (6 내지 8주생)는 잭슨 라보라토리즈로부터 구입하였다 (스톡 #000664). 마우스는 DFCI의 동물 시설에 수용하였다.
일반적인 외과 수술: 7주생 암컷 Balb/c 마우스에게 100,000개의 4T1-Luc2 동계 유방암 세포를 (네 번째 유방 지방 패드 내로) 정위적으로 접종하였다. 10일 후, 상기 마우스를 마취시키고, 종양을 외과적으로 절제하며, 조성물을 그 절제 부위에 놓아두었다. 생체내 분해 연구를 위하여, 조성물을 유방 지방 패드에 의해 배치하였으며; 대부분의 마우스의 경우에는, 이들 연구를 위해 종양이 접종되거나 또는 제거되지 않았는데, 이는 수술 단독을 통해서는 1마리 마우스가 생존하긴 하였지만, 면역요법이 상기 조성물에 포함되지 않는다면 대다수의 마우스는 재발로 인해 쓰러지기 때문이다. 수술 순서에 따라 여러 군으로 나누어 계통적 오차를 회피하였다. 표준 추적 관찰 관리 (상처 클립, 진통제)가 제공되었다.
시험관내 방출 연구: 히드로겔로부터의 각각의 페이로드의 방출 동역학을 결정하기 위해, 형광 태그부착된 항-PD-1, 형광 태그부착된 IL-15sa, 레날리도미드, 셀레콕시브, 형광 태그부착된 2'3'-cGAMP, 또는 R848이 로딩된 히드로겔을 3 mL pH 7.4 인산염 완충 염수 (PBS)에 침지시켰다. 각각의 시점에, 1 mL의 배지를 꺼내고, 동일한 양의 신선한 완충제를 다시 부가하였다. 이어서, 방출된 페이로드의 양은 형광 플레이트 판독기를 사용하거나 또는 HPLC를 통해 측정되었다.
히드로겔 분해의 생체내 평가: 형광단-표지된 히드로겔의 생체내 분해는, 히드로겔을 마우스 내로 외과적으로 이식한 후에 IVIS 스펙트럼 생체내 영상화 시스템 (펄킨 엘머)을 사용하여 모니터링하였다. 형광 영상화를 매주 수득하고, 이를 리빙 영상화 소프트웨어 (펄킨 엘머)로 분석하였다. 종양 보유 마우스와 비-종양 보유 마우스 둘 다를 생체내 히드로겔 분해 평가에 관하여 시험하였으며, 요법의 부재하에서는 단지 1마리의 종양 보유 마우스가 수주 이상 동안 생존하였는데, 이는 수술만 받은 거의 모든 동물에게서 종양이 재발되었기 때문이다.
생체내 방출 연구: Cy7 카르복실산 (R848에 대한 모델 화합물), 항-PD-1, IL-15sa, 및 2'3'-cGAMP의 생체내 방출 프로파일을 평가하기 위해, 형광단 또는 형광 표지된 페이로드 중 하나를 함유하는 히드로겔을 비-종양 보유 마우스 내로 외과적으로 이식하였다. 형광 영상화는 IVIS 스펙트럼 생체내 영상화 시스템 (펄킨 엘머)을 사용하여 모니터링되었다.
생체내 종양 모델 및 처리: 전이성 유방암 모델의 경우, 105개의 4T1-Luc2 또는 4T1 세포 (30 μl DPBS 중)를 마우스의 네 번째 유방 패드 내로 정위적으로 접종하여 국부 종양 덩어리를 생성시켰다. 지방 패드를 노출시키는 어떠한 절개 없이 세포를 주사하였다. 마우스를 여러 처리군으로 무작위로 배정하고, 종양 접종 후 10일에 수술을 수행하였다. 전이성 흑색종 및 폐암 모델의 경우, 106개의 B16-BL6 또는 5x105개의 LLC 세포 (100 μl DPBS 중)를 마우스에 피하 접종하여 국부 종양 덩어리를 생성시켰다. 마우스를 여러 처리군으로 무작위로 배정하고, 종양 용적이 ~600 mm3에 도달하면 수술을 수행하였다. 마우스를 2% 이소플루란으로 마취 하에 유지시키는 동안, 종양을 절제하였고, 히드로겔을 수술 시 생성된 공동 부위에 놓아두었다. 그 상처는 의료용 클립으로 폐쇄시켰다. 요법을 용액 중에서 수술 부위에, 복강내로, 또는 정맥내로 투여하는 대조군 실험을 수행하였다. 종양 재시험감염 실험을 위하여, 104개의 4T1-Luc2 세포를 반대측 네 번째 유방 지방 패드에 접종하였다. 수술을 적어도 3회 독립적으로 수행하고, 외과의는 종종 맹검되었다.
생체내 생물발광 및 영상화: 수술 후, 마우스를 생물발광 영상화 (BLI)에 의해 종양 재발 및 원위 전이에 관하여 매주 검사하였다. 이를 위하여, Luc2의 기질인 D-루시페린 (150 mg/kg)의 복강내 주사 후 10분에, 상기 마우스를 2% 이소플루란으로 마취시키고, IVIS 스펙트럼 생체내 영상화 시스템 (펄킨 엘머)을 사용하여 영상화하였다.
NK 세포, CD8 + T 세포, 또는 CD4 + T 세포의 고갈 및 IFNAR-1의 중화: 특이적 세포 서브세트 (NK 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ T 세포)는, 요법 하루 전에 시작하여 3일마다 고갈 항체를 복강내로 투여함으로써 고갈시켰다. 고갈을 위해 사용된 항체는 각각 항-아시알로 GM1 [폴리클로날; 와코 케미컬(Wako Chemical), 30 μl], 항-마우스 CD8a (클론 2.43), 및 항-마우스 CD4 (클론 GK1)였다. 유형 I IFN 시그널링의 역할을 시험하기 위해, 마우스에게 차단성 항-IFN 알파/베타 수용체 서브유닛 1 (항-IFNAR-1, 클론 MAR1-5A3)을 투여하였다. 모든 항체는 바이오엑스셀로부터 구입하였고, 달리 명시되지 않는 한 200 μg의 항체를 사용하였다. NK 세포, CD8+ T 세포, 및 CD4+ T 세포의 세포성 고갈은, 항체 또는 PBS를 투여한 마우스의 혈액으로부터 단리된 백혈구의 유동 세포계수법에 의해 확증되었다.
생체내 시토카인 분석: 종양의 절제 및 스캐폴드 (비어있는 또는 삼중 조합을 함유함)의 배치 후 14일에 혈액을 마우스로부터 수집하였다. 종양의 절제 및 R848-로딩된 히드로겔로의 처리 또는 히드로겔 없음 후 1.5시간, 6시간, 3일, 및 14일에 혈액을 마우스로부터 수집하였다. 다른 실험에서는, STING-RR-로딩된 히드로겔을 사용하였다. 혈장을 이브 테크놀로지(Eve Technologies)에 보내어, 본 요법에 반응하여 생산되었던 순환성 시토카인의 수준을 측정하였다. IFN-α 및 IFN-β의 평가에 의해 MD-31 패널을 보완하였다.
유동 세포계수법: 유동 세포계수법은 BD LSR포르테사(BD LSRFortessa) X-20 [BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)] 상에서 수행하였고, 모든 항체는 바이오레전드(BioLegend), 이바이오사이언스, 또는 BD 바이오사이언시스로부터 구입하였다 (표 6). BD 골지플러그(GolgiPlug) (BD 바이오사이언시스)를 수반한 백혈구 활성화 칵테일을 사용하여 비장세포를 자극하였다. 서비빈의 면역우성 펩티드 (아미노산 66-74)인 GWEPDDNPI (순도 >95%)는 뉴 잉글랜드 펩티드로부터 구입하였다. 뮤린 백혈병 바이러스 외막 당단백질 gp70의 면역우성 펩티드 (아미노산 423-431)인 SPSYVYHQF (순도 >95%)는 뉴 잉글랜드 펩티드로부터 구입하였다. 골지플러그 (BD 바이오사이언시스)는 세포내 시토카인 및 세포용해 분자의 검사에 사용되었다.
혈구 수치 및 간 효소의 평가: 종양의 절제 및 요법의 투여 후 15일, 또는 종양의 절제 및 요법의 투여 후 3일 및 14일에 혈액을 마우스로부터 수집하였다. 혈구 수치 (헤모글로빈, 헤마토크리트, 백혈구, 혈소판, 감별, 및 적혈구 지수)는 DFCI 동물 연구 시설에서 HEMAVET 950FS에 의해 정량화되었다. 혈청을 상기 혈액으로부터 단리하고, 간 효소 (AST, ALT, 및 BUN)를 IDEXX 바이오리서치(BioResearch)에 의해 정량화하였다.
통계적 방법: 통계적 방법은 필요한 샘플 크기를 미리 결정하기 위해 사용되지 않았다. 샘플 크기는 파일롯 실험 결과에 근거하여 선택되었으므로, 관련된 통계적 검정은 실험군 간에 유의적 차이를 드러낼 수 있었다. 통계적 분석은 그래프패드(GraphPad) 프리즘 소프트웨어 버전 7.01을 사용하여 수행되었다. 데이터는 본 도면 범례에 표시된 바와 같이 평균 ± SEM으로서 제시된다. 두 군을 비교하는 통계적 유의성에 대하여, 양측 비-대응표본 t-검정을 사용하였다. 생존 분석을 위하여, 로그 순위 (만텔-콕스) 검정을 이용하였다. * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001.
