CN115025097A - 雷替曲塞在制备靶向chmp3基因的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用。该药物可通过靶向CHMP3基因抑制肝癌细胞的生长、侵袭和/或迁移。本发明首次筛选鉴定出了小分子化合物雷替曲塞可靶向结合CHMP3,并证明了雷替曲塞可通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞的体外生长和迁移。雷替曲塞将在CHMP3相关的抗病毒感染及其他肿瘤治疗领域有望取得良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药工程技术领域,具体涉及一种雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用。
背景技术
转运必需内体分选复合物(endosomal sorting complex required fortransport,ESCRT)是细胞内的一类重要的分子机器,在维持细胞正常生理功能的运转方面发挥了不可或缺的作用。它能够介导细胞膜蛋白的溶酶体降解及胞外囊泡(sEV)的合成与分泌,广泛参与肿瘤、神经退行性疾病、感染性疾病等许多人类疾病的发生发展过程。ESCRT由ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ、ESCRT-Ⅲ、ATP酶复合物Vps4和其它一些辅助组分构成。其中,ESCRT-Ⅲ复合物在sEV形成、胞质分裂、病毒出芽、自体内吞、细胞自噬、胞膜损伤修复以及胞内信号转导等诸多细胞进程中均发挥重要调控作用。
ESCRT-III复合物主要包括CHMP4B、CHMP3和CHMP2A三个核心亚基及一些其他组分。研究发现,ESCRT-III是ESCRT分子机器中最古老、最保守的一个成员,即使在古细菌中也发现了ESCRT-III复合体和Vps4蛋白的类似物。此外,不同于其他ESCRT组分,ESCRT-III并不是一个稳定的复合物,当处于未激活状态时,其组分在细胞内保持游离单体状态;一旦被激活,其各个亚单位会相互结合并组装成为复合物发挥功能。在众多物种中,ESCRT-III复合体在细胞分裂及质膜裂解过程中都发挥了十分重要的调控作用。在ESCRT依赖的sEV生物发生过程中,ESCRT-III的基本功能为通过将其核心亚基CHMP4B、CHMP3和CHMP2A组装形成膜结合螺旋,从而介导膜变形和断裂来驱动膜收缩,最终导致质膜衍生的sEV的释放;同时,有研究发现ESCRT-III同样参与调控ESCRT非依赖的sEV的分泌过程。除了介导sEV的生物发生及分泌过程,ESCRT-Ⅲ还可参与有丝分裂末期质膜分离、病毒出芽、质膜修复、神经元剪枝、核膜重塑等生理过程。
作为ESCRT-Ⅲ的核心组分,目前已有研究报道指出在人类和其他生物中,CHMP3在维持细胞膜完整性、细胞间信号传递和细胞分裂中发挥着关键作用。并且研究发现抑制CHMP3的蛋白功能可干扰小鼠和猴子体内HIV病毒和埃博拉病毒等有包膜病毒的复制,破坏了有包膜病毒离开受感染细胞的能力,从而抑制了宿主体内的病毒感染过程。但目前尚未见针对靶向CHMP3基因的相关报道。
发明内容
针对现有技术中的上述不足,本发明提供雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用,本发明根据CHMP3蛋白结构,通过计算机高通量虚拟筛选分析预测出一系列可靶向CHMP3的小分子化合物,并进一步利用体外实验鉴定及验证了小分子化合物雷替曲塞(Raltitrexed)可靶向结合CHMP3。同时,利用肝癌细胞模型证实了雷替曲塞可通过靶向CHMP3发挥抑制肝癌发展的作用。
为实现上述目的,本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
雷替曲塞或其水合物、盐或衍生物在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用。
进一步地,药物通过靶向CHMP3基因治疗由CHMP3基因诱导的病症。
进一步地,病症为肝癌、胰腺癌、胸腺癌或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
进一步地,药物通过靶向CHMP3基因抑制肝癌细胞的生长、侵袭和/或迁移。
一种肝癌抑制剂,该抑制剂包括作为活性成分的或其水合物、盐或衍生物,以及其在药学上可接受的辅料。
一种用于治疗与CHMP3相关的抗病毒感染的药物,该药物以靶向CHMP3基因的雷替曲塞或其水合物、盐或衍生物作为活性成分,并包括其在药学上可接受的辅料。
本发明的有益效果:
本发明首次筛选鉴定出了小分子化合物雷替曲塞可靶向结合CHMP3,并证明了雷替曲塞可通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞的体外生长和迁移。雷替曲塞将在CHMP3相关的抗病毒感染及其他肿瘤治疗领域有望取得良好的应用前景。
附图说明
