JP2004529934A - 抗微小管剤およびポリペプチドまたはポリサッカリドを含む組成物、ならびに炎症状態を処置するための医薬品の調製のためのそれらの組成物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、一般に、薬学的組成物および方法に関し、そして、さらに具体的には、抗微小管剤と併用されるタンパク質またはポリサッカリドを使用して、種々の炎症状態および炎症性疾患(例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含む、関節炎)を処置する為の組成物および方法に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
炎症状態(慢性的な性質であっても、急性的な性質であっても)は、ヘルスケア産業において大きな問題である。簡潔には、慢性炎症は、長期間(週または月)の炎症であると考えられおり、ここでは、進行中の炎症、組織破壊および治癒への試みが同時に進行している(Robbins Pathological Basis of Disease by R.S.Cotran,V.Kumar,and S.L.Robbins,W.B.Saunders Co.,p.75,1989)。慢性炎症は、急性炎症のエピソードに続き得るが、これはまた、例えば、遅延性過敏性反応を引き起こす持続性感染(例えば、結核、梅毒、真菌感染)または、内因性毒素(例えば、上昇した血漿脂質)または外因性毒素(例えば、シリカ、アスベスト、タバコタール、縫合)への長期間の曝露、あるいは自身の組織に対する自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬)の結果として、時間と共に進行する潜行性過程として開始する。
【0003】
炎症性関節炎は、先進諸国、特に、高齢者人口が増大している先進諸国において重大な健康上の問題である。例えば、炎症性関節炎の1形態である、慢性関節リウマチ(RA)は、世界全人口の1%〜2%が罹患する、多発性の、慢性で、再発性である、炎症性疾患である。
【0004】
多くの器官が冒され得るが、RAは、本質的には、冒された関節の破壊および強直症を時折生じる慢性滑膜炎の重篤な形態である(Robbins Pathological Basis of Disease,by R.S.Cotran,V.Kumar,およびS.L.Robbins,W.B.Saunders Co.,1989)。病理学的には、この疾患は、関節の空間にまで伸長する絨毛突起を形成する滑膜の著しい肥厚、滑膜細胞内層(synoviocyte lining)の多層化(滑膜増殖)、白血球(マクロファージ、リンパ球、血漿細胞、およびリンパ様小胞)による滑膜の浸潤(炎症性滑膜炎と呼称される)、および滑膜内の細胞壊死を伴うフィブリンの沈着によって特徴付けられる。この過程の結果として形成される組織は、パンヌスと呼ばれ、そして、最終的に、このパンヌスは、増殖して関節の空間を満たす。これらのパンヌスは、新脈管形成の過程を通して新しい血管の広範なネットワークを発達させ、この新脈管形成は、滑膜炎の発症にとって必須のものである。パンヌス組織の細胞由来の、消化酵素(基質メタロプロテイナーゼ(例えば、コラーゲナーゼ、ストロメリシン(stromelysin)))および他の炎症過程のメディエーター(例えば、過酸化水素、過酸化物、リソソーム酵素、およびアラキドン酸代謝の産物)の放出は、軟骨組織の進行性の破壊を生じる。これらのパンヌスは、関節の軟骨を浸食し、軟骨組織の糜爛および断片化を生じる。最終的には、線維性強直症を伴う、複雑な関節の肋軟骨下の骨の糜爛および最終的には、複雑な関節の骨性強直症が存在する。
【0005】
RAが自己免疫疾患であり、そして、多くの様々な関節起源の刺激により、免疫学的に影響を受けやすい宿主において、免疫応答が活性化されるということは、一般的に信じられているが、結局のところ証明されていない。内因性感染因子(Epstein−Barrウイルス、風疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、ヒトT細胞リンパ親和性ウイルス、マイコプラズマおよび他のもの)および外因性タンパク質(コラーゲン、プロテオグリカン、および変化した免疫グロブリン)は、不適切な宿主免疫応答を誘発する原因となる因子として関連している。刺激因子にかかわらず、自己免疫は、この疾患の進行において役割を果している。特に、関連する抗原は、抗原提示細胞(滑膜における、マクロファージまたは樹状細胞)によって取りこまれ、プロセシングされ、そして、Tリンパ球に提示される。これらのT細胞は、細胞免疫応答を開始し、そして、血漿細胞へのBリンパ球の増殖および分化を刺激する。この最終結果は、宿主組織に対して指向された過剰であり不適切な免疫応答(例えば、II型コラーゲンに対して指向さている抗体、自己IgGのFc部分に対して指向される抗体(これは、「リウマチ因子」と称される))を生じるころである。これは、さらに、免疫応答を増幅し、そして、軟骨組織の破壊を促進する。一旦、このカスケードが開始されると、軟骨破壊の多くのメディエーターが、慢性関節リウマチの進行の原因となる。
【0006】
進行した慢性関節リウマチを有する人々が、癌のいくつかの形態よりも高い致死率を有しており、そして、このために、処置レジメンは、不可逆的な関節損傷の可能性を低減するように設計される攻撃的な早期薬物療法に転じる。American College of Rheumatology(Arthritis and Rheumatism 39(5):713−722,1996)の最近の推奨として、確立した診断および継続している症状を有する任意の患者に対して疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)療法の早期の開始が挙げられる。抗癌剤は、多くの患者にとって第一線の治療法となっており、化学療法剤メトキサレートは、リウマチ研究者の60〜70%に選択される薬剤である。この疾患の重篤度によって、しばしば、不確定ではあるがこの薬剤を毎週用いる処置を必要し、そして、メトキサレート療法を用いてもその疾患が進行してしまう患者(50%を超える患者)において、次善的な化学療法剤(例えば、シクロスポリンおよびアザチオプリンは(単独または併用で)しばしば使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、炎症状態(例えば、炎症性関節炎)、癒着(例えば、外科手術による癒着)、線維増殖性状態(fibroproliferative opthalmic conditions)および腫瘍切除部位を処置するための、新規の、組成物、デバイス、および方法を開示し、そして、その関連する利益をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
(発明の要旨)
簡潔に述べると、本発明は、炎症状態の処置のための組成物および方法を提供し、この炎症状態としては、例えば、炎症性関節炎(例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症(強皮症)、混合結合組織疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ペシエ症候群、サルコイドーシス、および変形性関節症)、癒着(例えば、外科手術による癒着)、線維増殖眼状態(fibroproliferative opthalmic conditions)および腫瘍切除部位が挙げられる。本発明の、方法、組成物、およびキットは、抗微小管剤(例えば、パクリタキセル)の薬学的に受容可能な処方物を含み、ここで、この抗微小管剤は、ポリサッカリドまたはポリペプチドと併用されるキャリアによって分散されるか、または、その中に存在する。
【0009】
1つの局面において、本発明は、キャリアによって分散された、ポリペプチドまたはポリサッカリド、および抗微小管剤を含む。別の局面において、キャリアによって分散された、ポリペプチドまたはポリサッカリド、および抗微小管剤を含む組成物が提供され、そして、抗微小管剤は、ポリペプチドまたはポリサッカリドから独立して、分散される。別の局面において、抗微小管剤、抗微小管剤の水性媒体中の分散性を増大させるキャリア、ならびに少なくとも1つの、ポリペプチドまたはポリサッカリドを含む組成物が提供される。
【0010】
特定の実施形態において、キャリアは、共溶媒溶液、リポソーム、ミセル、液晶、ナノ粒子、乳濁液、微粒子、マイクロスフィア、ナノスフィア、ナノカプセル、ポリマー、ポリマー性キャリア、界面活性剤、懸濁剤、錯化剤(例えば、シクロデキストリン)または吸着分子(例えば、アルブミン)、表面活性粒子、およびキレート剤を含む。さらなる実施形態において、ポリサッカリドは、ヒアルロン酸およびその誘導体、デキストランおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体(例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、キトサンおよびその誘導体、P−グルカン、アラビノキシラン、カラゲナン、ペクチン、グリコーゲン、フコイダン(fucoidan)、コンドロチン(chondrotin)、ペンサン、ケラタン、アルギネート、シクロデキストリン、ならびにそれらのエステルおよび硫酸塩を含む、塩および誘導体。さらなる実施形態において、このポリサッカリドは、シクロデキストリンはなる。なおさらなる実施形態において、ポリペプチドは、ポリ(L−グルタミン酸)のようなポリアミノ酸、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、ポリアミノ酸のコポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、およびゼラチンを含む。特定の実施形態において、抗微小管剤は、分子分散物、コロイド分散物、粗雑分散物として調製され得る。この分散物は、溶液または懸濁液であり得、そして、抗微小管剤を可溶性にするか、そうでなければ、それらを分散する、キャリアとして作用する、1以上のさらなる構成成分(これらは、ポリペプチドまたはポリサッカリドから分離されている)を含む。さらなる実施形態において、抗微小管剤は、パクリタキセル、ディスコダーモライド(discodermolide)、コルヒチン、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチンまたはビンクリスチン)、ならびにそれらのいずれかのアナログまたは誘導体であり得る。特の他の実施形態において、組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、またはラップの形態であり得る。
【0011】
特定の実施形態において、キャリアは、抗微小管組成物でミセルを形成し、ここで、これらのミセルは、抗微小管剤を含む。好ましくは、これらのミセルを形成するキャリアは、キトサンまたはその誘導体、あるいは両親媒性ブロックコポリマーを含む。他の実施形態において、このブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリ−テル親水性ブロックのコポリマーを含むか、またはこれらのブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。さらに他の実施形形態において、ミセルを形成するキャリアは、生体分解性成分を含む。さらに別の実施形態において、これらのミセルは、約10nm〜約200nmの範囲にある平均直径、より好ましくは、約15nm〜約150nmの範囲にある平均直径、最も好ましくは、約20nm〜約100nmの範囲にある平均直径を有する。より多くの実施形態において、このキャリアは、抗微小管剤を含むナノ粒子を形成し、ここで、このナノ粒子は、ナノスフィアまたはナノカプセルのいずれかであり得る。
【0012】
さらなる実施形態において、キャリアは共溶媒を含み、ここで、共溶媒は、水中で少なくとも10%v/vの濃度で水と混和性であり、そして抗微小管剤は、水と共溶媒の混合物に可溶性である。いくつかの実施形態において、共溶媒は、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、N−メチルピロリジノン(NMP)、約750g/molまでの分子量のポリエチレングリコール(PEG)もしくはPEG誘導体、またはジメチルスルホシキドのうちの1つ以上であるか、あるいはPEG200、PEG300、エタノール、エトキシジグリコールおよびNMPのうちの1つ以上である。他の実施形態において、抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモリド(discodermolide)、コルヒチン、ビンカアルカロイドおよびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体である。特定の実施形態において、抗微小管剤はタキサンを含み、ここで、タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であるか、あるいはタキサンはパクリタキセルである。
【0013】
本発明の1つの局面では、キャリアによって分散された抗微小管剤またはキャリア中に分散された抗微小管剤と組み合わせたポリペプチドまたは多糖が、治療用組成物として利用され得る。本発明の組成物は、治療の標的とされる状態に依存して、種々の経路によって投与され得る。特定の実施形態において、投与経路は、関節内、腹腔内、局所、静脈内、眼球または腫瘍の切除縁に対しての投与経路を包含する。
【0014】
本発明の別の実施形態では、ポリペプチドまたは多糖および可溶化された抗微小管剤を含む組成物が提供される。ポリペプチドの代表例としては、アルブミン、ゼラチン、コラーゲンおよびそれらのフラグメントまたは誘導体が挙げられる。多糖の代表例としては、キトサン、デキストラン、セルロース、およびヒアルロン酸が挙げられる。抗微小管剤の代表例としては、タキサン、ビンカアルカロイド、コルヒチンおよびこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。本発明の特定の実施形態では、可溶化した抗微小管剤は、抗微小管剤を含む、ナノ粒子、ナノスフェア、ナノカプセル、またはミセルである。1つの実施形態において、キャリアは、水中油型エマルジョンを形成し、このエマルジョンは、抗微小管剤を含む分散された非水相、および水を含む連続した相を含む。別の実施形態において、エマルジョンの非水相は、ベンジルベンゾエート、トリブチリン、トリアセチン、ベニバナ油およびコーン油のうちの少なくとも1つを含む。なお別の実施形態において、この分散した相は、約100nm未満、より好ましくは約200nm未満、そして最も好ましくは約300nm未満の平均直径を含む液滴の状態である。特定の実施形態において、エマルジョンは、マイクロエマルジョンであり得る。
【0015】
本発明の組成物を作製するためのプロセスもまた、提供される。1つの実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、以下の工程を包含する:(a)キャリアによって分散された抗微小管剤を形成するために、抗微小管剤とキャリアとを接触させる工程、および(b)(a)と、ポリペプチドまたは多糖とを組み合わせて、それにより組成物を形成する工程。別の実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、以下の工程を包含する:(a)水性媒体において、ポリペプチドまたは多糖をキャリアと組み合わせる工程、および(b)(a)に抗微小管剤を添加し、それにより、組成物を形成する工程であって、ここで、この抗微小管剤はキャリアによって分散されている。別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中で記載されるような多糖であり、そして別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中で記載されるようなポリペプチドである。なお別の実施形態において、組成物を形成するための方法は、ミセルを形成するキャリア内で生じ、このミセルは抗微小管剤を含む。別の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、キトサンまたはその誘導体、あるいは両親媒性ブロックコポリマーを含む。特定の実施形態において、ブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ポリエーテルを含むか、あるいはブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。なお他の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、生分解性成分を含む。他の実施形態において、ミセルは、約10nm〜約200nmの範囲の平均直径、または約15nm〜約150nmの範囲の平均直径、あるいは約20nm〜約100nmの範囲の平均直径を有する。なお他の実施形態において、ナノ粒子を形成するキャリアは、抗微小管剤を含み、ここで、このナノ粒子はさらに、ナノスフェアまたはナノカプセルのいずれかであり得る。なお別の実施形態において、このキャリアは共溶媒を含み、ここで、この共溶媒は、水中で少なくとも10%v/vの濃度で水と混和性であり、そして抗微小管剤は、水と共溶媒との混合物に可溶性である。
【0016】
さらなる実施形態において、共溶媒は、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、N−メチルピロリジノン(NMP)、約750g/molまでの分子量のポリエチレングリコール(PEG)もしくはPEG誘導体、またはジメチルスルホシキドのうちの1つ以上であり、そして好ましくは、PEG200、PEG300、エタノール、エトキシジグリコールおよびNMPのうちの1つ以上である。別の実施形態において、抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモリド、コルヒチン、ビンカアルカロイドおよびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体であるか、あるいは、抗微小管剤はタキサンを含み、ここで、タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であるか、あるいはタキサンはパクリタキセルである。
【0017】
他のプロセスの実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、分散された抗微小管剤との組み合わせの前に、水性媒体中に懸濁されるかまたは溶解され、これは、ゲルまたはヒドロゲルのような所望の粘度を有する組成物を形成するのに有用であり得る。好ましくは、本発明に従う組成物を作製するプロセスは、さらに、オートクレーブ処理、放射線照射、または濾過のうちの少なくとも1つによって滅菌される。他の実施形態において、本明細書中に記載されるプロセスによって形成される組成物は、さらに凍結乾燥または噴霧乾燥される。さらに、上記のプロセスのいずれかよって産生される組成物が本発明によって企図される。
【0018】
別の局面において、本発明はキットを提供し、これは、1つ以上の容器を備え得る。1つの局面において、キットは、キャリアによって分散された抗微小管剤と、多糖またはポリペプチドとを含む。好ましい実施形態において、キットは、キャリアによって分散された抗微小管剤を有する第一容器、および多糖またはポリペプチドを有する第二容器を備える。さらに好ましい実施形態において、キャリアによって分散された抗微小管剤は、ミセル、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シクロデキストリン複合体、共溶媒および界面活性剤含有溶媒からなる群より選択される形態で存在し、そして最も好ましくは、ミセルの形態で存在する。別の実施形態において、多糖またはポリペプチドは、固体、液体、ゲルまたはヒドロゲルの形態で存在し、最も好ましくは、ヒドロゲルの形態で存在する。1つの局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、およびそれらの誘導体より選択されるポリペプチドである。別の局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体より選択される多糖であり、そして最も好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体である。より好ましい実施形態において、抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、パクリタキセルである。他の局面において、抗微小管剤は、水性媒体中に分散されるか、あるいは、キットの成分のうちの少なくとも1つは、凍結乾燥されるか、または噴霧乾燥される。
【0019】
別の局面において、炎症性状態を処置するための方法が本発明により提供され、この方法は、本明細書中に記載されるような抗微小管剤組成物を含む組成物の治療有効量を、それらを必要とする患者に投与する工程を包含する。さらなる局面において、この方法は、標的部位に抗微小管剤を送達する工程を包含し、ここで、この方法は、本明細書中に記載されるような抗微小管剤組成物を形成する工程、および水性環境へ抗微小管剤組成物を導入する工程を包含し、ここで、標的部位は水性環境と接触している。特定の実施形態において、上記の方法を用いて処置される炎症性状態は、炎症性関節炎、癒着、腫瘍切除部位、線維増殖性(fibroproliferative)の眼の状態などであり得る。他の実施形態において、上記の方法において使用される組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏またはラップからなる群より選択される形態である。さらなる実施形態において、上記の方法は、関節内、腹腔内、局所、静脈内、眼、または腫瘍の切除縁から選択される経路によって、本明細書中に記載される組成物を投与するために使用される。さらなる実施形態において、これらの方法の組成物において使用される抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、パクリタキセルである。他の実施形態において、上記の方法は、本明細書中に記載される抗微小管剤組成物を、それを必要とする患者に投与するために使用され、ここで、患者は哺乳動物であり、そしてより好ましくは、この哺乳動物はヒト、ウマ、またはイヌである。
【0020】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照する際に明らかになる。さらに、より詳細な特定の手順、デバイスまたは組成物を記載する種々の参考文献が、本明細書中に記載され、従ってそれらの全体は、参考として援用される。
【0021】
(発明の詳細な説明)
本発明を記載する前に、これ以降使用され得る特定の用語の定義を記載することが、本発明を理解するために有用であり得る。
【0022】
本明細書中で使用される場合、「炎症性状態」とは、血管の変化によって特徴付けられる、多くの状態または疾患の任意のものをいう:浮腫および好中球の浸潤(例えば、急性炎症反応);単核細胞による組織の浸潤;炎症性細胞、結合組織細胞およびそれらの細胞生成物による組織破壊;ならびに結合組織置換による修復への試み(attempt)(例えば、慢性炎症性反応)。このような状態の代表的な例としては、炎症性関節炎、再狭窄、癒着(例えば、外科的な癒着)、線維増殖性眼性状態および腫瘍切除部位にような、多くの一般的な臨床状態が挙げられる。
【0023】
「炎症性関節炎」とは、主に(しかし、単独ではない)1つ以上の関節に影響を与える、多くの炎症性疾患をいう。炎症性関節炎疾患の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化(強皮症)、混合結合組織疾患、シェーグレン病、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシスおよび変形性関節症。
【0024】
「抗微小管剤」は、微小管の機能を阻害する(例えば、チューブリン重合化の防止または安定化を介して)、任意のタンパク質、ペプチド、化学物質または他の分子を包含することが理解されるべきである。広範な方法が、特定の化合物の抗微小管剤活性を決定するために利用され得、例えば、Smithら(Cancer Lett.79(2):213−219、1994)およびMooberryら(Cancer Lett.96(2):261−266、1995)によって記載されるアッセイが挙げられる。抗微小管剤の代表例としては、タキサン、コルヒチン(cholchicine)、ジスコデルモリド、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン)、ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。
【0025】
「分散抗微小管剤」は、分子分散体、コロイド分散体または粗砕分散体として調製され得る抗微小管剤をいう。「分散抗微小管剤」は、溶液または懸濁液であり得、そして1種以上の抗微小管剤を安定に可溶化するかまたはそうでなければ分散するためのキャリアとして作用する1以上の成分を含み得る。例えば、パクリタキセルのような抗微小管剤は、ミセル、ナノスフォア(nanosphere)または共溶媒溶液の形態を取るキャリアによって、またはキャリア中に分散され得る。
【0026】
上記のように、本発明は、広範な種々の炎症疾患を処置または予防するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、可溶化または分散された抗微小管剤を含むタンパク質または多糖を投与する工程を包含し、ここで、この薬剤は、本明細書中に記載されるキャリアによって分散される。処置され得る炎症疾患の代表的な例としては、例えば、炎症性関節炎、再狭窄、癒着(例えば、外科的癒着)、繊維増殖性の眼の状態および腫瘍切除部位が挙げられる。他に示されない限り、本明細書中に列挙される任意の濃度範囲は、その範囲および分数(例えば、ある整数の10分の1および100分の1)内の任意の整数の濃度を含むことが理解されるべきである。また、本明細書中に列挙される、任意の物理的特徴(例えば、ポリマーサブユニット、サイズまたは厚さ)に関する任意の数値範囲は、他に示されない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むことが理解されるべきである。本明細書中で使用する場合、用語「約」は、±10%を意味する。
【0027】
(I)抗微小管剤;(II)抗微小管剤組成物および処方物;ならびに(III)本明細書中に記載される組成物の臨床的適用が、以下でより詳細に議論される。
