JP7240311B2 - 薬物送達組成物およびその使用 - Google Patents

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Description

政府の利益についての陳述
本発明は、国立保健研究所の国立癌研究所により付与された助成金番号Ｐ５０ＣＡ１６８５０４下において、政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、治療剤（例えば、自然免疫応答系の活性化因子および／または適応免疫応答系の活性化因子）の局所投与を提供する移植可能な薬物送達組成物およびデバイス、ならびにかかる組成物およびデバイスを用いてがんなどの疾患を処置する方法に関する。
発明の背景
医薬、栄養または他の物質の、循環系中への全身投与は、全身体に影響を及ぼす。投与の全身経路として、経腸（例えば、消化管を通しての薬物の吸収をもたらす経口投与）および非経口（例えば、静脈内、筋肉内および皮下注射）投与が挙げられる。免疫療法剤の投与は、典型的には、これらの全身投与経路に依存する。しかし、免疫療法剤は、しばしば、罹患していない組織にとって望ましくない毒性を誘発し、したがって、全身投与は、望ましくない副作用をもたらし得る。いくつかの例において、ある有望な治療剤は、付随する毒性ならびに現在の投与の方法および系の限界に起因して、開発することが極めて困難である。例えば、がんの処置のための免疫療法剤の全身投与は、しばしば、免疫に関連する有害なイベント（例えば、皮膚の発疹、肝炎、下痢、大腸炎、下垂体炎、甲状腺炎、および副腎不全）を伴う。これらの有害なイベントは、部分的に、非腫瘍特異的免疫細胞の薬物への暴露、ならびに、腫瘍において所望される応答を誘導するために十分な濃度を達成するために全身投与により必要とされる、より高い用量に起因し得る場合がある。安全性を増強することに加えて、免疫療法剤の送達を限局することにより、それが必要とされる場所において薬物の作用を濃縮することにより、効力を改善することができる。
手術は、しばしば、固形腫瘍がんのための処置の第一選択であり、一般的に、抗がん治療の全身投与と組み合わせて用いられる。しかし、手術により誘導される免疫抑制は、最終的に多くの患者の死亡をもたらす、多様な代謝および内分泌応答の変化に起因する手術後の敗血症性の合併症の発症および腫瘍転移に関連付けられている（Smyth, M.J. et al. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13, 143-158）。したがって、転移抑制効力および腫瘍の再増殖の減少を達成するために、免疫療法剤を外科的アプローチと組み合わせて有効かつ安全に投与することが必要とされる。
上記のとおり、免疫療法剤の全身投与は、有害な副作用をもたらし得、腫瘍の外科的切除は、免疫抑制をもたらし得る。しかし、本発明は、標的とされない身体の組織（例えば非疾患組織）中に存在する薬物の量を軽減することができる、標的化された薬物送達系（例えば、特定の組織もしくは細胞型を標的とする、または特定の疾患組織を標的とするが、正常組織を標的としない）を提供し、有効用量の薬物を癌組織に送達しつつ周囲の非癌組織に及ぼす影響を最小限とすることが望ましい場所においてがんを処置する場合に、特に有用である。特に、薬物送達系は、がんの処置ならびに腫瘍の再発および／または転移の予防のために免疫系に対して作用しつつ、有害な副作用を最小限にする、１つ以上の治療剤を送達する。
一側面において、提供されるのは、生体材料（例えばハイドロゲル）および自然免疫応答の活性化因子（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）を含む、薬物送達組成物およびデバイスである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、細胞質ＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）アゴニスト、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）アゴニスト、またはインフラマソーム誘導因子である。ある自然免疫応答の活性化因子は、抗腫瘍応答を引き起こすことができる。
別の側面において、提供されるのは、生体材料、自然免疫応答の活性化因子、およびサイトカイン（例えば、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト（スーパーアゴニスト））を含む、薬物送達組成物およびデバイスである。あるサイトカインは、免疫調節剤として作用し、例えば、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を活性化して、それらの増殖を誘導することができ、Ｔ細胞およびＮＫ細胞にインターフェロン－γを分泌させることができ、抗原性刺激の不在下において、Ｔ細胞およびＮＫ細胞に悪性細胞を殺傷する能力を付与することができる。ほかの側面において、提供されるのは、生体材料およびサイトカイン（例えばＩＬ－１５スーパーアゴニスト）を含む、薬物送達組成物およびデバイスである。
ある態様において、提供されるのは、生体材料、自然免疫応答の活性化因子、およびケモカイン（例えばＣＸＣＬ９）を含む、薬物送達組成物およびデバイスである。あるケモカインは、免疫監視のプロセスの間に免疫系の細胞を制御することができ、免疫細胞を腫瘍負荷の部位に動員することができる。それらは、自然免疫系および適応免疫系の両方の細胞を先導するために役立ち得る。他の態様において、提供されるのは、生体材料およびケモカイン（例えばＣＸＣＬ９）を含む、薬物送達組成物およびデバイスである。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、適応免疫応答の活性化因子（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体）をさらに含む。ある適応免疫応答の活性化因子は、免疫チェックポイントの遮断または共刺激分子の活性化を含む、治療的抗腫瘍免疫を活性化し得る。
別の側面において、提供されるのは、生体材料および適応免疫応答の活性化因子（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体）を含む、薬物送達組成物およびデバイスである。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、さらに含む１つ以上のさらなる適応免疫応答の活性化因子。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体）、二重特異性抗体（例えば、ＰＤ－Ｌ１およびＴＧＦβを標的とする二官能性融合タンパク質）、抗体－薬物結合体（例えば、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン）、または小分子（例えば、セレコキシブ、ボルテゾミブ）である。
ある態様において、生体材料は、ハイドロゲルである。ハイドロゲルは、組成物またはデバイスの構成成分を効果的に組み合わせて、外科的セッティングにおいて移植可能な薬物送達系を形成することを可能にする、スキャフォールドを提供することができる。ある態様において、ハイドロゲルは、ヒアルロン酸から調製される。ヒアルロン酸は、経時的にin vivoで生分解し、薬物送達系からの薬物の放出を可能にする生体適合性材料である。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、腫瘍溶解性ウイルス、放射性同位体、化学療法剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、少なくとも１つの賦形剤を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、腫瘍溶解性ウイルス、放射性同位体、免疫調節性化学療法剤、標的化された剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、少なくとも１つの賦形剤を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスの生体材料（例えば、ハイドロゲル）は、in vivoで生分解性である。ある態様において、薬物送達デバイスは、約５００Ｐａ～約３０００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。