실시예 1. 약물 전달 조성물의 제조
히드로겔 시스템을 구축하는데 필요한 시약의 양 및 유용한 제조 방법을 결정하기 위해 일련의 히드로겔을 제조하였다. 일반적으로, 글리코실® 히알루론산 및 엑스트라링크® 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 가교-결합제를 TEFLON® 몰드에서 조합하였다. 이와 같이 조합된 시약을 적어도 1시간 동안 정치시켜 두면 히드로겔이 형성되었다. 히드로겔의 저장 탄성률을 레오미터로 측정하였다. 이들이 표 1에 요약된다.
표 1.
Figure 112023013109889-pat00016
히드로겔을 또한 알기네이트로부터 제조하였다. 히드로겔 5를 제조하기 위해, 200 μL의 알긴산나트륨 용액 (암스바이오로부터 구입한 약 0.5-2.5% 용액; 제품 코드: AMS.CSR-ABC-AL)을 15 μL의 1 M 염화칼슘 용액 뿐만 아니라 관심 화합물 (예를 들어, 40 μL PBS에 용해된 100 μg의 STING-RR)과 혼합하였다. 레시퀴모드를 수반한 알기네이트 히드로겔을 유사한 방식으로 제조하였다. 테플론 몰드를 200 μL의 알긴산나트륨 용액 (암스바이오로부터 구입한 약 0.5-2.5% 용액; AMS.CSR-ABC-AL)으로 채운 다음, 200 μg의 레시퀴모드 (20 μL의 DMSO에 용해됨)를 부가한 후, 15 μL의 1 M 염화칼슘 (bioWORLD, 40320005)을 부가하였다. 사용하기 전에 히드로겔을 적어도 30분 동안 굳어지게 할 수 있었다.
약물 전달 조성물의 일반적인 제조 절차: 120 μL 글리코실® 히알루론산 (2.0%)을 TEFLON® 몰드 (직경: 9 mm; 높이: 3.2 mm) 내로 따라 부었다. 임의로, 적응 면역 반응의 활성화제를 PBS (30 μL)에 용해시키고, 상기 몰드에 부가하였다. 임의로, 시토카인을 PBS (10 μL)에 용해시키고, 상기 몰드에 부가하였다. 임의로, 선천 면역 반응의 활성화제를 물 (10 μL)에 용해시키고, 상기 몰드에 부가하였다. 30 μL 엑스트라링크® 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 (12.5%)를 상기 몰드에 부가하였다. 이 혼합물을 고형화시키기 위해 적어도 1시간 동안 정치시켜 두었다.
상기 일반적인 절차에 따라서 조성물을 제조하였고, 이것이 표 2에 요약된다. 표 2에서, S = STING 효능제 (2'3'-cGAMP); STING-RR = 2'3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp); I = IL-15 초효능제; P = 항-PD-1 항체; R848 = 레시퀴모드. 각각의 용량은 달리 표시되지 않는 한, S의 경우 25 μg이고, I의 경우 1.5 μg이며, P의 경우 150 μg이다. 형광 염료 (예를 들어, ALEXA FLUOR® 750 염료)를 상기 조성물에 부가하여, 디바이스 (예를 들어, 디바이스 F는 디바이스 8 + 1.2 μL ALEXA FLUOR® 750 C5-말레이미드 (이는 히드로겔과 직접적으로 접합되었음)임; 도 1)의 영상화를 허용할 수 있었다. 본 표에서의 디바이스 (및 디바이스 F)는 표 1에서 히드로겔 4에 관하여 기재된 방법에 따라서 제조되었다.
표 2.
Figure 112023013109889-pat00017
Figure 112023013109889-pat00018
실시예 2. 생분해 연구
7주생 암컷 Balb/c 마우스에게 100,000개의 4T1-Luc2 동계 유방암 세포를 (네 번째 유방 지방 패드 내로) 정위적으로 접종하였다. 10일 후, 마우스를 마취시키고, 종양을 외과적으로 절제하며, 디바이스 F를 그 절제 부위에 놓아두었다. 대다수의 마우스는 종양의 재발로 인해 희생되었다. 살아 남은 마우스 내에서의 상기 조성물의 존재는 13주의 과정에 걸친 영상화를 통해 모니터링되었다 (도 2). 이러한 조성물은 안정적이고, 13주 후에 완전히 생분해되었다 (도 3).
4T1 종양을 정착시킨 미처리된 마우스는 종양 접종 7주 이내에 그의 원발성 종양으로 인해 사망하였고 (중앙 생존기간 40 d), 종양의 외과적 제거도 생존 혜택을 거의 제공하지 못하였는데 (중앙 생존기간 44 d), 이는 마우스가 본 모델에서 종양 재발 및 전이로 쓰러졌기 때문이다 (도 4).
부가적인 연구에서는, 디바이스 F를, 종양을 접종하거나 또는 제거하지 않은 5마리 마우스의 유방 지방 패드에 의해 배치하였다. 상기 마우스에서의 히드로겔의 존재는 20주의 과정에 걸친 영상화를 통해 모니터링되었다 (도 5). 이러한 마우스 내에서의 히드로겔은 안정적이었고, 5% 미만이 20주 후에 남아있었다 (도 6). 이식 부위를 대상으로 하여 또한, 조직병리학적 분석을 수행하였다. 공인 병리학자는 어떠한 이상도 검출하지 못하였는데, 이는 상기 히드로겔이 고도로 생체적합성이라는 것을 확증시켜 준다. 비교를 위하여, 형광 염료 용액을 국부적으로 투여하였는데, 유리 염료가 스캐폴드와 접합되지 않는 경우에는 이러한 염료가 매우 신속하게 다른 데로 확산되는 것으로 밝혀졌다 (도 7 및 8). 이들 데이터는 가교-결합된 히알루론산이 안정적이고 생분해성인 데포로서 제공될 수 있다는 것을 확증시켜 준다.
실시예 3. 치료제를 포함하는 히드로겔 조성물의 영상화
디바이스 1은 2'3'-cGAMP와 접합된 FITC, 항-PD-1 항체와 접합된 ALEXA FLUOR® 405 염료, 및 IL-15sa와 접합된 VIVOTAG® 680 염료로 제조되었다. 공초점 영상을 수득하였는데, 이는 3가지 모두가 상기 디바이스 전반에 걸쳐 분포된다는 것을 명확하게 보여준다 (도 9).
디바이스 2는 항-PD-1 항체와 접합된 ALEXA FLUOR® 555 염료 및 IL-15sa와 접합된 VIVOTAG® 680 염료로 제조되었다. 공초점 영상을 수득하였는데, 이는 항-PD-1 항체 및 IL-15sa가 상기 디바이스 전반에 걸쳐 분포된다는 것을 명확하게 보여준다 (도 10).
실시예 4. 히드로겔 조성물로부터 치료제의 시험관내 방출
히드로겔은 실시예 1에서의 일반적인 절차에 따라서 제조되었다. 이들은 표시된 페이로드 중 하나 또는 모두를 함유하였다. 형광 염료를 단백질과 접합시켜 단백질 방출 동역학의 측정을 촉진시켰다. 히드로겔을 3 mL의 완충제 [PBS 단독, 트윈80을 수반한 PBS (0.2% v/v), 또는 10% FBS를 수반한 RPMI]에 침지시키고, 교반시키면서 37℃ 하에 인큐베이션하였다.
표시된 샘플링 시점에서, 측정을 위하여 1 mL의 완충제를 회수하고, 이를 등가 용적의 신선한 완충제로 교체시켰다. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 분취액을 측정하여 단백질 농도를 결정하였다. 분취액을 또한 HPLC에 의해 평가하여 소형 분자 농도를 결정하였다.
조성물 내로 혼입되는 치료제 및 부형제를 다양하게 함으로써 몇 가지 조성물을 제조하였다. 디바이스 3은 실시예 1에서의 일반적인 절차에 따라서 제조되었다. 이러한 디바이스로부터의 약물 방출은 PBS, PBS+트윈80 (0.2% v/v), 또는 RPMI+10% FBS에서 연구되었다. 셀레콕시브의 방출이 PBS 완충제에서 가장 길게 지연되었다 (도 11).
디바이스 4는 실시예 1에서의 일반적인 절차에 따라서 제조되었다. 이러한 디바이스로부터의 약물 방출은 PBS, PBS+트윈80 (0.2% v/v), 또는 RPMI+10% FBS에서 연구되었다. 항-PD-1의 방출 속도는 3가지 모든 완충제에서 유사하였다 (도 11).
디바이스 5는 실시예 1에서의 일반적인 절차에 따라서 제조되었다. 이러한 디바이스로부터의 약물 방출은 PBS+트윈80 (0.2% v/v) 또는 RPMI+10% FBS에서 연구되었다. IL-15sa의 방출 속도는 이들 완충제 둘 다에서 유사하였다 (도 11).
디바이스 6 [c-디-GMP+I+P]은 실시예 1에서의 일반적인 절차에 따라서 제조되었다. 디바이스 1 [2'3'-cGAMP+I+P] 및 디바이스 7 [단지 2'3'-cGAMP]은 실시예 1에서의 일반적인 절차에 따라서 제조되었다. 이들 디바이스로부터의 약물 방출은 PBS 또는 RPMI+10% FBS에서 연구되었다. c-디-GMP 및 2'3'-cGAMP의 방출 속도는 이들 완충제 둘 다에서 유사하다. 2'3'-cGAMP의 방출 속도는 소형 분자가 단독으로 제형화되든지 아니면 단백질과 함께 제형화되든지 간에 유사하다 (도 12).