【0028】
(I.抗微小管剤)
簡潔には、広範な種々の抗微小管剤が、本発明の文脈内で利用され得る。このような抗微小管剤の代表的な例としては、タキサン、コルヒチン、LY290181、グリシンエチルエステル、フッ化アルミニウムおよびCl 980(Allenら、Am.J.Physio.261(4 Pt.1):L315−L321,1991;Dingら、J.Exp.Med.171(3):715−727,1990;Gonzalezら、Exp.Cell.Res.192(1):10−15,1991;Stargellら、Mol.Cell.Biol.12(4):1443−1450,1992;Garciaら、Antican.Drugs 6(4):533−544,1995)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン)、ジスコデルモリド(discodermolide)(ter Haarら、Biochemistry 35:243−250,1996)、ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる(PCT/CA97/00910(WO98/24427)もまた参照のこと。これは、上記で留意されたように、さらなる抗微小管剤のリストについて、本明細書中で参考として援用される)。このような化合物は、微小管を脱重合すること(例えば、コルヒチンおよびビンブラスチン)、または微小管形成を安定化すること(例えば、一般にタキサンおよび特にパクリタキセル)のいずれかによって作用し得る。
【0029】
(A.パクリタキセル、アナログおよび誘導体)
本発明の好ましい1実施形態において、抗微小管剤はパクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、この化合物は、チューブリンに結合して異常な有糸分裂紡錘体を形成することによって、有糸分裂(M期)を破壊する。簡潔には、パクリタキセルは、高度に誘導体化されたジテルペノイドであり(Waniら、J.Am.Chem.Soc.93:2325,1971)、これは、Taxus brevifolia(Pacific Yew)およびTaxomyces andreanaeおよびPacific YewのEndophytic fungusの、収集されそして乾燥された樹皮(Stierleら、Science60:214−216,1993)から得られる。
【0030】
本発明の一部を構成する組成物の成分としての抗微小管剤パクリタキセルの有用性は、一連のインビトロおよびインビボの実験からのデータによって実証される。パクリタキセルは、好中球活性を阻害し(Jacksonら、Immunol.90:502−10,1997)、刺激に対するT細胞応答を減少させ、かつT細胞機能を阻害し(Caoら、J.Neuroimmunol.108:103−11,2000)、滑膜細胞の増殖を防止し、そして滑膜細胞のアポトーシスを誘導し(Huiら、Arth.Rheum.40:1073−84,1997)、減少したAP−1のDNAへの結合を介してAP−1転写活性を阻害し(Huiら、Arth.Rheum.41:869−76,1998)、動物モデルにおいてコラーゲン誘導性の関節炎を阻害する(Brahnら、Arth.Rheum.37:839−45,1994;Oliverら、Cellular Imunol.157:291−9,1994)が、非増殖細胞(例えば、正常な軟骨細胞および非増殖性の滑膜細胞)に対しては非毒性である(Huiら、Arth.Rheum.40:1073−84,1997)。
【0031】
「パクリタキセル」(これは、本明細書中で、処方物、プロドラッグ、エピマー、異性体、アナログおよび誘導体(例えば、TAXOL(登録商標)、TAXOTERE(登録商標)、ドセタキセル(docetaxel)、パクリタキセルの10−デアセチルアナログおよびパクリタキセルの3’N−デスベンゾイル−3’N−t−ブトキシカルボニルアナログ)を含むことが理解されるべきである)は、当業者に公知の技術を利用して容易に調製され得る(例えば、以下を参照のこと:Schiffら、Nature 277:665−667,1979;LongおよびFairchild,Cancer Research 54:4355−4361,1994;RingelおよびHorwitz,J.Nat’l Cancer Inst.83(4):288−291,1991;Pazdurら、Cancer Treat.Rev.19(4):351−386,1993;WO94/07882;WO94/07881;WO94/07880;WO94/07876;WO93/23555;WO93/10076;WO94/00156;WO93/24476;EP 590267;WO94/20089;米国特許第5,294,637号;同第5,283,253号;同第5,279,949号;同第5,274,137号;同第5,202,448号;同第5,200,534号;同第5,229,529号;同第5,254,580号;同第5,412,092号;同第5,395,850号;同第5,380,751号;同第5,350,866号;同第4,857,653号;同第5,272,171号;同第5,411,984号;同第5,248,796号;同第5,248,796号;同第5,422,364号;同第5,300,638号;同第5,294,637号;同第5,362,831号;同第5,440,056号;同第4,814,470号;同第5,278,324号;同第5,352,805号;同第5,411,984号;同第5,059,699号;同第4,942,184号;Tetrahedron Letters 35(52):9709−9712,1994;J.Med.Chem.35:4230−4237,1992;J.Med.Chem.34:992−998,1991;J.Natural Prod.57(10):1404−1410,1994;J.Natural Prod.57(11):1580−1583,1994;J.Am.Chem.Soc.110:6558−6560,1988)か、または例えば、Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missouriを含む種々の業者から獲得される(Taxus brevifolia由来のT7402)。
【0032】
パクリタキセルの誘導体またはアナログの代表的な例としては、7−デオキシ−ドセタキソール(docetaxol)、7,8−シクロプロパタキサン、N−置換2−アゼチドン(azetidone)、6,7−エポキシパクリタキセル、6,7−修飾パクリタキセル、10−デスアセトキシタキソール、10−デアセチルタキソール(10−デアセチルバッカチン(deacetylbaccatin)III由来)、タキソールのホスホンオキシおよびカーボネート誘導体、タキソール2’,7−ジ(ナトリウム1,2−ベンゼンカルボキシレート、10−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロタキソール−10,12(18)−ジエン誘導体、10−デスアセトキシタキソール、プロタキソール(protaxol)(2’−および/または7−O−エステル誘導体)、(2’−および/または7−O−カーボネート誘導体)、タキソール側鎖の非対称合成、フルオロタキソール、9−デオキソタキサン、(13−アセチル−9−デオキソバッカチンIII、9−デオキソタキソール、7−デオキシ−9−デオキソタキソール、10−デスアセトキシ−7−デオキシ−9−デオキソタキソール、水素またはアセチル基を含む誘導体およびヒドロキシおよびtert−ブトキシカルボニルアミノ、硫酸2’−アクリロイルタキソールおよび硫酸2’−O−アシル酸タキソール誘導体、スクシニルタキソール、2’−γ−アミノブチリルタキソールホルメート、2’−アセチルタキソール、7−アセチルタキソール、7−グリシンカーボネートタキソール、2’−OH−7−PEG(5000)カーボネートタキソール、2’−ベンゾイルおよび2’,7−ジベンゾイルタキソール誘導体、他のプロドラッグ(2’−アセチルタキソール;2’,7−ジアセチルタキソール;2’−スクシニルタキソール;2’−(β−アラニル)−タキソール);2’−γ−アミノブチリルタキソールホルメート;2’−スクシニルタキソールのエチレングリコール誘導体;2’位および7位のいずれかまたは両方に結合したアミノ酸を有するプロドラッグまたは誘導体(それぞれ、R9およびR3);2’−グルタリルタキソール;2’−(N,N−ジメチルグリシル)タキソール;2’−(2−(N,N−ジメチルアミノ)プロピオニル)タキソール;2’オルトカルボキシベンゾイルタキソール;タキソールの2’−脂肪族カルボキン酸誘導体、プロドラッグ{2’(N,N−ジエチルアミノプロピオニル)タキソール、2’(N,N−ジメチルグリシル)タキソール、7(N,N−ジメチルグリシル)タキソール、2’,7−ジ−(N,N−ジメチルグリシル)タキソール、7(N,N−ジエチルアミノプロピオニル)タキソール、2’,7−ジ(N,N−ジエチルアミノプロピオニル)タキソール、2’−(L−グリシル)タキソール、7−(L−グリシル)タキソール、2’,7−ジ(L−グリシル)タキソール、2’−(L−アラニル)タキソール、7−(L−アラニル)タキソール、2’,7−ジ(L−アラニル)タキソール、2’−(L−ロイシル)タキソール、7−(L−ロイシル)タキソール、2’,7−ジ(L−ロイシル)タキソール、2’−(L−イソロイシル)タキソール、7−(L−イソロイシル)タキソール、2’,7−ジ(L−イソロイシル)タキソール、2’−(L−バリル)タキソール、7−(L−バリル)タキソール、2’,7−ジ(L−バリル)タキソール、2’−(L−フェニルアラニル)タキソール、7−(L−フェニルアラニル)タキソール、2’,7−ジ(L−フェニルアラニル)タキソール、2’−(L−プロリル)タキソール、7−(L−プロリル)タキソール、2’,7−ジ(L−プロリル)タキソール、2’−(L−リジル)タキソール、7−(L−リジル)タキソール、2’,7−ジ(L−リジル)タキソール、2’−(L−グルタミル)タキソール、7−(L−グルタミル)タキソール、2’,7−ジ(L−グルタミル)タキソール、2’−(L−アルギニル)タキソール、7−(L−アルギニル)タキソール、2’,7−ジ(L−アルギニル)タキソール}、修飾フェニルイソセリン側鎖を有するTaxol(登録商標)アナログ、タキソテール、(N−デベンゾイル−N−tert(ブトキシカルボニル)−10−デアセチルタキソール、およびタキサン(例えば、バッカチンIII、セファロマンニン(cephalomannine)、10−デアセチルバッカチンIII、ブレビホリオール(brevifoliol)、ユナンタクスシン(yunantaxusin)およびタクスシン(taxusin));ならびに他のタキサンアナログおよび誘導体(これには、以下が挙げられる:14−β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII、デベンゾイル−2−アシルパクリタキセル誘導体、ベンゾエートパクリタキセル誘導体、ホスホノオキシおよびカーボネートパクリタキセル誘導体、硫酸2’−アクリロイルタキソール;硫酸2’−O−アシル酸パクリタキセル誘導体、18位−置換パクリタキセル誘導体、塩素化パクリタキセルアナログ、C4メトキシエーテルパクリタキセル誘導体、スルフェンアミドタキサン誘導体、臭素化パクリタキセルアナログ、ジラードタキサン誘導体、ニトロフェニルパクリタキセル、10−デアセチル化置換パクリタキセル誘導体、14−β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIIIタキサン誘導体、C7タキサン誘導体、C10タキサン誘導体、2−デベンゾイル−2−アシルタキサン誘導体、2−デベンゾイルおよび−2−アシルパクリタキセル誘導体、新規C2およびC4官能基を有するタキサンおよびバッカチンIIIのアナログ、n−アシルパクリタキセルアナログ、10−デアセチルタキソールA由来の10−デアセチルバッカチンIIIおよび7−保護−10−デアセチルバッカチンIII誘導体、10−デアセチルタキソールB、および10−デアセチルタキソール、タキソールの安息香酸誘導体、2−アロイル−4−アシルパクリタキセルアナログ、オルト−エステルパクリタキセルアナログ、2−アロイル−4−アシルパクリタキセルアナログ、ならびにデオキシパクリタキセルおよびデオキシパクリタキセルアナログ)。
【0033】
1つの局面において、この抗微小管剤は、式(C1):
【0034】
【化1】
を有するタキサンであり、ここで、
灰色で強調した部分は置換され得、そして強調されていない部分は、タキサンコアである。側鎖(この図において、「A」で表示される)は、この化合物が、抗微小管剤として良好な活性を有するように、望ましくは存在する。この構造を有する化合物の例としては、パクリタキセル(Merck Index登録7117)、ドセタキソール(TAXOTERE(登録商標)、Merck Index登録3458)および3’−デスフェニル−3’−(4−ニトロフェニル)−N−デベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−10−デアセチルタキソールが挙げられる。
【0035】
1つの局面において、構造(C2):
【0036】
【化2】
を有するような、適切なタキサン(例えば、パクリタキセルならびにそのアナログおよび誘導体)が、特許出願第5,440,056号において開示されている。ここで、Xは、酸素(パクリタキセル)、水素(9−デオキソタキソールまたは9−デオキシ誘導体)であり得、これらはさらに、タキサン(例えば、7−デオキシ−9−デオキソタキソール、10−デスアセトキシ−7−デオキシ−9−デオキソタキソール)、チオアシル、またはジヒドロキシル前駆体を生じるように置換され得;R1は、パクリタキセルまたはタキソテールの側鎖、あるいは式(C3):
【0037】
【化3】
のアルカノイルから選択され、ここで、R7は、水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アミノ、フェノキシ(置換または非置換)から選択され;R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、フェニル(置換または非置換)、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択され;そして、R9は、水素、アルカノイル、置換アルカノイル、およびアミノアルカノイルから選択され;ここで、置換基は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アラルコキシル(allalkoxyl)、カルボキシル、ハロゲン、チオアルコキシル、N,N−ジメチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および−OSO3Hをいい、そして/またはこのような置換基を含む群をいい得;R2は、水素含有基または酸素含有基(例えば、水素、ヒドロキシル、アルコイル(alkoyl)、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシ)から選択され、さらなる置換基を有するいくつかの場合において、以下:10−デアセチルタキソール、10−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロタキソール−10,12(18)−ジエン誘導体、10−デアセチルタキソールA、10−デアセチルタキソールB、を含むタキサンを生じ;R3は、水素含有基または酸素含有基(例えば、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシ)から選択され、そしてシリル含有基またはイオウ含有基をさらに含み得;R4は、アシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され;R5は、アシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され;R6は、水素含有基または酸素含有基(例えば、水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジルアルカノイルオキシから選択される。
【0038】
1つの局面において、本発明の抗微小管剤として有用な、パクリタキセルアナログおよび誘導体が、PCT国際特許出願番号WO93/10076において開示されている。この公報の開示されるように、アナログまたは誘導体は、タキサンに抗腫瘍活性を与えるために、以下の構造(式C4):
【0039】
【化4】
に示されるような、C13にてタキサン核に結合した側鎖を有さなければならない。
【0040】
WO93/10076は、タキサン核が、既存のメチル基を除いた任意の位置で置換され得ることを開示している。これらの置換基としては、例えば、以下が挙げられる:水素、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アリールオイルオキシが挙げられ得る。さらに、オキソ基が、標識化された炭素2、4、9、10に結合され得る。同様に、オキセタン環は、炭素4および5にて結合され得る。同様に、オキシラン環は、標識化された炭素4に結合され得る。
【0041】
1つの局面において、本発明において有用なタキサンベースの抗微小管剤は、米国特許第5,440,056号に開示されており、これは、9−デオキソ−タキサンを開示している。これらは、上記で示されるタキサンの構造(式C4)において、標識化された炭素9にて、オキソ基を欠失している化合物である。タキサン環は、標識化された炭素1、7および10にて、(独立して)H,OH、O−R、またはO−CO−Rで置換され得、ここでRは、アルキルまたはアミノアルキルである。同様に、このタキサン環は、標識された炭素2および4にて、(独立して)アリオール(aryol)基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基またはアルキル基で置換され得る。式(C3)の側鎖は、R7およびR8にて、(独立して)フェニル環、置換フェニル環、直鎖アルカン/アルケン、およびH、OまたはNを含有する基で置換され得る。R9は、Hで置換され得るか、または置換もしくは非置換のアルカノイル基であり得る。
【0042】
(B.ビンカアルカロイド)
別の局面において、抗微小管剤は、ビンカアルカロイドである。ビンカアルカノイドは、以下の一般構造を有する。これらは、インドール−ジヒドロインドールダイマーである。
【0043】
【化5】
。
【0044】
米国特許第4,841,045号および同第5,030,620号に開示されるように、R1は、ホルミル基またはメチル基、あるいはHであり得る。R1はまた、アルキル基またはアルデヒド置換アルキル(例えば、CH2CHO)であり得る。R2は、代表的には、CH3基またはNH2基である。しかし、R2は、代替的に、低級アルキルエステルで置換され得るか、またはジヒドロインドールコアに連結したエステルは、C(O)−Rで置換され得、ここでRは、NH2、アミノ酸エステルまたはペプチドエステルである。R3は、代表的には、C(O)CH3、CH3またはHである。あるいは、タンパク質フラグメントは、二官能性基(例えば、マレオイルアミノ酸)によって連結され得る。R3はまた、アルキルエステルを形成するために置換され得、これは、さらに置換され得る。R4は、−CH2−であっても単結合であってもよい。R5およびR6は、H、OHまたは低級アルキル(代表的には、−CH2CH3)であり得る。あるいは、
R6およびR7は、一緒になってオキセタン環を形成し得る。あるいは、R7は、Hであり得る。さらなる置換基としては、メチル基が他のアルキル基で置換されている分子が挙げられ、それによって、不飽和環は、側鎖(例えば、アルカン基、アルケン基、アルキン基、ハロゲン基、エステル基、アミド基またはアミノ基)を付加することによって、誘導体化され得る。
【0045】
例示的なビンカアルカロイドとしては、以下の構造:
【0046】
【化6】
を有する、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0047】
アナログは、代表的には、活性を有するために、側鎖(影付領域)を必要とする。本明細書中に記載される組成物に有用な他の例示的なビンカアルカロイドとしては、ビンフルニン(vinflunine)(20’,20’−ジフルオロ−3’,4’−ジヒドロビノレルビン)、ビネピジン(vinepidine)、デスホルミルビンクリスチン、デスアセチル−デスホルミル−ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンおよび硫酸ビンデシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0048】
ビンカアルカロイドは、一般的に、微小管の重合を阻害することによって抗微小管剤として作用する。
【0049】
(II.抗微小管剤組成物および処方物)
上記のように、治療学的抗微小管剤(好ましくは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体)は、本明細書中で記載されるように炎症性状態を処置するのに使用するために、種々の様式で処方され得る。種々の問題が、疎水性抗微小管剤(例えば、パクリタキセル)の現在のいくつかの処方に関連しており、これは、受容不可能な毒性レベルから、抗微小管剤の迅速なクリアランスを防止することができないレベルまでの範囲である。本発明は、一般的に、抗微小剤、より詳細には、疎水性剤が、臨床学的に関連した濃度にて処方され、インビボ安定性を最大にし、放出半減期を最大にし、かつ炎症性疾患に対する効果を増加させ得るという驚くべき発見に関する。
【0050】
本明細書中に記載される組成物の1つの利点は、組成物が、少なくとも1種のキャリアによって分散される抗微小管剤を、ポリペプチドまたはポリサッカリドと組み合わせることによって調製され得ることである。好ましい実施形態において、キャリアによって可溶化されるかまたは分散される抗微小管剤、およびポリペプチドまたはポリサッカリドを含有する組成物が提供され、ここで、抗微小管剤は、ポリペプチドまたはポリサッカリドとは無関係に、可溶化されるかまたは分散される。本発明の組成物および方法において使用される場合、ポリペプチドまたはポリサッカリドは、キャリアに対して分散されるかまたは抗微小剤を分散するためのキャリアとして機能し得る、抗微小管剤と関連し得るか、これを組み込み得るか、保持し得るか、含有し得るか、保有し得るか、閉塞し得るか、吸収し得るか、吸着し得るか、または包含し得る。好ましい実施形態において、本発明によって企図される組成物のポリペプチドまたはポリサッカリドは、抗微小管剤を分散するためのキャリアではない。
【0051】
(A.キャリア)
本明細書中で使用される場合、「キャリア」は、水性媒体中(特に、疎水性剤(例えば、パクリタキセル))または非水性媒体中での、抗微小管剤の溶解度または分散度を増強させる因子である。キャリアによって分散される抗微小管剤は、分子、コロイドまたは粗雑分散剤として調製され得る。特定の実施形態において、抗微小管剤は、抗微小管剤が水性媒体全体にわたって分散または溶解されるという点から、水溶性である。特定の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、組成物に水を加えた場合でさえも、水性媒体全体にわたって分散または溶解したままである。キャリアによって分散される抗微小管剤は、溶液の形態であっても懸濁液の形態であってもよく、第二のキャリアとして作用し得るかまたは抗微小管剤を可溶化するかさもなければ分散するために作用し得る、1種以上のさらなる成分(例えば、ポリペプチドまたはポリサッカリド)を含有し得る。
【0052】
代表的なキャリアとしては、以下の1つ以上が挙げられ得る:ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(CserhatiおよびHollo,Int.J.Pharm.108:69−75,1994)、リポソーム(例えば、Sharmaら,Cancer Res.53:5877−5881,1993;SharmaおよびStraubinger,Pharm.Res.11(60):889−896,1994;WO93/18751;米国特許第5,242,073号を参照のこと);リポソーム/ゲル(WO94/26254);ナノカプセル(Bartoliら,J.Microencapsulation 7(2):191−197,1990)、ミセル(Alkan−Onyukselら,Pharm.Res.11(2):206−212,1994);移植片(米国特許第4,882,168号;Jampelら,Invest.Ophthalm.Vis.Science 34(11):3076−3083,1993;Walterら,Cancer Res.54:22017−2212,1994);ナノ粒子(WO01/89522;ViolanteおよびLanzafame PAACR;米国特許第5,145,684号;米国特許第5,399,363号);ナノスフィア(Haganら,Proc.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.22,1995;Kwonら,Pharm Res.12(2):192−195;Kwonら,Pharm Res.10(7):970−974;Yokoyamaら,J.Contr.Rel.32:269−277,1994;Grefら,Science 263:1600−1603,1994;Bazileら,J.Pharm.Sci.84:493−498,1994);乳濁液/溶液(米国特許第5,407,683号);界面活性剤ミセル(米国特許第5,403,858号);合成リン脂質化合物(米国特許第4,534,899号)、気体保有分散剤(米国特許第5,301,664号);発泡剤;噴霧剤;ゲル;ローション;クリーム;軟膏;分散媒体;粒子または液滴;固体エアロゾルまたは液体エアロゾル;マイクロエマルジョン(米国特許第5,330,756号)、ポリマーシェル(ナノカプセルおよびマイクロカプセル)(米国特許第5,439,686号)、表面活性剤(米国特許第5,438,072号);ならびに液体エマルジョン(Tarrら,Pharm Res.4:62−165,1987)。本明細書中に記載される組成物および方法において使用するのに適した他の代表的なキャリアとしては、エタノールまたはメタノール、液晶、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ポリマーまたはポリマーキャリア、懸濁剤、吸着剤(例えば、アルブミン)、界面活性剤、表面活性粒子、キレート化剤などのような共溶媒が挙げられる。さらに、本明細書中に提供され、そして本発明の時点の当業者に公知のように、ポリマーまたは非ポリマー分子(例えば、WO98/24427を参照のこと(前記文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される))のような、広範な種々の他のキャリアが選択され得る。1つの局面において、本発明により意図される組成物の多糖は、シクロデキストリンを含まない。特定の他の局面において、この組成物は、キャリアに分散された抗微小管剤およびポリペプチドまたは多糖を含む。ここで、このキャリアは、ポリペプチドまたは多糖である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、第1のキャリア材料および第2のキャリア材料を含み得る。
