JP7378395B2 - 免疫調節のためのコンジョイントセラピー - Google Patents
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Description
本出願は、内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる2017年11月6日出願のインド特許仮出願第201741039497号の利益を主張するものである。
哺乳動物における免疫系は、免疫応答の間および後に、様々な調節機構を通してリンパ球の活性化と不活性化の間の恒常性を制御する能力を維持している。これらの機構の中には、必要な場合に免疫応答を特異的に調整する機構がある。
本発明は、対象をVISTA経路の阻害剤およびTIM-3経路の阻害剤と接触させることにより、対象における免疫応答を調整する方法を提供する。本発明はまた、細胞をVISTA経路の阻害剤およびTIM-3経路の阻害剤と接触させることにより、細胞における免疫応答を調整する方法を提供する。T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサ(VISTA)、およびT細胞免疫グロブリン-ムチンドメイン含有-3(TIM-3)は、それぞれT細胞活性化を抑制し、T細胞機能および生存を限定する、免疫チェックポイントである。これらの免疫チェックポイントが腫瘍成長において役割を果たし、魅力的な治療ターゲットであることは、実証されている(S. L. Topalian. et al., Cancer Cell, 2015, 27, 450-461; M. J. Smyth et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2016, 13, 143-158)。
Gは、水素または(C1~C6)アルキルを表し;
Raは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、またはアリール-OHで置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Ra’は、水素を表し;またはRaとRa’は、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rbは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、カルボン酸、-C(NH2)C(O)OHまたはヘテロアリールで場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
Rcは、水素を表し;またはRbとRcは、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rdは、H、または-OH、-NRxRyもしくはカルボン酸で置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Reは、水素を表し;またはRdとReは、それらが結合される原子と一緒になってO、NHもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
RxおよびRyは独立して、水素、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アシル、もしくは(C1~C6)シクロアルキルを表し;またはRxとRyは、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成する)の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
Gは、水素または(C1~C6)アルキルを表し;
Raは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、またはアリール-OHで置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Ra’は、水素を表し;またはRaとRa’は、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rbは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、カルボン酸、-C(NH2)C(O)OHまたはヘテロアリールで場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
Rcは、水素を表し;またはRbとRcは、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rdは、H、または-OH、-NRxRyもしくはカルボン酸で置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Reは、水素を表し;またはRdとReは、それらが結合される原子と一緒になってO、NHもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
RxおよびRyは独立して、水素、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アシル、もしくは(C1~C6)シクロアルキルを表し;またはRxとRyは、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成する)の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
Zは、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’は、水素または(C1~C6)アルキルを表し;
Yは、水素、または以下の構造式:
Ra’’は、-OH、-NRxRy、-SRx、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換された(C1~C6)アルキルを表し、ここでアリール基は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され、またはRaとGは、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
Ra’’’は、水素を表し;またはRa’’とRa’’’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
Rb’は、-C(O)NRx’Ry’、-NRxRyまたはカルボン酸で場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Rc’は、水素を表し;またはRb’とRc’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し、ここで5~6員環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
Rd’は、-ORx’、カルボン酸またはアリール-OHで場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Re’は、水素を表し;またはRd’とRe’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
Rx’およびRy’は独立して、水素、(C1~C6)アルキルまたは(C2~C6)アシルを表す)の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
本発明は、対象をVISTA経路の阻害剤およびTIM-3経路の阻害剤と接触させることにより対象における免疫応答を調整する方法を提供する。本発明はまた、免疫細胞をVISTA経路の阻害剤およびTIM-3経路の阻害剤と接触させることにより細胞における応答を調整する方法を提供する。特定の実施形態において、方法は、VISTAおよびPD-1(例えば、PD-1、PD-L1またはPD-L2)経路を阻害する化合物を、TIM-3およびPD-1(例えば、PD-1、PD-L1またはPD-L2)経路を阻害する化合物と共に投与することを含む。本発明はまた、VISTAおよびPD-1(例えば、PD-1、PD-L1またはPD-L2)経路を阻害する化合物とTIM-3およびPD-1(例えば、PD-1、PD-L1またはPD-L2)経路を阻害する化合物などの、VISTA経路の阻害剤とTIM-3経路の阻害剤とを含む、医薬組成物などの組成物を提供する。
Gは、水素または(C1~C6)アルキルを表し;
Raは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、またはアリール-OHで置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Ra’は、水素を表し;またはRaとRa’は、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rbは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、カルボン酸、-C(NH2)C(O)OHまたはヘテロアリールで場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
Rcは、水素を表し;またはRbとRcは、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rdは、H、または-OH、-NRxRyもしくはカルボン酸で置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Reは、水素を表し;またはRdとReは、それらが結合される原子と一緒になってO、NHもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
RxおよびRyは独立して、水素(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アシル、もしくは(C1~C6)シクロアルキルを表し;またはRxとRyは、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成する)の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
Gは、水素または(C1~C6)アルキルを表し;
Raは、-(CH2)2C(O)OHまたは(C1~C4)アルキルを表し、ここで(C1~C4)アルキルは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール-OHで置換され;
Ra’は、水素を表し;またはRaとRa’は、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rbは、-CH2C(O)OHまたは-(C1~C6)アルキルを表し、ここで(C1~C6)アルキルは、-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、またはヘテロアリールで場合により置換され;ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
Rcは、水素を表し;またはRbとRcは、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
Rdは、H、または-OH、-NRxRyもしくはカルボン酸で置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Reは、水素を表し;またはRdとReは、それらが結合される原子と一緒になってO、NHもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
RxおよびRyは独立して、水素、(C1~C6)アルキルまたは(C2~C6)アシルを表す。
Gは、水素またはメチルを表し;
Raは、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(p-OH(フェニル))、-(CH2)4-NH2、-CH2(イミダゾリル)、または-(CH2)3-NH-C(=N)-NH2を表し;
Ra’は、水素を表し;またはRaとRa’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し;
Rbは、イソプロピル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH、-CH2(インドリル)、-CH2C(O)NH(ヘキシル)、または-(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)を表し;
Rcは、水素を表し;またはRbとRcは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
Rdは、H、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、または-(CH2)2C(O)OHを表し;
Reは、水素を表し;またはRdとReは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
Gは、水素またはメチルを表し;
Raは、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(p-OH(フェニル))、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2(イミダゾリル)、または-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2を表し;
Ra’は、水素を表し;またはRaとRa’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し;
Rbは、イソプロピル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-CH2(インドリル)、-CH2C(O)NH(ヘキシル)、または-(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)を表し;
Rcは、水素を表し;またはRbとRcは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
Rdは、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-CH2COOHまたは-(CH2)2C(O)OHを表し;
Reは、水素を表し;またはRdとReは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
Gは、水素またはメチルを表し;
Raは、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(p-OH(フェニル))、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2(イミダゾリル)、または-(CH2)3-N(=NH)-NH2を表し;
Ra’は、水素を表し;またはRaとRa’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し;
Rbは、イソプロピル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2(インドリル)、-CH2C(O)NH(ヘキシル)、または-(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)を表し;
Rcは、水素を表し;またはRbとRcは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
Rdは、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、または-(CH2)2C(O)OHを表し;
Reは、水素を表し;またはRdとReは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
Zは、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’は、水素または(C1~C6)アルキルを表し;
Yは、水素、または以下の構造式:
Ra’’は、-OH、-NRxRy、-SRx、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換された(C1~C6)アルキルを表し、ここでアリール基は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され、またはRaとGは、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
Ra’’’は、水素を表し;またはRa’’とRa’’’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
Rb’は、-C(O)NRx’Ry’、-NRxRyまたはカルボン酸で場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Rc’は、水素を表し;またはRb’とRc’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し、ここで5~6員環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