디바이스 1, 4, 5, 및 7로부터의 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1 항체의 방출 속도의 부가적인 비교가 도 13에 도시된다. 방출 동역학은 시험관 내에서의 싱크 조건하에, PBS 및 배지에서 거의 동일하였는데, 소형 분자의 경우 수시간에서 생물제제의 경우 수일의 범위이다. 다수의 페이로드의 봉입이 임의의 개별 분자의 방출 동역학에 영향을 미치지 못하였는데, 이는 화합물이 단독으로 로딩되든지 아니면 2개의 다른 화합물과 조합하여 로딩되든지 간에 그 결과를 구별하기 어려웠기 때문이다.
또한, 디바이스 4, 5, 7, 및 22는 각각의 디바이스 내로 로딩된 약물의 양을 다양하게 함으로써 제조되었다. PBS (pH 7.4) 중의 약물 전달 디바이스 7로부터의 2'3'-cGAMP (25 μg, 50 μg, 100 μg)의 방출 속도; PBS (pH 7.4) 중의 약물 전달 디바이스 22로부터의 레시퀴모드 (R848; 100 μg, 200 μg)의 방출 속도; PBS (pH 7.4) 중의 약물 전달 디바이스 4로부터의 항-PD-1 항체 (150 μg, 300 μg)의 방출 속도; 및 PBS (pH 7.4) 중의 약물 전달 디바이스 5로부터의 IL-15sa의 방출 속도를 결정하였다. 각각의 실험에서 방출 속도에 대한 약물 농도 의존성은 거의 없었다 (도 65).
히드로겔의 로딩 및 방출 특성은 부가적인 실험에서 조사되었다. 인산염 완충 염수 (PBS) 중의 싱크 조건하에서는, 디바이스 3 (1500 μg 셀레콕시브), 7 (100 μg S), 18, 19, 22, 및 30의 방출 동역학이, 소형 분자의 경우 수시간에서 생물제제의 경우 수일의 범위였다 (도 38a-38f). 이어서, 히드로겔이 생체내에서 소형 분자 및 생물제제의 방출은 연장시키는 것으로 확증되었다. Cy7 카르복실산 (Cy7-CA)이 모델 소형 분자 페이로드로서 사용되었는데, 이는 그의 물리적 특성이 레시퀴모드 (R848)의 것과 매우 유사하기 때문이다. Cy7-CA는 용액 중에서, 또는 네 번째 유방 지방 패드에 의해 놓여진 스캐폴드에 로딩되어 비-종양 보유 마우스에 투여되었다. 상기 마우스를 형광 IVIS 영상화에 의해 평가하고 (도 37b), 그 데이터를 정량화하였다 (도 37c). 시그널의 ~60%의 손실이 용액 중에서 형광단의 투여 2시간 이내에 검출된 반면, 이러한 양의 시그널 붕괴는 히드로겔에 로딩된 형광단의 경우에 24시간이 요구되었다. 이러한 시간 과정에 걸쳐, 후자 군의 경우에는 시그널이 평균 대략 3배 증가되었다.
실시예 5. 예시적인 약물 전달 조성물의 생체내 이식 및 평가
히드로겔이 생체내에서 소형 분자 및 생물제제의 방출을 지속시키다는 것을 확증하기 위해, 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 또는 항-PD-1의 형광 표지된 버전을 용액 중에서, 또는 네 번째 유방 지방 패드에 의한 배치 후 디바이스 (형광 표지된 디바이스 4, 5, 및 7) 중에서 비-종양 보유 마우스에 투여하였다. 상기 마우스는 IVIS 스펙트럼 생체내 영상화 시스템 (펄킨 엘머)을 사용하여 형광 IVIS 영상화에 의해 평가되었고 (도 14-16), 그 데이터는 리빙 영상화 소프트웨어 (펄킨 엘머)로 분석 및 정량화되었다 (도 17). 생체내에서의 방출 속도는 싱크 조건보다는 더 생리학적으로 관련되는 환경에 대해 예상된 바와 같이, 시험관 내에서의 것과 비교하여 연장된 동역학을 나타내었다. 2'3'-cGAMP의 경우, 히드로겔을 통한 전달 후 국부적으로 잔류하는 백분율은 평균적으로, 처음 24시간에 걸쳐 조사된 각각의 시점에서 유리 화합물의 것의 거의 2배였다. IL-15sa의 경우, 히드로겔을 통한 전달 후 국부적으로 잔류하는 백분율은 첫 주에 걸쳐 조사된 각각의 시점에서 유리 화합물의 것의 2배보다 약간 더 많았다. 항-PD-1의 경우, 히드로겔을 통한 전달과 비교해서 용액 중에서의 전달 후 국부적으로 잔류하는 백분율 상의 차이는, 아마도 분자의 크기 (2'3'-cGAMP의 경우의 674 g/mol 및 IL-15sa의 경우의 29,400 g/mol과 비교하여 150,000 g/mol) 때문에 훨씬 가장 두드러졌다. 모노클로날 항체의 경우, 용액 중에서 전달된 거의 모든 화합물은 1주 이내에 투여 부위로부터 다른 데로 확산되었다. 이와는 대조적으로, 항체가 히드로겔에서 전달된 경우에는 1주가 지나서도 항체 용량의 3분의 2 초과가 투여 부위에 남아있었다. 히드로겔은 투여 후 적어도 5주 이하 동안 항체의 존재를 연장시켜 준다. 이들 데이터는 히드로겔 스캐폴드가 용액 중에서의 면역조정 화합물의 국부 전달과 비교하여 실질적으로 이러한 면역조정 화합물의 국부 방출을 지속시킬 수 있다는 것을 확증시켜 준다.
상기 표 2에 언급된 일련의 조성물을 생체내에서 평가하였다. 각각의 평가 군에서는, 7주생 암컷 Balb/c 마우스에게 100,000개의 4T1-Luc2 동계 유방암 세포를 (네 번째 유방 지방 패드 내로) 정위적으로 접종하였다. 10일 후, 마우스를 마취시키고, 종양을 외과적으로 절제하며, 상기 조성물을 그 절제 부위에 놓아두었다. 6주의 과정에 걸친 영상화를 통해 종양 재발 및 전이를 모니터링하였다. 표 3은 이들 연구 결과를 요약한다. 마우스 연구의 영상화가 도 18-29, 32-33, 및 39에 도시된다. 부가적인 영상화 연구가 도 30-31 및 34-36에 도시된다.
표 3.
Figure 112023013109889-pat00019
a: 용액 제형 - IP 주사; b: 용액 제형 - IV 주사; c: 용액 제형 - 국부 투여
대조군 실험은 조성물이 절제 부위에 전혀 이식되지 않으면, 종양 재발율이 높았다는 것을 (80%) 입증시켜 준다. 디바이스 8 (치료제가 없는 히드로겔 4)의 이식은 유사한 결과를 산출하였다 (77% 재발). 디바이스 2의 이식은 높은 재발률 (86%)을 초래하였다. 나머지 조성물은 일반적으로, 낮거나 보통의 종양 재발을 나타내었다. 특히, STING 효능제, 예컨대 2'3'-cGAMP를 함유한 조성물은 특히 효과적이었고, 놀랍게도 낮은 종양 재발을 초래하였다. 히드로겔 조성물을 종양 절제 부위에 이식함으로써 투여하는 것이, 제형을 용액으로서 전신으로 또는 국부적으로 투여한 경우보다 더 큰 효능을 제공하였다. 예를 들어, 용액으로서 주사된 (IV 또는 IP 또는 국부) 디바이스 1은 히드로겔의 이식보다 훨씬 더 높은 종양 재발을 초래하였다 (도 32 및 33; 67% 또는 69% 또는 54% 대 17%).
그러나, IL-15 초효능제, 항-PD-1, 및 면역 반응을 촉진시킬 수 있는 소형 분자 치료제의 특정 서브세트 (DMSO에서의 용해를 필요로 함)를 히드로겔 조성물로 제형화하는 것이 덜 효과적인 결과를 제공하였다 (도 30). 이들 소형 분자 치료제는 셀레콕시브 (COX2 억제제) 및 EW7197 (TGFβR 억제제)을 포함한다.
또한, 연구 결과, DMSO를 히드로겔 조성물 내로 혼입하면, 그렇지 않았다면 유효한 조성물의 효능이 저하된 것으로 나타났으므로 (도 31), 이는 유기 용매가 상기 조성물 중의 단백질에 대한 유해한 효과를 가질 수 있다는 것을 암시한다. 도 31은 종양 재발이 DMSO를 수반하지 않은 c-디-GMP, IL-15sa, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물보다 이러한 조성물에 DMSO를 수반한 제형에 대하여 훨씬 더 높았다는 것을 보여준다.
기계론적인 관점에서 볼 때, 실험은 NK 세포, CD8+ T 세포, 및 CD4+ T 세포가 모두, 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1의 조합에 의해 매개된 항종양 효과에 기여할 수 있다는 것을 암시한다 (도 34-36).