別の側面において、提供されるのは、薬物送達組成物またはデバイスを外科的に移植することにより、がんを処置および／または予防するための方法である。ある態様において、がんは、肉腫、細胞腫、リンパ腫、胚細胞性腫瘍、または芽細胞腫である。別の側面において、提供されるのは、薬物送達組成物を外科的に移植することにより、原発腫瘍の再増殖を予防する方法である。別の側面において、提供されるのは、薬物送達組成物を外科的に移植することにより、腫瘍再発および／または転移を予防する方法である。ある態様において、方法は、腫瘍の外科的切除後に薬物送達組成物を移植することをさらに含む。ある態様において、方法は、腫瘍切除の部位に薬物送達組成物を移植することをさらに含む。
また提供されるのは、薬物送達組成物およびデバイスの使用およびこれを調製する方法、ならびに薬物送達組成物およびデバイスを提供するキットである。
本発明のある態様の詳細が、本明細書において記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面、例および請求の範囲から明らかとなるであろう。
定義
本明細書において用いられる場合、用語「塩」とは、任意のおよび全ての塩を指し、薬学的に受入可能な塩を包含する。
用語「薬学的に受入可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わない、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用のために好適であり、妥当な利益／危険性の比と釣り合う塩を指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、本明細書において参考として援用されるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に受入可能な塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受入可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸により、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸により、またはイオン交換などの当該分野において公知の他の方法を用いることにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受入可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１－Ｃ４アルキル）４ -塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に受入可能な塩は、適切な場合には、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
「ポリマー」には、当該分野において用いられるその通常の意味を付与され、すなわち、共有結合により結合された１つ以上の反復単位（モノマー）を含む分子構造である。反復単位は、全て同一であってもよく、または、いくつかの場合においては、ポリマー中に存在する１つより多くの型の反復単位であってもよい。ある態様において、ポリマーは、１１またはそれより多くの共有結合により連結された反復単位を含む化合物である。ある態様において、ポリマーは、天然に存在するものである。ある態様において、ポリマーは、合成である（すなわち、天然に存在しない）。
用語「クロスリンカー」とは、共有結合またはイオン結合により１つのポリマー鎖を別のものに連結する化合物を指す。
用語「溶媒和物」とは、通常は可溶媒分解反応により、溶媒と会合した、化合物の形態またはその塩を指す。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書において記載される化合物は、例えば結晶形態において調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。好適な溶媒和物として、薬学的に受入可能な溶媒和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノール付加物（ethanolate）、およびメタノール付加物（methanolate）が挙げられる。
用語「水和物」とは、水と会合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する明確な比におけるものである。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ ｘ Ｈ２Ｏにより表すことができ、ここで、Ｒは、化合物であり、ｘは、０よりも大きな数である。所与の化合物は、１つより多くの型の水和物を形成することができ、これは、例えば一水和物（ｘが１である）、より低級水和物（ｘは、０よりも大きく、１よりも小さな数であり、例えば半水和物（Ｒ ０．５ Ｈ２Ｏ））、およびポリ水和物（ｘは、１よりも大きな数であり、例えば二水和物（Ｒ ２ Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ ６ Ｈ２Ｏ））を含む。
用語「互変異性体」または「互変異性」とは、少なくとも１つの水素原子の形式的転移からもたらされる２つ以上の相互転換可能な化合物、および少なくとも１つの原子価の変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）を指す。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化（すなわち、互変異体のペアを提供する反応）は、酸または塩基により触媒することができる。例示的な互変異性化として、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン、およびエナミンから（異なるエナミン）への互変異性化が挙げられる。
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は「異性体」と称されることが、理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
用語「多型」とは、化合物の結晶形態（またはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。全ての多型は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学および電気的特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の要因が、１つの結晶形態が優位を占める原因となり得る。異なる条件下における結晶化により、化合物の多様な多型を調製することができる。
用語「共結晶」とは、少なくとも２つの構成成分からなる結晶構造を指す。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、限定されないが、原子、イオン、分子または溶媒分子を含む１つ以上の他の構成成分を含む。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子とを含む。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、１つ以上の酸または塩基とを含む。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、限定されないが、前記化合物の異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、フラグメントまたは不純物を含む前記化合物に関連する１つ以上の構成成分とを含む。