Rd’は、-ORx’、カルボン酸またはアリール-OHで場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Re’は、水素を表し;またはRd’とRe’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
Rx’およびRy’は独立して、水素、(C1~C6)アルキルまたは(C2~C6)アシルを表す)の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
Zは、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’は、水素または(C1~C6)アルキルを表し;
Yは、以下の構造式
Ra’’は、-OH、-NH2、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Ra’’’は、水素を表し;またはRa’’とRa’’’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
Rb’は、-C(O)NRx’Ry’またはカルボン酸で場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Rc’は、水素を表し;またはRb’とRc’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
Rd’は、-ORx’で場合により置換された(C1~C6)アルキルを表し;
Re’は、水素を表し;またはRd’とRe’は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
Rx’およびRy’は独立して、水素、(C1~C6)アルキルまたは(C2~C6)アシルを表す。
Zは、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’は、水素またはメチルを表し;
Yは、水素、または以下の構造式:
Ra’’は、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-SCH3、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C=NH)-NH2、-CH2-(フェニル)もしくは-CH2-(p-OH(フェニル))を表し;またはRaとGは、それらが結合される原子と一緒になってモルホリン環を形成し;
Ra’’’は、水素を表し;またはRa’’とRa’’’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環を形成し;
Rb’は、sec-ブチル、-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OHまたは-(CH2)2C(O)OHを表し;
Rc’は、水素を表し;またはRb’とRc’は、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、ここでピロリジン環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
Rd’は、イソプロピル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2C(O)OHまたは-CH2-(p-OH(フェニル))を表し;
Re’は、水素を表し;またはRd’とRe’は、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
Zは、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’は、水素またはメチルを表し;
Yは、以下の構造式:
Ra’’は、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C=NH)-NH2、または-CH2-(フェニル)を表し;
Ra’’’は、水素を表し;
Rb’は、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OHまたは-(CH2)2C(O)OHを表し;
Rc’は、水素を表し;またはRb’とRc’は、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し;
Rd’は、sec-ブチル、-CH2OHまたは-CH(CH3)OHを表し;
Re’は、水素を表す。
幾つかの実施形態において、本開示は、細胞中でVISTAおよびTIM-3活性により媒介される免疫応答を調整する方法であって、上記実施形態のいずれかにより、細胞を式(I)の化合物および式(II)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩と接触させることを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態において、本開示は、細胞中でPD-1(例えば、PD-1、PD-L1またはPD-L2)シグナル伝達経路、VISTAおよびTIM-3活性により媒介される免疫応答を調整する方法であって、上記実施形態のいずれかにより、細胞を式(I)の化合物および式(II)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩と接触させることを含む、方法を提供する。
腫瘍組織などの、目的の組織の遺伝子発現プロファイルを、得ることができ、治療的処置を、遺伝子発現プロファイルに基づいて選択できる。言い換えれば、抗腫瘍剤が、特定の癌タンパク質を阻害することにより作用する場合、ある特定の癌が、その癌を抗腫瘍剤で処置しようと試みる前にその癌遺伝子を発現するか否かを知ることが望ましい場合がある。特定の遺伝子の発現は、多くの方法で評価され得る。遺伝子転写物のレベルまたはコードされたタンパク質のレベルが、決定されてもよい。タンパク質の存在は、抗体結合、質量分析法および二次元ゲル電気泳動などの方法により直接的に、またはタンパク質の活性を検出することにより間接的に決定されてもよく、これは生化学的活性、あるいは別のタンパク質のレベルまたは1つもしくは遺伝子の発現のレベルへの影響であってもよい。
a)対象由来の生物学的試料がVISTA、TIM-3、PD-L1、および/またはPD-L2を過剰発現するか否かを決定すること;ならびに
b)試料がVISTA、TIM-3、PD-L1、および/またはPD-L2を過剰発現する場合、対象を、本明細書に開示される式(I)の化合物および式(II)の化合物と接触させること、
を含む、方法である。
a)対象由来の生物学的試料がVISTAおよびTIM-3を過剰発現するか否かを決定すること;ならびに
b)試料がVISTAおよびTIM-3を過剰発現する場合、対象を、本明細書に開示される式(I)の化合物および式(II)の化合物と接触させること、を含む方法である。
a)対象から生物学的試料を入手または提供すること;
b)対象試料中のVISTAおよびTIM-3の量または活性を測定すること;ならびに
c)測定された量または活性を、対照試料中のVISTAおよびTIM-3の量または活性と比較すること、
を含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の有意に増加されたVISTAおよびTIM-3の量または活性は対象を、式(I)の化合物および式(II)の化合物のコンジョイント投与に応答する可能性が高いと同定し、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の類似のまたは減少されたVISTAおよびTIM-3の量または活性は対象を、式(I)の化合物および式(II)の化合物のコンジョイント投与に応答する可能性が低いと同定する、
方法である。
a)対象から生物学的試料を入手または提供すること;
b)対象試料中のVISTAおよびTIM-3の量または活性を測定すること;ならびに
c)測定された量または活性を対照試料中のVISTAおよびTIM-3の量または活性と比較すること、
を含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の類似のまたは低下したVISTAおよびTIM-3の活性は対象を、式(I)の化合物および式(II)の化合物のコンジョイント投与に対して可能性が高いと同定し、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の高いVISTAおよびTIM-3の量または活性は対象を、式(I)の化合物および式(II)の化合物のコンジョイント投与に応答性する可能性が低いと同定する、
方法である。
本開示の化合物は、投与のために別々にまたは一緒に配合されてもよい。化合物は、化合物が1種または複数の医薬的に許容できる材料と混合された医薬組成物中に、個別に、または一緒に配合されてよい。
式(I)の化合物および式(II)の化合物などの2種の治療用化合物は、(1)別々に投与される2種の化合物の効果を補完および/もしくは増強するために、(2)2種の化合物の薬力学を調整するため、吸収を改善するため、もしくは投与量を低減するために、および/または(3)2種の化合物の副作用を低減もしくは改良するために、組み合わせて投与されてよい。本明細書で用いられる語句「コンジョイント投与」は、先に投与された治療用化合物が体内まだ効果的である間に第2の化合物が投与されるような、2種以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す(例えば、2種の化合物は、患者において同時に有効であり、これは2種の化合物の相乗効果を含み得る)。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤中でまたは別々の製剤中でのいずれかで、同時にまたは連続してのいずれかで投与され得る。特定の実施形態において、異なる治療用化合物が、互いに1時間、8時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間以内、または1週間以内に投与され得る。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の組み合わされた効果から利益を享受し得る。それぞれの化合物は、同じまたは異なる経路および同じまたは異なる方法により投与されてよい。幾つかの実施形態において、コンジョイント療法の併用効果は、免疫効果を通して検出可能である。
特定の実施形態において、式(I)の化合物および式(II)の化合物などの、VISTAおよびTIM-3経路、またはVISTA、TIM-3およびPD-1(例えば、PD-1、PD-L1またはPD-L2)経路を阻害する薬剤の組み合わせは、さらに別の治療剤、例えば、
1)アルドステロンシンターゼ阻害剤;
2)ALK阻害剤;アポトーシス誘導剤;
3)アロマターゼ阻害剤;
4)CART細胞(例えば、CD19を標的とするCART細胞);
5)BCR-ABL阻害剤;
6)BRAF阻害剤;
7)CDK4/6阻害剤;
8)CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)阻害剤;
9)c-KIT阻害剤;
10)c-MET阻害剤;
10)cRAP阻害剤;
11)CTLA4阻害剤;
12)シトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤);
13)EGF阻害剤;
14)ERK1/2ATP阻害剤;
15)FGF阻害剤(例えば、FGFR2またはFGFR4阻害剤);
16)Flt3阻害剤(例えば、FLK2/STK1);
17)P-糖タンパク質1阻害剤;
18)HDAC阻害剤;
19)HDM2阻害剤;
20)HER3阻害剤;
21)ヒスタミン遊離阻害剤;
22)HSP90阻害剤;
23)IAP阻害剤;
24)IDH阻害剤;
25)IDO阻害剤;
26)IGF-1R阻害剤;
27)鉄キレート剤;
28,ヤヌス阻害剤;
29)LAG-3阻害剤;
30)M-CSF阻害剤;
31)MEK阻害剤;
32)mTOR阻害剤;
33)p53阻害剤(例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤);
34)PDGFRβ阻害剤;
35)PKC阻害剤;
36)PI3K阻害剤;
37)PIM阻害剤;
38)PRLR阻害剤;
39)RafキナーゼC阻害剤;
40)平滑化(SMO)受容体阻害剤;
41)ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン放出阻害剤;
42)形質導入モジュレーターおよび/または血管新生阻害剤;
43)VEGFR-2阻害剤(例えば、FLK-1/KDR);
44)チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ);
45)Wntシグナル伝達阻害剤;
46)Bcl-2阻害剤;
47)Mcl-1阻害剤;
48)BTK阻害剤;
49)CUDC-907(二重PI3K/HDAC阻害剤)などの二重活性分子;
50)BETブロモドメイン阻害剤;ならびに
51)アルギナーゼ阻害剤;
52)LXRアゴニスト;
53)RORガンマアゴニスト;
54)CHK1/2阻害剤;
55)Cb1-b阻害剤;
56)Csk阻害剤;ならびに
57)ペントキシフィリンなどのcRel阻害剤、
とコンジョイントで投与され得る。
1)(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル))-2-(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシクロヘキシル]-1-メチルエチル}-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペンタオン);
3)(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-{メチル-[4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)-トランス)-シクロヘキシルメチル]-アミノ}フェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3オン;
4)N-(4-((1R,3S,5S)-3-アミノ-5-メチルシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド;
5)米国特許第8,735,551号に記載されるような、SEQ ID NO:141のVHおよびSEQ ID NO:140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片;
6)(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-(((2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;および/または
8)8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-キノキサリン-5-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-アミド、
が挙げられるが、これらに限定されない。
1)3-(1H-インドール-3-イル)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-キナゾリニル]-1H-ピロール-2,5-ジエン;
2)5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
3)2-メチル-2-(4-(3-メチル-2-オキソ-8-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)フェニル)プロパンニトリル(ダクトリシブ);
4)化合物D(CYP17阻害剤);
5)4-[3,5-ビス(2-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-安息香酸(デフェアシロックス(defeasirox));
6)4,4’-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチレン)ビス-ベンゾニトリル(レトロゾール);
7)(4S,5R)-3-(2’-アミノ-2-モルホリノ-4’-(トリフルオロメチル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン;
8)(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5)-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール-4(1H)-オン;
9)4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-メタンスルホナート-ベンズアミド;
10)4-[(R)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-5-イル]-3-フルオロベンゾニトリル(オシロドロスタット);
11)N-[6-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-3-ピリジニル]-2-メチル-4’(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド二リン酸塩(ソニデギブリン酸塩);
12)(R)-2-(5-(4-(6-ベンジル-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)プロパン-2-オール;