전반적으로, 선천 면역 반응의 활성화제 (예를 들어, STING 효능제), 시토카인 또는 케모카인 (예를 들어, IL-15 초효능제), 및 적응 면역 반응의 활성화제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 삼중 조합을 갖는 조성물은 처리된 마우스의 예상치 못하게 높은 생존율을 명확하게 보여준다 (도 23). 항-PD-1 대신 효능제 항-CD137 항체를 함유한 조성물과 마찬가지로 (도 24), STING 효능제 대신 TLR7 및/또는 TLR8 효능제, 예컨대 R848을 함유한 조성물이 또한 특히 효과적이었다 (도 27). 예상치 못하게도, STING 효능제 또는 IL-15sa의 용량을 배가시키면, 이들 두 분자 중 하나가 단독요법으로서 효과적일 수 있다는 것이 입증되었는데, 이는 항-PD-1에 대해서는 관찰되지 않았다 (도 39). 평가된 조성물은 국부적으로, IV, 또는 IP 투여된 STING 효능제 + IL-15 초효능제 + 항-PD-1 항체의 조성물을 포함하였다. 평가된 디바이스는 예시적인 디바이스 1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19를 포함하였다. 마우스의 체중은 또한, 이들 실험 내내 히드로겔 조성물의 이식에 의해 크게 영향을 받지 않았는데, 이는 히드로겔 조성물의 안전성과 무독성을 입증시켜 준다 (도 80b). 종양이 재발 또는 전이되었지만, 면역 체계가 이들 병변을 후속 제거하는 것으로 보이는 몇 가지 경우가 있다.
실시예 6. 예시적인 약물 전달 디바이스의 지속된 국부 방출이 종양 재발 및 전이를 예방시켜 준다
암컷 BALB/cJ 마우스의 네 번째 유방 지방 패드에 4T1-Luc2 유방암 세포를 정위적으로 접종하였다. 9일 후, 상기 마우스를 생물발광 IVIS 영상화에 의해 영상화시켜, 종양의 크기가 동물 전체에 걸쳐 일관되어 여러 군으로 무작위 배정할 수 있게 해준다는 것을 확증하였다. 종양 접종 후 제10일에, 종양 (~100 mm3)을 절제하고, 디바이스 1을 그 종양 절제 부위에 놓아 두었다. 대조군은 처리 없음 (모의), 비어있는 히드로겔 (디바이스 8/히드로겔 4), 또는 복강내 주사, 정맥내 주사, 또는 국부 투여를 통한, 용액 중에서의 삼중 조합 (S + I + P)의 전달을 포함하였다. IVIS 영상화에 의해 매주 종양 부담을 모니터링하였으며, 상기 삼중 조합을 디바이스 1을 통해 투여한 경우에 국부 종양 재발이 가장 유효하게 예방된 것으로 확증되었다 (도 42, 43). 현저하게도, 폐 전이는 수술 당시에 이미 확립되었고, 상기 삼중 조합의 지속된 국부 방출이 또한, 기존의 전이성 병변을 근절시킨 유일한 조건이었다 (도 42, 43). IVIS 영상화는 장기 생존을 위한 의미 있는 프록시를 제공하였는데, 이는 삼중 조합이 로딩된 히드로겔 (디바이스 1)이 대다수의 마우스에게 지속적인 생존 혜택을 부여하였기 때문이다 (도 44). 이들 데이터는 용액 중에서의 화합물의 투여와 비교하여 면역조정 페이로드의 지속된 국부 방출의 유용성을 강조한다.
디바이스 2, 9-16, 및 20의 효능을 또한, 동일한 실험 조건하에 평가하였다. 2'3'-cGAMP 및 IL-15sa를 이소형 대조군 항체와 조합하여 예시적인 약물 전달 디바이스 20을 형성하였다. 이들 연구의 결과가 도 45-52에 도시된다. 2'3'-cGAMP 및 IL-15sa에 대한 보체로서, 항-PD-1은 효능제 항-CD137 또는 효능제 항-CD40 중 하나보다 더 큰 생존 혜택을 부여하였다 (도 46 및 도 49a-49c). NK 세포, CD8+ T 세포, 및 CD4+ T 세포에 대한 공동-자극성 시그널을 제공하는 항-CD137이 또한 혜택을 제공하였다. 이와는 반대로, B 세포, 수지상 세포, 및 골수성 세포에 대한 공동-자극성 시그널을 제공하고 T 세포 매개된 면역의 부재하에서도 유효한 항-CD40은 2'3'-cGAMP 및 IL-15sa 단독과 비교하여 거의 영향을 주지 않았다 (도 50-52). 이러한 연구에서 관찰된 결과와 일치하여, 화학요법에 의해 증대되는 항-CD40의 활성이 STING 경로와 독립적인 것으로 밝혀졌다.
2'3'-cGAMP 및 항-PD-1에 대한 보체로서, IL-15sa는 IL-21보다 더 큰 생존 혜택을 부여하였다 (도 47 및 49a-49c). IL-21은 면역의 다면적인 조절인자인데, 이는 수지상 세포의 기능과 생존을 제한하긴 하지만, B 세포, NK 세포, 및 T 세포의 증식을 증진시키기 때문이다. 그의 활성이 문맥 의존적인, 상기와 같은 다면발현성 시토카인은 2'3'-cGAMP 및 항-PD-1 단독과 비교하여 거의 영향을 주지 않았다 (도 50-52). IL-15sa 및 항-PD-1에 대한 보체로서, 2'3'-cGAMP는 톨-유사 수용체 (TLR) 7/8 효능제 R848, TLR9 효능제 CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 TLR3 효능제 폴리(I:C)보다 더 큰 생존 혜택을 부여하였다 (도 48 및 49). 이들 TLR 각각의 활성화는 유형 I 인터페론의 생산을 자극할 수 있고, 이들 효능제는 종종, 암 백신에 대한 아주반트로서 사용된다. 핵산 기반 효능제 CpG 올리고뉴클레오티드 및 폴리(I:C)는 IL-15sa 및 항-PD-1 단독과 비교하여 거의 영향을 주지 않았다 (도 50-52). R848은 비록 2'3'-cGAMP보다 덜하긴 하나, 선천 면역 활성화제로서 의미 있는 혜택을 부여하였다. 전자가 국부 종양 재발을 예방하는데 유사하게 유효하였지만, 폐 전이를 방지하는데에는 덜 유효하였으므로, R848로 처리된 일부 마우스는 나중 시점에 질환으로 인해 쓰러졌다. 이들 데이터는 이들 면역조정제가, 확립되는 항종양 면역에 대하여 효과를 나타낸다는 것을 암시한다. 특히, 유형 I 인터페론의 유효한 유도인자를 봉입시키는 것이 유용한 것으로 여겨지는데, 이는 쌍별 조합의 가장 효과가 적은 것이 2'3'-cGAMP가 결여된 것이기 때문이다 (도 50-52).
면역요법의 지속된 국부 방출 시 증강된 항종양 면역 반응의 기저를 이루는 세포 및 경로를 파악하기 위한 실험을 또한 수행하였다. 상기 언급된 종양 접종 및 절제 시술을 반복하였지만, 디바이스 1을 절제 부위에 놓아두는 것 외에도, NK 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ T 세포를 고갈시키거나 (도 53) 또는 인터페론 알파 수용체 1 (IFNAR1)을 중화시킴으로써 유형 I 인터페론 시그널링을 억제하였다. IVIS 영상화는 NK 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 및 유형 I 인터페론 시그널링이 모두 종양 재발 및 전이를 예방하는데 유용하다는 것을 표시하였다 (도 54 및 56). 군 간의 가장 명백한 차이는 수술 후 첫 주에 전이의 거절에 NK 세포가 관여한다는 것이다. 앞서와 같이, IVIS 영상화에 의해 관찰된 재발은 장기간의 혜택에 대한 영향에 상응하였고; 그의 선천 또는 적응 면역 체계가 손상된 모든 군에서의 마우스는 수술 전후 환경에서 삼중 조합 (디바이스 1)의 지속된 방출 후에 저하된 생존을 나타내었다 (도 55).
디바이스 1로의 처리 후 면역 세포 서브세트 중에서 세포 및 분자 변화를 해로딩기 위해, 비장 내의 백혈구의 조성, 활성화 상태, 및 기능을 평가하였다. 비장은 유동 세포계수법 분석을 위하여 수술 후 3일 또는 14일에 마우스로부터 회수하였다. 초기 시점의 경우에는, 면역 체계의 선천 부문, 특히 NK 세포 및 수지상 세포를 평가하였다. 활성화된 NK 세포, 높은 이펙터 (CD11b+CD27+)와 말단 이펙터 (CD11b+CD27-) 둘 다의 수는, NKG2D 및 KLRG1을 발현하는 NK 세포의 수와 마찬가지로, 디바이스 1의 삼중 조합의 지속된 방출 후에 증가되었다 (도 57a). 유사하게, 강력한 항종양 면역의 생산에 유용한 CD103+ 부류의 수지상 세포 및 다량의 유형 I 인터페론을 생산하는 것으로 공지되어 있는 B220+PDCA1+ 부류의 형질세포성 수지상 세포를 포함한 수지상 세포의 수가 증가되었다 (도 57b). 수지상 세포는 공동-자극성 분자 CD40, CD80, 및 CD86을 발현하였는데, 이는 이들이 활성화되었다는 것을 표시한다.