【0053】
本発明の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、主に、分散形態または可溶化形態で、キャリアに含まれるか、またはそのように生成される。1つの局面において、本発明の抗微小管剤は、容易に水溶性とならない(すなわち、疎水性特性を有する)。キャリアにより分散されたかまたはキャリア中に分散された抗微小管剤としては、水溶性形態の抗微小管剤、リポソームキャリア中に含まれる抗微小管剤、あるいは主に、ミセルを形成するキャリア(すなわち、疎水性コアおよび親水性外部を有する)中に含まれるかまたはそのように生成される抗微小管剤が挙げられ得る。あるいは、抗微小管剤は、エトキシジグリコール(Transcutol(登録商標))、ポリエチレングリコール(例えば、PEG200もしくは300またはMePEG350)、N−メチル−ピロリドン(NMP)、エタノール、メタノール、または界面活性剤(例えば、Tween(登録商標)またはPluronic(登録商標)のようなキャリアにより分散され得る。1つの局面において、この組成物は、リポソームを形成するキャリアを有する。ここで、このリポソームは、トリオレイン、ジパルミチルホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、グリセロール、ポリソルベート80、およびコレステロールのうちの少なくとも1つを含む。
【0054】
特定の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖およびキャリアにより分散されたかまたはキャリア中に分散された抗微小管剤を含む組成物が提供される。抗微小管剤は、キャリアのみの存在下で、または必要応じて、他の薬剤(少なくとも1つの多糖、ポリペプチド、界面活性剤、防腐剤、水などが挙げられるがこれらに限定されない)の存在下で可溶化され得る。別の好ましい局面において、本発明は、ポリペプチドまたは多糖およびキャリアにより分散された抗微小管剤を含む組成物に関し、この抗微小管剤は、ポリペプチドまたは多糖から独立して分散される。特定の局面において、界面活性剤は、ポリソルベート80(CASレジストリ番号9005−65−6)、ポリソルベート80(グリコール)(CASレジストリ番号9005−65−6);酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロックコポリマー;レシチン;ならびにモノパルミチン酸ソルビタンから選択され得る。別の実施形態において、本発明の組成物はさらに水を含み、そして/または約3〜9のpHを有する。さらに別の好ましい局面において、この組成物は、抗微小管剤、水性媒体中での抗微小管剤の分散性を増強するキャリア、および少なくとも1つのポリペプチドまたは多糖を含む。
【0055】
(B.ポリペプチドおよび多糖)
本発明の特定の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖が、キャリアにより分散された抗微小管剤と共に含まれ得る。別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、抗微小管剤の添加前に、水性環境で、キャリアにより分散される抗微小管剤と混合され得る。本発明の目的のために、ポリペプチドまたは多糖は、別の薬剤(例えば、例えば、可溶化された抗微小管剤)を会合し、組み込み、保持し、含有し、運搬し、閉塞し、吸着し、吸収し、または取り囲み得る分子である。1つの局面において、ポリペプチドまたは多糖は、スーパーキャリア(すなわち、抗微小管剤を分散する第1のキャリアの第2のキャリア)として機能し得る。特定の実施形態において、本発明の組成物は、第1のキャリア材料および第2のキャリア材料を含み得る。
【0056】
別の局面において、本発明の多糖およびポリペプチドは、所望の放出特性および/または特定の所望の特性を有する種々の形態を示すよう適合され得る。例えば、ポリマーは、それらを溶媒(例えば、水)に分散することにより、ゲルに形成され得る。特定の実施形態において、多糖およびポリペプチドならびに他のポリマーは、特定の誘導現象(例えば、pH)への曝露により治療剤を放出するよう適合され得る(例えば、Hellerら,「Chemically Self−Regulated Drug Delivery Systems」,Polymers in Medicine III,Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterdam,1988,pp.175−188;Kangら,J.Applied Polymer Sci.48:343−354,1993;Dongら,J.Controlled Release 19:171−178,1992;DongおよびHoffman,J.Controlled Release 15:141−152,1991;Kimら,J.Controlled Release 28:143−152,1994;Cornejo−Bravoら,J.Controlled Release 33:223−229,1995;WuおよびLee,Pharm.Res.10(10):1544−1547,1993;Serresら,Pharm.Res.13(2):196−201,1996;Peppas,「Fundamentals of pH and Temperature−Sensitive Delivery Systems」,Gurnyら(編),Pulsatile Drug Delivery,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1993,pp.41−55;Doelker,「Cellulose Derivatives」,1993,PeppasおよびLanger(編),Biopolymers I,Springer−Verlag,Berlinを参照のこと)。pH感受性多糖の代表的な例としては、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートトリメリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、キトサン、およびアルギネートが挙げられる。さらに他のpH感受性ポリマーとしては、pH感受性ポリマーおよび水溶性ポリマーの任意の混合物が挙げられる。1つの局面において、本発明の多糖およびペプチドは、pH感受性であり得る。
【0057】
同様に、多糖およびポリペプチドならびに他のポリマーは、温度感受性であるように適合され得る(例えば、Okano,「Molecular Design of Stimuli−Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery」,Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22:111−112,Controlled Release Society,Inc.,1995;Johnstonら,Pharm.Res.9(3):425−433,1992;Tung,Int’l J.Pharm.107:85−90,1994;HarshおよびGehrke,J.Controlled Release 17:175−186,1991;Baeら,Pharm.Res.8(4):531−537,1991;DinarvandおよびD’Emanuele,J.Controlled Release 36:221−227,1995;ZhouおよびSmid,「Physical Hydrogels of Associative Star Polymers」,Polymer Research Institute,Dept.of Chemistry,College of Environmental Science and Forestry,State Univ.of New York,Syracuse,NY,pp.822−823;Hoffmanら,「Characterizing Pore Sizes and Water‘Structure’in Stimuli−Responsive Hydrogels」,Center for Bioengineering,Univ.of Washington,Seattle,WA,p.828;YuおよびGrainger,「Thermo−sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N−isopropylacrylamide Networks:Cationic,Anionic and Ampholytic Hydrogels」,Dept.of Chemical & Biological Sci.,Oregon Graduate Institute of Science & Technology,Beaverton,OR,pp.829−830;Kimら,Pharm.Res.9(3):283−290,1992;Baeら,Pharm.Res.8(5):624−628,1991;Konoら,J.Controlled Release 30:69−75,1994;Yoshidaら,J.Controlled Release 32:97−102,1994;Okanoら,J.Controlled Release 36:125−133,1995;ChunおよびKim,J.Controlled Release 38:39−47,1996;D’EmanueleおよびDinarvand,Int’l J.Pharm.118:237−242,1995;Katonoら,J.Controlled Release 16:215−228,1991;Hoffman,「Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species」,Migliaresiら(編),Polymers in Medicine III,Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterdam,1988,pp.161−167;Hoffman,「Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics」,Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems,Salt Lake City,UT,Feb.24−27,1987,pp.297−305;Gutowskaら,J.Controlled Release 22:95−104,1992;PalasisおよびGehrke,J.Controlled Release 18:1−12,1992;Paavolaら,Pharm.Res.12(12):1997−2002,1995を参照のこと)。
【0058】
熱ゲル化ポリマーの代表的な例としては、特定の多糖において、セルロースエーテル誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース)が挙げられる。
【0059】
本明細書中で使用する場合、「多糖」は、少なくとも3つの単糖の組み合わせを意味し、これらは一般的に、グリコシド結合により連結される。適切な多糖の代表的な例としては、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロースおよびその誘導体(例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)、β−グルカン、アラビノキシラン、カラゲナン、ペクチン、グリコゲン、フコイダン、コンドロイチン(chondrotin)、ペントサン、ケラタン、アルギネート、ならびにそれらの塩および誘導体(エステルおよび硫酸塩を含む)が挙げられる。1つの局面において、この組成物は、多糖およびキャリアにより分散された抗微小管剤を含む。
【0060】
代表的な多糖としては、ヒアルロン酸(ヒアルロナンとしても公知である)およびその誘導体(例えば、米国特許第5,399,351号、同第5,266,563号、同第5,246,698号、同第5,143,724号、同第5,128,326号、同第5,099,013号、同第4,913,743号、および同第4,713,448号を参照のこと)(ヒアルロン酸のエステル、部分エステル、および塩を含む)が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用する場合、ヒアルロン酸(HA)は、D−グルクロン酸およびN−アセチル−D−グルコサミン、ならびにそれらの塩および誘導体の反復サブユニットを有する酸性多糖を含む。HAは、天然供給源(例えば、雄鶏のとさかおよびヒト臍帯)から単離され得る(HAはまた、ヒト眼の硝子体で見出される)か、または高重合化ムコ多糖として特定の細菌から単離され得る。天然に存在するHAは、本発明の時点での当業者に公知の受け入れられた手順に従って精製され得る。HAはまた、架橋HA(例えば、ヒラン)または非架橋HAとして合成により生成され得る。
【0061】
ヒラン(hylan)とは、増加した分子量ならびに増加した化学的特性および/または弾粘特性を有する、架橋したヒアルロン酸である。ヒラン(ヒラン繊維)は、例えば、以前に記載されたように(米国特許第4,713,448号を参照のこと)ホルムアルデヒドを使用して雄鶏の鶏冠から調製されたHAから調製され得る。さらに、例としてであるが限定ではなく、ヒアルロン酸の架橋誘導体としてはまた、ビニルスルホンと架橋したもの(米国特許第4,605,691号を参照のこと)または他の低分子量のポリマーと架橋したもの(米国特許第4,582,865号を参照のこと)が挙げられる。このような架橋をまた使用して、ヒラン繊維を調製し得る。本明細書中において使用される場合、架橋は、完全であっても部分的であってもよい。
【0062】
HAの例示的な塩としては、ヒアルロン酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されず、50,000〜5×106の範囲の分子量を有し得る、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のものが挙げられる。より高い分子量のHA(例えば、8×106と1.3×107との間の分子量を有するHA)が、本発明の組成物において使用され得る。天然の供給源(例えば、雄鶏の鶏冠)は、1×106〜4.5×106の間の分子量のHAナトリウムを含有し得、これは、加熱によって、30,000〜200,000の分子量に分解し得る。メチルエステルで修飾されたHAもまた、本発明の組成物中に存在し得、これは、例えば、エーテル中のジアゾメタンで高分子量のHAを処理することによって、得られ得る(Jeanlozら、J.Biol.Chem.186:495−511、1950)。
【0063】
天然に存在するHAの修飾された誘導体の特定の利点としては、改善された薬理学的特性および治療特性(例えば、哺乳動物(ヒト、ウマ、およびイヌが挙げられる)のような患者に投与した際の、天然に存在する酵素による分解に対する安定性および/または耐性)が挙げられ得る。HAの代表的なエステルは、脂肪族アルコール、芳香族脂肪族(araliphatic)アルコール、脂環式アルコールまたは複素環式(etherocyclic)アルコールなどを使用して、調製され得る。HAの利用可能なカルボキシルの全てまたは任意の部分が、エステル化され得る。エステル修飾を使用して、HAの溶解度を増加させ得る。混合エステルを含むヒアルロン酸(hyaruronic acid)(例えば、脂肪族アルコールでの部分的処理、引き続く芳香族脂肪族アルコールでの処理であって、これは、当業者に公知の中間精製工程を必要とし得る)もまた企図される。
【0064】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される多糖類を含有する。より好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ヒアルロン酸またはその誘導体を含有する。別の好ましい実施形態において、ヒアルロン酸またはその誘導体は、架橋される(完全にかまたは部分的に)。別の好ましい実施形態は、架橋されておらず、そして約50kDa〜約6000kDaの範囲の粘度平均分子量を有する、ヒアルロン酸またはその誘導体を包含し、より好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体の粘度平均分子量は、800kDaより大きいか、または約900kDaより大きい。さらなる好ましい実施形態において、この組成物は、本明細書中に記載されるように、ヒドロゲルの形態である。
【0065】
本明細書中において使用される場合、「ポリペプチド」とは、ペプチド、タンパク質、環状タンパク質、分枝鎖タンパク質、ポリアミノ酸、およびこれらの各々の誘導体(当該分野において公知の、天然には存在しないアミノ酸での誘導体を含む)を包含し、これらは、天然にかまたは合成的に誘導され得る。「単離されたペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質」とは、夾雑細胞成分(例えば、炭水化物、脂質、核酸(DNAまたはRNA)あるいは本質的にポリペプチドに会合する他のタンパク質様不純物)、を実質的に含まない、アミノ酸配列である。好ましくは、単離されたポリペプチドは、所望の用量で、治療用途のために十分に純粋である。本発明の組成物および方法に適切なポリペプチドの代表的な例としては、ポリアミノ酸のホモポリマー(例えば、ポリ(L−グルタミン酸))、少なくとも2つの異なるアミノ酸を含むポリアミノ酸のコポリマー、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、コラーゲン、アルブミン、フィブリンおよびゼラチンが挙げられる。1つの局面において、この組成物は、キャリアによって分散された、ポリペプチドおよび抗微小管剤を含有する。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、またはゼラチンである。
【0066】
(C.組成物、その製造方法、およびキット)
広範な種々の形態が、本発明の組成物によって形成され得、これには例えば、棒形状のデバイス、ペレット、スラブ、粒子、ミセル、フィルム、モールド、縫合糸、ねじ、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、スプレー、錠剤、およびカプセルが挙げられる(例えば、Goodellら,Am.J.Hosp.Pharm.43:1454−1461,1986;Langerら,「Controlled release of macromolecules from polymers」,Biomedical Polymers,Polymeric Materials and Pharmaceuticals for Biomedical Use,Goldberg,E.P.,Nakagim,A.(編)Academic Press,113−137頁,1980;Rhineら,J.Pharm.Sci.69:265−270,1980;Brownら,J.Pharm.Sci.72:1181−1185,1983;およびBawaら,J.Controlled Release 1:259−267,1985を参照のこと)。治療剤は、ポリマーのマトリックス中への吸蔵によって連結されても、共有結合によって結合されても、マイクロカプセル中にカプセル化されてもよい。本発明の特定の好ましい実施形態において、治療組成物は、非カプセル処方物または非錠剤処方物中(例えば、大きさがナノメートルからマイクロメートルの範囲の粒子(これは、球状であり得る)、ペースト、ねじまたは種々のサイズの縫合糸、フィルムおよびスプレー)に提供される。
【0067】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、またはラップに処方され得る。ゲルは、Martin’s Physical Pharmacy(第4版、Alfred Martin,Lea & Febiger,Philadelphia,1993,574−575頁)に記載されるような、比較的高い降伏値によって特徴付けられる、半固体である。ゲルは、上昇した粘度および弾性のような特性を有し、これらは、水のような水性媒体での希釈の増加と共に、低下し得る。ゲルは、架橋されていないポリマーおよび/または部分的に架橋したポリマーのみを含有し得る。あるいは、ポリマーは、本明細書中でヒドロゲルと定義される系を形成するように、架橋され得る。ヒドロゲルは、水のような水溶液で希釈される場合に、上昇したレベルの粘度および弾性を維持する。架橋は、いくつかの手段によって達成され得、この手段としては例えば、共有結合、水素結合、イオン結合、疎水性結合、キレート錯化などが挙げられる。ゲルは、架橋されていない材料、完全に架橋された材料、および部分的に架橋された材料を、含有し得る。
【0068】
本明細書中に記載される組成物の任意のものに加えて、薬学的にまたは獣医学的に受容可能な任意のビヒクル、キャリア、希釈剤または賦形剤が、必要に応じて他の成分とともに、含まれ得る。治療用途のための薬学的または獣医学的に受容可能な賦形剤は、薬学の分野において周知であり、そして例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(以前はRemington’s Pharmaceutical Sciences),Lippincott WilliamsおよびWilkins(A.R.Gennaro編,第20版,2000)、およびCRC Handbook of Food,Drug,and Cosmetic Excipients,CRC Press(S.C.Smolinski編,1992)に記載されている。例えば、生理学的pHの、滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝化生理食塩水が、使用され得る。防腐剤、滅菌剤、色素および矯味矯臭剤さえもが、組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、防腐剤として添加され得る。さらに、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。好ましい実施形態において、キャリアによってかまたはキャリア中に分散される抗微小管剤が、次いで、標的部位(例えば、動脈接合部)、または炎症性疾患に罹患する患者に送達するために、タンパク質または多糖類に添加され得る。あるいは、抗微小管剤は、ナノ粒子またはマイクロエマルジョンを形成するキャリアによって分散され得、次いで、標的または患者への送達のために、タンパク質または多糖類と混合され得る。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、哺乳動物である患者に投与され、より好ましくは、この哺乳動物は、ヒト、ウマまたはイヌである。
【0069】
上記のように、特定の多糖類およびポリペプチドは、本発明の組成物において、キャリアとして機能し得る。これらとしては、以下を含有する組成物が挙げられる:α−シクロデキストリン、βーシクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンの複合体(こられは、パクリタキセルの溶解度を増加させ得る)(例えば、Cserhatiら,J.Pharm.Biomed.Anal.13:533−41,1995;Grosseら,Eur.J.Cancer 34:68−74,1998;Leeら,Carbohyd.Res.334:119−26,2001;Sharmaら,J.Pharm.Sci.84:1223−30,1995;Dordunoo & Burt,Int.J.Pharm.133:191−201,1996)ならびに1:1と4:1との間の薬物:ポリマーのモル比率でアルブミンと複合体形成したパクリタキセル(例えば、Purcellら,Biochim.Biophys.Acta 1478:61−8,2000);アルブミンのようなタンパク質のコーティングで安定化された、パクリタキセルの非ポリマー性ナノ粒子(WO 00/71079;WO 98/14174);パクリタキセルとアミノ酸(L−グルタミン酸およびポリ(L−グルタミン酸)が挙げられる)との結合体(例えば、Liら,Cancer Chemother Pharmacol 2000(46)416−22);Luoら,Biomolecules 1:208−18,2000によって記載された型の化学を使用して調製された、パクリタキセルとヒアルロン酸との結合体。従って、キャリア中に分散された抗微小管剤を含有する組成物は、当該分野において公知であったように、そして本明細書中に記載されるように作製され得、次いで、これらは、ポリペプチドまたは多糖類と適切に組み合わせられ得る。
【0070】
本発明の特定の局面において、治療組成物は、生体適合性であるべきであり、そして数日〜数ヶ月にわたって、1種以上の治療剤を放出するべきである。さらに、本発明の治療組成物は、好ましくは、数ヶ月間安定であるべきであり、そして滅菌状態で製造され得るか、もしくは保存され得るか、またはその両方であり得るべきである。
【0071】
本発明の特定の局面において、治療組成物は、特定の用途および分散形態(例えば、ミセル、ナノ粒子、および微小球)に依存して、5nm〜500μmの範囲の任意の大きさを含む形態で分散され得る。特定の実施形態において、抗微小管剤が、ミセルを形成するキャリア中に分散される場合、このミセルは、好ましくは、約10nm〜約200nm、より好ましくは、15nm〜約150nm、そして最も好ましくは20nm〜約100nmの範囲の平均直径を有する。あるいは、このような組成物はまた、スプレーとして容易に適用され得、これは次いで、その組成物が適用される表面上で、フィルム、コーティング、またはラップに固化し得る。特定の実施形態において、スプレーは、広範な範囲の大きさを有する微小球から調製され得、これは例えば、0.1μm〜10μm、10μm〜30μm、および30μm〜100μmの範囲であり得る。
【0072】