13)化合物M(PRLRに対するヒトモノクローナル抗体);
14)2-(2’、3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
15)7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-((1R,6S)-9-メチル-4-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル))ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
16)化合物P(FGFR2および/またはFGFR4抗体薬物コンジュゲート、mAb12425);
17)化合物Q(M-CSFに対するFabのモノクローナル抗体);
18)N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-10-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-9,13-エポキシ-1H,9H-ジインドロ[1,2,3m]ピロロ[3,4-j][1,7]ベンゾジアゾニン-11-イル]-N-メチル-ベンズアミド(ミドスタウリン);
19)1-メチル-5-((2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン;
20)シクロ((4R)-4-(2-アミノエチルカルバモイルオキシ)-L-プロリル-L-フェニルグリシル-D-トリプトフィル-L-リシル-4-0-ベンジル-L-チロシル-L-フェニルアラニル-)(パシレオチド二アスパラギン酸塩);
21)1-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2(1H)-キノリノン(ドビチニブ);
22)8-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;
23)N6-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン;
24)3-(4-(4-((5-クロロ-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル1)チエタン 1,1-ジオキシド;
25)5-クロロ-N2-(2-フルオロ-5-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(5-メチル-1H)-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
26)5-クロロ-N2-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-N4-(5-メチル-1Hピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
27)6-[(2S,4R,6E)-4-メチル-2-(メチルアミノ)-3-オキソ-6-オクテン酸]シクロスポリンD.Amdray,PSC833,[3’-デスオキシ-3’-オキソ-MeBmt]1-[Val]2-シクロスポリン(バルスポダール);
28)N-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジニルメチル)-1-フタラジンアミンスクシナート(コハク酸バタラニブ);
29)化合物CC(IDH阻害剤);
30)(R)-N-(4-(クロロジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-5-(1H-ピラゾール-5-イル)ニコチンアミド;
31)化合物EE(cRAF阻害剤);
32)化合物FF(ERK1/2ATP競合阻害剤);および
33)4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられるWO2016/100882を参照されたい。
膵臓癌の処置のために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、TAXOL、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤(例えば、ABRAXANE)またはリポソームパクリタキセル製剤;ゲムシタビン(例えば、ゲムシタビン単独、またはAXP107-11との併用);オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、エピルビシン塩酸塩、NC-6004、シスプラチン、ドセタキセル(例えば、TAXOTERE)、マイトマイシンC、イホスファミド;インターフェロンなどの他の化学療法剤;チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ);HER2/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ);デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ);マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、XL184、パゾパニブ);VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、AV-951、ブリバニブ);放射線免疫療法(例えば、XR303);癌ワクチン(例えば、GVAX、サバイビンペプチド);COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ);IGF-1受容体阻害剤(例えば、AMG479、MK-0646);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);IL-6阻害剤(例えば、CNTO328);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、P276-00、UCN-01);改変エネルギー代謝指向性(Altered Energy Metabolism-Directed)(AEMD)化合物(例えば、CPI-613);HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット);TRAIL受容体2(TR-2)アゴニスト(例えば、コナツムマブ);MEK阻害剤(例えば、AS703026、セルメチニブ、GSK1120212);Raf/MEKデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、R05126766);Notchシグナル伝達阻害剤(例えば、MK0752);モノクローナル抗体-抗体融合タンパク質(例えば、L19IL2);クルクミン;HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090);riL-2;デニロイキンジフチトクス;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、イリノテカン、PEP02);スタチン(例えば、シンバスタチン);第VIIa因子阻害剤(例えば、PCI-27483);AKT阻害剤(例えば、RX-0201);低酸素活性化プロドラッグ(例えば、TH-302);メトホルミン塩酸塩、ガンマ-セクレターゼ阻害剤(例えば、R04929097);リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、3-AP);免疫毒素(例えば、HuC242-DM4);PARP阻害剤(例えば、KU-0059436、ベリパリブ);CTLA-4阻害剤(例えば、CP-675,206、イピリムマブ);AdVtk療法;プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI-0052);チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン);NPC-1C;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、R763/AS703569)、CTGF阻害剤(例えば、FG-3019);siG 12D LODER;および放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線、陽子線治療)、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
小細胞肺癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームSN-38、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、NK012、FR901228、フラボピリドール);チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ);マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ);VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ);癌ワクチン(例えば、GVAX);Bcl-2阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム、ABT-263);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI-0052)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤;ドセタキセル;IGF-1受容体阻害剤(例えば、AMG479);HGF/SF阻害剤(例えば、AMG102、MK-0646);クロロキン;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237);放射性免疫療法(例えば、TF2);HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス);Ep-CAM-/CD3-二重特異性抗体(例えば、MT110);CK-2阻害剤(例えば、CX-4945);HDAC阻害剤(例えば、ベリノスタット);SMOアンタゴニスト(例えば、BMS833923);ペプチド癌ワクチン、および放射線療法(例えば、強度変調放射線療法(IMRT)、少分割放射線療法、低酸素誘導放射線療法)、手術、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
非小細胞肺癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームSN-38、TLK286、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフルギメラシル-オテラシルカリウム、サパシタビン);チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、PF-00299804、ニモツズマブ、R05083945)、MET阻害剤(例えば、PF-02341066、ARQ197)、PI3Kキナーゼ阻害剤(例えば、XL147、GDC-0941)、Raf/MEKデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、R05126766)、PI3K/mTORデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、XL765)、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、二重阻害剤(例えば、BIBW2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、ラパチニブ、MEHD7945A、リニファニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、AMG706、XL184、MGCD265、BMS-690514、R935788)、VEGF阻害剤(例えば、エンドスター、エンドスタチン、ベバシズマブ、セジラニブ、BIBF1120、アキシチニブ、チボザニブ、AZD2171)、癌ワクチン(例えば、BLP25リポソームワクチン、GVAX、組換えDNAおよびL523Sタンパク質を発現するアデノウイルス)、Bcl-2阻害剤(例えば、オブリメルセン、ナトリウム)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、NPI-0052、イクサゾミド)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、IGF-1受容体阻害剤(例えば、シクツムマブ、MK-0646、OSI906、CP-751、871、BIIB022)、ヒドロキシクロロキン、HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス)、Ep-CAM-/CD3-二重特異性抗体(例えば、MT110)、CK-2阻害剤(例えば、CX-4945)、HDAC阻害剤(例えば、MS275、LBH589、ボリノスタット、バルプロ酸、FR901228)、DHFR阻害剤(例えば、プララトレキセート)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、トレチノイン)、抗体-薬物コンジュゲート(例えば、SGN-15)、ビスホスホナート(例えば、ゾレドロン酸)、癌ワクチン(例えば、ベラゲンプマツセル-L)、低分子量ヘパリン(LMWH)(例えば、チンザパリン、エノキサパリン)、GSK1572932A、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン)、ネルフィナビル、シレンギチド、ErbB3阻害剤(例えば、MM-121、U3-1287)、サバイビン阻害剤(例えば、YM155、LY2181308)、メシル酸エリブリン、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、ペグフィルグラスチム、Polo様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI6727)、TRAIL受容体2(TR-2)アゴニスト(例えば、CS-1008)、CNGRCペプチド-TNFアルファコンジュゲート、ジクロロ酢酸(DCA)、HGF阻害剤(例えば、SCH 900105)、SAR240550、PPAR-ガンマアゴニスト(例えば、CS-7017)、ガンマセクレターゼ阻害剤(例えば、R04929097)、エピジェネティック療法(例えば、5-アザシチジン)、ニトログリセリン、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、コレステロール-Fus1、抗チューブリン剤(例えば、E7389)、ファルネシル-OHトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ロナファルニブ)、免疫毒素(例えば、BB-10901、SS1(dsFv)PE38)、フォンダパリヌクス、血管破壊剤(例えば、A VE8062)、PD-L1阻害剤(例えば、MDX-1105、MDX-1106)、ベータグルカン、NGR-hTNF、EMD 521873、MEK阻害剤(例えば、GSK1120212)、エポチロン類似体(例えば、イクサベピロン)、キネシン-スピンドル阻害剤(例えば、4SC-205)、テロメア標的剤(例えば、KML-001)、P70経路阻害剤(例えば、LY2584702)、AKT阻害剤(例えば、MK-2206)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、Notchシグナル伝達阻害剤(例えば、OMP-21M18)、放射線療法、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