이들 수지상 세포는 수술 후 14일 T 세포 구획에 의해 입증된 바와 같이, 강력한 적응 항종양 반응을 유도시켰다. CD69, GITR, OX40, 및 ICOS를 포함한, 활성화의 마커를 발현하는 증가된 수의 CD4+FoxP3- T 세포 및 CD8+ T 세포가 검출되었다 (도 57c). 디바이스 1로 처리하는 것이 또한, 비어있는 히드로겔로 처리하는 것과 비교하여 염증 유발 시토카인 IL-2, GM-CSF, 및 IFN-γ 뿐만 아니라 세포용해 분자 그랜자임 B를 발현하는 T 세포의 분율을 증가시켰다 (도 57d). T 세포가 종양 관련 항원을 기능적으로 인식하였다는 것을 확증하기 위해, 처리군 및 대조군으로부터 단리된 비장세포를, 4T1 세포에 의해 발현된 서비빈의 면역우성 펩티드 (아미노산 66-74)인 GWEPDDNPI로 재자극시켰다. GM-CSF 및 그랜자임 B를 발현한 CD4+FoxP3- T 세포와 CD8+ T 세포 둘 다의 증강된 수가 관찰되었다 (도 57e). 이들 데이터는 디바이스 1의 수술 전후 전달에 의해 유도된 전신 항종양 면역 반응의 폭, 강건함, 및 특이성을 확증시켜 준다.
폐에서 이미 발생한 전이를 제거할 수 있는 상기 요법의 능력을 고려해 볼 때, 수술 후 14일에 회수된 폐 내의 백혈구의 조성을 또한 검사하였다. 디바이스 1로 처리된 마우스 중에서 상승된 수의 B 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, 대식세포, 및 수지상 세포가 검출되었다 (도 59). 이들 데이터가 전이의 근절에 대해 책임이 있는 특별한 메카니즘을 암시하지는 않았지만, 본원에 기재된 치료제의 지속된 방출이 광범위한 전신 항종양 면역 반응을 증진시킨다는 개념을 다시 뒷받침해준다.
선천 및 적응 면역 세포의 활성화와 연관되는 가용성 요인을 통찰하기 위해, 말초 혈액 중의 시토카인의 수준을 측정하였다. 수술 후 제14일에, 혈장을 수집하고, 연속해서 레이저 비드 기술을 다중화시킴으로써 분석하였다. IFNAR1의 중화 후의 효능 상실과 일관되게, 비어있는 히드로겔과 비교하여 삼중 조합을 함유하는 히드로겔로의 처리 후에는 IFN-α와 IFN-β 둘 다의 수준이 현저하게 상승된 것으로 관찰되었다 (도 57f). IL-12, IL-3, 및 IL-7 뿐만 아니라 케모카인 CXCL2, CCL2, 및 CCL5를 포함한, 면역의 몇 가지 다른 가용성 매개인자의 수준이 또한 두드러지게 증가하였다 (도 58). 이들 결과는 항종양 면역의 광범위한 유도를 표시한다.
효능 실험을 또한 수행하였고, 이는 디바이스 1의 삼중 조합이, 모 4T1 유방암 세포가 정위적으로 접종된 암컷 BALB/cJ 마우스에서 유효하였다는 것을 입증시켜 주었다 (도 60). 중요하게도, 이들 세포에는 Luc2 트랜스진이 결여된다.
효능 실험은 또한, 약물 전달 디바이스 (예를 들어, 디바이스 1)를 수술 중에 배치하는 것이 치료 혜택에 필요하다는 것을 입증시켜 주었다. 히드로겔을 종양 주위에 놓아둔 경우일지라도, 종양을 외과적으로 제거하지 않는다면 효능은 상실된다 (도 61 및 62).
부가적인 STING 효능제가 또한, 상기 약물 전달 디바이스의 성분으로서 유효하였다. STING 효능제 2',3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp) (본원에서 STING-RR로서 지칭되기도 함)를 IL-15sa 및 항-PD-1 항체와 함께 혼입시킨 디바이스 21은, 4T1-Luc2 유방암 세포가 정위적으로 접종된 암컷 BALB/cJ 마우스에서 효과적이었다 (도 63 및 64).
치료제의 부가적인 조합이 예시적인 약물 전달 디바이스 27 (150 μg 각각의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체) 및 28 (50 μg 레시퀴모드 + 150 μg 각각의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체)에 혼입되었다. 이들 디바이스 둘 다는 또한, 그의 네 번째 유방 지방 패드에 4T1-Luc2 유방암 세포가 정위적으로 접종된 암컷 BALB/cJ 마우스에서 종양 절제 및 이식 후 종양 재발 및 전이를 예방할 수 있는 능력을 입증시켜 주었다 (도 72 및 73).
실시예 7. 예시적인 단독요법 약물 전달 디바이스의 지속된 국부 방출이 종양 재발 및 전이를 예방시켜 준다
단일 치료제를 수반한 몇 가지 약물 전달 디바이스를 제조하고 평가하였다. 암컷 BALB/cJ 마우스의 네 번째 유방 지방 패드에 4T1-Luc2 유방암 세포를 정위적으로 접종하였다. 상기 디바이스는 상기 언급된 바와 같이, 마우스의 종양 절제 부위에 수술 중에 이식되었다. 평가된 치료제/디바이스는 약물 전달 디바이스 7에서의 2'3'-cGAMP (50 μg, 100 μg); 약물 전달 디바이스 23에서의 STING-RR (50 μg); 가교-결합된 히알루론산을 알기네이트로 대체시킨 약물 전달 디바이스에서의 STING-RR (100 μg); 디바이스의 형성을 위하여 레시퀴모드를 물에 용해시킨 약물 전달 디바이스 22에서의 레시퀴모드 (50 μg, 100 μg, 200 μg); 디바이스의 형성을 위하여 레시퀴모드를 DMSO에 용해시킨 약물 전달 디바이스 22에서의 레시퀴모드 (200 μg); 약물 전달 디바이스 5에서의 IL-15sa (3 μg); 약물 전달 디바이스 4에서의 항-PD-1 항체 (300 μg); 약물 전달 디바이스 24에서의 IFN-α (15 μg); 약물 전달 디바이스 25에서의 IFN-β (3 μg); 약물 전달 디바이스 26에서의 IFN-γ (30 μg); 약물 전달 디바이스 29에서의 M-TriDAP (300 μg); 디바이스의 형성을 위하여 레날리도미드를 물에 용해시킨 약물 전달 디바이스 30에서의 레날리도미드 (200 μg); 및 디바이스의 형성을 위하여 레날리도미드를 DMSO에 용해시킨 약물 전달 디바이스 30에서의 레날리도미드 (200 μg)를 포함하였다.
이들 결과는 일정 범위의 유효성이 관찰되긴 하였지만, 단독요법 디바이스가 효능을 제공할 수 있다는 것을 입증시켜 주었다 (도 66-73). 히드로겔로서 알기네이트를 사용하는 것은 다른 생체재료로부터 유래된 히드로겔로부터 방출된 면역요법이 또한 효능을 부여할 수 있다는 것을 확증시켜 준다. 디바이스 22의 제형에 DMSO를 사용하는 것은 또한, 유기 용매 (예를 들어, DMSO)가 상기 디바이스의 효능에 부정적으로 영향을 주지 않을 수 있다는 것을 나타내었다. 전반적으로, 광범위한 치료제 및 디바이스가 좋은 효능을 제공하였다.
2',3'-c-디-AM(PS)2 (Rp,Rp) (STING-RR)를 포함하는 디바이스 23을 추가로 평가하였다. 종양 절제 부위에 놓여진 스캐폴드로부터의 STING-RR (100 μg)의 지속된 수술 전후 방출은 STING 효능제의 국부 전달보다 더 큰 국부 종양 재발 및 원위 전이의 예방을 부여하였다 (도 74 및 75). 디바이스 23으로부터의 STING-RR의 지속된 방출이 또한, 혈액 중의 시토카인의 수준을 변경시킨다 (도 78).
상기 언급된 종양 접종 및 절제 시술을 반복하였다. 디바이스 23을 절제 부위에 놓아두는 것 외에도, NK 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ T 세포를 고갈시키거나 또는 인터페론 알파 수용체 1 (IFNAR1)을 중화시킴으로써 유형 I 인터페론 시그널링을 억제하였다. IVIS 영상화는 NK 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 및 유형 I 인터페론 시그널링이 모두 종양 재발 및 전이를 예방하는데 유용하다는 것을 표시하였는데 (도 76 및 77), 이는 면역 체계의 선천 부문과 적응 부문 둘 다가 STING-RR의 투여로 관찰된 효능에 유용하다는 것을 암시한다. 흥미롭게도, CD4+ T 세포가 2'3'-cGAMP, IL-15sa, 및 항-PD-1의 삼중 조합보다 STING-RR 단독요법의 치료 효능에 더 많이 관여하는 것으로 여겨진다.
실시예 8. 선천 면역의 효능제의 연장된 국부 방출이 종양 재발 및 전이를 예방시켜 준다
이들 면역조정 화합물의 방출이 생체내에서 국부적으로 연장될 수 있었다는 것을 확증한 후, 치료 환경에서 그러한 연장된 전달의 유용성을 평가하는 것이 목적이었다. 암컷 BALB/cJ 마우스의 네 번째 유방 지방 패드에 4T1-Luc2 유방암 세포를 정위적으로 접종하였다. 9일 후, 상기 마우스를 생물발광 IVIS 영상화에 의해 영상화하여, 종양의 크기가 동물 전체에 걸쳐 일관되고 여러 군으로 무작위 배정할 수 있게 해준다는 것을 확증하였다. 종양 접종 후 제10일에, 종양 (~100 mm3)을 절제하고, 디바이스 (3 (1500 μg 셀레콕시브), 18, 19, 22, 23, 30, 또는 31)를 그 종양 절제 부위에 놓아 두었다. IVIS 영상화에 의해 매주 종양 부담을 모니터링하였고, 선천 면역의 효능제 (STING-RR 또는 R848)를 히드로겔을 통해 투여할 때 국부 종양 재발이 가장 유효하게 예방되었다는 것을 확증하였다 (도 83a).