图1为基于CHMP3蛋白结构分子对接的虚拟筛选工作流程;
图2为雷替曲塞主要依赖于靶向CHMP3抑制肝癌细胞体外生长;其中,A.20个候选小分子化合物处理稳定敲低CHMP3肝癌细胞模型后进行MTS检测,筛选出6个小分子化合物可抑制肝癌细胞体外生长的化合物,其中雷替曲塞在稳定敲低CHMP3肝癌细胞系中抑制肝癌细胞生长的作用明显受到抑制,说明雷替曲塞主要依赖于靶向CHMP3发挥抑制肝癌细胞体外生长作用;B.雷替曲塞对肝癌细胞体外生长的抑制作用呈剂量依赖性;
图3为雷替曲塞通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞的体外生长及迁移;其中,A.MTS检测雷替曲塞通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞体外生长;B.Transwell检测雷替曲塞通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞体外迁移;
图4为雷替曲塞可靶向结合CHMP3;其中,A.雷替曲塞的化学结构式;B.CHMP3与雷替曲塞的分子对接(docking)结果;
图5为微量热泳动仪(MST)检测CHMP3和雷替曲塞的结合常数(kd值)。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述,以便于本技术领域的技术人员理解本发明,但应该清楚,本发明不限于具体实施方式的范围,对本技术领域的普通技术人员来讲,只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内,这些变化是显而易见的,一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1高通量虚拟筛选靶向CHMP3的小分子化合物
1、蛋白准备
使用Protein Preparation Wizard模块对人CHMP3蛋白结构进行加氢去水,随后进行能量优化(OPLS2005力场,RMSD为)。将处理好的蛋白用Receptor GridGeneration模块制作格点文件,以氨基酸残基片段183-222为中心生成格点文件,盒子大小设置为
2、化合物准备
3、分子对接
采用Virtual Screening Workflow模块进行虚拟筛选,将准备好的化合物导入,利用Glide模块进行分子对接,即受体和配体分子之间通过几何匹配和能量匹配而互相对接。首先采用Glide模块中的高通量筛选(HTVS)模式将所有小分子化合物进行筛选,挑选打分值前10%的小分子化合物采用标准(SP)模式进行第二轮筛选;随后挑选打分值前10%采用高精度(XP)模式进行第三轮筛选,获得小分子化合物的排名。进一步通过人工复核靶点与化合物结合力、化合物结构等,选出排名前200的小分子化合物。
依据老药新用策略,进一步筛选该排名前200的小分子化合物中已通过FDA批准临床使用或进入临床Ⅲ期试验的前20个小分子化合物,用于后续的实验验证。
实施例2 MTS检测筛选靶向CHMP3抑制肝癌细胞体外生长的小分子化合物
1、细胞铺板
将处于对数生长期且生长状态良好的肝癌细胞Huh7(SNU-449)正常对照control细胞及稳定敲低CHMP3(sh-CHMP3)细胞,加入胰蛋白酶消化,使用DMEM(RPMI1640)完全培养基终止消化后,收取细胞悬液离心,弃去上清,用DMEM(RPMI1640)完全培养基重悬后按4000个细胞/100μL/孔接种于96孔板中。
2、小分子化合物处理
将候选小分子化合物使用DMSO等溶剂配置成一定浓度的储备液。待细胞贴壁后,弃去培养液,分别加入用DMEM(RPMI1640)完全培养基稀释成工作浓度的小分子化合物,将细胞放入37℃细胞培养箱中孵育48小时。
3、MTS吸光度检测
取出加入小分子化合物处理48hr后的细胞,按20μL MTS试剂/孔加入MTS至96孔培养板的细胞中,将细胞培养板放回细胞培养箱,37℃培养2hr后,用酶标仪于490nm处测定OD吸光值。
4、结果计算
将各测试孔的OD值减去对照孔OD值,各平行孔的OD值取平均数。细胞活力%=(加药细胞组OD-空白组OD)/(对照细胞组OD-空白组OD)×100%。
如图2A/图3A结果所示,20个候选小分子化合物中有6个化合物对正常肝癌细胞有显著的体外生长抑制作用,其中只有雷替曲塞处理在敲低CHMP3肝癌细胞中的抑制生长作用得到了明显的回复,说明雷替曲塞主要依赖于CHMP3抑制肝癌细胞体外生长。
实施例3 MTS检测不同浓度雷替曲塞处理对肝癌细胞生长的抑制作用
1、细胞铺板
将处于对数生长期且生长状态良好的肝癌细胞Huh7正常对照control细胞及稳定敲低CHMP3(sh-CHMP3)细胞,胰蛋白酶消化后,用DMEM完全培养基重悬后按4000个细胞/100μL/孔接种于96孔板中。
2、不同浓度雷替曲塞处理
将雷替曲塞使用DMSO溶剂配置成一定浓度的储备液,待细胞贴壁后,弃去培养液,分别加入用DMEM完全培养基稀释成不同工作浓度(20μm,30μm,40μm,50μm)的雷替曲塞,将细胞放入37℃细胞培养箱中孵育48小时。