卵巣癌を治療するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤(例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤;ドセタキセル;カルボプラチン;ゲムシタビン;ドキソルビシン;トポテカン;シスプラチン;イリノテカン、TLK286、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、SJG-136、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン);グレリンアンタゴニスト(例えば、AEZS-130)、免疫療法(例えば、APC8024、オレゴボマブ、OPT-821)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)、二重阻害剤(例えば、E7080)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、AZD0530、JI-101、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ)、ON 01910.Na)、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、BIBF1120、セジラニブ、AZD2171)、PDGFR阻害剤(例えば、IMC-303)、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カレニテシン、イリノテカン)、HDAC阻害剤(例えば、バルプロエート、ボリノスタット)、葉酸受容体阻害剤(例えば、ファレツズマブ)、アンギオポエチン阻害剤(例えば、AMG386)、エポチロン類似体(例えば、イクサベピロン)、プロテアソーム阻害剤(例えば、カルフィルゾミブ)、IGF-1受容体阻害剤(例えば、OSI906、AMG479)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ、AG014699、イニパリブ、MK-4827)、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、ENMD-2076)、血管新生阻害剤(例えば、レナリドマイド)、DHFR阻害剤(例えば、プララトレキサート)、放射性免疫療法剤(例えば、Hu3S193)、スタチン(例えば、ロバスタチン)、トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、NKTR-102)、癌ワクチン(例えば、p53合成長ペプチドワクチン、自己由来OC-DCワクチン)、mTOR阻害剤(例えば、テムシロリムス、エベロリムス)、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ)、ET-A受容体アンタゴニスト(例えば、ZD4054)、TRAIL受容体2(TR-2)アゴニスト(例えば、CS-1008)、HGF/SF阻害剤(例えば、AMG102)、EGEN-001、Polo様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI6727)、ガンマセクレターゼ阻害剤(例えば、R04929097)、Wee-1阻害剤(例えば、MK-17755)、抗チューブリン剤(例えば、ビノレルビン、E7389)、免疫毒素(例えば、デニロイキンジフチトックス)、SB-485232、血管破壊剤(例えば、A VE8062)、インテグリン阻害剤(例えば、EMD 525797)、キネシン-スピンドル阻害剤(例えば、4SC-205)、レブリミド、HER2阻害剤(例えば、MGAH22)、ErrB3阻害剤(例えば、MM-121)、放射線療法;およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
骨髄腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、サリドマイド類似体(例えば、レナリドマイド)、HSCT(Cook、R.(2008)J Manag Care Pharm.14(7 Suppl)):19-25)、抗TIM-3抗体(Hallett、WHD et al.(2011)J of American Society for Blood and Marrow Transplantaion 17(8):1133-145)、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞との融合(例えば、電気融合)、または悪性形質細胞により生成される免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種(Yi,Q.(2009)Cancer J.15(6):502-10に概説される)が挙げられるが、これらに限定されない。
腎細胞癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、インターロイキン-2またはインターフェロン-α、標的薬剤(例えば、VEGFに対するモノクローナル抗体などのVEGF阻害剤、例えば、ベバシズマブ(Rini、B.I.et al.(2010)J.Clin.Oncol.28(13):2137-2143));スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのVEGFチロシンキナーゼ阻害剤(Pal S.K.et al.(2014)Clin.Advances in Hematology&Oncology12(2):90-99で批評される);RNAi阻害剤)、またはVEGFシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス(Hudes、G.et al.(2007)N.Engl.J.Med.356(22):2271-2281,Motzer,R.J.et al.(2008)Lancet372:449-456)が挙げられるが、これらに限定されない。
慢性骨髄性白血病(CML)を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法薬(例えば、シタラビン、ヒドロキシウレア、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コルジセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、二重阻害剤(例えば、ダサチニブ、ボスチニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、DCC-2036、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、RGB-286638)、インターフェロンアルファ、ステロイド類、アポトーシス剤(例えば、オマセタキシンメペスシナート)、免疫療法(例えば、同種異系CD4+メモリーTh1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞(CIK)、AHN-12)、CD52標的剤(例えば、アレムツズマブ)、HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SMOアンタゴニスト(例えば、BMS833923)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、3-AP)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、ヒドロキシクロロキン、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、HDAC阻害剤(例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、JNJ-26481585)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、オーロラBキナーゼ阻害剤(例えば、TAK-901)、放射免疫療法(例えば、アクチニウム-225標識抗CD33抗体HuM195)、ヘッジホッグ阻害剤(例えば、PF-04449913)、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、KB0004、癌ワクチン(例えば、AG858)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
慢性リンパ性白血病(CLL)を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤(例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、5-アザシチジン、ペメトレキセド二ナトリウム)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)、BTK阻害剤(例えば、PCI-32765)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、MGCD265、RGB-286638)、CD-20標的剤(例えば、リツキシマブ、オフアツムマブ、R05072759、LFB-R603)、CD52標的剤(例えば、アレムツズマブ)、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Bcl-2阻害剤(例えば、ABT-263)、免疫療法(例えば、同種異系CD4+メモリーTh1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞(CIK))、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、LBH589、JNJ-26481585、AR-42)、XIAP阻害剤(例えば、AEG35156)、CD-74標的剤(例えば、ミラツズマブ)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、AT-101、免疫毒素(例えば、CAT-8015、抗Tac(Fv)-PE38(LMB-2))、CD37標的剤(例えば、TRU-5016)、放射性免疫療法(例えば、131-トシツモマブ)、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、サリドマイド、PI3Kデルタ阻害剤(例えば、CAL-101)、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、TAK-901)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、CD-19標的剤(例えば、MEDI-551、MOR208)、MEK阻害剤(例えば、ABT-348)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、低酸素活性化プロドラッグ(例えば、TH-302)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、HSP90阻害剤、AKT阻害剤(例えば、MK2206)、HMG-CoA阻害剤(例えば、シンバスタチン)、GNKG186、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
急性リンパ性白血病(ALL)を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソーム性アナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ))、CD-20標的剤(例えば、リツキシマブ)、CD52標的剤(例えば、アレムツズマブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA-9090)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、HER2/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、CD-22標的剤(例えば、エプラツズマブ、イノツズマブ)、免疫療法(例えば、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞(CIK)、AHN-12)、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、CD45標的剤(例えば、BC8)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、免疫毒素(例えば、CAT-8015、DT2219ARL)、HDAC阻害剤(例えば、JNJ-26481585)、JVRS-100、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ)、EZN-2285、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
急性骨髄性白血病(AML)を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤(例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、CPX-351、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON01910.Na、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ミドスタウリン、SU11248、キザルチニブ、ソラフィニブ))、免疫毒素(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン)、DT388IL3融合タンパク質、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589)、プレリキサホル、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA-9090)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、BI 811283)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、Polo様キナーゼ阻害剤(例えば、BI6727)、セネルセン、CD45標的剤(例えば、BC8)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、LY573636-ナトリウム、ZRx-101、MLN4924、レナリドミド、免疫療法(例えば、AHN-12)、ヒスタミン二塩酸塩、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
多発性骨髄腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤(例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、SyB L-0501)、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドマイド、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミド)、癌ワクチン(例えば、GVAX)、CD-40標的剤(例えば、SGN-40、CHIR-12.12)、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法(例えば、MAGE-A3、NY-ES0-1、HuMax-CD38)、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589、AR-42)、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、PD-0332991、ジナシクリブ)、三酸化ヒ素、CB3304、HSP90阻害剤(例えば、KW-2478)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、セツキシマブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、AT9283)、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、プレリキサホル、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)、IPH2101、アトルバスタチン、免疫毒素(例えば、BB-10901)、NPI-0052、放射性免疫療法薬(例えば、イットリウムY90イブリツモマブチウキセタン)、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、MLN4924、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、CK-2阻害剤(例えば、CX-4945)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