STING 효능제 STING-RR은 자발적 종양 개시된 T 세포 프라이밍에 필요한 종양-상주 수지상 세포에 의한 Ifn-β의 생산을 유도시킨다. 이러한 분자는 지금까지 무손상 원발성 종양의 부재하에서는 연구되지 않았다. R848은 형질세포성 수지상 세포에 의한 유형 I 인터페론 및 공동-자극성 분자의 발현 뿐만 아니라 통상적인 수지상 세포의 표현형 성숙을 유도시키는 TLR7/8 효능제이다. 이는 전형적으로, 백신 아주반트로서 사용되거나, 또는 종양내 주사 또는 국소 적용 이외의 환경에서는 이전에 유사하게 조사된 적이 없었던 바이러스성 또는 신생물성 피부 병변의 치료를 위한 국소 겔로서 사용된다.
현저하게도, 폐 전이는 수술 당시에 이미 확립되었고, 선천 면역의 효능제의 연장된 국부 방출이 또한, 기존의 전이성 병변을 근절시킨 유일한 조건이었다 (도 83a). IVIS 영상화는 장기 생존을 위한 의미 있는 프록시를 제공하였는데, 이는 선천 면역의 효능제 중 하나가 로딩된 히드로겔만이 대다수의 마우스에게 지속적인 생존 혜택을 부여하였기 때문이다 (도 83b-83d). 이들 데이터는 적응 면역 체계를 활성화하는 것 [면역 체크포인트 봉쇄 또는 면역조정 이미드 약물 (iMiD)을 통함] 또는 면역억제 골수성 세포를 억제하는 것 (셀레콕시브)이 단독요법으로서 수술 전후 환경에 효능을 부여하기에 불충분하다는 것을 표시한다. NK 세포 및 CD8+ T 세포를 상당히 확장시켜 주는, IL-15 및 IL-15Rα 스시(sushi) 도메인의 고도로 강력한 복합체인 IL-15sa는 보통의 혜택을 부여하는데, 이는 이펙터 세포의 증식을 구동하는 것이 유형 I 인터페론을 생산하는 상류 세포를 자극하는 것보다 덜 중요하다는 것을 암시한다.
실시예 9. 선천 면역의 효능제는 히드로겔로부터 국부적으로 방출된 경우에만 유효하다
히드로겔로부터의 연장된 방출이 상기 관찰된 효능에 유용하였는지를 확증하기 위해, 선천 면역의 효능제의 다양한 부가적인 투여 방식을 비교하였다. 디바이스 22 (200 μg R848)로 처리하는 경우, 히드로겔 없음 대조군 이외에, 하기 군을 평가하였다: 히드로겔 (단일 용량), 매주 정맥내 주사 (200 μg R848), 매주 복강내 주사 (200 μg R848), 및 비어있는 히드로겔의 배치와 연계해서 용액 중의 국부 전달 (단일 용량 200 μg R848) (도 84a). R848을 히드로겔에 로딩한 경우에만 생존 혜택이 관찰되었다. 매주 투여가 투여 간격이 너무 길다는 이유로 인해 용액 중의 R848을 전달함으로써 제공되는 효능이 누락되지 않도록 하기 위해, 3일 연속해서 매일 복강내 주사를 수행하였다. R848의 다수의 전신 투여는 현저한 체중 손실을 초래하였음에도 불구하고 (도 85b), 강력한 생존 혜택을 부여하지 못한 반면 (도 85a), 히드로겔로부터 방출된 R848은 널리 관용되고 있었다 (도 97). 유사하게, 그의 자연 유사체 2'3'-cGAMP (디바이스 7 (100 μg S); 도 86)보다 상당히 더 강력한 STING-RR (디바이스 23)로 치료하는 경우, 대다수의 마우스 중에서 지속적인 생존 혜택을 유도시키기 위해서는 히드로겔을 통한 전달이 필요하였다 (도 84b 및 도 74).
현저하게도, 히드로겔로부터의 R848 또는 STING-RR의 수술 전후 전달은, 생존을 연장시키지 않았던 어느 한 화합물의 종양내 (IT) 주사보다 더 뛰어났다 (도 84c-84d). 이러한 발견은 주목할 만한데, 이는 시클릭 디뉴클레오티드 STING 효능제가 현재 임상 시험에서 종양내로 투여되고 있기 때문이며; 수술 전후 투여는 탁월한 효과를 산출할 수 있고 표면적으로 접근가능한 병변으로 제한되지 않는다. 임상 번역의 맥락에 대한 유용성을 입증하기 위해, 히드로겔에 로딩된 STING-RR의 효능이 4℃ 하에서의 냉장 저장 1주 후에도 유지된다는 것이 검증되었다 (디바이스 23; 도 87).
특정 실시양태에서, 치료 혜택을 위해서는 면역요법-로딩된 히드로겔을 수술 중에 배치하는 것이 필요하다. R848 (디바이스 22) 또는 STING-RR (디바이스 23) 중 하나가 로딩된 히드로겔을, 절제되지 않은 종양에 인접하게 배치시키면 생존 혜택이 초래되지 않았는데 (도 88a-88b), 이는 상기와 같은 개입이 기존의 종양을 치료하는 것이 아니라 수술 후 절제 미세 환경을 변형시킨다는 개념을 뒷받침해준다. 집합적으로, 이들 결과는 용액 중의 화합물을 전신으로 투여하든지, 절제 부위 내로 국부적으로 투여하든지, 또는 종양 내로 직접적으로 투여하든지 간에 이것과 비교하여, 종양 절제 부위 내에서의 면역조정 페이로드의 국부 방출을 연장시킨 것의 유용성을 강조한다.
면역 자극 대 백혈구 동원을 평가하기 위해, 항종양 면역을 매개하는데 가장 중요한 것으로 공지된 케모카인: Ccl4, Ccl5, 및 Cxcl10 (디바이스 32-34)을 히드로겔에 로딩하였다. Ccl4는 CD103+ 수지상 세포의 동원에 매우 중요하지만, CCL5 및 CXCL10은 T 세포를 동원하고 DNA 손상 반응-결핍성 유방 종양에서 상향 조절되어, STING 경로의 구성적 활성화를 나타낸다. 흥미롭게도, 상기 케모카인 중 어느 것도 생존 혜택을 부여하지 않았거나 (도 84e), 항-PD-1 및 항-CTLA-4 (디바이스 27 (300 μg 각각의 항체); 도 89)의 조합 면역 체크포인트 봉쇄도 그렇지 못하였다. 유사하게, 독소루비신이 유형 I 인터페론의 암세포-자율 생산을 야기시키는 면역원성 세포 사멸을 유도시키는 것으로 보고되었다는 사실에도 불구하고, 히드로겔에 로딩된 파클리탁셀 (디바이스 35) 또는 독소루비신 (디바이스 36) 중 어느 것도 효능을 가져다주지 못하였다 (도 84f). 취합해 보면, 이들 데이터는 충분한 수준의 유형 I 인터페론 및/또는 다른 성숙 관련 표현형 결정인자의 생산, 예컨대 공동-자극성 분자의 발현을 야기시키는, 선천 면역 세포의 직접적인 효능작용이, 대다수의 처리된 마우스에서 치유 결과를 달성하기 위한 요구 사항일 수 있다는 것을 암시한다.
실시예 10. 면역 체계의 선천 부문과 적응 부문 둘 다의 활성화가 상기 관찰된 효능에 유용하다
R848 및 STING-RR이 선천 면역 세포를 활성화시키지만, 이들 화합물의 연장된 국부 방출 시 증강된 항종양 면역 반응의 기초가 되는 특별한 하류 세포 또는 경로가 존재하는 지의 여부를 파악하고자 하였다. 이를 위하여, 상기 언급된 종양 접종 및 절제 시술을 반복하였지만, R848 또는 STING-RR이 로딩된 히드로겔을 절제 부위에 놓아두는 것 외에도, NK 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ T 세포를 고갈시키거나 (도 53) 또는 인터페론 알파 수용체 1 (IFNAR1)을 중화시킴으로써 유형 I 인터페론 시그널링을 억제하였다. 생존 연구는 NK 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 및 유형 I 인터페론 시그널링이 모두 종양 재발 및 전이를 예방하는데 유용하다는 것을 표시하였다. 그의 선천 또는 적응 면역 체계가 손상된 모든 군에서의 마우스는 수술 전후 환경에서 선천 면역의 효능제의 연장된 방출 후에 저하된 생존을 나타내었다 (도 90a-90b).