用語「プロドラッグ」とは、切断可能基を有し、可溶媒分解により、または生理学的条件下において、in vivoで薬学的に活性な本明細書において記載される化合物になる、化合物を指す。かかる例として、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体など、ならびにＮ－アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。本明細書において記載される化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態において活性を有するが、しばしば、哺乳動物においては、酸感受性形態において、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグとして、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、親酸化合物と置換または未置換のアミンとの反応により調製されるアミド、酸無水物、または混合無水物などが挙げられる。本明細書において記載される化合物状に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書において記載される化合物のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７～Ｃ１２置換アリールおよびＣ７～Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい場合がある。
投与が企図される「対象」として、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児の対象（例えば、乳幼児、児童、青年）または成年の対象（例えば、若年成人、中年成人、または年輩の成人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；産業に関係した哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、および／または鳥類（例えば、産業に関係した鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウ）が挙げられる。ある態様において、動物は、哺乳動物である。動物は、発達の任意の段階におけるオスまたはメスであってよい。非ヒト動物は、トランスジェニックまたは遺伝子操作された動物であってよい。
用語「生体試料」とは、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（Papスメアもしくは血液スメアなど）または顕微解剖により得られた細胞の試料）；全生体の試料（酵母または細菌の試料など）；あるいは細胞の画分、フラグメント、または小器官（細胞を溶解して、その構成成分を遠心分離もしくは他の方法により分離することにより得られたものなど）を含む、任意の試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便の物質、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば、外科的生検または針生検により得られるもの）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ（口腔スワブなど）、または第１の生体試料に由来する生体分子を含む任意の材料を含む。
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、本明細書において記載されるような薬物送達組成物を、移植するか、吸収するか、消化するか、注射するか、吸入するか、またはほかの方法で導入することを指す。
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」とは、本明細書において記載される「病理学的状態」（例えば、疾患、障害、または状態であって、その１つ以上の兆候または症状を含むもの）を逆転させること、軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１つ以上の兆候または症状が発症したか、観察された後で、投与してもよい。症状が消散した後で、例えば再発および／または拡散を遅延させるかまたはこれを予防するために、処置を続けてもよい。
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に用いられる。
「有効量」とは、所望される生物学的応答が惹起される、すなわち、状態を処置するために十分な量である。当業者には明らかであるであろうが、薬物送達組成物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、組成物中の治療剤の薬物動態、処置されている状態、および対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。例えば、がんを処置することにおいて、本発明の組成物の有効量は、腫瘍の再増殖を予防するか、腫瘍負荷を減少させるか、または腫瘍の増殖または拡散を停止させることができる。
「治療有効量」とは、状態の処置における治療効果を提供するか、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化ために十分な量である。本発明の組成物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせての、治療剤の量であって、状態の処置において治療効果を提供するものを意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、症状もしくは状態の原因を軽減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
「予防有効量」は、状態、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を予防するために十分な量である。組成物の予防有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせての、治療剤の量であって、状態の予防において予防効果を提供するものを意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な増殖または拡大に起因する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、以下と関連し得る：１）通常では静止状態の細胞の病態的増殖；２）細胞の、それらの通常の位置からの病態的遊走（例えば、腫瘍細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどの加水分解酵素の病態的発現（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるものなどの病態的血管新生。例示的な増殖性疾患として、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、または血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