前立腺癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤(例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン)、アビラテロン、ホルモン療法(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリクス、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ラパタニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ))、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、TAK-700、癌ワクチン(例えば、BPX-101、PEP223)、レナリドマイド、TOK-001、IGF-1受容体阻害剤(例えば、シクツムマブ)、TRC105、オーロラAキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、OGX-011、放射線免疫療法(例えば、HuJ591-GS)、HDAC阻害剤(例えば、バルプロ酸、SB939、LBH589)、ヒドロキシクロロキン、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、ドビチニブ乳酸塩、ジインドリルメタン、エファビレンツ、OGX-427、ゲニステイン、IMC-303、バフェチニブ、CP-675,206、放射線療法、手術、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ホジキンリンパ腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、ドキソルビシン(Adriamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ビンブラスチン(Velban、Velsar)、ダカルバジン、エトポシド(Toposar、VePesid)、シクロホスファミド(Cytoxan、Neosar)、ビンクリスチン(Vincasar PFS、Oncovin)、プロカルバジン(Matulane)、プレドニゾン、イホスファミド(Ifex)、カルボプラチン(パラプラチン)、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン(Solu-Medrol)、シタラビン(Cytosar-U)、シスプラチン(Platinol)、ゲムシタビン(Gemzar)、ビノレルビン(Navelbine)、オキサリプラチン(Eloxatin)、ロムスチン、ミトキサントロン、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、およびビノレルビンなどの化学療法剤;単独または組み合わせてのいずれかで;ブレンツキシマブベドチン(Adcetris-CD30抗体薬物コンジュゲート);ヨウ素131-CHT25抗体コンジュゲート;HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット);m-TOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);PI3K阻害剤(例えば、CAL-101、BAY80-6946、TGR-1202、BKM-120、AMG-319);JAK/STAT経路阻害剤;Bcl-2阻害剤(例えば、ベネトクラクス);Mcl-1阻害剤;BAY43-9006(ソラフェニブ)などのマルチキナーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI-0052);二重PI3K/HDAC標的阻害剤(例えば、CUDC-907);NF-κB阻害剤;抗PD-1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ)、抗CTLA-4抗体(例えば、イピリムマブ);抗CD-20抗体(例えば、リツキシマブ);抗CD40抗体;抗CD80抗体;および放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法)、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ホジキンリンパ腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、ドキソルビシン(Adriamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ビンブラスチン(Velban、Velsar)、ダカルバジン、エトポシド(Toposar、VePesid)、シクロホスファミド(Cytoxan、Neosar)、ビンクリスチン(Vincasar PFS、Oncovin)、プロカルバジン(Matulane)、プレドニゾン、イホスファミド(Ifex)、カルボプラチン(パラプラチン)、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン(Solu-Medrol)、シタラビン(Cytosar-U)、シスプラチン(Platinol)、ゲムシタビン(Gemzar)、ビノレルビン(Navelbine)、オキサリプラチン(Eloxatin)、ロムスチン、ミトキサントロン、メトトレキサート、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、およびビノレルビンなどの化学療法剤;単独または組み合わせてのいずれかで;チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ);HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット);IRAK-4阻害剤;HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、CUDC-305);m-TOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);PI3K阻害剤(例えば、CAL-101、BAY80-6946、TGR-1202、BKM-120、AMG-319);JAK/STAT経路阻害剤;AKT阻害剤(例えば、RX-0201);Bcl-2阻害剤(例えば、ベネトクラクス);Mcl-1阻害剤;マルチキナーゼ阻害剤、例えば、BAY43-9006(ソラフェニブ);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI-0052);二重PI3K/HDAC標的阻害剤(例えば、CUDC-907);NF-kB阻害剤;BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ);BETブロモドメイン阻害剤;抗PD-1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ);抗CTLA-4抗体(例えば、イピリムマブ);抗CD-20抗体(例えば、リツキシマブ);抗CD40抗体;抗CD80抗体;および抗CD30抗体(例えば、ブレンツキシマブベドチン(Adcetris))、および放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法)、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本開示は、医薬的に許容できる担体または希釈剤と場合により混和された、本明細書に開示される式(I)の化合物および式(II)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、ここに概ね記載されており、それは以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろうが、実施例は、単に本発明の特定の態様および実施形態の例示の目的で含まれ、本発明を限定する意図はない。
例示的阻害剤の調製のための合成手順が、全体として参照により本明細書に組み入れられるWO2016142833 A1およびWO2015033299 A1に記載された。
この試験の目的は、単一剤としてまたは組み合わせで強制経口投与により1日1回投与された場合のCT-26腫瘍担持マウスにおける成長阻害(有効性)に及ぼすCmd1およびCmd32の影響を決定することである。Cmd1およびCmd32は、癌の処置のための小分子免疫調節剤である。
Charles River Labratoriesからの20~25グラムの雌Balb/cマウス;9~10週齢;系統コード028。
CT-26細胞を、T225組織培養処置フラスコにおいて、10%FBS(完全DMEM培地)を補充されたRPMI-1640培地中で増殖させ、加湿された細胞培養インキュベーターにおいて37℃(5%CO2)で培養した。細胞を3~4日ごとに、1×トリプシン/EDTAで剥離することにより継代した。細胞を、完全RPMI-1640培地中でフラスコ5個に再度播種した。
移植当日に、リン酸緩衝溶液で洗浄されトリプシン/EDTAで剥離されたフラスコから細胞を回収し、添加剤を含まないリン酸緩衝溶液で1回洗浄した。細胞を無血清DMEM中に最終濃度1×106細胞/mLにて再懸濁し、マウスに投与するまで氷上に保持した。細胞を、マウスへの投与前に1時間程度氷上で保持した。移植前日に、動物の右脇腹を剃毛した。移植当日に、動物をアルコールワイプで拭き、右脇腹に媒体100μL中の細胞1×105細胞を注射した。動物を、およそ100~200mm3の充分に触知ができる程の生育能力のある腫瘍を有することが見出されたら、およそ7~15日目に群分けした。動物を腫瘍体積により無作為化し、翌日に処置をCmd1で開始した。LabCatソフトウエア(In-Life & Tumor)の利用により腫瘍が触知可能になったら、腫瘍体積を収集した。キャリパーを使用して長さおよび幅の測定値を収集し、腫瘍長×腫瘍幅×腫瘍幅×0.5の計算により腫瘍体積を計算するために利用した。
動物を、腫瘍が触知可能になるまでモニタリングし、その後、腫瘍体積が100~200mm3になるまで測定した。動物をその後、LabCatソフトウエアを用いて群に無作為化し、翌日に投与を開始した。血液をEDTA試験管に採取し、氷上で保持した。腫瘍を、氷上で10%FBS含有RPMI-1640を含む15mL試験管に採取した。腫瘍を、Miltenyi Biotecマウス腫瘍溶解キットに進めた。腫瘍細胞を、生存/死亡の識別のためにヨウ化プロピジウム(PI)を用いてMACSQuant Analyzerでカウントした。20日目の腫瘍成長阻害率(%)を、以下に表にする(表11)。20日目の個々の動物の腫瘍体積および試験過程での腫瘍成長を、それぞれ図1Aおよび1Bに表す。細胞表面マーカーアッセイを用いて、腫瘍内T細胞集団を同定し、CD8+(CTL;細胞傷害性T細胞):Treg(調節T細胞)比を計算した。Cmd1およびCmd32での併用処置(即ち、群5)は、図2Aに表される通り、PD-1遮断(陽性対照、抗PD-1)と同程度に効果的に抗腫瘍活性を促進した(即ち、CD8+:Tregを上昇させた)。Cmd32は、グランザイム-B+/PD-1+/Tim-3+T細胞の増加およびグランザイム-B+/PD-1+/Tim-3-T細胞の同時減少により観察される通り、TIM-3経路を効果的に遮断し活性CD8+腫瘍内T細胞の生存を可能にする。その上、組み合わせでのCmd1およびCmd32の投与は、活性な腫瘍内CD8+CTLを相乗的に促進する(図2Bおよび2C参照)。
試験材料
Cmd32およびCmd1は、製剤調製まで-16~-20℃で貯蔵した。新鮮な製剤を、投与前に毎日調製した。
MC38細胞を、発行された文献の情報に従って培養した(A. Filatenkov et al., J. Immunol., 2009. 183(11): 7196-7203;S. F. Ngiow et al., Cancer Res., 2011. 71(10): 3540-3551)。MC38細胞を生育させ、0日目に、0.5×106細胞を完全培地中で、雌C57BL/6マウスの右脇腹の位置に注射した。動物10匹が、各処置群に含まれた。全群について投与容量は、10ml/kg体重であった。細胞を-4日目に注射し、投与を1日目に開始し15日目まで継続した。腫瘍体積を週3回測定し、体重および臨床兆候を毎日モニタリングした。1% Tween80+10% Capmul+89%の5%HPCD+0.1 M クエン酸+0.1% EDTAを、経口経路(PO)による投与のCmd32についてビヒクルとして使用した。水を、経口経路による投与のCmd1についてビヒクルとして使用した。低エンドトキシンの水性PBS緩衝液(アジド不含)中の機能的グレード抗TIM3抗体(RMT.3.23クローン)を、10mg/kgで週2回(1、4、8および11日目に)腹腔内投与した。
全ての統計解析を、GRAPHPAD PRISM(登録商標)7を用いて実施した。平均体重、転移数の統計解析を、ダネット検定(ANOVA比較)およびスチューデントt検定を用いて実施した。全群を互いに比較した。0.05未満のp値を、有意と見なした。
動物は、投与時に処置関連の体重変動を示さなかった。処置関連の臨床兆候は、群のいずれでも観察されなかった。動物2匹(ビヒクル対照中の1匹、Cmd32の10mg/kg群中のもう1匹)は、死亡が見出された。肉眼での病理所見は剖検時に認められず、このため死亡が処置に起因すると信頼性をもって考えることはできなかった。腫瘍成長阻害率(%)を、以下の表(表13)で作表し、個々の動物の腫瘍体積を、図3に表している。
本明細書で言及された全ての発行物および特許は、個々の発行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられるかのごとく、全体として参照により本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が、支配する。
表題の発明の具体的実施形態を議論したが、上記明細書は例示であり、限定ではない。本発明の多くの変更が、この明細書および以下の特許請求の範囲を見ることにより当業者に明白となろう。本発明の全範囲は、均等物の全範囲と共に特許明細書を参照し、そしてそのような変更と共に本明細書を参照することにより、決定されなければならない。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
対象における免疫応答を調整する方法であって、前記対象をVISTA経路の阻害剤およびTIM-3経路の阻害剤と接触させることを含む、方法。
項2
前記VISTA経路の前記阻害剤が、PD-1経路をさらに阻害する、項1に記載の方法。
項3
前記TIM-3経路の前記阻害剤が、PD-1経路をさらに阻害する、項1または2に記載の方法。
項4
前記VISTA経路の前記阻害剤が、式(I):
Gは、水素または(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R a は、-OH、-C(O)NR x R y 、-NR x R y 、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリールまたはアリール-OHで置換された(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R a’ は、水素を表し;またはR a とR a’ は、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R b は、-OH、-C(O)NR x R y 、-NR x R y 、カルボン酸またはヘテロアリールで場合により置換された、(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;ここで前記ヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
R c は、水素を表し;またはR b とR c は、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R d は、H、または-OH、-NR x R y もしくはカルボン酸で置換された(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R e は、水素を表し;またはR d とR e は、それらが結合される原子と一緒になってO、NHもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
R x およびR y は独立して、水素(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アシルもしくは(C 1 ~C 6 )シクロアルキルを表し;またはR x とR y は、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成する)の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、項1~3のいずれか1項に記載の方法。
項5
Gが、水素またはメチルを表す、項4に記載の方法。
項6
Gが、水素を表す、項4または5に記載の方法。
項7
R a が、-(CH 2 ) 2 C(O)OHまたは(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、ここで(C 1 ~C 4 )アルキルが、-OH、-C(O)NR x R y 、-NR x R y 、グアニジノ、ヘテロアリールまたはアリール-OHで置換される、項4~6のいずれか1項に記載の方法。
項8
R a が、-OH、-NH 2 、-C(O)NH 2 、-NH-C(=NH)-NH 2 、カルボン酸、イミダゾリルまたはp-OH(フェニル)で置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し;かつR a’ が、水素である、項4~6のいずれか1項に記載の方法。
項9
R a が、-OH、-NH 2 、-C(O)NH 2 、-NH-C(=NH)-NH 2 、イミダゾリルまたはp-OH(フェニル)で置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し;かつR a’ が、水素である、項4~8のいずれか1項に記載の方法。
項10
R a が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-CH 2 -(p-OH(フェニル))、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 2 C(O)NH 2 、-CH 2 (イミダゾリル)または-(CH 2 ) 3 -NH-C(=NH)-NH 2 を表す、項4~9のいずれか1項に記載の方法。
項11
R a が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-CH 2 -(p-OH(フェニル))、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-CH 2 (イミダゾリル)または-(CH 2 ) 3 -NH-C(=NH)-NH 2 を表す、項4~10のいずれか1項に記載の方法。
項12
R a が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表す、項4~11のいずれか1項に記載の方法。
項13