本発明のなお他の局面において、本発明の治療組成物は、フィルムとして形成され得る。好ましくは、このようなフィルムは、一般に、厚さが5mm未満、4mm未満、3mm未満、2mm未満、または1mm未満であり、より好ましくは、厚さが0.75mm未満または0.5mm未満であり、そして最も好ましくは、500μm未満である。このようなフィルムは、好ましくは、良好な引張り強度(例えば、50N/cm2より大、好ましくは、100N/cm2より大、そしてより好ましくは、150N/cm2または200N/cm2より大)を有して可撓性であり、良好な癒着特性(すなわち、湿った表面または湿潤表面に容易に癒着する)であり、そして制御された透過性を有する。
【0073】
より好ましくは、本発明の治療組成物は、種々のペースト形態またはゲル形態で調製され得る。例えば、本発明の一つの実施形態において、ある温度(例えば、37℃より高い温度)で液体であり、そして別の温度(例えば、周囲の体温、または37℃よりも低い任意の温度)で固体または半固体である、治療組成物が提供される。より好ましい実施形態において、ポリペプチドまたはポリサッカリドは、ヒドロゲルを形成する。このようなヒドロゲルは、水溶液中にポリペプチドまたはポリサッカリドを含み、これは、添加した場合、ヒドロゲルの特性を失うことなく、より多くの水溶液を吸収し得る。例えば、非炎症誘発性分子量(約900kDaよりも多い分子量)および約10mg/mlの濃度を有する、ヒアルロン酸の水溶液は、ヒドロゲルの形態である。この水溶液は、さらに、抗微小管剤のためのキャリアとして役立つか、または他の機能(例えば、緩衝剤、抗菌安定剤、または酸化防止剤)として役立つ、1種以上の賦形剤を含み得る。
【0074】
好ましい実施形態において、キャリアは、抗微小管組成物においてミセルを形成し、ここで、このミセルは、抗微小管剤を含む。好ましくは、ミセルを形成するキャリアは、キトサンもしくはその誘導体、または両親媒性ブロックコポリマーを含む。特定の実施形態において、このブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックコポリマーおよびポリエーテル親水性ブロックコポリマーを含むか、またはこのブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。なお他の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、生分解性成分を含む。他の実施形態において、ミセルは、約10nm〜約200nmの範囲の平均直径、より好ましくは、約15nm〜約150nmの範囲の平均直径、そして最も好ましくは、約20nm〜約100nmの範囲の平均直径を有する。なお他の実施形態において、キャリアは、抗微小管剤を含む、ナノ粒子を形成し、ここで、このナノ粒子は、さらに、ナノ球体またはナノカプセルであり得る。
【0075】
なお別の実施形態において、このキャリアは、共溶媒を含み、ここで、この共溶媒は、水中において、少なくとも10容量%(v/v)の濃度で水と混和性であり、そしてこの抗微小管剤は、水および共溶媒の混合物中で溶解性である。好ましい実施形態において、この共溶媒は、1種以上のエタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、N−メチルピロリジノン(NMP)、ポリエチレングリコール(PEG)もしくは約750g/molまでの分子量を有するPEG誘導体、またはジメチルスルホキシドであり、そしてより好ましくは、1種以上のPEG200、PEG300、エタノール、エトキシジグリコール、およびNMPである。他の好ましい実施形態において、この抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモモリド(discodermolide)、コルヒチン、ビンカアルカロイド、およびこれらの任意のアナログまたは誘導体であり、より好ましくは、抗微小管剤は、タキサンを含み、ここで、このタキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、このタキサンは、パクリタキセルである。本明細書中に記載される全ての実施形態において、1種以上のキャリアは、同様に、治療剤(例えば、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体)を分散および送達するために利用され得る。
【0076】
一つの実施形態において、キャリアは、水中油型エマルジョン、抗微小管剤を含む、分散された非水相を含有するエマルジョン、および連続相含有水を形成する。好ましい実施形態において、エマルジョンの非水相は、ベンジルベンゾエート、トリブチリン、トリアセチン、サフラワー油、およびトウモロコシ油のうちの少なくとも1種を含む。好ましくは、分散相は、約100nm未満、より好ましくは、約200nm未満、そして最も好ましくは、約300nmL未満の平均直径を有する滴中に存在する。一つの好ましい実施形態において、このエマルジョンは、マイクロエマルジョンであり得る。
【0077】
別の局面において、キャリアは、マイクロエマルジョンの形態を取り得る。10%未満〜70%を越える範囲の水含量を有する、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンが、調製され得、但し、他の成分(親油性相および界面活性剤は、1種以上の共界面活性剤である)は、適切な割合である。親油性相は、例えば、生体適合性オイルまたはLabrafac(登録商標)脂質親和体を含み得る。他の例示的なマイクロエマルジョン成分(界面活性剤および共界面活性剤を含む)としては、Labrasol(登録商標)(PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド)、Gelot(登録商標)64(グリセリルステアレートおよびPEG−75ステアレート)、Tefose(登録商標)63(PEG−6ステアレートおよびグリコールステアレートおよびPEG32ステアレート)、Plurol(登録商標)Diisostearique(ポリグリセリル−3−ジイソステアレート、CAS66082−42−6)、Plurol(登録商標)Oleique(ポリグリセリル−6−ジオレアート)、Transcutol(登録商標)(エトキシジグリコール)、Labrafil(登録商標)(例えば、Labrafil(登録商標)M 1944 CS,Oleoyl Macrogol−6グリセリド)、Labrafac(登録商標)PG(ポリプロピレングリコールカプリレート/カプレート)、Peceol(登録商標)(グリセリルモノオレアート)(Gattefosse);およびプロピレングリコールが挙げられる。例示的な界面活性剤系は、31.3:13.26の比のLabrasol(登録商標):Plurol(登録商標)脂質親和体である。この界面活性剤系は、9%〜少なくとも40%の水を含むマイクロエマルジョン中で、親水性相(例えば、Labrafac(登録商標)脂質親和体)とともに使用され得る。
【0078】
特定の状況下で、本発明の組成物は、例えば、静脈内バックにおいて使用するために希釈する必要性があり得る。一つの実施形態において、請求項1〜52のいずれか1項に記載の組成物を水溶液(塩化ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、モノサッカリド、およびジサッカリドのうちの少なくとも1種を含む)と合わせるプロセスによって調製された、希釈組成物が、提供される。好ましい実施形態において、抗微小管剤は、希釈組成物中に以下の濃度で存在する:約0.01mg/ml〜約75mg/mlの濃度、より好ましくは、約0.1mg/ml〜約10mg/mlの濃度、そして最も好ましくは、約0.1mg/ml〜約1.5mg/mlの濃度。
【0079】
以下でより詳細に議論されるように、必要に応じて、有効な組成物を形成するために、本明細書中に記載されるキャリアのうちの1種内に取り込まれた本発明の抗微小管剤を調製および利用して、処置される疾患を特徴付ける過増殖細胞を感作することによって、近接照射療法の効率を増強し得る。
【0080】
他の局面において、本発明の組成物は、滅菌される。多くの医薬品は、滅菌されるように製造され、そしてこの診断基準は、USP XXII〈1211〉によって規定されている。本実施形態における滅菌は、産業において許容可能な多数の手段によって達成され得、そしてUSP XXII〈1211〉において列挙され得る(これには、ガス滅菌、電離放射線、および濾過が挙げられるが、これらに限定されない)。滅菌は、USP XXII〈1211〉にも記載される、滅菌処理(asceptic processing)と呼ばれるものによって維持され得る。ガス滅菌を使用した受容可能なガスは、エチレンオキシドを含む。電離放射線法のために使用される受容可能な放射型としては、例えば、コバルト60供給源からのγ線および電子ビームが挙げられる。代表的なγ放射線の線量は、2.5MRadである。濾過は、適切なポアサイズ(例えば、0.22μm)を有し、そして適切な材料(例えば、Teflon)のフィルターを使用して達成され得る。1つの局面において、ポリサッカリドが、ヒアルロン酸(HA)またはその誘導体である場合、この滅菌は、HAがγ放射線への曝露後に安定性を失う傾向があるので、放射線照射以外の方法によるべきである。
【0081】
別の局面において、本発明の組成物は、この組成物がその意図される目的のため(すなわち、薬学的組成物として)に使用され得る容器中に含まれる。重要である容器の特性は、以下:一般の媒体(例えば、水または他の水性媒体(例えば、生理食塩水))を添加するのを可能にする一定容積の空いたスペース;光エネルギーにより容器内の組成物が損傷するのを防止するための許容可能な光透過特性(USP XXII〈661〉と呼ばれる);容器材料内で除去される許容可能な制限(USP XXIIと呼ばれる);および水分に対する許容可能な障壁キャパシティー(USP XXII〈671〉と呼ばれる)または酸素に対する許容可能な障壁キャパシティーである。酸素が透過する場合において、これは、不活性ガス(例えば、高純度の窒素)または希ガス(例えば、アルゴン)の正圧を容器中に含ませることによって制御され得る。用語「USP」は、U.S.Pharmacopeia(米国薬局方)をいう(www.usp.org,Rockville,MDを参照のこと)。
【0082】
医薬のための容器を作製するために使用される代表的な物質としては、USP I型からIII型およびNP型ガラス(USP XXII〈661〉と呼ばれる)、ポリエチレン、Teflon(登録商標)、シリコーン、およびグレイ−ブチルゴムが挙げられる。非経口のために、USP I型〜III型のガラスおよびポリエチレンが、好ましい。さらに、容器は、1種よりも多いチャンバ(例えば、二重チャンバシリンジ)を含み得、分離溶液の押出しおよび混合により、単一の生物活性組成物の生成を可能にする。一つの実施形態において、キャリアによって分散される抗微小管剤は、第1送達チャンバ中に存在し得、そしてポリペプチドまたはポリサッカリドは、第2送達チャンバ中に存在し得る。
【0083】
一つの局面において、本発明の組成物は、有効な量で存在する1種以上の保存剤もしくは静菌剤(例えば、ビスマストリブロモフェネート、メチルヒドロキシベンゾエート、バシトラシン、エチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、エリスロマイシン、クロロクレゾール、塩化ベンゾアルコニウムなど)を含み、組成物を保存および/または組成物中での細菌の増殖を阻止する。保存剤の例としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。一つの局面において、本発明の組成物は、1種以上の殺菌(bactericidal)剤(殺菌(bacteriacidal)剤としても公知である)を含む。一つの局面において、本発明の組成物は、有効量で存在する、1種以上の抗酸化剤を含む。抗酸化剤の例としては、亜硫酸塩およびアスコルビン酸が挙げられる。一つの局面において、本発明の組成物は、1種以上の着色剤(線量としても言及される)を含み、これは,組成物に観測可能な色を与えるのに有効な量で存在する。着色剤の例としては、食物に適した色素(例えば、F.D.& C.色素としても公知の色素)および天然の着色剤(例えば、グレープスキン抽出物、ビートレッド粉末、βカロチン、アンナット、カルミン、ウコン、パプリカなど)が挙げられる。
【0084】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、凍結乾燥のプロセスに供せられ、このプロセスは、上述の組成物のうちのいずれかを凍結乾燥して、凍結乾燥した粉末を作製することを含む。さらに、本発明の組成物は、上記のように、スプレー乾燥され得る。好ましい実施形態において、このプロセスは、水または他の水性媒体(例えば、注射用のベンジルアルコール含有静菌水)を用いて、凍結乾燥した粉末を再構築し、再構築された溶液を作製することを含む(Bacteriostatic Water for Injection,Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)。
【0085】
この組成物は、単一投薬ユニットまたは形態(例えば、フィルムまたはゲル)として患者に投与され得、そしてこの組成物は、複数の投薬ユニット(例えば、スプレーとしてのエアロゾル形態)として投与され得る。例えば、抗微小管剤処方物を滅菌し、日常的に測定される調剤を提供するように選択された直径のプラスチック積層ポーチまたはプラスチックチューブを、単一使用でパッケージングし得る。一つの例において、容器は、炎症状態を処置または予防するために、0.5mlの抗微小管剤組成物(例えば、ゲル形態)を標的部位または被験体の制限領域に調剤することを意図する直径を有し得る。代表的な標的は、例えば、関節炎の関節の付近またはその関節内に存在する。別の局面において、本発明の組成物はまた、インビトロ(例えば、実験室の実験系)で使用するために処方され得る。
【0086】
本発明の組成物を作製するためのプロセスもまた提供される。1つの実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、(a)抗微小管剤をキャリアに接触させて、キャリアによって分散される抗微小管剤を形成する工程、および(b)ポリペプチドまたは多糖と(a)を組み合わせて、それによって、組成物を形成する工程、を包含する。別の実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、(a)水性媒体において、ポリペプチドまたは多糖とキャリアとを組み合わせる工程、および(b)抗微小管剤を(a)に添加して、それによって、組成物を形成する工程であって、ここで、この抗微小管剤が、キャリアによって分散される、工程、を包含する。1つの実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中に記載される多糖であり、そして別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中に記載されるポリペプチドである。好ましい実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、ミセルを形成するキャリアを生じ、このミセルは、抗微小管剤を含有する。好ましくは、ミセルを形成するキャリアは、キトサンもしくはその誘導体、または両親媒性ブロックコポリマーを含む。特定の実施形態において、ブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ブロックコポリマーを含むか、またはブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。なお他の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、生分解性成分を含む。他の実施形態において、ミセルは、約10nm〜約200nmの範囲の平均直径、より好ましくは、約15nm〜約150nmの範囲の平均直径、最も好ましくは、約20nm〜約100nmの範囲の平均直径を有する。
【0087】
なお他の実施形態において、プロセスは、抗微小管剤を含むナノ粒子を形成するキャリアを用いて組成物を製造する工程を包含し、ここで、このナノ粒子は、さらに、ナノスフェア(nanosphere)またはナノカプセルのいずれかであり得る。なお別の実施形態において、キャリアは、共溶媒を含み、ここで、この共溶媒は、水中約10%v/vの濃度で水と混和し得、そして抗微小管剤は、水および共溶媒の混合物中に可溶である。好ましい実施形態において、共溶媒は、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、N−メチルピロリジノン(NMP)、ポリエチレングリコール(PEG)もしくは約750g/モルまでの分子量を有するPEG誘導体、またはジメチルスルホキシドのうちの1つ以上であり、より好ましくは、PEG 200、PEG 300、エタノール、エトキシジグリコール、およびNMPのうちの1つ以上である。他の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモリド(discodermolide)、コルヒチン、ビンカアルカロイド類、およびこれらのいずれかのアナログもしくは誘導体であり、より好ましくは、抗微小管剤は、タキサンを含み、ここで、このタキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、タキサンは、パクリタキセルである。特定の好ましい実施形態において、このプロセスは、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、ペースト、またはラップ(wrap)から選択される形態の組成物を生じ、より好ましくは、ヒドロゲルである。
【0088】
他の好ましいプロセスにおいて、ポリペプチドまたは多糖は、分散された抗微小管剤と組み合わせる前に、水性媒体中に懸濁または溶解され、この水性媒体は、所望のコンシステンシーを有する組成物(例えば、ゲルまたはヒドロゲル)を形成するために有用であり得る。好ましくは、本発明に従って組成物を作製するためのプロセスは、オートクレービング、照射または濾過のうちの少なくとも1つによって滅菌される。他の実施形態において、本明細書中に記載されるプロセスによって形成される組成物は、さらに、凍結乾燥または噴霧乾燥される。さらに、上記プロセスのいずれかによって製造される組成物が、本発明によって企図される。
【0089】
本発明はまた、炎症状態を処置するための組成物を作製するためのキットを企図する。このようなキットは、1つ以上の容器を含む。1つの局面において、キットは、キャリアおよび多糖またはポリペプチドによって分散される抗微小管剤を含む。好ましい実施形態において、キットは、キャリアによって分散される抗微小管剤を有する第1容器、および多糖またはポリペプチドを有する第2容器を含む。さらに好ましい実施形態において、キャリアによって分散される抗微小管剤は、ミセル、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シクロデキストリン複合体、共溶媒媒体、および界面活性剤を含む媒体からなる群より選択される形態であり、最も好ましくは、ミセルである。別の好ましい実施形態において、多糖またはポリペプチドは、固体、液体、ゲルまたはヒドロゲルの形態であり、最も好ましくは、ヒドロゲルである。1つの局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、およびそれらの誘導体から選択されるポリペプチドである。別の局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される多糖であり、最も好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体である。より好ましい実施形態において、抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、最も好ましくは、パクリタキセルである。他の局面において、抗微小管剤は、水性媒体に分散されるかまたはキット成分の少なくとも1つは、凍結乾燥または噴霧乾燥される。
【0090】
キットはまた、炎症疾患または標的部位を処置するために、本発明の抗微小管剤組成物の使用を記載する、記載されたものを含む。1つの好ましい実施形態において、この記載されたものは、多糖またはポリペプチドを、分散された抗微小管剤と組み合わせる前に、水性媒体に懸濁または溶解することを提供する。この記載されたものは、容器に直接適用され得るか、またはこの記載されたものは、パッケージング挿入物の形態で提供され得る。
【0091】
(III.臨床適用)
炎症状態の処置のための組成物および方法を理解するために、それぞれの臨床的適用は、以下にさらに詳細に考察される。本明細書中で利用される場合、用語「処置」とは、統計的または臨床的に有意な様式で、炎症性疾患の1つの局面またはマーカーを処置、阻害または予防するのに十分な量および/または時間での、所望の組成物または化合物の治療的投与をいうことが理解できる。本発明に従う抗微小管剤の治療効力は、首尾良い臨床的結果に基づき、そして炎症性疾患に関連する症状の100%の除去を必要としない。例えば、炎症部位において抗微小管剤活性のレベルを達成すること(これによって、患者は、炎症症状を解決し得るかもしくはそれ以外で根絶し得るか、または患者がより良い生活の質を有し得る)が十分である。
【0092】
特定の好ましい実施形態において、炎症状態を処置するための方法が本発明によって提供され、この方法は、必要な患者に、本明細書中に記載される抗微小管剤組成物を含む、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、この方法は、抗微小管剤を標的部位に送達する工程を包含し、ここで、この方法は、本明細書中に記載される抗微小管剤を形成する工程、および抗微小管剤組成物を水性環境に導入する工程を包含し、ここで、標的部位は、水性環境と接触する。好ましくは、上記方法によって処置される炎症状態は、炎症性関節炎、癒着、腫瘍切断部位、線維増殖(fibroproliferative)眼状態などであり得る。特定の実施形態において、上記方法に使用される組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、またはラップからなる群より選択される形態である。好ましくは、上記方法は、関節内、腹腔内、局所的、静脈内、眼または腫瘍の切除縁部から選択される経路によって、本明細書中に記載される組成物を投与するために使用される。より好ましい実施形態において、これらの方法の組成物に使用される抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、最も好ましくは、パクリタキセルである。好ましい実施形態において、上記方法は、本明細書中に記載される抗微小管組成物を、それを必要とする患者(この患者は、哺乳動物であり、より好ましくは、この哺乳動物は、ヒト、ウマ、またはイヌである)に投与するために使用される。
【0093】
(A.炎症性関節炎)
上記のように、炎症性関節炎(例えば、変形性関節症または慢性関節リウマチ)を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、患者に治療有効量の抗微小管剤を投与する工程を包含する。炎症性関節炎は、種々の状態を含むが、この状態には、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症(強皮症)、混合結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、および変形性関節症が挙げられるが、これらに限定されない(これらの全てが、顕著な症状として、炎症した、疼痛のある関節を特徴とする)。本発明の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、関節内注入によって、外科ペーストとして関節に直接投与され得るか、または別の経路(例えば、全身または経口)によって投与され得る。
【0094】
適切な抗微小管剤は、上に詳細に考察され、例えば、タキサン、ジスコデルモリド(discodermolide)、コルヒチンおよびCI980(Allenら,Am.J.Physiol.261(4 Pt.1):L315−L321,1991;Dingら,J.Exp.Med.171(3):715−727,1990;Gonzalezら,Exp.Cell.Res.192(1):10−15,1991;Stargellら,Mol.Cell.Biol.12(4):1443−1450,1992;Garciaら,Antican.Drugs 6(4):533−544,1995)ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン)(ter Haarら,Biochemistry 35:243−250,1996)、ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。
【0095】
このような薬剤は、特定の実施形態において、ポリマーキャリアとともに組成物として、または上記および下記の両方でより詳細に考察されるリポソーム処方物で送達され得る。
【0096】
炎症性関節炎の有効な抗微小管療法は、以下の1つ以上を達成する:(i)症状(罹患する関節の疼痛、腫脹および圧痛;朝のこわばり、弱さ、疲労、食欲不振、体重減少)の重篤度の減少;(ii)疾患の臨床的徴候(関節包の肥厚、滑膜肥大、関節滲出液、軟部組織拘縮、減少した範囲の運動、強直症および固定された変形)の重篤度の減少;(iii)疾患の関節外症候(リウマチ小節、脈管炎、肺小節(pulmonary nodule)、間質性線維症、心膜炎、上強膜炎、虹彩炎、フェルティ症候群、骨粗しょう症)の減少;(iv)疾患寛解/症状を有さない器官の頻度および期間の増加;(v)固定された障害(impairment)および障害(disability)を妨げること;ならびに/あるいは(vi)疾患の慢性的進行を妨げる/減弱させること。病理学的に、炎症性関節炎に対する効果的な抗微小管治療は、以下の内の少なくとも1つを生成する:(i)炎症性応答の減少、(ii)炎症性サイトカイン(例えば、IL−1、TNF−α、FGF、VEGF)の活性の破壊、(iii)滑膜細胞増殖の阻害、(iv)マトリクスメタロプロテアーゼ活性の遮断、および/または(v)新脈管形成の阻害。抗微小管剤は、上記結果のいずれかまたは全てを達成するために、最小用量で、関節内注射によって投与される。ポリペプチドまたは多糖自体は、単独で与えられる場合、ポリペプチドまたは多糖がいくらかの治療的利益を提供し得るという意味で、組成物に生物学的活性を与え得る。1つの局面において、抗微小管剤は、記載される分類に従って、類似の治療的利益、異なる治療的利益またはさらなる治療的利益を提供し得る。別の局面において、本発明は、相補的、付加的、または相乗的治療効果を企図する。相補的効果は、独立して評価され得るが、相乗的効果は、1つのセットの基準によって評価され得る。