用語「新生物」および「腫瘍」は、本明細書において交換可能に用いられ、組織の異常な塊の増殖が、正常組織の増殖を凌ぎ、これと協調しないものを指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る：細胞分化の程度（形態学および機能を含む）、増殖の速度、局所侵入、ならびに転移。「良性新生物」とは、一般によく分化しており、悪性新生物よりも特徴的に遅い増殖を有し、発生の部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、遠位の部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物として、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老年性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および皮脂腺過形成が挙げられる。いくつかの場合において、ある「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じさせる場合があり、これは、腫瘍の腫瘍性細胞の部分集団におけるさらなる遺伝子の変化から生じ得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。前悪性新生物の一例は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入および周囲組織の破壊を伴う、特徴的に早い増殖を有する。さらに、悪性新生物は、一般に、遠位の部位に転移する能力を有する。
用語「転移」、「転移性」、または「転移する」とは、原発または元の腫瘍から別の器官または組織への癌細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、続発性（転移性）腫瘍が位置する器官または組織のものではない、原発または元の腫瘍の組織型の「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在により同定可能である。例えば、骨への遊走を有する前立腺癌は、転移した前立腺癌であると言われ、骨組織中で増殖する癌性の前立腺癌細胞の増殖を含む。
用語「がん」とは、悪性新生物を指す（Stedman’s Medical Dictionary、第２５版；Hensylら；Williams & Wilkins: Philadelphia、1990年）。例示的ながんとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma））；虫垂癌；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；胆道癌（例えば胆管細胞癌）；胆管癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；心臓腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；非浸潤性乳管癌（ductal carcinoma in situ）；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃の腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；造血系癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆体Ｔリンパ芽細胞リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；１つ以上の上記のような白血病／リンパ腫の混合物；多発性骨髄腫；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；組織球増殖症；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）；肺癌（例えば、気管支原性肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；黒色腫；正中線癌（midline tract carcinoma）；多発性内分泌腫瘍症候群；筋癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；上咽頭癌；神経芽腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島腫瘍）；副甲状腺癌；乳頭状腺癌；陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；咽頭癌；松果体腫；下垂体癌；胸膜肺芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；網膜芽細胞腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸（small vowel）癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；胃癌；小腸（small intestine）癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）；胸腺癌；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；子宮癌；膣癌；および外陰癌（例えば外陰部のパジェット病）。
用語「免疫療法剤」とは、免疫応答を誘導、増強または抑制することにより疾患の処置を促進する、治療剤を指す。免疫応答を惹起または増幅するように設計された免疫療法剤は、活性化免疫療法剤として分類され、一方、免疫応答を低下させるかまたは抑制する免疫療法剤は、抑制免疫療法剤として分類される。免疫療法剤は、典型的には、必ずしもではないが、生物学的薬物である。多数の免疫療法剤が、がんを処置するために用いられる。これらは、限定されないが、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチン、小分子阻害剤、および小分子アゴニストを含む。例えば、有用な免疫療法剤として、これらに限定されないが、Ｉ型インターフェロンの誘導因子、インターフェロン、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を挙げることができる。
用語「生物学的薬剤（biologic）」、「生物学的薬物（biologic drug）」、および「生物学的生成物（biological product）」とは、ワクチン、血液および血液構成成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、核酸およびタンパク質などの広範囲の生成物を指す。生物学的薬剤は、糖、タンパク質もしくは核酸、またはこれらの物質の複雑な組み合わせを含んでもよく、あるいは、細胞および組織などの生体であってもよい。生物学的薬剤は、多様な天然のソースから単離することができ、（例えば、ヒト、動物、微生物）、生体工学的方法および他の技術により再生されるであろう。
用語「抗体」とは、血清の機能的構成成分を指し、しばしば、分子（抗体または免疫グロブリン）の集合として、または１つの分子（抗体分子または免疫グロブリン分子）として言及される。抗体は、特異的抗原性決定因子（抗原または抗原性エピトープ）と結合または反応することができ、これが次いで、免疫学的エフェクター機構の誘導をもたらし得る。個々の抗体は、通常、単一特異性であるものとみなされ、抗体の組成は、モノクローナル（すなわち同一の抗体分子からなる）またはポリクローナル（すなわち、同じ抗原上の、もしくは場合によっては別個の、異なる抗原上の、同じもしくは異なるエピトープと反応する、２つ以上の異なる抗体からなる）であってよい。各抗体は、それがその対応する抗原に特異的に結合することを可能にするユニークな構造を有し、全ての天然の抗体は、２つの同一の軽鎖および２つの同一の重鎖の同じ全体的な基本構造を有する。抗体はまた、集合的に、免疫グロブリンとしても知られる。