R848의 국한된 방출 후 면역 세포 서브세트 중에서 세포 및 분자 변화를 해로딩기 위해, 비장 내의 백혈구의 조성, 활성화 상태, 및 기능을 평가하였다. 비장은 유동 세포계수법 분석을 위하여 수술 후 3일 또는 14일에 마우스로부터 회수하였다. 초기 시점 - "프라이밍 단계"의 경우에는, 면역 체계의 선천 부문, 특히 NK 세포 및 수지상 세포에 초점을 맞추었다. 활성화된 (CD69+, KLRG1+) 및 높은 이펙터 (CD11b+CD27+) NK 세포의 수는 R848 (디바이스 22; 도 91a)로의 처리 후에 증가되었다. 교차 제시 및 강건한 항종양 면역의 생산에 결정적인 CD8+ 및 CD103+ 수지상 세포 뿐만 아니라 다량의 유형 I 인터페론을 생산하는 B220+PDCA1+ 형질세포성 수지상 세포의 상승된 수가 유사하게 관찰되었다 (도 91b). R848에 대한 노출 후, 더 많은 수지상 세포가 공동-자극성 분자 CD40 및 CD86 뿐만 아니라 MHC II를 발현하였는데, 이는 이들이 활성화되었다는 것을 표시한다. 유사한 발견이, STING-RR을 함유하는 히드로겔 (디바이스 23; 도 92a-92b)로 처리된 마우스로부터 단리된 NK 세포 및 수지상 세포에 대하여 관찰되었는데, 이는 상기 관찰된 치료 효능에 대한 선천 면역 활성화의 유용성을 뒷받침해준다.
이들 수지상 세포는 수술 후 14일 T 세포 구획에 의해 입증된 바와 같이, 강력한 적응 항종양 반응을 유도시켰다. CD69 및 GITR을 포함한, 활성화의 마커를 발현하는 증가된 수의 CD4+FoxP3- T 세포 및 CD8+ T 세포가 검출되었다 (도 91c). 유효한 암 면역요법을 위해서는 전신 면역이 필요하고, Ly6C 및 CD62L을 공동 발현하는 중앙 기억-유사 CD8+ T 세포 수의 증가 (도 91d)가 확증되었는데, 이는 유효한 요법으로 더 널리 퍼지게 되는 것으로 밝혀졌다. R848-로딩된 히드로겔의 이식 시 종양 재발 및 폐 전이의 억제가 종양 항원-특이적 CD8+ T 세포의 전신 확장과 연관이 있는지를 평가하기 위해, 처리군 및 대조군으로부터 단리된 비장세포를, 4T1 세포에 의해 발현되는 뮤린 백혈병 바이러스 외막 당단백질 gp70의 면역우성 펩티드 (아미노산 423-431)인 SPSYVYHQF로 재자극하였다. 염증 유발 시토카인 IFN-γ, IL-2, 및 GM-CSF 뿐만 아니라 세포용해 분자 그랜자임 B를 발현하는 T 세포의 분율은, R848을 함유하는 히드로겔로 처리된 마우스 중에서 증가되었다 (도 91e). 이들 데이터는 R848이 로딩된 히드로겔 (디바이스 22)의 수술 전후 전달에 의해 유도된 전신 항종양 면역 반응의 폭, 강건함, 및 특이성을 확증시켜 준다.
폐에서 이미 발생한 전이를 제거할 수 있는 상기 요법의 능력을 고려해 볼 때, 수술 후 3일 및 14일에 회수된 폐 내의 백혈구의 조성을 또한 검사하였다. R848-로딩된 히드로겔 (디바이스 22; 도 93a-93b)로 처리된 마우스 중에서 상승된 수의 B 세포, T 세포, NK 세포, 및 수지상 세포가 검출되었다. 이들 데이터가 전이의 근절에 대해 책임이 있는 특별한 메카니즘을 암시하지는 않았지만, R848의 연장된 방출이 광범위한 전신 항종양 면역 반응을 증진시킨다는 개념을 다시 뒷받침해준다.
선천 및 적응 면역 세포의 활성화와 연관되는 가용성 요인을 통찰하기 위해, 말초 혈액 중의 시토카인의 수준을 측정하였다. 수술 후 다수의 시점에, 혈장을 수집하고, 연속해서 레이저 비드 기술을 다중화시킴으로써 분석하였다. IFNAR1의 중화 후의 효능 상실과 일관되게, 히드로겔 없음과 비교하여 R848을 함유하는 히드로겔 (디바이스 22)로의 처리 후에는 Ifn-α와 Ifn-β 둘 다의 수준이 현저하게 상승된 것으로 관찰되었다 (도 91f). CXCL10 (IP-10), CXCL9 (MIG), 및 IL-15를 포함한, 면역의 몇 가지 다른 가용성 매개인자의 수준이 또한 두드러지게 증가하였다 (도 91g 및 표 4). 취합해 보면, 이들 결과는 항종양 면역의 광범위한 유도를 표시한다. 실제로, 기억 반응의 유도는, 그의 100%가 신선하게 접종된 4T1-Luc2 세포를 거부한, 살아 남은 마우스를 재시험감염시킴으로써 확증되었다 (도 94a).
유사한 절차에서 STING-RR (디바이스 23)의 평가 (표 5)를 이용하여 유사한 결과를 달성하였다 (도 94b).
표 4. 수술 후 3일 및 14일에 회수된 혈장에서 측정된 시토카인의 패널에 대한 정량화 및 통계 (디바이스 22 대 히드로겔 없음)가 제시된다. 이들 데이터는 도 91g에 그래프로 제시된다.
표 4 (계속)
표 5. 수술 후 3일 및 14일에 회수된 혈장에서 측정된 시토카인의 패널에 대한 정량화 및 통계 (디바이스 23 대 히드로겔 없음)가 제시된다. 이들 데이터는 도 104a-104b에 그래프로 제시된다.
표 5 (계속)
실시예 11. 안전성 연구
히드로겔 (히드로겔 4; 디바이스 8) 뿐만 아니라 치료제가 로딩된 히드로겔 (예를 들어, 예시적인 디바이스 1, 2, 9, 10)의 안전성을 확증하였다. 종양 절제 및 비어있는 또는 로딩된 스캐폴드의 배치 후 15일에, 혈청을 수집하고, 이를 혈액 패널 분석하였다. 혈액의 조성은 디바이스 1로부터 방출된 삼중 조합에 의해 영향을 받지 않았다 (도 79). 임의의 전신 독성의 결여는 처리군 전체에 걸친 혈액 중의 간 효소 (AST, ACT, 및 BUN) 상의 변화의 결여에 의해 확증되었다 (도 80a). 유사하게, 체중은 시험된 모든 군 전체에 걸쳐 일관되었으며, 유일한 감소는 예상된 바와 같이, 수술 후 일시적으로 관찰되었다 (도 80b).
유사한 방식으로, 디바이스 23 및 STING-RR의 투여의 안전성을 입증하였다. 디바이스 1, 2, 8, 9, 10에 대하여 상기 언급된 실험을 반복하였으며, 혈액의 조성은 디바이스 23으로의 처리에 의해 영항을 받지 않았다 (도 81). 이러한 실험에서는, STING-RR을 함유하는 용액을 디바이스 8의 배치와 연계해서 국부적으로 투여하였다. 전신 독성의 결여는 또한, 혈액 중의 간 효소 (AST, ACT, 및 BUN) 상의 변화의 결여에 의해 확증되었다 (도 81). 체중은 히드로겔로서 알기네이트를 포함한, 디바이스 23으로 처리된 마우스 외에도, 시험된 몇 가지 군 전체에 걸쳐 일관되었으며, 유일한 감소는 예상된 바와 같이, 수술 후 첫 주에 관찰되었다 (도 82).
부가적인 안전성 연구는 R848 및 STING-RR로 수행되었다. 종양 절제 및 히드로겔 없음, 비어있는 히드로겔 플러스 약물 (200 μg R848 또는 100 μg STING-RR)의 국부 전달, 또는 약물 (디바이스 22 또는 23)이 로딩된 히드로겔의 배치 후 3일 또는 14일에, 혈청을 수집하고, 이를 혈액 패널 분석하였다. 혈액의 조성은 상기 처리에 의해 영향을 받지 않았다 (도 95a-95b). 임의의 전신 독성의 결여는 처리군 전체에 걸친 혈액 중의 간 효소 (AST, ACT, 및 BUN) 상의 변화의 결여에 의해 확증되었다 (도 96a-96b). 유사하게, 체중은 시험된 모든 군 전체에 걸쳐 일관되었으며, 유일한 감소는 예상된 바와 같이, 수술 후 일시적으로 관찰되었다 (도 97).
실시예 12. 효능은 자발적 전이의 부가적인 모델에서 확증된다
수술 전후 면역요법의 연장된 국한된 방출의 광범위한 유용성을 또한 입증하였다. 모 4T1 세포주가 앞서 보고된 바와 같이, R848-로딩된 히드로겔 (디바이스 22; 도 98)에 대해 4T1-Luc2 세포만큼 반응성이라는 것을 확증하는 것 외에도, C57BL/6J 마우스에게 B16-BL6 흑색종 세포 또는 LLC 폐암종 세포 (이는 또한 자발적으로 폐로 전이됨)를 피하 접종하였다. 종양 용적이 ~600 mm3에 도달할 때, 종양을 외과적으로 절제하였다. 또한, R848 (디바이스 22) 또는 STING-RR (디바이스 23)이 로딩된 히드로겔을 받은 마우스 중에서 장기간 생존 혜택이 관찰되었다 (도 99a-99c).
부가적으로, 히드로겔은 알기네이트로부터 생성되었는데, 이는 염화칼슘과 이온적으로 가교-결합되어, 부가적인 생체재료를 사용하여 선천 면역의 효능제의 연장된 국한된 방출을 달성할 수 있다는 것을 확립시켰다. 알기네이트 기반 히드로겔은 히알루론산 기반 히드로겔의 것과 유사한 R848의 시험관내 방출 프로파일을 나타냈고 (도 100), 유사한 생존 혜택을 부여하였다 (도 99d).