【0097】
特定の局面において、抗微小管剤が、本明細書中に記載される任意の組成物内に、上記の目的を達成するのに十分な様式で投与され得る。しかし、好ましい投与方法は、共溶媒系、ミセル状のリポソームまたは微粒子の分散から選択されるキャリア内にタンパク質またはポリサッカリドを有する抗微小管薬物の関節内注射である。1つの実施形態において、好ましくは、ポリサッカリドは、ヒアルロン酸もしくはそのナトリウム塩またはそれらのうちの1つを含むヒドロゲル、および抗微小管剤、パクリタキセルであり、そのキャリアが、その中に含有される。
【0098】
抗微小管剤は、疾患の進行を防ぐため、疾患の緩和を延長させるため、また活動的な疾患の症状を軽減するために、長期の低用量治療(例えば、少なくとも3回繰り返される毎週または毎月の関節内注射)として投与され得る。あるいは、治療薬は、急性の活動的な疾患の緩和を誘導させるために「パルス」療法(例えば、毎週または毎月投与される、より多い用量の治療の1〜3回の関節内注射)としてより多い用量で投与され得る。これらの目的を達成し得る最低限の用量が用いられ得、そして患者、疾患の重篤度、および投与される薬剤の処方に従い変化し得る。
【0099】
特定の好ましい実施形態において、例えば、その後の抗微小管剤および用量スケジュールは、4〜12週間毎に、許容される場合、ポリサッカリド(例えば、ヒアルロン酸またはその誘導体)と組み合わせてキャリア(例えば、ミセル)中でそれを必要とする患者に与えられ得る。好ましくは、これらの組成物は、関節内注射により投与される。
【0100】
炎症性疾患がより強度である場合の特定の他の実施形態において、例示的な抗微小管剤の好ましい投与方法は、全部で1〜6用量(許容される場合)か、または症状が静まるまで、1〜4週間毎に、以下の様に与えられる:
従って、1つの好ましい実施形態は、キャリアおよびヒアルロン酸またはその誘導体により分散された抗微小管剤を含む組成物であり、その組成物は、滅菌形態である。好ましくは、キャリアにより分散された抗微小管剤は、ミセル、ナノスフィア、または共溶媒組成物の形態である。抗微小管剤は、最も好ましくはパクリタキセルまたはその誘導体であり、より好ましくはパクリタキセルであり、そして最も好ましくはヒドロゲルの形態で分散されている。
【0101】
(B.癒着)
通常別々である身体組織が一緒に成長する複合工程である、癒着形成は、外科的外傷の結果として生じることが最も一般的に考えられている。これらの手術後の癒着は、主要な婦人科手術を受ける患者の60〜90%で生じ、そして産業化社会において、腸閉塞および不妊症の最も一般的な原因の1つを示す。他の癒着処理された合併症としては、慢性的な骨盤の疼痛、尿道閉塞および排尿機能不全が挙げられる。現在、手術時に手術部位に配置されるヒアルロン酸またはセルロースにより作製された不活性な外科障壁のような予防的治療が、癒着形成を防ぐために用いられる。種々の様式の癒着予防が、試験されており、以下:(1)フィブリン沈着の予防、(2)局所的組織炎症の軽減、および(3)フィブリン沈着物の除去が挙げられる。フィブリン沈降は、機械的であるか、または粘性溶液からなる物理的障壁の使用を介して予防される。多くの調査者が癒着予防障壁を使用しているが、多くの技術的な困難性が存在する。炎症は、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬物のような薬物の投与により軽減される。しかし、動物モデルにおけるこれらの薬物の使用の結果は、炎症応答の程度および全身性副作用に起因する用量制限に起因して推奨されていない。最後に、フィブリン沈降物の除去は、タンパク質溶解酵素およびフィブリン溶解酵素を用いて調査されている。これらの酵素の臨床使用に対する潜在的な合併症は、過度の出血の可能性である。
【0102】
従って、本発明の他の局面において、患者に可溶化された(例えば、ミセルまたはリポソームが含有する)抗微小管剤を含むタンパク質またポリサッカリドを投与することによって癒着を処置および/または予防するための方法が提供される。
【0103】
広範な種々の動物モデルが、特定の治療的組成物または治療レジメンを評価するために利用され得る。簡単には、腹膜の癒着は、重篤に加えられた損傷の結果として、動物において生じ、これは通常、2つの隣接する表面が関係する。損傷は、虚血に起因するか、または外部物質の導入に起因する機械的なものであり得る。機械的損傷としては、腸の破砕(Choateら、Arch.Surg.88:249−254、1964)および腸壁の外層の剥離または除去(Gustavssonら、Acta Chir.Scand.109:327−333、1955)が挙げられる。腸の主要な脈管の、ループへの分離は、虚血を誘導する(Jamesら、J.Path.Bact.90:279−287、1965)。領域に導入され得る外部物質としては、タルク(Greenら、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.133:544−550、1970)、ガーゼスポンジ(LehmanおよびBoys、Ann.Surg 111:427−435、1940)、毒性化合物(Chancy、Arch.Surg.60:1151−1153、1950)、細菌(Moinら、Am.J.Med.Sci.250:675−679、1965)および便(Jackson、Surgery 44:507−518、1958)が挙げられる。
【0104】
現在、代表的な癒着予防モデルとしては、ウサギ子宮(Linskyら、J.Reprod.Med.32(1):17−20、1987)、ウサギ子宮角の切除を含むウサギ子宮角モデル;子宮の切除および脈管遮断(Wisemanら、J.Invest Surg.7:527−532、1994)を含む脈管遮断モデル;ならびに,壁側腹膜のパッチの摘出および盲腸の切除を含む、ウサギ盲腸側壁モデル(WisemanおよびJohns、Fertil.Steril.Suppl:25S、1993)が挙げられる。
【0105】
癒着を処置するための代表的な抗微小管剤は、上で詳細に議論されており、そしてタキサン、コルヒチンおよびCI 980(Allenら、Am.J.Physiol.261(4 Pt.1):L315−L321、1991;Dingら、J.Exp.Med.171(3):715−727、1990;Gonzalezら、Exp.Cell.Res.192(1):10−15、1991;Stargellら、Mol.Cell.Biol.12(4):1443−1450、1992;Garciaら、Antican.Drugs 6(4):533−544、1995)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン)、ディスコダーモリド(discodermolide)(ter Haarら、Biochemistry 35:243−250、1996)ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。
【0106】
本明細書中に提供される薬剤、組成物、および方法を使用して、広範な種々の癒着および手術の合併症が、処置または予防され得る。癒着形成または望ましくない瘢痕組織の蓄積および/もしくは被包は、種々の手術手順を悪化させる。上記のように、外科的癒着は、腹腔または骨盤腔の任意の開放手術手順または内視鏡手術手順を実質的に複雑にする。上記のように、外科的癒着は、腹腔または骨盤腔の開放手術手順または内視鏡手術手順を実質的に複雑にする。外科移植物の被包はまた、胸部再構築手術、関節置換手術、ヘルニア修復手術、人口血管移植手術、および神経手術を複雑にする。各々の場合において、移植物は、線維性結合組織被膜により被包され、これは、外科移植物(例えば、胸部移植物、人工関節、外科メッシュ、血管移植物、硬膜パッチ)の機能を悪化または害する。慢性炎症および瘢痕はまた、慢性の静脈洞炎を矯正するための手術または慢性炎症の他の領域(例えば、異物;真菌性またはマイコバクテリウムの感染)の除去の間に生じる。
【0107】
抗微小管剤は、統計学的に有意な結果を達成する任意の様式で投与され得る。好ましい方法としては、管周投与(手術時の直接投与または、内視鏡、超音波、CT、MRI、または透視装置のガイドを用いた投与);外科的移植物の「コーティング」;および手術部位での薬物溶出ポリマー移植物の配置が挙げられる。
【0108】
パクリタキセルについて、種々の実施形態が、癒着の処置のために記載されている。1つの好ましい実施形態において、1〜15mgのパクリタキセルが、ヒアルロン酸と組み合わせられて、ミセルキャリア中に充填され、そして「ペースト」、「フィルム」、または「ラップ」として腸間膜表面に適用され、これは、外科的癒着の数が減少するように、一定の期間にわたり、薬物を放出する。内視鏡手順の間、ミセル−ヒアルロン酸調製物の組み合わせに含まれる1〜15mgのパクリタキセルが、手術の間、「スプレー」として、内視鏡中の送達口を介して、操作される腹膜器官および骨盤器官の腸間膜に適用される。別の好ましい実施形態において、1〜15mgのパクリタキセルが、移植物近傍での被包/不適切な瘢痕を予防するために、ミセル−ヒアルロン酸組成物を介して、外科的移植物(例えば、胸部移植物、人口関節、脈管移植物)の表面に適用される。なお別の好ましい実施形態において、0.25〜15mgのパクリタキセルを含むミセル−ヒアルロン酸移植物が、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕を軽減するように、手術部位に直接(例えば、静脈洞、胸部空洞、腹腔、または神経手術の間の操作部位に直接)適用される。別の実施形態において、1〜15mgのパクリタキセル(および腫瘍切除手術の一部として用いられる場合、250mgまでのパクリタキセル)を含む腹腔内の外科的洗浄流体が、外科医によって、手術時または手術直後に投与される。好ましくは、この洗浄流体は、粘膜粘着特性(mucoadherence)(すなわち、腹部の腹間膜および腹膜表面に選択的に粘着する)を有する。
【0109】
ドセタキセルについて、種々の実施形態が、癒着の管理のために記載される。好ましい実施形態において、0.5〜10mgのドセタキセルがミセルキャリア中に充填され、ヒアルロン酸と組み合わせられて、腸間膜表面に、「ペースト」、「フィルム」、または「ラップ」として適用され、これは、外科的癒着の発生数が減少するように、一定の期間にわたり、薬物を放出する。内視鏡手順の間、ミセル−ヒアルロン酸調製物に含まれる0.5〜10mgのドセタキセルが、操作の間、「スプレー」として、内視鏡中の送達口を介して、操作される腹膜器官および骨盤器官の腸間膜に適用される。別の好ましい実施形態において、0.5〜10mgドセタキセルが、移植物近傍での被包/不適切な瘢痕を予防するために、ミセル−ヒアルロン酸キャリアを介して、外科的移植物(例えば、胸部移植物、人口関節、脈管移植物)の表面に適用される。なお別の好ましい実施形態において、0.1〜15mgのドセタキセルを含むミセル−ヒアルロン酸移植物が、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕を軽減するように、手術部位に直接(例えば、瘻、胸部空洞、腹腔、または神経手術の間の操作部位に直接)適用される。別の実施形態において、0.5〜10mgのドセタキセル(腫瘍切除手術の一部として用いられる場合、100mgまでのドセタキセル)を含む腹腔内の外科的洗浄流体が、外科医によって、手術時または手術直後に投与される。最後の実施形態において、さらなる粘膜粘着特性(すなわち、腹部の腹間膜表面および腹膜表面に選択的に粘着する)を有する流体が、好ましい。
【0110】
ビンクリスチンについて、種々の実施形態が、癒着の取り扱いについて記載される。好ましい実施形態において、0.01〜0.2mgの硫酸ビンクリスチンが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸中に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ラップ」として腸間膜表面に適用され、これらは、外科的癒着の発生率が減少されるような時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物に含まれる0.01〜0.2mgの硫酸ビンクリスチンが、内視鏡中の送達ポートを介して手術の間に操作される腹の器官および骨盤の器官の腸間膜に「スプレー」として適用される。別の好ましい実施形態において、0.01〜0.2mgの硫酸ビンクリスチンが、移植物の近くでのカプセル化/不適切な瘢痕を防ぐミセルのヒアルロン酸キャリアを介して外科的移植物(例えば、胸部移植物、人工関節、脈管移植片)の表面に適用される。なお別の好ましい実施形態において、0.01〜0.25mgの硫酸ビンクリスチンを含むミセルのヒアルロン酸移植物は、外科的部位に直接適用され(例えば、洞腔、胸部の腔、腹腔、または神経外科の間の手術部位に直接)その結果、炎症、癒着形成、または瘢痕の再発が減少される。別の実施形態において、0.01〜0.2mg(腫瘍切除手術の一部として使用される際、1.5mgまで)の硫酸ビンクリスチンを含む腹腔内外科的洗浄流体は、医師による手術時、または手術直後に投与される。この最後の実施形態について、粘膜癒着のさらなる特性を有する流体(すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する)が、好ましい。
【0111】
ビンブラスチンについて、種々の実施形態が、癒着の取り扱いについて記載される。好ましい実施形態において、0.2〜1.0mgの硫酸ビンブラスチンが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸中に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ラップ」のような腸間膜表面に適用され、これらは、外科的癒着の発生率が減少されるような、時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物中に含まれる0.2〜1.0mgの硫酸ビンブラスチンが、内視鏡の送達ポートを介して、手術の間操作される腹の器官および骨盤の器官の腸間膜に「スプレー」として適用される。別の好ましい実施形態において、移植物の近くでのカプセル化/不適切な瘢痕を防ぐためにミセルのヒアルロン酸キャリアを介して外科的移植物(例えば、胸部移植物、人工関節、脈管の移植片)の表面に0.2〜1.0mgの硫酸ビンブラスチンが適用される。なお別の好ましい実施形態において、0.2〜1.0mgの硫酸ビンブラスチンを含むミセルのヒアルロン酸移植物が、外科的部位に直接適用され(例えば、洞腔、胸部の腔、腹腔、または神経外科の間の手術部位に直接)その結果、炎症、癒着形成、または瘢痕の再発が減少される。別の実施形態において、0.2〜1.0mg(腫瘍切除手術の一部として使用される場合、3.7mgまで)の硫酸ビンブラスチンを含む腹腔内外科的洗浄流体は、医師による手術中、または直後に投与される。この最後の実施形態について、粘液癒着のさらなる特性を有する流体(すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する)が、好ましい。
【0112】
コルヒチンについて、種々の実施形態が、癒着の取り扱いについて記載される。好ましい実施形態において、1.0〜10mgの硫酸コルヒチンが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸中に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ラップ」のような腸間膜表面に適用され、これらは、外科的癒着の発生率が減少されるような時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物中に含まれる1.0〜10mgのコルヒチンは、内視鏡の送達ポートを介して、手術の間操作される腹の器官および骨盤の器官の腸間膜に「スプレー」として適用される。別の好ましい実施形態において、移植物の近くでのカプセル化/不適切な瘢痕を防ぐためにミセルのヒアルロン酸キャリアを介して外科的移植物(例えば、胸部移植物、人工関節、脈管の移植片)の表面に1.0〜10mgのコルヒチンが適用される。なお別の好ましい実施形態において、1.0〜10mgのコルヒチンを含むミセルのヒアルロン酸移植物が、外科的部位に直接適用され(例えば、洞腔、胸部の腔、腹腔、または神経外科の間の手術部位に直接)その結果、炎症、癒着形成、または瘢痕の再発が減少される。別の実施形態において、1.0〜10mg(腫瘍切除手術の一部として使用される場合、100mgまで)のコルヒチンを含む腹腔内外科的洗浄流体は、医師による手術中、または直後に投与される。この最後の実施形態について、粘液癒着のさらなる特性を有する流体(すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する)が、好ましい。
【0113】
(C.腫瘍切除部位)
本発明のさらなる局面内で、可溶性(例えば、リポソームまたはミセル含有)抗微小管剤を含むタンパク質またはポリサッカリドを患者に投与する工程を包含する、腫瘍切除部位を処置するための方法が提供され、その結果、癌の局部的な再発が阻害される。
【0114】
塊の原発性外科切除後の悪性疾患の局部的再発は、有意な臨床的問題を残したままである。原発性の胸部腫瘍の乳腺腫瘤摘出術を受けた1連の乳癌患者において、再発した疾患を有する患者の約2/3が、局部(すなわち、同じ胸部の腫瘍)疾患を有し、その一方で転移性疾患を有する患者は、1/3のみしか存在しなかった。他の病理学的研究は、大半の腫瘍の再発は、原発性の切除縁の2cm以内で生じることを実証している。故に、この問題にアドレスするために設計された処置が、非常に必要とされる。局部的再発はまた、脳腫瘍の外科的取り扱いにおける重要な問題である。例えば、本発明の1つの実施形態において、抗微小管組成物は、切除後に神経学的腫瘍の側面に投与され得、その結果、脳腫瘍(良性または悪性)の再発は阻害される。簡潔には、脳は、非常に機能的に局所化されている;すなわち、それぞれの特異的な解剖学的領域は、特異的な機能を実行するために特異化されている。故に、しばしば、その型よりも重要であるのは、脳腫瘍の病理学的位置である。重要な範囲における比較的小さい病変は、余り重要でない範囲におけるより大きな病変よりもかなり破壊的である。同様に、脳の表面上の病変は、容易に外科的に切除され得るが、その一方で脳の深部に位置する同じ腫瘍は、容易には切除され得ない(これは、病変に到達するために非常に多くの生態構造を切断しなければならない)。また、良性の腫瘍でさえも、いくつかの理由で危険であり得:これらは、重要な範囲で増殖し得、そして重大な障害を生じ得;たとえ、これらが外科的切除によって処置されるとしても不可能であり得;そして最終的には、未確認の部分が残されれば、これらは、頭蓋内圧を増大し得る。頭蓋は、膨張不可能な閉じられた空間である。故に、何かが1つの場所で増殖する場合、他の何かが、別の場所で圧縮され−その結果、頭蓋内で圧力が増大するか、または頭蓋内圧が増大する。このような状態が未確認のまま残される場合、生体構造は、圧縮され得、死を生じる。CNS(中枢神経系)悪性疾患の発生率は、100,000件当たり8〜16件である。脳の原発性悪性疾患の予後は悪く、たとえ、外科的切除後だとしても中央生存値は、1年よりも短い。これらの腫瘍、特にグリオーマは、外科的除去後の疾患の元の焦点の2cm以内で再発する優性局部疾患である。
【0115】
本明細書中に記載される組成物および方法を利用して処置され得る脳腫瘍の実例としては、以下が挙げられる:神経膠の腫瘍(例えば、未分化神経膠星状細胞腫、神経膠芽細胞種多形、毛様アストロサイトーマ、乏突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、粘液乳頭型脳室上衣腫、上衣下腫、脈絡叢乳頭腫);神経腫瘍(例えば、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、、神経節細胞腫、および髄芽細胞腫);松果体腫瘍(例えば、松果体芽細胞腫、および松果体腫);髄膜の腫瘍(Menigeal Tumor)(例えば、髄膜腫、髄膜の血管細胞腫、髄膜肉腫);神経鞘細胞の腫瘍(例えば、神経鞘腫(神経線維鞘(neurolemmoma))および神経線維腫);リンパ種(例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫(原発および2次の両方である、多数のサブタイプを含む);先天異常腫瘍(例えば、頭蓋咽頭腫、類表皮嚢胞、類皮嚢腫、およびコロイド嚢胞);ならびに転移性腫瘍(実質的に任意の腫瘍に由来し、最も一般的には、肺、胸部、黒色腫、腎臓および胃腸管腫瘍に由来する)。
【0116】
上述のように、癒着を処置するための例示的な抗微小管剤は、上で詳細に考察され、そしてタキサン(taxane),コルヒチンおよびCl980(Allenら、Am.J.Physiol.261(4 Pt.1):L315〜L321、1991;Dingら、J.Exp.Med.171(3):715〜727、1990;Gonzalezら、Exp.Cell.Res.192(1):10〜15、1991;Stargellら、Mol.Cell.Biol.12(4):1443〜1450、1992;Garciaら、Antican.Drugs6(4):533〜544、1995)、ビンカアルカロイド類(例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン)、ジスコダーモライド(discodermolide)(ter Haarら、Biochemistry 35:243〜250、1996)ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体を含む。
【0117】
本発明の1つの実施形態において、化合物および組成物は、腫瘍切除部位に直接投与される(例えば、抗微小管組成物で腫瘍の切除縁を洗浄するか、ブラッシングするか、さもなくばコーティングすることによって適用される)。本発明の特に好ましい実施形態において、悪性疾患の肝性切除、結腸腫瘍切除手術、胸部腫瘍摘除後、および神経外科的腫瘍切除手術後に、抗微小管組成物が適用される。
【0118】
パクリタキセルについて、種々の実施形態が、局部の腫瘍再発の取り扱いについて記載されている。1つの好ましい実施形態において、1〜25mgのパクリタキセルが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸に組み込まれ、そして切除表面に「ペースト」、「フィルム」、または「ゲル」として適用され、これらは、腫瘍再発の発生率が減少されるような期間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物に含まれる1〜25mgのパクリタキセルは、内視鏡の送達ポートを介して、切除部位に「スプレー」として適用される。別の実施形態において、10〜250mgのパクリタキセルを含む腹腔内の外科的洗浄流体は、手術時、または手術直後に投与される。この最後の実施形態について、粘膜癒着のさらなる特性を有する流体(すなわち、腹の腸間膜および腹膜表面に選択的に癒着する)が、好ましい。
【0119】
ドセタキセルについて、種々の実施形態が、局部腫瘍再発の取り扱いについて記載されている。1つの好ましい実施形態において、0.5〜15mgのドセタキセルが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除表面に適用され、これらは、腫瘍の再発の発生率が減少される時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物に含まれる0.5〜15mgのドセタキセルは、内視鏡中の送達ポートを介して、切除部位に「スプレー」として適用される。別の実施形態において、10〜100mgのドセタキセルを含む腹腔内の外科的洗浄流体は、手術時、または手術直後に投与される。この最後の実施形態について、粘膜癒着のさらなる特性を有する流体(すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する)が、好ましい。
【0120】
ビンクリスチンスルフェートに関して、局所的な腫瘍再発の治療技術について、種々の実施形態が記載される。1つの好ましい実施形態において、0.05−1.0mgのビンクリスチンスルフェートをミセルキャリア中に導入して、ヒアルロン酸中に取り込み、そして腫瘍再発の範囲を低減するような時間の期間に渡って薬物を放出する「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除部表面に適用する。内視鏡手順の間に、ミセル−ヒアルロン酸調製物中に含まれる0.05−1.0mgのビンクリスチンスルフェート調製物を、内視鏡の送達口を介して「スプレー」として切除部位に適用する。別の実施形態において、0.1−2.0mgのビンクリスチンスルフェートを含む腹膜内の外科用洗浄液を、手術中または手術直後に投与する。この後者の実施形態に関して、ムコ癒着性の特質を付与された(すなわち、腹部の腸間膜および腹膜の表面に選択的に癒着する)溶液が好ましい。ビンブラスチンスルフェートに関して、局所的な腫瘍再発の治療技術について、種々の実施形態が記載される。1つの好ましい実施形態において、0.1−2.0mgのビンブラスチンスルフェートをミセルキャリア中に導入して、ヒアルロン酸中に取り込み、そして腫瘍再発の範囲を低減するような時間の期間に渡って薬物を放出する「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除部表面に適用する。内視鏡手順の間に、ミセル−ヒアルロン酸調製物中に含まれる0.1−2.0mgのビンブラスチンスルフェート調製物を、内視鏡の送達口を介して「スプレー」として切除部位に適用する。別の実施形態において、1.0−15mgのビンブラスチンスルフェートを含む腹膜内の外科用洗浄液を、手術中または手術直後に投与する。この後者の実施形態に関して、ムコ癒着性の特質を付与された(すなわち、腹部の腸間膜および腹膜の表面に選択的に癒着する)溶液が好ましい。
【0121】
コルヒチンに関して、局所的な腫瘍再発の治療技術について、種々の実施形態が記載される。1つの好ましい実施形態において、0.5−4.0mgのコルヒチンをミセルキャリア中に導入して、ヒアルロン酸中に取り込み、そして腫瘍再発の範囲を低減するような時間の期間に渡って薬物を放出する「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除部表面に適用する。内視鏡手順の間に、ミセル−ヒアルロン酸調製物中に含まれる0.5−4.0mgのコルヒチンを、内視鏡の送達口を介して「スプレー」として切除部位に適用する。別の実施形態において、10−100mgのコルヒチンを含む腹膜内の外科用洗浄液を、手術中または手術直後に投与する。この後者の実施形態に関して、ムコ癒着性の特質を付与された(すなわち、腹部の腸間膜および腹膜の表面に選択的に癒着する)溶液が好ましい。