用語「抗体」または「抗体」は、本明細書において用いられる場合、また、キメラおよび単鎖抗体（例えば、ナノボディまたはＦｃａｂ）、ならびに抗体の結合フラグメント、例えばＦａｂ、Ｆｖフラグメントまたは単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント、ならびに多量体形態、例えば二量体ＩｇＡ分子または五価ＩｇＭ分子を含むことを意図される。また含まれるのは、二重特異性抗体、二重特異性Ｔ細胞誘導（bispecific T cell engager：BiTE）、免疫動員性抗がんモノクローナルＴ細胞受容体（immune mobilixing monoclonal T cell receptors against cancer：ImmTAC）、二重親和性再標的化（dual-affinity re-targeting：DART）；選択的スキャフォールド（alternative scaffold）または抗体模倣物（例えば、アンチカリン（anticalins）、ＦＮ３モノボディ、DARPins、Affibodies、Affilins、Affimers、Affitins、Alphabodies、Avimers、Fynomers、Ｉｍ７、ＶＬＲ、ＶＮＡＲ、Trimab、CrossMab、Trident）；ナノボディ、バイナノボディ（binanobodies）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ジ－ｓｄＦｖ、単一ドメイン抗体、三官能性抗体、二重特異性抗体（diabody）、およびミニボディ（minibody）である。抗体は、ヒト由来のものであっても非ヒト由来のものであってもよく、例えばマウスまたは他のげっ歯類由来の抗体、またはキメラ、ヒト化、または例えばマウス抗体に基づいて再形状化（reshape）された抗体であってもよい。
用語「小分子」または「小分子治療剤」とは、天然に存在するかまたは人工的作製した（例えば化学合成を介して）かにかかわらず、相対的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は、有機化合物である（すなわち、それは炭素を含む）。小分子は、複数の炭素－炭素結合、立体中心、ならびに他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環式環など）を含んでもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌであって、約５００ｇ／ｍｏｌ以下である）もまた可能である。ある態様において、小分子は、薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）において規定されるとおり米国食品医薬品局により承認された分子）などの治療活性剤である。小分子はまた、１つ以上の金属原子および／または金属イオンと錯体を形成していてもよい。この例において、小分子はまた「有機金属小分子」とも称される。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、生物学的効果を提供する点において、生物学的に活性である。小分子は、これらに限定されないが、放射性核種およびイメージング剤を含む。ある態様において、小分子は、薬物である。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府の機関または規制当局により、ヒトまたは動物における使用のために安全かつ有効であると既にみなされているものである。例えば、ヒトまたは動物における使用のために承認されている薬物は、ＦＤＡにより、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１～３６１、および４４０～４６０下において列記されており、これらは、本明細書において参考として援用される；獣医学的使用のための薬物は、ＦＤＡにより２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００～５８９下において列記され、これらは、本明細書において参考として援用される。全ての列記された薬物は、本発明に従う使用のために受入可能であると考えられる。
用語「治療剤」とは、治療的特性を有する任意の物質であって、所望される、通常は有益な効果をもたらすものを指す。例えば、治療剤は、疾患を処置するか、寛解させるか、および／またはこれを予防することができる。本明細書において開示される治療剤は、生物学的薬剤または小分子治療剤であってよい。
用語「化学療法剤」とは、がんのための化学療法における用途が知られている治療剤を指す。
用語「標的化された剤」とは、がんの増殖、進行および拡散に関与する特異的分子（「分子標的」）に干渉することにより、がんの増殖および拡散を遮断する抗がん剤を指す。標的化された剤は、ときに、「標的化されたがん治療」、「分子標的薬」、「分子標的治療」、または「精密医療（precision medicine）」と称される。標的化された剤は、標的化された剤は、がんに関連する特異的分子標的に対して作用するが、一方、標準的な化学療法は、全ての迅速に分裂している正常および癌性の細胞に対して作用する点において、標準的な化学療法とは異なる。標的化された剤は、それらの標的と相互作用するように計画的に選択または設計されるが、一方、多くの標準的な化学療法は、それらが細胞を殺傷するゆえに同定される。
用語「生体材料」とは、医学的目的（例えば、治療、診断）のために生物学的系と相互作用するように操作された任意の生体適合性の物質を指す。生体材料は、天然から誘導するか、または合成することができる。
用語「ハイドロゲル」は、親水性であるポリマー鎖のネットワークであり、ときに水が分散媒であるコロイド状粒子として見出される。ハイドロゲルは、高度に吸収性の（９０％を越える水を含んでもよい）天然または合成のポリマーネットワークである。ハイドロゲルはまた、その顕著な含水量に起因して、天然の組織に類似の程度の可撓性を保有する。
用語「移植可能」、「移植」、「移植すること」、および「移植片」は、対象において特定の位置に、例えば腫瘍反応部位内で、または前哨リンパ節において、典型的には一般的な外科的方法により、薬物送達組成物を配置することを指す。
用語「生体適合性」とは、意図される用途のin vivoの環境において実質的に非毒性であって、患者の生理学的系により実質的に拒絶されない（すなわち、非抗原性である）材料を指す。このことは、国際基準化機構（ＩＳＯ）標準番号１０９９３および／または米国薬局方（ＵＳＰ）２３および／または米国食品医薬品局（ＦＤＡ）ブルーブック覚書Ｎｏ．Ｇ９５－１、表題「Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part-1: Evaluation and Testing」に記載される生体適合性試験を材料が通過する能力により、計測することができる。典型的には、これらの試験は、材料の毒性、感染性、発熱性、刺激能力、反応性、溶血性活性、発癌性および／または免疫原性を試験する。生体適合性の構造または材料は、患者の大多数に導入される場合、典型的に手術または生体内への外来物質の移植に伴う温和な一過性の炎症とは区別し得る、望ましくなく有害であるか、長く続くか、または増大する生物学的反応または応答を引き起さない。
用語「阻害する」または「阻害」とは、酵素に関して、酵素の活性の低下を指す。いくつかの態様において、当該用語は、初期のレベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってもよい）よりも統計学的に有意に低いレベルへの、酵素活性のレベルの低下を指す。いくつかの態様において、当該用語は、初期レベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってもよい）の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルへの、酵素活性のレベルの低下を指す。