표 6. 유동 세포계수법 실험을 위해 사용된 항체.
본원에 기재된 데이터는 종양 절제 부위에 놓여진 히드로겔로부터의 면역요법의 연장된 방출이 국부 종양 재발을 예방할 수 있고, 기존의 전이를 근절시키는 전신 항종양 면역을 유도시킬 수 있다는 것을 명확하게 보여준다. 이러한 요법은 아주반트 면역요법보다 더 뛰어난 것으로 밝혀진 네오아주반트 면역요법을 포함한 기존의 요법에 비해 유리할 수 있다. 임의의 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 이러한 상대적 혜택은 종양 항원의 존재가 종양 반응성 T 세포의 확장에 중요하다는 사실 때문인 것으로 여겨진다. 그러나, 본원에서의 데이터는 면역요법이 총 잔류 종양 항원의 부재하에서 유효할 수 있다는 것을 나타낸다.
수술은 암세포-내재적 저항 메카니즘을 제거함으로써 면역요법에 대한 1차 저항을 저하시킬 수 있다. 더욱이, 이는 1차 및 적응 저항을 증진시키는 암세포-외재적 인자, 예컨대 종양 미세 환경에서 종종 다량으로 발견되는 면역억제 조절 세포를 제거할 수 있다. 일반적으로는 면역요법을 이용한 조기 치료가 유익할 것으로 여겨지긴 하지만, 전신 투여에 따른 부작용이 지금까지 이러한 연구를 제한하였고, 국한된 요법이 이러한 독성을 감소시키는 것으로 예상된다. 스캐폴드를 수술 중에 배치하는 것은 또한, 네오아주반트 환경에서 요구될 것이고 조합 요법의 경우에 특히 문제가 될 수 있는 면역요법 투여의 스케줄링을 최적화할 필요성을 없애준다.
수술 전후 환경은 높은 레버리지 시점을 나타내는데, 이는 수술시의 스트레스가 재발 및 전파를 방지하기 위해 극복해야만 하는 급성 면역억제를 일으키기 때문이다. 수술 전후 기간을 전이성 진행의 확연히 드러난 증대로부터 잔류 질환을 정지 및/또는 근절하기 위한 기회 창으로 전환하는 것이 장기 생존율을 개선시킬 것으로 예상된다.
수술은 암 관련 사망률의 90%를 차지하는 전이를 증진시키는데 관련되어 왔다. 구체적으로 언급하면, 상처 치유 반응은 일시적인 면역억제의 유도를 통해 암 세포의 전파 및 휴면 미세 전이의 각성을 허용하며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 수술 중 환경에서 상쇄될 수 있다. 스캐폴드 (예를 들어, 본 개시내용의 조성물 및 디바이스)는 시공간적 방식으로 약물 전달을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 질환 부위에 요법의 작용을 집중시키면, 전신 투여에 비해 약물을 관심 세포에 집중시켜 효능을 개선시키고 전신 독성을 감소시킨다. 현저하게도, 본원에 기재된 스캐폴드로부터의 소형 분자 및/또는 생물제제의 지속된 방출은 용액 중에서의 동일한 요법의 국부 전달보다 더 뛰어난 효능을 부여하였다.
취합해 보면, 본 개시내용은 국부 종양 재발을 예방하고 기존의 원위 전이를 제거하기 위해 종양의 외과적 절제 후 선천 면역의 효능제의 연장된 국부 방출을 달성시켜 주는 조성물 및 디바이스를 제공한다. 이로써 생성된, 면역 체계에 미치는 영향은 전신 백혈구 집단의 세포 및 분자 분석에 의해 입증된 바와 같이 광범위하다. 이전의 접근법과 달리, 이러한 개입은 유효하기 위해 외인성 종양 항원 또는 종양 반응성 T 세포의 로딩을 요구하지 않는다. 그 데이터는 면역요법을 함유하는 스캐폴드의 수술 중의 배치가 임상 연구의 가치가 있고, 본원에 기재된 쉽게 사용할 수 있는 스캐폴드가 환자별 맞춤 설정을 요구하지 않는다는 것을 암시한다.
등가물 및 범위
청구범위에서, 단수 형태는 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 달리 명백하지 않는 한 하나 이상을 의미한다. 특정 군의 하나 이상의 구성원들 간의 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 이러한 군 구성원 중 하나, 2개 이상, 또는 모두가 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 달리 명백하지 않는 한은 소정의 산물 또는 프로세스에 존재하거나, 이용되거나 또는 달리 관련되는 경우에 만족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 상기 군의 바로 하나의 구성원이 소정의 산물 또는 프로세스에 존재하거나, 이용되거나 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 상기 군 구성원 중 2개 이상 또는 모두가 소정의 산물 또는 프로세스에 존재하거나, 이용되거나 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
더욱이, 본 발명은 열거된 청구항들 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절, 및 기술적 용어가 또 다른 청구항 내로 도입되는 모든 변동, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속적인 임의의 다른 청구항에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이 목록으로서, 예를 들어 마쿠쉬(Markush) 군 형식으로 제시되는 경우에는, 이러한 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 이러한 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특별한 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 편의상, 이들 실시양태는 본원에서 그런 말로 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방되도록 의도되었으며, 부가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것을 알 수 있다. 범위가 제공되는 경우에는, 종말점이 포함된다. 더욱이, 달리 표시되지 않거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 맥락 및 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위범위를, 문맥상 달리 명확하게 표시되지 않는 한 그러한 범위의 하한치 단위의 10분의 1까지로 추정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사, 및 다른 간행물 (이들 모두는 본원에 참조로 포함됨)을 지칭한다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 간에 분쟁이 있는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특별한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배재될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되는 것으로 간주되기 때문에, 그러한 실시양태의 배제가 본원에 명시적으로 제시되지 않은 경우일지라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특별한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관계없이 어떠한 이유로든 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 이용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가 내용을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범위는 상기 설명으로 제한되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 요지 또는 범위를 벗어나지 않고서도 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (32)

  1. 암을 치료하는데 사용하기 위한 생체재료 및 시토카인을 포함하는 조성물이며, 여기서 치료는 암을 앓고 있는 대상체의 종양 절제 부위에 조성물을 수술 중에 투여하는 것을 포함하고, 생체재료는 히알루론산이거나 이를 포함하는 것이며, 시토카인은 IL-15 초효능제, IL-15, IL-2, IL-2 슈퍼카인, IL-21, IL-21 초효능제, 데네니코킨, IL-21 초효능제 항체, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, 또는 그의 조합이거나 이를 포함하는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 시토카인이 T 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 단핵구, 및/또는 수지상 세포를 조정하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 500 Pa 내지 3000 Pa의 저장 탄성률을 특징으로 하는 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 단계가 (i) T 세포의 대상체에의 입양 전달; (ii) 종양 항원의 대상체에의 투여; 및/또는 (iii) 마이크로입자의 대상체에의 투여를 배제하는 것인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 히드로겔이거나 이를 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 가교결합된 히알루론산이거나 이를 포함하는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 히알루론산이 폴리에틸렌 글리콜 가교-결합제와 가교-결합된 것인 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 매트릭스 또는 데포를 형성하고 시토카인이 생체재료 내에 있는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 시토카인이 생체재료를 통한 확산에 의해 방출되는 것인 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 생체내에서 생분해성인 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 시험관내에서 조성물을 PBS (pH 7.4) 중에 넣음으로써 시험하였을 때 시토카인의 100% 미만이 3시간 내에 생체재료로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 생체내에서 조성물을 마우스 대상체의 유방 지방 패드에 이식함으로써 시험하였을 때 시토카인의 50% 이하가 이식 8시간 후에 생체내에서 방출되는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 시토카인의 방출을 연장시킴으로써, 투여 24시간 후에 평가하였을 때, 시토카인이 용액 중에서 투여된 경우에 관찰된 것보다 더 많은 시토카인이 종양 절제 부위에 존재하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체재료가 생체내에서 조성물을 마우스 대상체의 종양 절제 부위에 투여함으로써 시험하였을 때 군 내의 더 많은 마우스 대상체가 시토카인이 용액 중에서 투여되고/되거나 조성물이 종양 주위로 또는 종양내로 투여된 경우에 관찰된 기간 후에 생존하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이식에 의한 투여를 위해 제형화된 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 주사에 의한 투여를 위해 제형화된 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 투여가 생체재료의 1종 이상의 전구체 성분을 주사하고 그 부위에서 생체재료가 형성되도록 하는 것을 포함하는 것인 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양 절제 부위가 총 잔류 종양 항원의 부재를 특징으로 하는 것인 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 전이성 암이거나 미세 전이를 포함하는 것인 조성물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료가 투여 후에 대상체 내 적어도 하나의 전이 부위를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시토카인이 조성물 중에서 단독요법으로서 제공되는 것인 조성물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 선천 면역 반응의 활성화제, 적응 면역 반응의 활성화제, 및/또는 T 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 단핵구 및/또는 수지상 세포를 조정하는 추가의 시토카인을 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시토카인이 IL-15 초효능제, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, 또는 그의 조합이거나 이를 포함하는 것인 조성물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시클로옥시나게-2 (COX-2) 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, COX-2 억제제가 셀레콕시브이거나 이를 포함하는 것인 조성물.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, NOD1 및/또는 NOD2 효능제를 추가로 포함하는 조성물.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 면역조정 능력을 갖는 화학요법제를 추가로 포함하는 조성물.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD137 항체를 추가로 포함하는 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
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