【0122】
(D.線維化増殖性(fibroproliferative)視覚状態)
上記のように、本発明はまた、線維化増殖性の視覚状態を処置するための方法を提供し、これには、例えば、角膜の新生血管形成、新生血管緑内障、増殖性糖尿病網膜症、水晶体後方の線維芽細胞腫、斑紋変性、白内障手術後のレンズ後方の混濁、および傷跡に起因した緑内障濾過手術の失敗が挙げられる。
【0123】
簡潔に述べると、角膜の前方部分に対する損傷の結果としての角膜の新生脈管形成は、視力低下および盲目、ならびに角膜の同種移植片拒絶の主要な危険要因である。現在、角膜の新生脈管形成の阻害、または存在する角膜の新規血管を縮退のための、臨床的に満足ゆく治療法は存在しない。局所的なコルチコステロイドは、おそらくは間質の炎症を制限することによって、幾つかの臨床的な有用性を有するようである。
【0124】
従って、本発明の方法の1つの局面では、角膜の新生脈管形成のような眼の線維化増殖性疾患(角膜移植片新規脈管形成を含む)を処置するための方法が提供され、角膜に対して治療有効量の抗微小管組成物(上に記載される通り)を患者に投与する工程を含み、その結果、血管形成を阻害する。簡潔に述べると、角膜は通常は血管を欠いている組織である。しかし、特定の病理学的状態においては、毛細管が角膜輪部の角膜周辺(pericorneal)血管叢から角膜内に伸長し得る。血管が角膜に発達するようになる場合、角膜はまた不透明になり、その結果、患者の視力低下を生じる。角膜が完全に不透明化する場合、視覚障害が完全なものとなり得る。
【0125】
広範な種々の障害が、角膜の新生血管形成を生じ得、これらの障害は、例えば、角膜感染症(例えば、トラコーマ、ヘルペス単純角膜炎、リーシュマニア症およびオンコセルカ症)、免疫学的プロセス(例えば、移植片拒絶およびスティーヴンズ−ジョンソン症候群)、アルカリ熱傷、外傷、炎症(任意の原因による)、毒物および栄養の障害状態、ならびにコンタクトレンズ装着の合併症の場合を含む。
【0126】
本発明の特定の好ましい実施形態の中では、本明細書中で提供される組成物は、生理食塩水(眼性調製物において通常使用される、任意の保存剤および抗細菌剤と混合される)中に局所的投与のために調製され得、そして点眼薬の形態で投与される。局所的治療はまた、線維化増殖性応答を誘導する高い可能性を有することが公知である、角膜傷害(例えば、化学的熱傷)において予防上、有用でもあり得る。これらの例において、処置(ステロイドと併用される可能性がある)を直ちに開始して、その後の合併症を予防し得る。
【0127】
他の実施形態の中では、上記の組成物は、眼科医によって顕微鏡の誘導下で眼内に直接注入され得る。注入の好ましい部位は、個々の傷害の形態で変化し得るが、投与目標は、線維化増殖性の瘢痕組織の発達の危険性のある領域(すなわち、角膜の新生血管形成において血管と正常な角膜との間にか、白内障の外科手術において外科手術で移植されたレンズの周囲/レンズ上にコーティングされるか、緑内障濾過手術において外科的手術で作製されたドレナージ部位の中もしくは周辺にか、糖尿病性網膜症または黄斑変性症に関する硝子体中/網膜周辺に散在する)に組成物を配置することである。
【0128】
角膜の新生血管形成の治療技術に関して、これは、血管の進行から角膜を「保護する」ための、周辺縁の(perilimbic)角膜への注入を含む。この方法はまた、角膜の新生血管形成を予防的に防ぐために、角膜損傷後直ぐに利用され得る。この状況において、抗微小管剤は、角膜の痕跡と、その所望されない可能性ある辺縁の血液供給体との間に散在する周辺縁の角膜の中に注入され得る。このような方法はまた、同様の様式で利用されて、移植された角膜への毛細管侵入を防止し得る。持続性放出形態においては、注入は1年につき2〜3回が必要とされるのみであり得る。ステロイドもまた、注入溶液に添加されて、注入自体から生じる炎症を低減し得る。
【0129】
本発明の別の実施形態の中では、血管新生緑内障を処置するための方法が提供され、この方法は、可溶化された眼に対する抗微小管剤を含む治療有効量のタンパク質またはポリサッカリドを患者に投与し、その結果血管形成を阻害する工程を包含する。簡潔に述べると、血管新生緑内障は、新規の毛細管が眼の虹彩において発達する病理学的状態である。脈管新生は通常、瞳孔の縁に位置する血管から始まり、そして虹彩の基部を横切って進行し、そして小柱網内へと進行する。線維芽細胞および他の接続性組織エレメントは、毛細管の増殖、および虹彩の前方表面を横切って広がる線維化血管膜の発達と関連する。場合により、この組織は、この組織が癒着を形成する前眼房角に到る。次いで、これらの癒着は、一体化し、傷跡となり、そして萎縮して、最終的に前眼房角を閉鎖する。瘢痕の形成は、この角を介した小柱網の中への水性体液の適切なドレナージを妨げ、その結果、盲目を生じ得る眼内圧の増加を生じる。
【0130】
新生血管緑内障は、一般的に、網膜虚血が優性な疾患の合併症として起こる。特に、この障害を患う患者の約1/3が糖尿病性網膜症を有し、そして約28%が網膜中央静脈閉塞を有する。他の原因としては、慢性網膜剥離、末期緑内障、頸動脈閉塞性疾患、水晶体後線維増殖症、鎌状赤血球貧血、眼内腫瘍および頸動脈空洞性瘻孔(carotid cavernous fistulas)が挙げられる。この初期の段階では新生血管緑内障は、高解像型生物顕微鏡(high magnification slitlamp biomicroscopy)によって診断され得、ここで、虹彩の表面上の小さく、幅広な、まとまりのない毛細管(これは蛍光色素を漏らす)を表す。最近のゴニオスコピーは、線維性束による前眼房角の進行性の閉塞を、実証し得る。前眼房角が未だ開口している間は、伝統的な治療法が支援的であり得る。しかし、一旦その角が閉じると、圧力を緩和するために外科手術の介入が必要とされる。
【0131】
従って、本発明の1つの実施形態において、本明細書中に記載される、ポリサッカリドを含む可溶化された抗微小管組成物は、初期形態の血管新生緑内障を処置するために、眼に(例えば、局所的に)適用され得る。本発明の他の実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、前眼房角の領域中への組成物の注入によって、埋め込まれ得る。このことは、抗微小管剤の持続性の局在増加を提供し、そしてその領域中への血管の線維化増殖性の組織増殖を妨げる。虹彩の前進毛細管の進行と前眼房角との間に配置される、埋め込まれたかまたは注入された抗微小管組成物は、線維化増殖性の組織増殖から開口の角を「防御」し得る。他の実施形態において、ポリサッカリドを含む可溶化された抗微小管組成物はまた、抗微小管剤が継続的に水性体液中に放出されるような任意の位置に配置され得る。このことは、体液中の抗微小管剤の濃度を増加させ、次いで、虹彩の表面および異常な線維化血管組織を浸漬し、そしてこれによって治療剤を送達する別の機構を提供する。これらの治療的様式はまた、予防上有用であり得、そして現存の処置と組み合わされ得る。
【0132】
本発明の別の局面において、増殖性糖尿病性網膜症を処置するための方法が提供され、これは眼に対して本明細書中に記載されるように、治療有効量の組成物を患者に投与し、その結果、血管形成を阻害する工程を包含する。
【0133】
簡潔に述べると、糖尿病性網膜症の病態は、血管新生性緑内障について上に記載される病態と同じであると考えられる。特に、糖尿病性網膜症の背景は、網膜の低酸素の影響の下で、増殖性糖尿性病網膜症に転換すると考えられる。一般的に、新生血管組織は、眼神経(通常は縁の10mm以内)から、そして組織の灌流が乏しい領域中の網膜表面から生じる。初期には、毛細管は、網膜の内部限定の膜と、ガラス体の後方表面との間に成長する。最終的に、血管は、ガラス体内および内部限定の膜を通って成長する。ガラス体が接触する場合、牽引が血管に適用されて、しばしばその結果、血管の剪断および出血に起因したガラス体の盲目化を生じる。網膜における瘢痕に由来する線維の牽引はまた、網膜剥離を生じ得る。
【0134】
従来の選択治療法は、網膜組織を低下させるための広範囲網膜光凝固であり、そしてそれによって、網膜の酸素要求性を低下させる。初期には効果的であるが、網膜の別の部分に形成される新規の傷害を伴う高い再発度が存在する。この治療法の合併症は、患者の50%までに周辺視野の低下、角膜の機械的擦過傷、レーザー誘導性の白内障形成、急性緑内障、および網膜下の新生血管増殖(これは視力喪失を生じ得る)の刺激を含む。結果として、この治療手順は、いくつかの危険要因が存在し、かつこの危険性−利益の比率が本発明の支持において明白である場合にのみ実施される。
【0135】
従って、本発明の特定の好ましい実施形態において、増殖性糖尿病網膜症は、網膜における抗微小管剤の局所的濃度を増大させるために、本明細書中に記載のポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の房水および硝子体への注入により処置され得る。好ましくは、この処置は、光凝固を要する重篤な疾患の獲得の前に開始されるべきである。
【0136】
本発明の別の局面において、水晶体後線維増殖症を処置するための方法が提供され、この方法は、血管の形成が阻害されるように、本明細書中に記載のポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の治療的に有効な量を患者の眼に投与する工程を包含する。
【0137】
簡潔には、水晶体後線維増殖症は、酸素治療を受けた早生児において生じる状態である。特に、側部の網膜周辺血管系は、胎児期間の終わりまでに、完全には形成されない。過剰な酸素(終わりに生理学的レベルすら)および酸素フリーラジカルの形成は、未成熟網膜の血管に損傷を引き起こすことにより重要であると考えられる。これらの血管は収縮し、次いで、酸素への曝露に際して、構造的に消滅する。結果として、周辺網膜は、血管が発達せず、網膜虚血が確実になる。虚血に応答して、新生血管形成が、正常網膜と虚血網膜の接合部にて誘導される。
【0138】
その症例の75%において、これらの血管は、自発的に退行する。しかし、残りの25%において、連続した毛管増殖、血管結合組織(fibrovascular)成分の収縮、ならびに血管および網膜の両方に対する引きつりがある。これは、硝子体出血および/または網膜剥離を生じ、これらは、失明を導き得る。血管新生性閉塞隅角緑内障(neovascular angle−closure glaucoma)はまた、この状態の合併症である。
【0139】
どの症例が自然治癒し、どの症例が重篤に進行するのかを決定することはしばしば不可能であるので、従来の処置(すなわち、手術)は、一般に、確定した疾患および十分に説明された病理をゆする患者においてのみ、開始される。この「成り行きをうかがう」アプローチは、初期の介入を不可能にし、25%において疾患を進行させ、面倒な過程をたどる。従って、本発明の1つの実施形態において、ポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の局所的投与は、水晶体後線維増殖症の進行の発生率を減少させようとする試みにおいて、その状態を発症させる危険性が高い乳児において行われ得る。他の実施形態において、ポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の硝子体内の注入および/または眼内インプラントが利用され得る。このような方法は、手術の必要性を減少させるために、確定した疾患の奨励において特に好ましい。
【0140】
パクリタキセルについて、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理のために記載されている。1つの好ましい実施形態において、0.08〜5mgのパクリタキセルは、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリア中に負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、0.08〜5mgのパクリタキセルは、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科的インプラント(例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織)の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化/不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、0.08〜5mgパクリタキセルを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に(例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ)直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【0141】
ドセタキセルについては、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。1つの好ましい実施形態において、0.05〜2.0mgのドセタキセルが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、0.05〜2.0mgのドセタキセルは、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント(例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織)の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化/不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、0.05〜2.0mgのドセタキセルを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に(例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ)直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【0142】
ビンクリスチンについては、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。1つの好ましい実施形態において、0.01〜0.2mgの硫酸ビンクリスチンが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、0.01〜0.2mgの硫酸ビンクリスチンが、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント(例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織)の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化/不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、0.01〜0.2mgの硫酸ビンクリスチンを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に(例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ)直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【0143】
ビンブラスチンについては、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。1つの好ましい実施形態において、0.05〜1.0mgの硫酸ビンブラスチンが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、0.05〜1.0mgの硫酸ビンブラスチンが、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント(例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織)の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化/不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、0.05〜1.0mgの硫酸ビンブラスチンを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に(例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ)直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【0144】
コルヒチン(cholchicine)については、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。1つの好ましい実施形態において、0.05〜1mgのコルヒチンが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、0.05〜1.0mgのコルヒチンが、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント(例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織)の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化/不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、0.05〜1.0mgのコルヒチンを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に(例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ)直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【0145】
任意の前述の抗微小管剤またはその誘導体およびアナログが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、上記の組成物のバリエーションを作製するために利用され得ることは、当業者に容易に明らかであるはずである。
【実施例】
【0146】
(実施例1:パクリタキセル分散についてのミセル状キャリアの生成)
パクリタキセルについてのミセル状キャリアを、以下のように調製した。60:40のメトキシポリエチレングリコール(MePEG):ポリ(DL−ラクチド)ジブロックコポリマーを、TEFLONTMコーティング撹拌子を入れた丸底ガラス製フラスコ中に60gのDL−ラクチドおよび40gのMePEG(MW=2,000g/mol)をあわせることにより、調製した。その混合物を、温度制御鉱油浴中で攪拌しながら、融解した成分が均一な液体を形成するまで、140℃に加熱した。次いで、0.1gのスズ含有2−エチルヘキサノエート(またはいくつかのバッチにおいては0.5g)を、溶融混合物に添加し、反応を、連続して攪拌しながら140℃にて6時間続けた。この反応を、周囲温度まで生成物を冷却することにより停止した。生成物である60:40 MePEG:ポリ(DL−ラクチド)ジブロックコポリマーを、使用するまで、2〜8℃にて密封容器中に保存した。
【0147】
(実施例2:150mgバイアル処方物を作製するための、ミセル状キャリア中に分散したパクリタキセル)
パクリタキセルを、以下のように、実施例1のミセル状キャリア中に分散させた。反応に使用するガラス製品を洗浄し、洗浄用滅菌水(米国局方)ですすぎ、37℃で乾燥させ、続いて、250℃にて少なくとも1時間にわたり発熱物質を除去した。最初に、リン酸緩衝液(0.08M,pH7.6)を調製した。この緩衝液を、1バイアルあたり10mlの容積にて分配した。そのバイアルを、2時間にわたり90℃で加熱して、緩衝液を乾燥させた。次いで、この温度を160℃に上昇させ、バイアルを、さらに3時間乾燥させた。
【0148】
ポリマーミセル(実施例1から)を、加熱攪拌しながら、15% w/v濃度にてアセトニトリル中に溶解した。次いで、そのポリマー溶液を、3000rpmにて30分間遠心分離した。その上清を注ぎ出して、とっておいた。さらなるアセトニトリルをその沈殿物に添加して、3000rpmにて30分間2回目の遠心分離を行った。この2回目の上清を、1回目の上清とともにプールした。パクリタキセルを秤量し、次いで、上清のプールに添加した。その溶液を、アセトニトリルで最終的な所望の濃度にした。
【0149】
ポリマーベースのミセル中に分散させたパクリタキセルを含有する溶液を、1バイアルあたり10mlの容積にて、予め乾燥させたリン酸緩衝液を含有するバイアル中に分配した。次いで、そのバイアルを真空乾燥させて、アセトニトリルを除去した。次いで、そのミセル状パクリタキセルを、少なくとも2.5Mradのコバルト−60(Co−60)x線で照射することにより、最終的に滅菌した。
【0150】
(実施例3)
(11mgバイアルの処方物を作製するためにミセルキャリア中に分散されたパクリタキセル)
パクリタキセルは、以下のように実施例1由来のミセルキャリア中に分散された。反応ガラス製品を、洗浄USP用の滅菌水で、洗浄しリンスし、37℃で乾燥し、続いて250℃にて少なくとも1時間、発熱物質除去(depyrogenation)した。最初に、0.08Mのリン酸緩衝液(pH7.6)を調製する。この緩衝液を、1バイアル当たり、1mLの体積で分配した。このバイアルを、90℃で2時間加熱し、緩衝液を乾燥させる。次いで、温度を、160℃に上げ、バイアルを、さらに3時間乾燥させる。
【0151】
ポリマーを、攪拌および加熱しながら、10%(重量/体積)濃度でアセトニトリルに溶解する。次いで、このポリマー溶液を、3000rpmで30分間遠心分離する。上清を流し出し、取っておく。さらなるアセトニトリルを、沈殿物に添加し、3000rpmで30分間、2回遠心分離する。2回目の上清を、第1の上清と共にプールする。パクリタキセルを計量し、次いで、上清プールに添加する。この溶液を、アセトニトリルを用いて、最終の所望の体積に上げ、1.1%のパクリタキセルを含む9.9%のポリマー溶液を作製する。
【0152】
最終生成物のバイアルの発生バッチを作製するために、ミセルのパクリタキセルを乾燥されたリン酸緩衝液を含むバイアルに、1バイアル当たり1mlの体積で分配した。このバイアルを、50℃の真空オーブン中に配置した。真空を、−80kPa以下に設定し、このバイアルを、一晩(15〜24時間)オーブン中に置いた。このバイアルを、テフロン(登録商標)を塗られたグレーブチルストッパーで栓をし、アルミニウムのシールで密封した。ポリマーベースのミセル中に分散されたパクリタキセルを含む溶液を、2.5Mradのγ放射線を使用して、滅菌した。各バイアルは、約11mgのパクリタキセル、99mgのポリマー、および11mgのリン酸塩を含む。このバイアルを、構成まで、2℃〜8℃で使用または保存した。
【0153】
(実施例4)
(ヒアルロン酸ゲル中のマイクロエマルジョン中に分散されたパクリタキセル)
マイクロエマルジョンキャリア中のパクリタキセルを、以下のように、ヒアルロン酸ゲルに組込んだ。40gの水を、1gのヒアルロン酸(180kDa,Bioberica)を含むビーカーに添加した。この混合物を、攪拌しながら(400rpmで、少なくとも30分間)溶解させ、一様なゲルを形成した。38.5gのLabrasol(登録商標)を、100mgのパクリタキセルに添加し、この混合物を、透明な溶液を形成するまで攪拌した(400rpmで、少なくとも20分間)。このパクリタキセル溶液に、5gのLabrafac(登録商標)および16.5gのPlurol(登録商標)Oleiqueを少なくとも10分間連続攪拌しながら添加し、明らかに一様な混合液を形成した。パクリタキセル相を、少なくともさらに1時間攪拌しながらヒアルロン酸相に添加した。攪拌後、この組成物を、少なくとも1時間静置させ、ほとんどの泡をゲルから拡散させた。この生成物は、1gのゲル当たり、約0.99mgのパクリタキセルおよび9.9mgのヒアルロン酸を含む。
【0154】
この組成物は、代替的に、1MDaの分子量を有するヒアルロン酸とともに調製される(Genzyme,Cambridge,MA)。これらの組成物において、正確なプロセスは、より長い攪拌時間および静置時間を、より大きい分子量のヒアルロン酸を含む相に使用することを除いて、繰り返される。代表的には、これらは、5〜10個の要因によって増加する。攪拌の後、一様な相が形成されない場合、この混合物を、100mlのシリンジに移し、これを第2の100mlのシリンジに取り付け、次いで、混合を有効にするために、1/16”のIDチューブを通して、2つのシリンジの間を、一方から他方へ30回移した。これに続いて、この混合物を、約16時間静置させた。
【0155】
(実施例5)
(ヒアルロン酸ヒドロゲル中のミセルキャリア中に分散されたパクリタキセル)
ミセルキャリア中に分散されたパクリタキセルを、以下のように、ヒアルロン酸ヒドロゲルに組込んだ。2mlの滅菌生理食塩水を、約11mgのパクリタキセル、99mgのポリマー、および11mgのリン酸塩を含むバイアルに添加した。(実施例3に従って、調製した)。バイアルの内容物を、バイアルを周期的にボルテックスをしながら、水浴中に37℃にて約30分間置くことによって溶解した。1mlのシリンジを使用して、0.82mlアリコートのミセルのパクリタキセル溶液をバイアルから取り出し、22.5mlのヒアルロン酸ゲルに注入した(INTERGEL(登録商標)、Ethicon,Inc.,Sommerville,NJ)。このサンプルを混合し、ヒアルロン酸ゲルのミセル中に分散されたパクリタキセル(すなわち、ミセルのパクリタキセル)の一様な溶液を生成した。
【0156】
(実施例6)
(1Mおよび1MDaのヒアルロン酸ヒドロゲル中のミセルキャリア中へ分散されたパクリタキセル)
ミセルパクリタキセル組成物を、以下のように実施例1に従って調製されたコポリマーから調製した。水性溶媒を有する構造上にミセルを形成し得る固体組成物を、以下のように調製した。次いで、41.29gのMePEG(MW=2,000g/mol)を、ステンレス鋼のビーカー中で、412.84gの60:40のMePEG:ポリ(DL−ラクチド)ジブロックコポリマーと合わせ(例えば、実施例1を参照のこと)、鉱油浴中で75℃まで加熱し、オーバーヘッド攪拌ブレードによって攪拌した。一旦、透明な液体が得られると、混合物を、55℃まで冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン中の45.87gパクリタキセル溶液(200ml)を添加した。溶媒を、約40ml/分で添加し、混合物を、55℃で4時間攪拌した。この時間の混合後、この液体組成物を、スレンレス鋼のパンに移し、50℃の強制空気オーブン中に約48時間置き、残りの溶媒を除去した。次いで、この組成物を、周囲温度に冷却し、凝固させ、パクリタキセルのミセル形態を形成した。