R a が、-CH 2 OHを表す、項12に記載の方法。
項14
R a とR a’ が、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する、項4~6のいずれか1項に記載の方法。
項15
R b が、-CH 2 C(O)OHまたは(C 1 ~C 6 )アルキルを表し、ここで(C 1 ~C 6 )アルキルが、-OH、-C(O)NR x R y またはヘテロアリールで場合により置換され、ここで前記ヘテロアリールが、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、項4~14のいずれか1項に記載の方法。
項16
R b が、-OH、-C(O)NH 2 、カルボン酸、インドリル、-NH-((C 2 ~C 6 )アシル)または-C(O)NH-((C 1 ~C 6 )アルキル)で場合により置換された、(C 1 ~C 4 )アルキルを表し;かつR c が、水素を表す、項4~14のいずれか1項に記載の方法。
項17
R b が、-OH、-C(O)NH 2 、インドリル、-NH-(COCH 3 )または-C(O)NH-((C 1 ~C 6 )アルキル)で場合により置換された、(C 1 ~C 4 )アルキルを表し;かつR c が、水素を表す、項4~14のいずれか1項に記載の方法。
項18
R b が、イソプロピル、sec-ブチル、-CH 2 OH、-CH 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH(COCH 3 )、-CH 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 2 C(O)OH、-CH 2 (インドリル)、-CH 2 C(O)NH(ヘキシル)または-(CH 2 ) 2 C(O)NH(ヘキシル)を表す、項4~17のいずれか1項に記載の方法。
項19
R b が、イソプロピル、sec-ブチル、-CH 2 OH、-CH 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH(COCH 3 )、-CH 2 C(O)OH、-CH 2 (インドリル)、-CH 2 C(O)NH(ヘキシル)または-(CH 2 ) 2 C(O)NH(ヘキシル)を表す、項4~18のいずれか1項に記載の方法。
項20
R b が、-CH 2 C(O)NH 2 または-CH 2 C(O)OHを表す、項4~19のいずれか1項に記載の方法。
項21
R b が、-CH 2 C(O)NH 2 を表す、項20に記載の方法。
項22
R b とR c が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、項4~14のいずれか1項に記載の方法。
項23
R d が、-OH、-NH 2 または-C(O)OHで置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し;かつR e が、水素を表す、項4~22のいずれか1項に記載の方法。
項24
R d が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 または-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表す、項4~23のいずれか1項に記載の方法。
項25
R d が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表す、項24に記載の方法。
項26
R d が、-CH(CH 3 )OHを表す、項25に記載の方法。
項27
R d とR e が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、項4~22のいずれか1項に記載の方法。
項28
Gが、水素または(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R a が、-(CH 2 ) 2 C(O)OHまたは(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、ここで(C 1 ~C 4 )アルキルが、-OH、-C(O)NR x R y 、-NR x R y 、グアニジノ、ヘテロアリールまたはアリール-OHで置換され;
R a’ が、水素を表し;またはR a とR a’ が、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R b が、-CH 2 C(O)OHまたは-(C 1 ~C 6 )アルキルを表し、ここで(C 1 ~C 6 )アルキルが、-OH、-C(O)NR x R y 、-NR x R y 、ヘテロアリールで場合により置換され;ここで前記ヘテロアリールが、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
R c が、水素を表し;またはR b とR c が、それらが結合される原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R d が、H、または-OH、-NR x R y もしくはカルボン酸で置換された(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R e が、水素を表し;またはR d とR e が、それらが結合される原子と一緒になってO、NHもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;かつ
R x およびR y が独立して、水素、(C 1 ~C 6 )アルキルまたは(C 2 ~C 6 )アシルを表す、
項4に記載の方法。
項29
Gが、水素またはメチルを表し;
R a が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-CH 2 -(p-OH(フェニル))、-(CH 2 ) 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-CH 2 (イミダゾリル)、-(CH 2 ) 2 COOHまたは-(CH 2 ) 3 -NH-C(=NH)-NH 2 を表し;
R a’ が、水素を表し;またはR a とR a’ が、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し;
R b が、イソプロピル、sec-ブチル、-CH 2 OH、-CH 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH(COCH 3 )、-CH 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 2 C(O)OH、-CH 2 (インドリル)、-CH 2 C(O)NH(ヘキシル)または-(CH 2 ) 2 C(O)NH(ヘキシル)を表し;
R c が、水素を表し;またはR b とR c が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
R d が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-CH 2 COOHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表し;かつ
R e が、水素を表し;またはR d とR e が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、
項4に記載の方法。
項30
Gが、水素またはメチルを表し;
R a が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-CH 2 -(p-OH(フェニル))、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 2 COOH、-CH 2 (イミダゾリル)または-(CH 2 ) 3 -N(=NH)-NH 2 を表し;
R a’ が、水素を表し;またはR a とR a’ が、それらが結合される原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し;
R b が、イソプロピル、sec-ブチル、-CH 2 OH、-CH 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 2 C(O)NH 2 、-CH 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 4 -NH(COCH 3 )、-CH 2 (インドリル)、-CH 2 C(O)NH(ヘキシル)または-(CH 2 ) 2 C(O)NH(ヘキシル)を表し;
R c が、水素を表し;またはR b とR c が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
R d が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 または-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表し;かつ
R e が、水素を表し;またはR d とR e が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、
項4に記載の方法。
項31
R a が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表し、R b が、-CH 2 C(O)NH 2 または-CH 2 C(O)OHを表し、かつR d が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表す、項28~30のいずれか1項に記載の方法。
項32
R a が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表し、R b が、-CH 2 C(O)NH 2 を表し、かつR d が、-CH(CH 3 )OHを表す、項31に記載の方法。
項33
R a が、-CH 2 OHを表し、R b が、-CH 2 C(O)NH 2 を表し、かつR d が、-CH(CH 3 )OHを表す、項31に記載の方法。
項34
R a が、-CH(CH 3 )OHを表し、R b が、-CH 2 C(O)NH 2 を表し、かつR d が、-CH 2 OHを表す、項31に記載の方法。
項35
前記VISTA経路を阻害する前記化合物が、以下の表:
項36
前記VISTA経路を阻害する前記化合物が、以下の表:
項37
前記TIM-3経路の前記阻害剤が、式(II):
Zは、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’は、水素または(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
Yは、水素または以下の構造式:
R a’’ は、-OH、-NR x R y 、-SR x 、カルボン酸、グアニジノまたはアリールで置換された(C 1 ~C 6 )アルキルを表し、ここで前記アリール基は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され、またはR a とGは、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
R a’’’ は、水素を表し;またはR a’’ とR a’’’ は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
R b’ は、-C(O)NR x’ R y’ 、-NR x R y またはカルボン酸で場合により置換された(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R c’ は、水素を表し;またはR b’ とR c’ は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成して、ここで前記5~6員環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
R d’ は、-OR x’ 、カルボン酸またはアリール-OHで場合により置換された、(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R e’ は、水素を表し;またはR d’ とR e’ は、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;かつ
R x’ およびR y’ は独立して、水素、(C 1 ~C 6 )アルキルまたは(C 2 ~C 6 )アシルを表す)の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、項1~36のいずれか1項に記載の方法。
項38
Zが、-NH-G’を表す、項37に記載の方法。
項39
G’が、水素またはメチルを表す、項37または38に記載の方法。
項40
G’が、水素を表す、項37~39のいずれか1項に記載の方法。
項41
Zが、-OHを表す、項37に記載の方法。
項42
R a’’ が、-OH、-NR x’ R y’ 、-NH(C=NH)-NH 2 、-SR x’ 、カルボン酸またはアリールで置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、ここで前記アリール基が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、項37~41のいずれか1項に記載の方法。
項43
R a’’ が、-OH、-NH 2 、-NH(C=NH)-NH 2 、-SCH 3 、カルボン酸、フェニルまたはp-OH(フェニル)で置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、かつR a’’’ が、水素である、項37~42のいずれか1項に記載の方法。
項44
R a’’ が、-OH、-NH 2 、-NH-C(=NH)-NH 2 、カルボン酸またはフェニルで置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、かつR a’’’ が、水素である、項37~43のいずれか1項に記載の方法。
項45
R a’’ が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 2 -SCH 3 、-(CH 2 ) 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 3 -NH(C=NH)-NH 2 、-CH 2 -(フェニル)または-CH 2 -(p-OH(フェニル))を表す、項37~44のいずれか1項に記載の方法。
項46
R a’’ が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 3 -NH(C=NH)-NH 2 または-CH 2 -(フェニル)を表す、項37~45のいずれか1項に記載の方法。
項47
R a’’ が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表す、項37~46のいずれか1項に記載の方法。
項48
R a’’ が、-CH 2 OHを表す、項47に記載の方法。
項49
R a’’ とG’が、それらが結合される原子と一緒になってO、NまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成する、項37または38に記載の方法。
項50
前記5~6員環が、モルホリン環である、項49に記載の方法。
項51
R a’’ とR a’’’ が、それらが結合される原子と一緒になってO、NまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成する、項37~41のいずれか1項に記載の方法。
項52
前記5~6員環が、シクロペンチル環である、項51に記載の方法。
項53
R b’ が、-C(O)NR x’ R y’ 、-NR x’ R y’ またはカルボン酸で場合により置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表す、項37~52のいずれか1項に記載の方法。
項54
R b’ が、-C(O)NH 2 、-NH 2 、-NH(C(O)CH 3 )またはカルボン酸で場合により置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、かつR c’ が、水素を表す、項37~53のいずれか1項に記載の方法。
項55
R b’ が、-C(O)NH 2 、-NH(C(O)CH 3 )またはカルボン酸で場合により置換された(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、かつR c’ が、水素を表す、項37~54のいずれか1項に記載の方法。
項56
R b’ が、sec-ブチル、-CH 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH(C(O)CH 3 )、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表す、項37~55のいずれか1項に記載の方法。
項57
R b’ が、-CH 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH(C(O)CH 3 )、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表す、項37~56のいずれか1項に記載の方法。