用語「自然免疫応答の活性化因子」とは、自然免疫系を活性化する剤を指す。かかる活性化は、炎症性応答を開始させるか、および／または適応免疫応答を誘導するために役立つ分子の発現を刺激することができ、抗原特異的獲得免疫の発達をもたらす。自然免疫系の活性化は、サイトカイン産生、増殖、および生存、ならびに抗原の提示を増強することおよび抗原提示細胞による共刺激分子の発現により改善されたＴ細胞のプライミングをもたらすことができる。
用語「適応免疫応答の活性化因子」とは、適応免疫系を活性化する剤を指す。かかる活性化は、阻害性の免疫チェックポイントを中和することにより、または共刺激性の受容体をトリガリングすることにより、抗腫瘍機能を回復させることができ、最終的に、癌細胞により発現される免疫原性抗原に対してヘルパーおよび／またはエフェクターＴ細胞応答を生じさせ、メモリーＢ細胞および／またはＴ細胞集団を産生する。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、適応免疫応答および／または白血球トラフィッキングの調節を伴う。
用語「マクロファージエフェクター機能の修飾因子」とは、マクロファージエフェクター機能を活性化するか、または免疫抑制性マクロファージもしくはマクロファージ由来のサプレッサー細胞を枯渇させる剤を指す。かかる増強は、マクロファージおよび骨髄構成成分を動員して、腫瘍および腫瘍脈管構造を含むその間質を破壊することができる。マクロファージは、抗腫瘍サイトカインを分泌するか、および／または抗体依存的な細胞の食作用を含む食作用を行うように誘導することができる。
本明細書において用いられる場合、用語「持続（sustained）放出」および「長期（extended）放出」は、同等の用語である。本開示の組成物およびデバイスは、腫瘍切除後のin vivoでの移植により治療剤を放出し得る。用語「持続」および「長期」とは、治療剤のいずれかが、１分～１か月の範囲の時間スケールにおいて放出されることを意味し得る。ある態様において、治療剤のいずれかの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物またはデバイスの移植後、４週間、３週間、２週間、１０日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、１０分間、または１分間以内に、in vivoで放出される。ある態様において、治療剤のいずれかの９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物またはデバイスの移植後、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、１０分間、または１分間以内に、in vivoで放出される。
図１は、ALEXA FLUOR（登録商標）750色素と結合体化させた例示的な薬物送達デバイスＦの画像である。
図２は、腫瘍の播種および切除後の例示的な薬物送達デバイスＦの移植後の個々のマウスの画像を示す。画像は、１３週間の期間にわたる、蛍光色素をロードしたハイドロゲルの分解を示す。
図３は、図２において移植した例示的な薬物送達デバイスＦの経時的な生分解を示すグラフである。
図４は、同所性に４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を播種され、その腫瘍が未処置であるか、または外科的に切除された、メスＢＡＬＢ／ｃＪマウスのカプラン・マイヤー曲線である。
図５は、腫瘍の播種および切除なしでの、乳腺脂肪体による例示的な薬物送達デバイスＦの移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、２４週間の期間にわたる、蛍光色素をロードしたハイドロゲルの分解を示す。
図６は、図５において移植した例示的な薬物送達デバイスＦの経時的な生分解を示すグラフである。
図７は、ALEXA FLUOR（登録商標）750色素を溶液中で局所で投与し、示された時点において蛍光ＩＶＩＳイメージングを行った後の、個々のマウスの画像を示す。
図８は、図６からの例示的な薬物送達デバイスＦの生分解を、図７における遊離の色素のin vivoでの拡散と比較するグラフである。
図９は、例示的な薬物送達デバイス１（蛍光標識された２’３’－ｃＧＡＭＰ＋抗ＰＤ－１抗体＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト）の共焦点画像を示す。
図１０は、例示的な薬物送達デバイス２（蛍光標識された抗ＰＤ－１抗体＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト）の共焦点画像を示す。
図１１は、様々な賦形剤（Tween、ＰＢＳ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）を用いる薬物送達デバイス３、４および５からの治療剤（セレコキシブ、抗ＰＤ－１抗体、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト）の放出速度を示す一連のグラフである。
図１２は、様々な賦形剤（ＰＢＳ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）を用いての、薬物送達デバイス６からのｃ－ジ－ＧＭＰの、ならびに薬物送達デバイス１および７からの２’３’－ｃＧＡＭＰの放出速度を示すグラフである。
図１３は、以下のものの放出速度を示す一連のグラフである：異なる媒質（ＰＢＳ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中の薬物送達デバイス１および７からの２’３’－ｃＧＡＭＰ；異なる媒質（ＰＢＳ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中の薬物送達デバイス１および５からのＩＬ－１５スーパーアゴニスト；ならびに、異なる媒質（ＰＢＳ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中の薬物送達デバイス１および４からの抗ＰＤ－１抗体。
図１４は、腫瘍を有さないメスＢＡＬＢ／ｃＪマウスの第４乳腺脂肪体の隣に移植された、溶液中の蛍光標識された２’３’－ｃＧＡＭＰまたは例示的な薬物送達デバイス７の投与後の、個々のマウスの画像を示す。
図１５は、腫瘍を有さないメスＢＡＬＢ／ｃＪマウスの第４乳腺脂肪体の隣に移植された、溶液中の蛍光標識されたＩＬ－１５スーパーアゴニスト（ＩＬ－１５ｓａ）または例示的な薬物送達デバイス５の投与後の、個々のマウスの画像を示す。
図１６は、腫瘍を有さないメスＢＡＬＢ／ｃＪマウスの第４乳腺脂肪体の隣に移植された、溶液中の蛍光標識された抗ＰＤ－１－抗体または例示的な薬物送達デバイス４の投与後の、個々のマウスの画像を示す。
図１７は、図１４～１６における実験からの２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１についての放出動態を定量する一連のグラフである。各時点について、差異の倍率が示される。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１。