【0157】
パクリタキセルポリマー溶液の2gのアリコートを、100mlの水に溶解し、1Mの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、pHを、6〜8の間に調節した。別の容器の中に、1mgの1MDaヒアルロン酸(Genzyme,Cambridge,MA)を添加し、次いで、1mlのpH調整済みのパクリタキセル溶液を、攪拌しながら添加し、ヒアルロン酸を溶解した。得られた物体は、10mg/mlのヒアルロン酸および2mg/mlのパクリタキセルを含むヒアルロン酸ゲルであった。第2の処方物を、同様の方法で、pHを調節する前に100ml中に15gのミセルパクリタキセルを溶解することによって、15mg/mlの濃度のパクリタキセルを調製した。
【0158】
(実施例7)
(パクリタキセルを含む非架橋性ヒドロキシプロピルセルロースフィルムの調製)
比が100:0〜0:100である、5gのエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース(または、他のセルロース)を、100mlのアセトン中に溶解した。次いで、5〜500mgのパクリタキセルを、添加して、このアセトン溶液に完全に溶解した。このセルロース/アセトン/パクリタキセル溶液を、40milオープニングを有するキャスティングナイフ(casting knife)を使用して、レリーズライナー(release liner)上に流し込んだ。乾燥したセルロースフィルムを、アセトンのエバポレーション後に得た。このサンプルをさらに、真空オーブン中で、一晩乾燥した。
【0159】
(実施例8)
(パクリタキセルを含む架橋性ヒドロキシプロピルセルロースフィルムの調製)
比が100:0〜0:100である、5gのエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース(または、他のセルロース)を、95mlのアセトン中に溶解した。次いで、5〜500mgのパクリタキセルを、添加して、このアセトン溶液に完全に溶解した。次いで、4mlの酢酸溶液(5%)を、この溶液に添加し、pHが約2〜3の上記溶液を作製した。また、1mlの5%グルタールアルデヒド溶液を、上記溶液に添加した。このセルロース/アセトン/パクリタキセル溶液を、40milオープニングを有するキャスティングナイフを使用して、レリーズライナー上に流し込んだ。乾燥したセルロースフィルムを、アセトンのエバポレーション後に得た。このサンプルをさらに、真空オーブン中で、一晩乾燥した。
【0160】
(実施例9)
(キトサンから構成される抗微小管剤充填非架橋性ポリマーフィルム)
5gのキトサン(Aldrich)/グリセロール(Aldrich)を、100mlの5%酢酸水溶液に溶解した。キトサンとグリセロールとの間の比は、70:30であった。この溶液を、キトサン/グリセロールが、完全に溶解するまで600rpmで攪拌した。次いで、500mgのミセルのパクリタキセル(10%(重量/重量)パクリタキセル)を、上記溶液に添加した。このキトサン溶液を、パクリタキセルミセルおよびキトサンが、一様な溶液を形成するまで攪拌した。各2mlの得られた溶液を、50×9ポリスチレンペトリ皿に移した。キトサン/グリセロールフィルムを、換気フード中で一晩、水を完全にエバポレートすることによって、形成した。得られたフィルムを、1分間0.1NのNaOH溶液に浸し、再び乾燥した。このフィルムを、室温で少なくとも24時間、真空条件下(−90KPa)で再び乾燥した。
【0161】
(実施例10)
(キトサンから構成される抗微小管剤充填架橋性ポリマーフィルム)
5gのキトサン(Aldrich)/グリセロール(Aldrich)を、100mlの5%酢酸水溶液に溶解した。キトサンとグリセロールに対して使用された比は、70:30である。この溶液を、キトサン/グリセロールが、完全に溶解するまで600rpmで攪拌し、次いで、500mgのミセルのパクリタキセル(10%(重量/重量)パクリタキセル)を、上記溶液に添加した。この混合物を、パクリタキセル含有ミセルおよびキトサンが、一様な溶液を形成するまで連続的に攪拌した。次いで、0.5mlの1.0%のグルタールアルデヒド(全サンプル重量に対して0.1%の重量%)を、上記溶液に添加し、次いで、さらに攪拌棒を使用して、600rpmで30分間混合した。2mlの得られた溶液を、50×9ポリスチレンペトリ皿に移した。キトサン/グリセロールフィルムを、換気フード中で一晩、水を完全にエバポレートすることによって、形成した。このフィルムを、室温で少なくとも24時間、真空条件下(−90KPa)で再び乾燥した。
【0162】
(実施例11)
(ヒアルロン酸ヒドロゲルとの共溶媒(co−solvent)キャリアの適合性の検証)
水中に20mg/mlのヒアルロン酸を含むヒアルロン酸(HA)ゲルへの水混和性有機溶媒の添加によって、共溶媒系を調製した。有機溶媒を攪拌しながら200μlのアリコートで添加した。それぞれのアリコートの添加の後、この混合物を数分間攪拌させ、そして混濁の徴候または急速な粘度変化について観察した。目視で観察された混濁の最初の徴候時に、添加した有機溶媒の量を記録し、そして共溶媒 対 水の比率を計算した。混濁が観察されなかった場合、添加した溶媒の最大量は、2mlのゲルに対して5mlだった。これらの結果は、以下の通りである:
【0163】
【表1】
(実施例12)
(ヒアルロン酸ヒドロゲル中へのパクリタキセルの取り込みに適した共溶媒キャリア)
ヒアルロン酸ヒドロゲル中へのパクリタキセルの取り込みについての共溶媒キャリアの適合性を、実施例11で決定されたようなヒアルロン酸と適合性であることが実証された共溶媒の比率(溶媒:水)において、薬物の最大溶解度を測定することによって、決定した。この様式で適合性を決定した後、共溶媒系をさらに生体適合性に関して評価し得る。溶解度を以下のように決定した:
有機溶媒 対 水の比率によって記載される共溶媒系の1mlのアリコートに、5mg±10%および10mg±10%までのパクリタキセルを正確に添加した。この混合物を室温で16時間平衡化して、そして液体の透明度および粒子状物質について観察した。透明で粒子のない溶液を生じる共溶媒混合物を、それぞれ、5mgもしくは10mg以上のパクリタキセルの溶解度を有するとして記載し、そしてこれらのレベルまでの薬物濃度を有する処方物のためのキャリアとして適切であるとみなした。これらの結果は、以下の通りであった:
【0164】
【表2】
同じ適合性の評価を、試験開始点で最初にアリコートにされた薬物質量を変更することによって、異なる量の薬物を溶解し得る共溶媒の比率について行い得る。例えば、5mgおよび10mgの代りに、1mgおよび3mgを試験し得る。
【0165】
(実施例13)
(ポリサッカリド処方物におけるパクリタキセルの生体適合性の検証)
関節内注入によってモルモットに投与されたパクリタキセルの生体適合性を、以下のように評価し得る。パクリタキセルを試験品に取り込ませて、実施例5および実施例6に記載されるような手段によってヒドロゲルを形成した。100μlのアリコートを、少なくとも6週齢の健全な雄性Hartley系モルモットの右膝内への関節内注入によって投与した。注入後、モルモットを、飼料および水に自由に接近可能にしてケージに5匹収容した。注入の1週間後、動物を腫大について評価し、屠殺してそして目視検査のために膝を露出した。腫大または組織刺激(体液、血管新生)の視覚的証拠は、処方物の非適合性を示した。これらの指標の不在は、ポジティブな結果を示した。パクリタキセルを、非ポリサッカリドミセルキャリア中に取り込ませて、そして生体適合性についてのこのアッセイに使用した。これらの結果は、ミセルキャリア中の7.5mg/ml用量のパクリタキセルは生体適合性ではなく(不適切な(illiciting)腫大および組織応答)、一方でミセルキャリア中の1.5mg/ml用量のパクリタキセルは適合性であり、死後(post−mortum)検査時に腫大の証拠も組織応答の証拠もなかった。
【0166】
(実施例14)
(共溶媒/パクリタキセル/ヒアルロン酸の処方物の調製)
共溶媒キャリアと一緒にパクリタキセルを含むヒアルロン酸ヒドロゲルを、以下のように調製する。9mlのPEG200を使用して、30mgのパクリタキセルを溶解する。一旦透明な微粒子のない溶液が生じると、水を添加して容量を10mlに合わせる。この「活性な」相を10mlのシリンジに移送する。第2の10mlシリンジの中に、200mgのヒアルロン酸(例えば、分子量1.6M Da)を、PEG200および水の混合物(3:7のPEG:水の比を有する)の10mlと混合する。この粉末を、16時間にわたって共溶媒混合物中に溶解させる。均一な溶液を生成することを必要とする場合、この混合物を、1/16インチIDチュービングの短部分で接続した2つのシリンジ間を30回行き来させることによって混合する。両方のシリンジを調整した後、これらを、空の20mlシリンジへの第3の開口部が接続するY字コネクタに接続する。2つの10mlシリンジをシリンジポンプ内に配置して、そして両方の内容物を同じ速度で20mlシリンジ中に押し出す。一旦この移送が完了すると、20mlシリンジの内容物を、1/16インチのIDチュービングの短部分によって繋げられた第2の空の20mlシリンジに、30回行き来させる。生じたものは、共溶媒キャリア中にパクリタキセル(1.5mg/ml)を含むヒアルロン酸(10mg/ml)のヒドロゲルである20ml溶液である。
【0167】
(実施例15)
(ポリサッカリドゲル中に含まれるパクリタキセルのナノ粒子)
ナノ粒子性のパクリタキセルのアリコートを、以下の表に従う構成のために、水溶性形態でかまたは凍結乾燥物質としてのいずれかで、供給者(商業的または非商業的な供給者のいずれか)から、入手する。
【0168】
【表3】
あるいは、パールミルを使用してNanoCrystal(登録商標)Paclitaxelを生成する。このようなミルにおいて使用されるミリングボールは、約0.4mm〜3.0mmの範囲のサイズである。現行のパール物質はガラスおよび酸化ジルコニウムである。あるいは、パールミルを、硬質ポリマー(例えば、特に架橋ポリスチレン)から作製し得る。薬物の粉末の硬度およびその粒子物質の要求される微細さに依存して、ミリングの時間は、数時間〜数日の範囲に渡る(CRS Workshop Particulate Drug Delivery Systems 1996年7月11〜12日、Kyoto、Japan「Drug Nanocrystals for Improved Drug Delivery」でのLiversidge)。NanoCrystals(登録商標)についての好ましいサイズ範囲は、400nm未満であり、そしてパクリタキセルについては約100nmである(LiversidgeおよびCundy,Int J Pharm 1995(125)91)。ミリングプロセスの後、薬物ナノ粒子をミリングボールから分離する必要がある。
【0169】
ナノ粒子性パクリタキセルのアリコートを、20mMリン酸緩衝化0.9%生理食塩水溶液を用いて最終濃度3mgパクリタキセル/mlまで希釈する。ヒアルロン酸ゲル相を、水中に20mg/mlの1MDa ヒアルロン酸(Genzyme,Cambridge,MA)を溶解することによって調製する。このゲル相の10mlアリコートを、発熱性物質除去処理処理した血清ボトルに移して、そして平底ストッパーを用いて蓋をして、そしてシーリングする。排気用の針をストッパー中に配置して、そしてこのボトルを135℃で15分間オートクレーブする。滅菌後、10mlアリコートのパクリタキセル相を、ゲルを含むボトルの中に0.22μmフィルターを介してこれを通過させることによって、濾過滅菌する。ボトルの内容物を、最初にボトルを反転させる工程によって、そして最終的に、目視上均一な液体が観察されるまで、25ゲージのニードルを通してシリンジ内にボトルの内容物を引き込む工程、および内容物をボトル中に再注入する工程の繰り返しによって混合する。得られた物は、滅菌の緩衝化水性分散物中に1.5mg/mlのパクリタキセルおよび10mg/mlのヒアルロン酸を含む処方物である。この処方物を2〜8℃で最大24時間静置して、そしてバイアル内容物が目視上透明で、沈殿物の徴候が全くない状態である場合、関節内注入に使用し得る。
【0170】
(実施例16)
(外科的癒着のラット盲腸(caecal)−側壁剥離モデルにおいて検証される、ポリサッカリドマトリクス中の抗微小管剤の有効性)
Sprague Dawleyラットを、密室中での5%ハロタンを用いた麻酔導入によって、手術のために処置した。動物を手術台に移し、そして処置中ずっとハロタンについてノーズコーンによって麻酔を維持し、そして0.035mg/kgのBuprenorphen筋肉内注射した。腹部を剃毛し、滅菌し、覆いを掛け、そして正中切開を介して切り込んだ。盲腸を胴体から持ち上げて、そして生理食塩水に浸漬した滅菌ガーゼ上に配置した。盲腸の背側面および腹側面を、#10の外科用刃を使用して45°の角度を保って、末端1.5cmに渡って総計45回細片化した。重篤な組織の損傷または裂傷を避けつつ、出血を中断するように刃角および刃の圧力を制御した。腹腔壁の左側面を縮めて、そして本来の盲腸の位置に最も近い腹膜壁の部分を露出するように外翻させた。次いで、露出された筋肉の表面上層(これは腹部を横断する)を1.0×1.5cm2の領域にわたって切り取った。切除は、第2層からいくらかの無傷の線維およびいくらかの裂かれた線維を後に残したままで、下に位置する内部斜筋部分を含んだ。最小限の局所的出血を、制御させるでタンポン摩擦(tamponade)した。処方物を、盲腸と側壁との間の傷ついた領域に(摩擦された側壁に)分散させた。次いで擦傷した盲腸を傷ついた側壁に対して配置して、そして創傷端の腹部の隅の直ぐ上で4点で縫合した。大腸を盲腸に続く本来の向きに再配置した。次いで、腹部切開を2層で4−0シルク縫合糸を用いて閉じた。健常な被験体を1週間追跡して、次いでスコア付けのための死後検査のために、致死量の注入によって安楽死させた。手術後の癒着の重篤度を、独立して、盲腸−側壁の擦傷の側での(擦傷部位の端での)癒着の執着性および程度を評価することによって、そして曝された盲腸への腸癒着の評価によって、スコア付けを行った。癒着、重篤度および執着性の増加と共に0〜4の尺度でスコア付けした。
【0171】
(実施例17)
(外科癒着のウサギ子宮角モデルにおいて評価された多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力)
体重3〜4kgの雌性ニュージーランド白ウサギを、手術のために使用した。イニシエーションを研究する前に最低限5日間、その動物を、動物飼養場中で馴化させ、そして個別に収容した。塩酸ケタミン(35mg/kg)および塩酸キシラジン(5mg/kg)の単回注射によって、動物を麻酔した。一旦鎮静させた後、外科麻酔を維持するためにハロタンまたはイソフルオランの送達のために気管内チューブを挿入した場合に、動物が無意識状態であるまで、マスクを通して送達させるハロタンまたはイソフルオランを用いて麻酔を誘導した。腹を剃毛し、防腐剤を塗布し、そして手術のために滅菌した布で覆った。長さ6〜7cmの垂直正中切開を、#10スカルペル刃を用いて作製した。子宮角を、その切開を通し、各々の角を、45°で保持した#10スカルペル刃を用いて各方向で20回剥離した。約2cm長の子宮角の領域を、卵巣の端部から1cmの位置から始めて、子宮角の外周に沿って剥離した。この創傷は、盛んな出血領域を伴うことなく、全身性紅斑を生じた。腹腔の各側面を引っ込め、そして外翻させて、その角の自然な静止位置に最も近い腹腔壁の部分を露出させた。剥離された子宮角に並べられた側壁を、2.0×0.5cm2の腹膜領域を除去することによって、損傷させた。その後、剥離した子宮角を、その側壁創傷上に配置し、そして創傷の縁の4点にて縫合した。剥離が完了した後、閉鎖する前に、動物を処置群および非処置群へと無作為化した。処置した動物は、側壁に癒着した側面に、各々の各に適用された約1mlの処方物を有した。健常被験体を1週間従わせ、その後、死後試験のために致死注射によって安楽死させ、確立されたスコア付けシステムを使用して、炎症および癒着の重篤度をスコア付けした。手術後癒着を、各々の角が腹腔側壁に癒着した程度、重篤度、および粘着性を独立して評価することによって、スコア付けした。癒着を、癒着における角の0〜4の依存性関与スケールおよび増加する重篤度および粘着性に従う0〜3のスケール上でスコア付けした。
【0172】
(実施例18)
(膝における変形性関節症のモルモットモデルにおいて評価された多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力)
少なくとも6週齢のハートレーモルモットを、イソフラン(5%誘導−2%維持)で麻酔する。右脚の膝領域を剃毛し、そして滅菌する。内側からのアプローチを使用して、膝関節に20G針を導入し、そして前十字靱帯を切断する。この手順は、損傷2週間後に検出可能でありそしてその後数ヶ月で悪化する、損傷した膝における変形性関節症変化を誘導する。最初の手順の2週間後、損傷した膝に、25G針を使用して試験処方物を注射する。注射容積は、0.05mlと0.10mlとの間である。注射を、合計5回の注射のために毎週繰り返す。最初の関節内注射の9週間後、その動物を、Euthanolの心臓注射によって屠殺する。膝関節から組織サンプルを収集し、組織病理学的再検討のために調製する。脛骨軟骨における細胞充実性、グリコサミノグリカンおよびコラーゲンの分布の変化を、評価する。疾患の進行をスコア付けし、そして損傷した未処置膝関節において観察された疾患の進行と比較する。
【0173】
(実施例19)
(ヒト前立腺腫瘍のマウスモデルにおいて評価される多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力)
ヒトPC3前立腺細胞を、5%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ最小必須培地において維持する。雄性SCIDマウスを、試験する前に25〜30gの間まで成長させる。試験するために、100万個のPC3細胞を、SCIDマウスの脇腹に皮下注射し、そして腫瘍を、それが少なくとも0.1cm3の体積に達するまで増殖させる。腫瘍保有マウスを、例えば、実施例5および6に記載される方法に従って調製した、10mg/mlヒアルロン酸ゲル中の100μl用量パクリタキセルで処置する。1つのケージあたり5匹のマウスを収容し、自由に餌および水を与え、そして腫瘍増殖の証拠について2週間ごとに評価する。腫瘍サイズを、カリパーを使用して測定し、そして腫瘍の長さ、幅、および高さの測定値を、半楕円形式:
体積=pi/6(長さ*幅*高さ)
を使用して、体積へと変換する。
【0174】
腫瘍が3cm3を超えて進行した後、CO2での窒息させることによって屠殺する。データを、多糖中の抗微小管剤で処置していない腫瘍を接種したマウスからのコントロールデータと比較した場合に、その処方物が腫瘍増殖の開始を遅延させるかまたは腫瘍増殖を遅らせる能力で、効力を表す。
【0175】
(実施例20)
(コラーゲン誘導性リウマチ様関節炎のラットモデルにおいて評価される、多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力)
複数回静脈内投与を使用して、コラーゲン誘導性関節炎(CIA)(慢性関節リウマチのT細胞依存性モデル)の処置についてのラットにおける薬物の効力を評価し得る。フロイント不完全アジュバント中のII型コラーゲンで免疫した後約2週間以内に、感受性ラットは、パンヌス形成および骨/軟骨侵食という組織学的変化を伴う、多発性関節炎を発症する。このモデルは、後肢中の新生血管形成、滑膜炎、および関節破壊によって特徴付けられる。
【0176】
120〜150g重量の同系雌性Louvainラットを、ネイティブのニワトリII型コラーゲン(CII)で免疫して、CIAを誘導する。麻酔下のラットに、0.1M酢酸中に可溶化しFIA中に乳化した0.5mgのCIIを、皮内注射する。90%と100%との間のラットが、代表的には、免疫後9日目までに滑膜炎を発症する。臨床上の炎症の徴候を使用して関節炎を確認した際に、動物を、2つの薬物処置群(投与レベルIおよび投与レベルII)またはコントロール群のうちのいずれか1つに無作為に割り当てる。薬物処置群に、ほぼ0日目、2日目、および4日目、6日目、9日目、12日目、および15日目に投与し得る。動物を、関節炎の臨床評価後約18日目に安楽死させる。
【0177】
臨床的関節炎の程度を、研究群について知らない調査者によって毎日定量し、それにより、各後肢の炎症の重篤度を、0〜4の範囲の整数スケールを使用して評価する。この定量法は、正規化した腫脹および関節周囲紅斑レベルに基づき、0は正常を示し、そして4は重篤を示す。この肢についてのスコアの合計(最大数8)が、関節炎指数である。6と8との間の指数スコアを、重篤な疾患を示すと見なす。
【0178】
後肢のX線写真を、処置スケジュールの18日目に得、そして軟部組織の腫脹、関節空間の狭小化、骨破壊、および骨膜新骨形成の程度に従って、段階分けし得る。処置プロトコルを知らない調査者は、X線写真スコアを割り当てる。0〜3の整数スコアを使用して、各後肢(0=正常、1=軟部組織腫脹、2=骨の初期侵食、3=重篤な骨破壊および/または強直症)を定量する。X線写真関節指標を、各ラットについての両方の後肢スコア(可能な最大スコア6)の合計として計算する。
【0179】
18日目に抗CII抗体により測定されるCIIに対する感受性もまた、標準的方法によって決定し得る。足関節の組織病理学的評価を、病理学者が知らない条件下で光学顕微鏡を使用して実施し得る。コントロール群における動物は、代表的には、関節炎の特徴である関節包、軟骨および骨を含む顕著な炎症を示す。
【0180】
(実施例21)
(変形性関節症の処置について、HAを含むミセル性パクリタキセルの安全性および許容性を評価するための臨床試験)
(A.研究の設計)
NSAID治療に失敗した膝のOAと診断された患者が、この研究に参加するために適格である。75人の患者を、以下の群へと無作為化した:
【0181】
関節内注射により与えられるパクリタキセルのMTD(最大許容用量)を、用量増大フェーズの1回の臨床試験において決定する。この1回の臨床試験は、4つの群に分けられた20人の患者を含み、各群は、0mg、1mg、5mgおよび10mgの量でパクリタキセルを含む、2ml中のヒアルロン酸20mgを各々が受ける5人である。このフェーズの1回の試験において、MTDを、その評価基準が満たされる最大用量として決定し、その最大用量は、以下の最低限受容可能なレベルを有する:
(i)注射時および注射後の疼痛/不快感
(ii)関節中の腫脹の増大
(iii)関節における運動範囲の減少
(iv)好中球減少症
(v)脱毛症
(vi)悪心
(vii)過敏性反応
(viii)注射部位での炎症。
【0182】
これらの手段によりMTDを決定した後、安全な用量の効果を決定するための臨床試験を、以下のように開始し得る。この実施例の表に従って毎週注射をした後、患者を、第1の処置の2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月および12ヶ月後に来診させるにより追跡調査する。処置日および追跡調査の来診の各々において、5.0mlの血液、20mlの尿、および1mlの滑液を、収集しそして凍結保存した。これらのサンプルを使用して、サイトカイン、メタロプロテイナーゼ、接着分子および/または増殖因子のレベルを測定することにより、疾患の活性および進行のマーカーをアッセイした。
【0183】
投薬スケジュールは、±1日まで変化し得、そして臨床検査スケジュールは、±5日まで変化し得る。処置の終わった後、追跡評価のための来診を、目標とした日の±7日にし得る。以下は、慣用的な臨床検査および特別な臨床検査の両方について、患者から収集されるべきサンプルのリストである:
基準#1
(i) 化学、血液学、尿検査
(ii) ESR
(iii) CRP
(iv) 血清妊娠検査(bHCG)
(v) X線撮影
(vi) 血漿/血清および尿のサンプル
(vii) 各々の処置日(0日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月および5ヶ月)
(viii) 化学、血液学
(ix) ESR
(x) CRP
(xi) 関節範囲の動き
(xii) 関節腫脹
(xiii) 朝の硬直の持続時間
(xiv) 医師および患者の全体的な評価
(xv) 視覚的な類似の疼痛スケール(Visual Analog Pain Scale)
(xvi) 関節滲出。
【0184】
(xvii) 血漿/血清、尿サンプル、滑液サンプル
(B.評価および試験)
来診の基準#1は、関節内注射の少なくとも28日前とし、患者が他の投薬(例えば、全身性ステロイドまたは関節内ステロイド)をしている場合、必要な1ヶ月の洗出し期間を考慮する。患者が別の治療をしていない場合、来診の基準は、検査関節の最初の注射の少なくとも10日前とする。完全な既往歴および身体検査、ならびに尿検査および血液スクリーニング検査(これらとしては、血液化学(肝機能検査およびクレアチニンを含む)および血液学(CBC、示差(differential)、ヴェステルグレン(ウェスターグレン)法、ESRおよびCRPが挙げられる)を獲得する。出産の可能性のある女性は、処置の前に陰性の血清妊娠検査結果を有していなければならず、そして潜在的な危険性について通知すべきである。包括的な診断基準を満たす臨床的知見および臨床検査的知見は通知を受け、そして、関節内注射のスケジュールに入れる。
【0185】
来診の基準#1にて、患者の身体検査行い、そして完全な既往歴を聞く。患者の暫定的な病歴および関連する身体検査を、各処置の日、ならびに6日目および12ヶ月目に行う。0日目で、全ての患者に、膝関節の臨床的評価、患者の疼痛の評価、疾患の活動の患者の全体的な評価、および医師による疾患の全体的評価を行う。0日目、ならびに6ヶ月目および12ヶ月目で、罹患した膝のX線写真を獲得する。視覚的徴候を、投薬の前に獲得する。処置の視覚的な徴候のモニタリングを、注射後に15分間隔で行う。患者を0日、1ヶ月目、2ヶ月目、3ヶ月目、4ヶ月目および5ヶ月目で処置して、追跡調査のための来診を、6ヶ月目および12ヶ月目に行う。さらに、患者を、注射の7日後に安全性についてモニターする。評価を、各々の来診時および追跡調査のための来診時に、以下のような、安全性および臨床応答判定基準について行う。
【0186】
(i) 化学、血液学