項58
R b’ が、-CH 2 C(O)NH 2 、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表す、項37~57のいずれか1項に記載の方法。
項59
R b’ が、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表す、項58に記載の方法。
項60
R b’ とR c’ が、それらが結合される原子と一緒になってO、NまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し、ここで前記5~6員環が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、項37~52のいずれか1項に記載の方法。
項61
前記5~6員環が、ピロリジン環またはピペリジン環であり、前記ピロリジン環が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、項60に記載の方法。
項62
Yが、以下の構造式
項63
R d’ が、-OH、-OCH 3 、-C(O)OHまたはp-OH(フェニル)で場合により置換された、(C 1 ~C 4 )アルキルを表し、かつR e’ が、水素を表す、項37~62のいずれか1項に記載の方法。
項64
R d’ が、イソプロピル、sec-ブチル、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-CH(CH 3 )OCH 3 、-CH 2 C(O)OHまたは-CH 2 -(p-OH(フェニル))を表す、項37~63のいずれか1項に記載の方法。
項65
R d’ が、sec-ブチル、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表す、項37~64のいずれか1項に記載の方法。
項66
R d’ が、-CH(CH 3 )OHを表す、項65に記載の方法。
項67
R d’ とR e’ が、それらが結合される原子と一緒になってO、NまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成する、項37~62のいずれか1項に記載の方法。
項68
前記5~6員環が、ピロリジン環である、項67に記載の方法。
項69
Yが、水素を表す、項37~61のいずれか1項に記載の方法。
項70
Zが、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’が、水素または(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
Yが、以下の構造式
R a’’ が、-OH、-NH 2 、カルボン酸、グアニジノまたはアリールで置換された(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R a’’’ が、水素を表し;またはR a’’ とR a’’’ が、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含有する5~6員環を形成し;
R b’ が、-C(O)NR x’ R y’ またはカルボン酸で場合により置換された、(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R c’ が、水素を表し;またはR b’ とR c’ が、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;
R d’ が、-OR x’ で場合により置換された、(C 1 ~C 6 )アルキルを表し;
R e’ が、水素を表し;またはR d’ とR e’ が、それらが結合される原子と一緒になってO、NもしくはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員環を形成し;かつ
R x’ およびR y’ が独立して、水素、(C 1 ~C 6 )アルキルまたは(C 2 ~C 6 )アシルを表す、
項37に記載の方法。
項71
Zが、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’が、水素またはメチルを表し;
Yが、水素または以下の構造式
R a’’ が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 2 -SCH 3 、-(CH 2 ) 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 3 -NH(C=NH)-NH 2 、-CH 2 -(フェニル)もしくは-CH 2 -(p-OH(フェニル))を表し;またはR a’’ とG’が、それらが結合される原子と一緒になってモルホリン環を形成し;
R a’’’ が、水素を表し;またはR a’’ とR a’’’ が、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環を形成し;
R b’ が、sec-ブチル、-CH 2 C(O)NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 4 -NH(C(O)CH 3 )、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表し;
R c’ が、水素を表し;またはR b’ とR c’ が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、ここで前記ピロリジン環が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され;
R d’ が、イソプロピル、sec-ブチル、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-CH(CH 3 )OCH 3 、-CH 2 C(O)OHまたは-CH 2 -(p-OH(フェニル))を表し;かつ
R e’ が、水素を表し;またはR d’ とR e’ が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、項37に記載の方法。
項72
Zが、-OHまたは-NH-G’を表し;
G’が、水素またはメチルを表し;
Yが、以下の構造式:
R a’’ が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 2 C(O)OH、-(CH 2 ) 3 -NH(C=NH)-NH 2 、または-CH 2 -(フェニル)を表し;
R a’’’ が、水素を表し;
R b’ が、-CH 2 C(O)NH 2 、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表し;
R c’ が、水素を表し;またはR b’ とR c’ が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し;
R d’ が、sec-ブチル、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表し;かつ
R e’ が、水素を表す、
項37に記載の方法。
項73
R a’’ が、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OHまたは-(CH 2 ) 3 -NH(C=NH)-NH 2 を表し;R b’ が、-CH 2 C(O)NH 2 、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表し; かつR d’ が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表す、項70~72のいずれか1項に記載の方法。
項74
R a’’ が、-CH 2 OHまたは-CH(CH 3 )OHを表し;R b’ が、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表し; かつR d’ が、-CH(CH 3 )OHを表す、項73に記載の方法。
項75
R a’’ が、-CH 2 OHを表し;R b’ が、-CH 2 C(O)OHまたは-(CH 2 ) 2 C(O)OHを表し; かつR d’ が、-CH(CH 3 )OHを表す、項73に記載の方法。
項76
R a’’ が、-CH(CH 3 )OHを表し;R b’ が、-CH 2 C(O)NH 2 を表し; かつR d’ が、-CH 2 OHを表す、項73に記載の方法。
項77
R a’’ が、-(CH 2 ) 3 -NH(C=NH)-NH 2 を表し;R b が、-CH 2 C(O)NH 2 を表し;かつR d が、-CH 2 OHを表す、項73に記載の方法。
項78
前記TIM-3を阻害する前記化合物が、以下の表:
項79
前記TIM-3経路を阻害する前記化合物が、以下の表:
項80
前記VISTA経路を阻害する前記化合物が、
項81
前記TIM-3経路を阻害する前記化合物が、
項82
前記対象が、癌、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、および移植片拒絶から選択される疾患または障害に罹患している、項1~81のいずれか1項に記載の方法。
項83
前記疾患または障害が、処置される、項82に記載の方法。
項84
前記疾患または障害が、癌である、項82または83に記載の方法。
項85
疾患または障害の前記処置が、腫瘍細胞の増殖および/または転移を阻害することを含む、項84に記載の方法。
項86
前記腫瘍細胞が、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性腺管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、および膵臓癌から選択される癌に由来する、項85に記載の方法。
項87
前記腫瘍細胞が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱の癌、尿管癌、腎盂の癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、中枢神経系(CNS)の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境により誘導される癌から選択される癌に由来する、項85に記載の方法。
項88
前記疾患または障害が、感染性疾患である、項82または83に記載の方法。
項89
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染である、項88に記載の方法。
項90
前記感染性疾患が、
炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボレリア、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属(Conococcus)、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属(Pneumonococcus)、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属、およびキサントモナス属から選択される少なくとも1つの細菌;
アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスI型、単純ヘルペス2型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス8型、パピローマウイルス、BKウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム(JC)ウイルス、天然痘、B型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスB19、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、C型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、E型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス(HTLV)、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、D型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスから選択される少なくとも1つのウイルス;
鵞口瘡、アスペルギルス属(フミガタス、ニガー他)、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他)、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属(ネオフォルマンス他)、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目(ムコル、アブシジア、リゾプス(rhizophus))、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風(piedra pityriasis versicolor)、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも1つの真菌感染;
アカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱(Secementea)、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも1つの寄生虫
から選択される、項88に記載の方法。
項91
医薬的に許容できる担体または賦形剤と、項4~36および80のいずれか1項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物または医薬的に許容できるその塩と、項37~79および81のいずれか1項に記載の少なくとも1種の式(II)の化合物または医薬的に許容できるその塩とを含む医薬組成物。
項92
抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物の少なくとも1種をさらに含む、項91に記載の医薬組成物。
項93
項91に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法。
項94
項91に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
項95
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染である、項94に記載の方法。
項96
前記感染性疾患が、
炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボレリア、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属、およびキサントモナス属から選択される少なくとも1つの細菌;
アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスI型、単純ヘルペス2型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス8型、パピローマウイルス、BKウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム(JC)ウイルス、天然痘、B型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスB19、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、C型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、E型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス(HTLV)、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、D型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスから選択される少なくとも1つのウイルス;
鵞口瘡、アスペルギルス属(フミガタス、ニガー他)、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他)、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属(ネオフォルマンス他)、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目(ムコル、アブシジア、リゾプス)、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも1つの真菌感染;ならびに
アカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも1つの寄生虫
から選択される、項94に記載の方法。
項97
対象における癌を処置または予防する方法であって、項4~36および80のいずれか1項に記載のVISTA経路を阻害する化合物と、項37~79および81のいずれか1項に記載のTIM-3経路を阻害する化合物とを前記対象にコンジョイントで投与することを含む、方法。