図１８は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除後の個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図１９は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、非薬物含有ハイドロゲル、デバイス８の移植後の個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２０は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス２（抗ＰＤ－１抗体＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２１は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス９（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２２は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１０（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２３は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２４は、播種および切除後の、例示的な薬物送達デバイス１１（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２５は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１２（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋アゴニスト抗ＣＤ４０抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２６は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１３（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－２１＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２７は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１４（レシキモド＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２８は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１５（ポリ（Ｉ：Ｃ）＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図２９は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１６（ＣｐＧオリゴヌクレオチド＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３０は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、抗ＰＤ－１、および小分子治療剤（ＤＭＳＯ中に溶解したセレコキシブまたはＥＷ７１９７）を含有するハイドロゲルを含むデバイスの移植後の、個々のマウスの画像を示す。図３０はまた、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、抗ＰＤ－１、および小分子治療剤（ＤＭＳＯ中に溶解したセレコキシブまたはＥＷ７１９７）を含有する溶液を局所投与を介して投与した後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、３週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３１は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、一連のデバイス：（ｃ－ジ－ＧＭＰ＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）（ｃ－ジ－ＧＭＰ＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体＋ＤＭＳＯ）、または（ＤＭＳＯ）の移植の後の、マウスの異なるコホートの画像を示す。画像は、１～３週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３２は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および腫瘍の切除の後での、例示的な組成物（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の溶液の腹腔内（ＩＰ）または静脈内（ＩＶ）注射の後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３３は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および腫瘍の切除の後での、例示的な組成物（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の溶液の局所投与の後での、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３４は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、ＮＫ細胞を枯渇させたマウスの間での、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３５は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の個々のマウスの画像を示す。画像は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させたマウスの間での、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３６は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１（ＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を枯渇させたマウスの間での、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図３７Ａ～３７Ｃは、in situで、生分解性ハイドロゲルスキャフォールドがペイロードの局所放出を延長し、集中した周術期癌免疫療法を可能にすることを示す。図３７Ａは、Ｒ８４８をロードした代表的なスキャフォールドの写真を示す。図３７Ｂは、モデル小分子ペイロード（Ｃｙ７カルボン酸）のin vivo放出プロフィールを表す蛍光ＩＶＩＳイメージングを示す。図３７Ｃは、Ｃｙ７カルボン酸のin vivo放出プロフィールの定量化を示す。実験は、ｎ＝５の生物学的複製により１回行った。各時点について、差異の倍率を示す。両側独立ｔ検定を用いて、統計量を計算した。データは、平均値±として表す。*ｐ≦０．０５、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１
図３８Ａ～３８Ｆは、ハイドロゲルスキャフォールドが、in vitroで、生物学的薬剤および小分子の放出を延長することを示す。スキャフォールドをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に置き、蛍光プレートリーダーまたはＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。以下のペイロードを評価した：抗ＰＤ－１（図３８Ａ）、ＩＬ－１５ｓａ（図３８Ｂ）、レナリドミド（図３８Ｃ）、セレコキシブ（図３８Ｄ）、２’３’－ｃＧＡＭＰ（２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、「ＳＴＩＮＧ－ＲＲ」についてのモデル化合物）（図３８Ｅ）、およびＲ８４８（図３８Ｆ）。実験は、生物学的複製（ｎ＝４＋）により３回行った。データは、平均値±として表す。
図３９は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１７（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、１８（ＩＬ－１５スーパーアゴニスト）、または１９（抗ＰＤ－１抗体）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、６週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。ＳＴＩＮＧアゴニストまたはＩＬ－１５スーパーアゴニストの用量を二倍にすることにより、顕著な効力がもたらされ、このことは、これらの化合物の単剤治療剤としての用途を示すが、一方、抗ＰＤ－１の用量を二倍にしても、そうはならない。