(ii) ESR
(iii) CRP
(iv) 関節の圧痛(Joint Tender)
(v) 関節腫脹
(vi) 朝の硬直の持続時間
(vii) 医師および患者の全体的な評価
(viii) 視覚的な類似の疼痛スケール(Visual Analog Pain Scale)
(ix) 関節滲出。
【0187】
患者は、注射の後30分の間、慎重に評価しなければならない。視覚的徴候を、15分間隔で獲得する必要があり、そして安定ならば、その後中止し得る。
【0188】
異常な事象を一覧にし、そして事象の頻度を、全体および投薬群ごとに決定した。WHO類別において、3等級以上の急性の毒性および亜急性の毒性を有する全ての事象を、事象ごとに一覧にし、そして試験事項に関する可能性があると決定された全ての事象について一覧にする。臨床検査分析(化学、血液学、滑液分析)は、投薬群ごとの患者についての正常値と比較した実測値のプロットを用いる、患者ごとおよび全体の経時的な基準からの変化の測定からなる。対数変換を、必要に応じて適用し得る。群の平均および標準誤差を種々の臨床検査パラメーターについて計算する。種々の視覚的に類似するスケールを、基準からおよび経時的変化からの変化を計算することにより分析して、関数全体における任意の潜在的低下を決定する。併発している疾病を処置の応答の関係において、混同する可能性があるものとして列挙および検査する。併用している薬物もまた列挙する。OAについての以前の処置の効果および副作用に潜在的に関係するあらゆるものを分析および考察する。
【0189】
応答を、以下の測定からなる、OAに関係する一連の測定により決定する:関節の圧痛、関節の腫脹の計数、関節の滲出、運動の範囲、朝の硬直、患者の全体的評価スケール、医師による全体的評価スケール、視覚的に類似した疼痛のスケール。経時的な、疼痛スケール、朝の硬直、関節の圧痛および関節の腫脹は、投薬群ごとおよび全体の基準からの変化として計算される。傾向の分析を用いて、経時的な種々のパラメーターもまた評価し得る。種々の測定の相関分析を実施して、重要な応答および有意な応答を決定する。
【0190】
(C.記録)
本研究において登録した患者は、臨床的およびX線撮影の両方で確認した膝のOAを有していなければならない。本研究において登録した患者は、21歳と65歳との間の年齢でなければならず、そして少なくとも1つのNSAIDを用いる処置に失敗している。患者を、目立った併発している疾病および臨床検査的異常を有さず、>5,000/mm3のWBC計数;>2,500/mm3の好中球;≧125,000/mm3の血小板計数;≧10mg/dLのヘモグロビン;≦1.4のクレアチニン;<2×の上昇した肝機能検査;正常な凝血時間を有する場合に、この研究の有資格者とする。患者は、研究の前の1ヶ月の間、安定なステロイドレジメンを行わなければならず、そして研究を始める1ヶ月前に、全ての全身性ステロイドレジメンを中止しなければならない。患者が、任意の関節内副腎皮質ホルモンを取っている場合、研究の1ヶ月前に中止しなければならない。患者が出産年齢の女性の場合、この患者は、陰性の血清妊娠検査結果を有してなければならなく、そして閉経期前であり性的活動を行っている場合、効果的な避妊を用いる。
【0191】
患者が、以前/現在、Taxol(登録商標)、コルヒチン、アルキル化剤および照射を用いる処置を受けている場合、この患者は、パクリタキセル/ヒアルロン酸調製物を用いて処置してはならない。既知の悪性疾患、凝固不全が既知の、主要な器官同種移植片、または管理されていない心臓疾患、肝臓疾患、肺疾患、腎臓疾患または中枢神経系疾患、あるいは患者に対する危険性を過度に増す任意の疾病は、この患者を研究から除外する。また、患者が登録の90日以内に実験的な抗関節炎薬物を用いて処置されている場合、この患者をパクリタキセル/ヒアルロン酸調製物での処理をしてはならない。
【0192】
上記から、本発明の特定の実施形態は、例示の目的のために記載されているが、種々の改変は、本発明の精神と範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲以外に、制限されない。
Claims (126)
- ポリペプチドまたは多糖類およびキャリアによって分散される抗微小管剤を含む、組成物。
- ポリペプチドまたは多糖類およびキャリアによって分散される抗微小管剤を含む組成物であって、該抗微小管剤が、該ポリペプチドまたは多糖類に関係なく分散される、組成物。
- 組成物であって、以下:
(a)抗微小管剤:
(b)水性媒体中で該抗微小管剤の分散性を増強するキャリア;および
(c)少なくとも1つのポリペプチドまたは多糖類、
を含有する、組成物。 - 前記ポリペプチドまたは多糖類が、多糖類である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記多糖類が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記多糖類が、ヒアルロン酸またはその誘導体である、請求項4に記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸またはその誘導体が架橋されている、請求項6に記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸またはその誘導体が、架橋されておらず、かつ約50kDa〜約6000kDaの範囲の粘度平均分子量を有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸またはその誘導体の粘度平均分子量が、800kDaより大きい、請求項8に記載の組成物。
- 前記粘度平均分子量が、約900kDaより大きい、請求項8に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドまたは多糖類が、ポリペプチドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチンから選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、およびラップから選択される形態である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記キャリアが、ミセルを形成し、該ミセルが抗微小管剤を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ミセルを形成するキャリアが、両親媒性ブロックコポリマーを含有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記ブロックコポリマーが、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ブロックを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記ブロックコポリマーが、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記ミセルを形成するキャリアが、生分解性成分を含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記ミセルを形成するキャリアが、キトサンまたはその誘導体を含有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記ミセルが、約20nm〜約100nmの範囲の平均直径を有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記キャリアが、ナノ粒子を形成し、該ナノ粒子が、抗微小管剤を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、ナノスフェアまたはナノカプセルである、請求項21に記載の組成物。
- 前記キャリアが、マイクロスフェアを形成し、該マイクロスフェアが抗微小管剤を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記キャリアが、リポソームを形成し、該リポソームが抗微小管剤を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記リポソームが、トリオレイン、ジパルミチル−ホスファチヂルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、グリセロール、ポリソルベート80およびコレステロールのうちの少なくとも1種を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記キャリアが、水中油型エマルジョンを形成し、該エマルジョンが、抗微小管剤を含有する分散非水性相、および水を含む連続相を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記非水性相が、ベンジルベンゾエート、トリブチリン、トリアセチン、ベニバナ油およびコーン油のうちの少なくとも1種を含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記分散相が、約300nm未満の平均直径を含む液滴である、請求項26に記載の組成物。
- 前記エマルジョンが、マイクロエマルジョンである、請求項26に記載の組成物。
- 前記キャリアが、シクロデキストリンを含み、該シクロデキストリンが、抗微小管剤を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記キャリアは共溶媒を含み、該共溶媒は、水中で少なくとも10%v/vの濃度で水と混和可能であり、そして前記抗微小管剤は、水と該共溶媒との混合物中で可溶性である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記共溶媒が、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、N−メチルピロリジノン(NMP)、ポリエチレングリコール(PEG)または約750g/molまでの分子量を有するPEG誘導体、およびジメチルスルホキシドのうちの1種以上から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記共溶媒が、PEG200、PEG300、エタノール、エトキシジグリコール、およびNMPのうちの1種以上から選択される、請求項32に記載の組成物。
- 前記抗微小管剤が、タキサン、ジスコデルモリド、コルヒチン、ビンカアルカノイド、およびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体から選択される、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗微小管剤が、タキサンを含み、該タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項34に記載の組成物。
- 前記抗微小管剤が、パクリタキセルであるタキサンを含む、請求項34に記載の組成物。
- 水溶液中に塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、単糖類、および二糖類のうちの少なくとも1種をさらに含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート80(CAS登録番号9005−65−6)、ポリソルベート80(グリコール)(CAS登録番号9005−65−6);エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、;レクチン;およびパルミチン酸ソルビタンから選択される、請求項38に記載の組成物。
- 水をさらに含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 約4〜約8の範囲のpHを有する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 滅菌形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- ゲル形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒドロゲル形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- ペースト形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- フィルム形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- ラップ形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- ペースト形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 投薬形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 獣医学的に受容可能な形態である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらに凍結乾燥または噴霧乾燥される、請求項1〜51のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜52のいずれか1項に記載の組成物と、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、単糖類、および二糖類のうちの少なくとも1種を含む水溶液とを合わせるプロセスによって調製される、希釈組成物。
- 前記微小血管薬剤が、約0.01mg/ml〜約75mg/mlの濃度で前記希釈組成物中に存在する、請求項53に記載の希釈組成物。
- 前記微小血管薬剤が、約0.1mg/ml〜約10mg/mlの濃度である、請求項54に記載の希釈組成物。
- 前記微小血管薬剤が、約0.1mg/ml〜約1.5mg/mlの濃度である、請求項54に記載の希釈組成物。
- 組成物を形成するプロセスであって、該プロセスは以下の工程:
(a)抗微小管剤とキャリアとを接触して、キャリアによって分散される抗微小管剤を形成する工程;および
(b)(a)とポリペプチドもしくは多糖類とを合わせ、それにより組成物を形成する工程、
を包含する、プロセス。 - 組成物を形成するプロセスであって、該プロセスは以下の工程:
(a)ポリペプチドもしくは多糖類とキャリアとを水性媒体中で合わせる工程;および
(b)(a)に抗微小血管薬剤を加えることによって、該抗微小管剤が該キャリアによって分散される組成物を形成する工程、
を包含する、プロセス。 - 前記ポリペプチドまたは多糖類が、多糖類である、請求項57または58のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記多糖類が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される、請求項59に記載のプロセス。
- 前記多糖類が、ヒアルロン酸またはその誘導体である、請求項59項に記載のプロセス。
- 前記ヒアルロン酸またはその誘導体が架橋されている、請求項61項に記載のプロセス。
- 前記ヒアルロン酸またはその誘導体が、架橋されておらず、かつ約50kDa〜約6000kDaの範囲の粘度平均分子量を有する、請求項61に記載のプロセス。
- 前記ヒアルロン酸またはその誘導体の粘度平均分子量が、800kDaより大きい、請求項61に記載のプロセス。
- 前記粘度平均分子量が、900kDaより大きい、請求項61に記載のプロセス。
- 前記ポリペプチドまたは多糖類が、ポリペプチドである、請求項57または58のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記ポリペプチドが、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチンから選択される、請求項66に記載のプロセス。
- 前記キャリアが、ミセルを形成し、該ミセルが抗微小管剤を含有する、請求項57〜67のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記ミセルを形成するキャリアが、両親媒性ブロックコポリマーを含有する、請求項68に記載のプロセス。
- 前記ブロックコポリマーが、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ブロックを含む、請求項69に記載のプロセス。
- 前記ブロックコポリマーが、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む、請求項69に記載のプロセス。
- 前記ミセルを形成するキャリアが、生分解性成分を含む、請求項68に記載のプロセス。
- 前記ミセルを形成するキャリアが、キトサンまたはその誘導体を含む、請求項68に記載のプロセス。
- 前記ミセルが、約20nm〜約100nmの範囲の平均直径を有する、請求項68〜73のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記キャリアが、ナノ粒子を形成し、該ナノ粒子が抗微小管剤を含有する、請求項57〜67のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記ナノ粒子が、ナノスフェアまたはナノカプセルである、請求項75に記載のプロセス。
- 前記キャリアは共溶媒を含み、該共溶媒は、水中で少なくとも10%v/vの濃度で水と混和可能であり、そして前記抗微小管剤は、水と該共溶媒との混合物中で可溶性である、請求項57〜67のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記共溶媒が、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、N−メチルピロリジノン(NMP)、ポリエチレングリコール(PEG)または約750g/molまでの分子量を有するPEG誘導体、およびジメチルスルホキシドのうちの1種以上から選択される、請求項77に記載のプロセス。
- 前記共溶媒が、PEG200、PEG300、エタノール、エトキシジグリコール、およびNMPのうちの1種以上から選択される、請求項77に記載のプロセス。
- 前記抗微小管剤が、タキサン、ジスコデルモリド、コルヒチン、ビンカアルカノイド、およびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体から選択される、請求項57〜79のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記抗微小管剤が、タキサンを含み、該タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項80に記載のプロセス。
- 前記抗微小管剤が、パクリタキセルであるタキサンを含む、請求項80に記載のプロセス。
- 前記抗微小管剤が、水性媒体中で分散される、請求項57または58のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記組成物が、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、またはラップから選択される形態である、請求項57〜83のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記組成物が、ヒドロゲル形態である、請求項84に記載のプロセス。
- 請求項57に記載のプロセスであって、前記ポリペプチドまたは多糖類が、前記分散された抗微小管剤と組み合わされる前に、水性媒体中に懸濁または溶解される、プロセス。
- 前記組成物が、薬学的に受容可能な希釈剤をさらに含む、請求項57〜86のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記組成物が、獣医学的に受容可能な希釈剤をさらに含む、請求項57〜86のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記工程(b)の組成物を、オートクレービング、照射または濾過のうちの少なくとも1つによって滅菌する工程をさらに包含する、請求項57〜88のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記組成物が、さらに凍結乾燥またはスプレー乾燥される、請求項57〜89のいずれか1項に記載のプロセス。
- 請求項57〜90のいずれか1項に記載のプロセスによって生成される、組成物。
- 炎症状態を処置するための方法であって、その必要のある患者に、請求項1〜56および91のいずれか1項に記載の組成物を含む治療的有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項92に記載の方法であって、前記処置される炎症状態が、炎症性関節炎、癒着、腫瘍切除部位、および線維増殖性眼状態からなる群から選択される、方法。
- 前記患者が、哺乳動物である、請求項92に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項94に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ウマである、請求項94に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、イヌである、請求項94に記載の方法。
- 前記組成物が、パクリタキセル、またはそのアナログもしくは誘導体を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記組成物が、パクリタキセルを含む、請求項92に記載の方法。
- 抗微小管剤を標的部位に送達するための方法であって、該方法が、以下:
(a)請求項54〜86のいずれか1項に記載の組成物を形成する工程;および
(b)(a)を水性環境に導入する工程であって、標的部位が該水性環境と接触している、工程、
を包含する、方法。 - 請求項100に記載の方法であって、前記組成物が、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏またはラップからなる群から選択される、方法。
- 前記組成物が、パクリタキセル、またはそのアナログもしくは誘導体を含む、請求項100に記載の方法。
- 前記組成物が、パクリタキセルを含む、請求項100に記載の方法。
- 請求項100〜103のいずれか1項に記載の方法であって、前記標的部位が、炎症性関節炎を含む関節、癒着部位、腫瘍切除部位および線維増殖性眼状態からなる群から選択される、方法。
- 請求項92〜104のいずれか1項に記載の方法であって、前記組成物が、関節内、腹腔内、局所的、静脈内、眼球、または腫瘍の切除縁部から選択される経路により投与される、方法。
- キットであって、以下:
(a)キャリアにより分配される抗微小管剤;および
(b)多糖類またはポリペプチド、
を含む、キット。 - 請求項106に記載のキットであって、前記分散された抗微小管剤が、第1の容器中に存在し、そして前記多糖類またはポリペプチドが、第2の容器中に存在する、キット。
- 前記抗微小管剤が、水性媒体中に分散される、請求項106または107のいずれか1項に記載のキット。
- 成分(a)および成分(b)のうち少なくとも1つが、凍結乾燥またはスプレー乾燥される、請求項106または107のいずれか1項に記載のキット。
- 前記多糖類またはポリペプチドが、固体、液体、ゲルまたはヒドロゲルの形態である、請求項106または107のいずれか1項に記載のキット。
- 前記多糖類またはポリペプチドが、ヒドロゲルである、請求項106または107のいずれか1項に記載のキット。
- 請求項106または107のいずれか1項に記載のキットであって、前記多糖類またはポリペプチドが、前記分散された抗微小管剤と組み合わされる前に、水性媒体中に懸濁または溶解される、キット。
- 請求項106〜112のいずれか1項に記載のキットであって、前記キャリアによって分散される抗微小管剤が、ミセル、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シクロデキストリン複合体、共溶媒媒体、および界面活性剤含有媒体からなる群から選択される形態である、キット。
- 前記キャリアによって分散される抗微小管剤が、ミセルの形態である、請求項108に記載のキット。
- 請求項106または107のいずれか1項に記載のキットであって、前記多糖類またはポリペプチドが、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチンおよびそれらの誘導体から選択されるポリペプチドである、キット。
- 請求項106または107のいずれか1項に記載のキットであって、前記多糖類またはポリペプチドが、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストランおよびデキストラン誘導体から選択される多糖類である、キット。
- 前記多糖類が、ヒアルロン酸またはその誘導体である、請求項115に記載のキット。
- 前記抗微小管剤が、パクリタキセル、またはそのアナログもしくは誘導体である、請求項106〜117のいずれか1項に記載のキット。
- 前記抗微小管剤が、パクリタキセルである、請求項106〜117のいずれか1項に記載のキット。
- キャリアにより分散される抗微小管剤、およびヒアルロン酸またはその誘導体を含有する、組成物であって、滅菌形態である、組成物。
- 前記抗微小管剤が、パクリタキセルまたはその誘導体である、請求項120に記載の組成物。
- 請求項120または121のいずれか1項に記載の組成物であって、前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、ミセル、ナノ粒子、ナノカプセル、ヒドロゲル、共溶媒組成物の形態である、組成物。
- 前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、共溶媒溶液の形態である、請求項120または121のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、ミセルの形態である、請求項120または121のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、ナノスフェアまたはナノカプセルの形態である、請求項120または121のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ヒドロゲルの形態である、請求項120または121のいずれか1項に記載の組成物。
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