項98
前記癌が、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、および腎臓癌から選択される、項97に記載の方法。
項99
前記癌が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱の癌、尿管癌、腎盂の癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、中枢神経系(CNS)の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境により誘導される癌から選択される、項97に記載の方法。
項100
1種または複数の追加的化学療法剤をコンジョイントで投与することをさらに含む、項97~99のいずれか1項に記載の方法。
項101
前記1種または複数の追加的化学療法剤が、アビラテロン、アブラキサン、アセグラトン、アシビシン、アクラシノマイシン、アクチミド、アクチノマイシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アルドホスファミドグリコシドアレクチニブ、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミノプテリン、アムサクリン、アナストロゾール、アンシタビン、アンギオスタチン、アンギオザイム(angiozyme)、アングイジン、アンサマイトシン、アントラマイシン、アンチトロンビンIII、アパチニブ、アラビノシド、アルボプラチン、アスパラギナーゼ、オースラマイシン(authramycin)、アキシチニブ、アザシチジン、アザセリン、アゼテパ、アゾトマイシン、6-アザウリジン、バリシチニブ、バチマスタット、ベンダムスチン、ベニメチニブ、ベンゾドーパ、ベストラブシル、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレキナール、ブリバニブ、ブリオスタチン、ブロピリミン、ブラタシン、ブラタシノン、ブセレリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カリスタチン、カルステロン、カミノマイシン(caminomycin)、カンポテシン、カペシタビン、カラビシン、カルボプラチン、カルボキノン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、カルジノフィリン、セデフィンゴール、セジラニブ、クロマファジン、クロラムブシル、クロロキン、クロロゾトシン、クロロホスファミド、クロモマイシン、シロレマイシン、シスプラチン、シスジクロロジアミン白金(II)、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリスナトール、クリゾチニブ、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、サイトカラシンB、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダノプレビル、ダサチニブ、ジアジクオン、ジブロモマンニトール、ダウノルビシン、デシタビン、デフォファミン(defofamine)、デガレリクス、1-デヒドロテストステロン、デランゾミブ、デメコルシン、デメトキシビリジン、デニロイキン、デネニコキン、デノプテリン、デサセチルラビドマイシン、デトルビシン、デキサメタゾン、デクスオルマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ジクロロアセテート、ジデオキシウリジン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフルオロメチロミチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ジナシクリブ、ドセタキセル、ドラスタチン、ドビチニブ、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デユアゾマイシン(duazomycin)、デュオカルマイシン、ジネミシン、エダトレキサート、エフロミチン、酢酸エリプチニウム、エロイテロビン、エメチン、エムシロムス、エンコラフェニブ、エンロプラチン、エノシタビン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エピチロン、エピチオスタノール、エルブロゾール、エリスモデギブ、エルロチニブ、エソルビシン、エスペラミシン、エストラジオール、エストラムスチン、エタニダゾール、臭化エチジウム、2-エチルヒドラジド、エチドロネート、エトグルシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルロシタビン、フルタミド、フォレチニブ、フォルメスタン、フォスキドン、フォテムスチン、フロリン酸、ガシトシン、硝酸ガリウム、ガルニセルチブ、ガンドチニブ、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゲニステイン、グルココルチコイド、ゴセレリン、グラミシジンD、ハービマイシン、ヒルトノール、4-ヒドロキシタモキシフェン、ヒドロキシウレア、イバンドロネート、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インドキシモド、インターフェロン、イプロプラチン、イリノテカン、イロノテカン、イキサゾミブ、ケオキシフェン、ラハーパレプベック、ラメオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レンチナン、レバミゾール、リアロゾール、リドカイン、リニファニブ、ロメトレキソ(lometrexo)、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、マルセロマイシン、マリゾミブ、マシチニブ、マソプロコール、メイタンシン、メイタンシノール、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、マンノムスチン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、メノガリル、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、メトプリン、メツレドーパ、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、モメロチニブ、モンタニド、モノメチルアウリスタチンE、モピダモール、モテサニブ、モトリモド、ミコフェノール酸、マイロターグ、nab-パクリタキセル、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニトラクリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、ノバントロン、ノベンビチン(novembichin)、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オリボマイシン、オナプリストン、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリチニブ、パルボシクリブ、パミドロネート、パンクラチスタチン、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα-2b、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、N4-ペントキシカルボニル-5-デオキシ-5-フルオロシチジン、ペプロマイシン、ペリホシン、フェナメット、フェネステリン、ピマセルチブ、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポドフィリン酸、ポリフェプロサン、ポマリドマイド、ポルフィマー、ポルフロマイシン、ポトフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロプラノロール、プテロプテリン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ラルチトレキセド、ラロキシフェン、ラニムスチン、ラパマイシン、ラビドマイシン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロネート、レシキモド、リツキシマブ、ロドルビシン、ログレチミド、ロリジン、ルキソリチニブ、サフィンゴール、サルコジクチン(sarcodictyin)、セルメチニブ、セマキサニブ、セムスチン、シマピモド(simapimod)、シムトラゼン、シロリムス、シゾフィラン、ソラフェニブ、スファルフォセート(sparfosate)、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スポンギスタチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブ、スラミン、タリソマイシン、タモキシフェン、タリモジーン、タソシチニブ、タキソール、テガフール、テラチニブ、テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テヌアゾン酸、テロキシロン、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テザシチビン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チルドロネート、チラパザミン、チタノセン、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、トポテカン、トレミフェン、トザセルチブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、トリアジクオン、トレチノイン、2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリロスタン、トリメチロールメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロホスファミド、ツベルシジン、ツビザニブ(tuvizanib)、ウラシル・マスタード、ウベニメクス、ウレドーパ、ウレタン、バンデタニブ、バプレオチド、バルガテフ(vargatef)、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルラクリン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ビスモデギブ、ゼローダ、ザクティマ、ゼニプラチン、ジノスタチン、Ziv-アフィリベルセプト、ゾレドロネート、およびゾルビシンから選択される、項100に記載の方法。
項102
対象における感染を処置または予防する方法であって、項4~36および80のいずれか1項に記載のVISTA阻害剤と、項37~79および81のいずれか1項に記載のTIM-3阻害剤とを前記対象にコンジョイントで投与することを含む、方法。
項103
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染である、項102に記載の方法。
項104
前記感染性疾患が、
炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属、およびキサントモナス属から選択される少なくとも1つの細菌;
アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスI型、単純ヘルペス2型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス8型、パピローマウイルス、BKウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム(JC)ウイルス、天然痘、B型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスB19、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、C型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、E型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス(HTLV)、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、D型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスから選択される少なくとも1つのウイルス;
鵞口瘡、アスペルギルス属(フミガタス、ニガー他)、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他)、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属(ネオフォルマンス他)、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目(ムコル、アブシジア、リゾプス)、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風(piedra pityriasis versicolor)、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも1つの真菌感染;ならびに
アカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも1つの寄生虫
から選択される、項102に記載の方法。
項105
VISTA経路を阻害する前記化合物とTIM-3経路を阻害する前記化合物が、同時に投与される、項97~104のいずれか1項に記載の方法。
項106
前記化合物の一方が、他方の化合物の投与前または投与後約5分以内~約168時間以内に投与される、項97~104のいずれか1項に記載の方法。
Claims (26)
- 前記癌が、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性腺管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、および膵臓癌から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱の癌、尿管癌、腎盂の癌、肝癌、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、中枢神経系(CNS)の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境により誘導される癌から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、白血病である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、リンパ腫である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、ホジキンリンパ腫である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、非ホジキンリンパ腫である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、肺癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、小細胞肺癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、原発性腺管癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、腎臓癌または腎盂の癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、膀胱癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、膵臓癌または膵臓腺癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、肝癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、前立腺癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、黒色腫である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、結腸癌、大腸癌または直腸癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、卵巣癌、子宮内膜癌または子宮頸癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、脳幹神経膠腫である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、胃癌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、小児の固形腫瘍である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
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