3、MTS吸光度检测
取出加入不同浓度雷替曲塞处理48hr后的细胞,加入20μLMTS试剂/每孔至96孔培养板的细胞中,将细胞培养板放回培养箱,37℃培养2hr后,用酶标仪于490nm处测定OD吸光值。
4、结果计算
将各测试孔的OD值减去对照孔OD值,各平行孔的OD值取平均数。细胞活力%=(加药细胞组OD-空白组OD)/(对照细胞组OD-空白组OD)×100%。
如图2B结果所示,雷替曲塞对正常肝癌细胞体外生长的抑制作用呈剂量依赖性,而在敲低CHMP3的肝癌细胞中,不同浓度雷替曲塞处理对肝癌细胞体外生长的抑制作用则无明显变化,说明雷替曲塞主要依赖于CHMP3发挥抑制肝癌生长的作用。
实施例4 Transwell检测雷替曲塞通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞体外迁移
1、细胞铺板
将处于对数生长期且生长状态良好的肝癌细胞SNU-449正常对照control细胞及稳定敲低CHMP3(sh-CHMP3)细胞,加入胰蛋白酶消化,使用RPMI1640完全培养基终止消化后,收取细胞悬液离心,弃去上清,用RPMI1640完全培养基重悬后按20万个细胞/2mL/孔接种于6孔板中。
2、雷替曲塞处理
待细胞贴壁后,弃去培养液,分别加入用RPMI1640完全培养基稀释成20μm工作浓度的雷替曲塞或对照DMSO溶液,将细胞放入37℃细胞培养箱中孵育48小时。
3、Transwell迁移小室接种细胞
取24孔细胞培养板,加入800μL的RPMI1640完全培养基,将Transwell小室放于含培养基的培养孔中,避免Transwell小室下层与培养基接触面产生气泡。将雷替曲塞/DMSO处理48hr后的SNU-449细胞胰酶消化,终止消化后使用PBS洗涤细胞沉淀2次,再用不含胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养基重悬细胞后计数,按5万个细胞/200μL无胎牛血清RPMI1640培养基的细胞浓度接种于Transwell小室中,放入细胞培养箱中培养24hr。
4、Transwell小室固定、结晶紫染色
从24孔细胞培养板中取出Transwell小室,弃去孔中培养液,用PBS洗2遍,用棉签轻轻擦掉上层未迁移细胞,再使用4%多聚甲醛固定30分钟,弃去固定液后用PBS洗涤2次。使用0.1%结晶紫染液对Transwell小室下层细胞进行染色,2hr后去除染液并使用PBS洗涤3次,将小室适当风干后于显微镜下观察并拍照记录迁移细胞。
结果如图3B所示,雷替曲塞处理可显著抑制正常肝癌细胞的体外迁移能力,但在敲低CHMP3的细胞中雷替曲塞处理对肝癌细胞迁移作用无明显影响,说明雷替曲塞通过靶向CHMP3发挥抑制肝癌细胞体外迁移作用。
实施例5微量热泳动仪(MST)检测CHMP3和雷替曲塞的结合常数(Kd值)
1、荧光标记纯化蛋白
取已纯化的20μm人CHMP3蛋白液(纯度>90%),加入40μm的NT-647-NHS染料溶液,摇匀后放于暗处孵育30min;将NT-647-NHS染料标记好的蛋白溶液使用分离柱洗脱,去除多余染料分子后用微量离心管收取荧光染料标记好的CHMP3蛋白溶液;
2、梯度浓度的雷替曲塞溶液配制
配制16个梯度浓度的雷替曲塞溶液,最高浓度为10μm,等比例依次稀释成16个梯度浓度,然后分别取10μL等体积不同浓度的雷替曲塞溶液与带荧光标记的CHMP3蛋白液混合;
3、MST上机检测
使用毛细管吸取混合试样,利用微量热泳动仪(MST)NT.115进行上机测试雷替曲塞与CHMP3的亲和力大小(结合常数Kd值)。
结果如图5所示,雷替曲塞与CHMP3具有良好的亲和力,其Kd值为17.91nM。
综上所述,本发明首次发现了小分子抑制剂雷替曲塞可靶向结合CHMP3基因,并证实雷替曲塞可通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞的体外生长和转移。
Claims (6)
1.雷替曲塞或其水合物、盐或衍生物在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物通过靶向CHMP3基因治疗由CHMP3基因诱导的病症。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述病症为肝癌、胰腺癌、胸腺癌或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,药物通过靶向CHMP3基因抑制肝癌细胞的生长、侵袭和/或迁移。
5.一种肝癌抑制剂,其特征在于,所述抑制剂包括作为活性成分的雷替曲塞或其水合物、盐或衍生物,以及其在药学上可接受的辅料。
6.一种用于治疗与CHMP3相关的抗病毒感染的药物,其特征在于,所述药物以靶向CHMP3基因的雷替曲塞或其水合物、盐或衍生物作为活性成分,并包括其在药学上可接受的辅料。
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