図４０は、ハイドロゲルの機械的完全性を示す、デバイス１の画像である。
図４１は、ALEXA FLUOR（登録商標）750色素をロードしたデバイス（左）ならびに蛍光色素をロードしていない対照デバイス（右）の画像である。蛍光画像は、ロードされた小分子が、ハイドロゲル全体に均一に分布していることを示す。
図４２は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。以下の群を評価した：処置なし（偽）、空のハイドロゲル、三重の組み合わせ（２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１）の腹腔内注射、三重の組み合わせ（２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１）の静脈内注射、三重の組み合わせ（２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１）の局所投与、またはデバイス１。ハイドロゲルは、腫瘍反応部位に配置し、溶液中の三重の組み合わせの局所投与も同様に行った。
図４３は、一連のグラフを示し、ここで、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスにより説明されるとおり、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１（デバイス１）の持続的局所放出が、マウスの大多数において、腫瘍の再発および転移を予防する。示された処置の後で局所的に再発したかまたは肺に転移した腫瘍について、個々のマウスについてのデータを示す。
図４４は、図４２において記載される全ての群についてのカプラン・マイヤー曲線である。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。統計量は、ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、三重の組み合わせを含むハイドロゲルで処置された群に対して相対的に計算した。**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１。
図４５は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１１～１６および２０の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。デバイスは、腫瘍反応部位に配置した。
図４６は、図４５において記載される実験からのデバイス１１、１２および２０の投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを、デバイス１（ＩＬ－１５ｓａおよび２’３’－ｃＧＡＭＰと組み合わせて抗ＰＤ－１を抗体として含む）と比較して示す、一連のグラフである。示された処置の後で局所的に再発したかまたは肺に転移した腫瘍について、個々のマウスについてのデータを示す。
図４７は、図４５において記載される実験からのデバイス１３の投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを、デバイス１（２’３’－ｃＧＡＭＰおよび抗ＰＤ－１と組み合わせてＩＬ－１５ｓａをサイトカインとして含む）と比較して示す、一連のグラフである。示された処置の後で局所的に再発したかまたは肺に転移した腫瘍について、個々のマウスについてのデータを示す。
図４８は、図４５からのデバイス１４～１６の投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを、デバイス１（ＩＬ－１５ｓａおよび抗ＰＤ－１と組み合わせて２’３’－ｃＧＡＭＰを自然免疫活性化因子として含む）と比較して示す、一連のグラフである。示された処置の後で局所的に再発したかまたは肺に転移した腫瘍について、個々のマウスについてのデータを示す。
図４９Ａ～４９Ｃは、デバイス１、１１、１２および２０（図４９Ａ）；デバイス１および１３（図４９Ｂ）、およびデバイス１および１４～１６（図４９Ｃ）についての一連のカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、抗ＰＤ－１（デバイス１）（図４９Ａ）、ＩＬ－１５ｓａ（デバイス１）（図４９Ｂ）、または２’３’－ｃＧＡＭＰ（デバイス１）（図４９Ｃ）を含むハイドロゲルにより処置された群と比較して、統計量を計算した。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１。
図５０は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス２、９および１０の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。デバイスは、腫瘍反応部位に配置した。
図５１は、図５０において記載される実験からの例示的な薬物送達デバイス２、９および１０の投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを、デバイス１と比較して示す、一連のグラフである。示された処置の後で局所的に再発したかまたは肺に転移した腫瘍について、個々のマウスについてのデータを示す。
図５２は、デバイス１、２、９および１０についての一連のカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、デバイス１で処置された群と比較して、統計量を計算した。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１。
図５３は、手術の１０日後の血液から単離した白血球のフローサイトメトリー分析を示す、一連のプロットである。プロットは、適切な抗体のマウスへの投与の後で、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＣＤ４＋Ｔ細胞が枯渇していることを確認する。
図５４は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス１の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、もしくはＣＤ４＋Ｔ細胞を枯渇するマウス；または自然免疫シグナル伝達（ＩＦＮＡＲ１）が阻害されたマウスの間での、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図５５は、図５４において記載される実験の全群についてのカプラン・マイヤー曲線である。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。統計量は、ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、三重の組み合わせを含むハイドロゲル（デバイス１）で処置された、およびＰＢＳ（対象）で処置された群に対して、相対的に計算した。*ｐ≦０．０５、***ｐ≦０．００１
図５６は、図５４において記載される実験からの例示的な薬物送達デバイス１の投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す一連のグラフである。示された処置の後で局所的に再発したかまたは肺に転移した腫瘍について、個々のマウスについてのデータを示す。
図５７Ａ～５７Ｆは、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１の持続的局所放出が、自然および適応抗腫瘍免疫細胞の数およびサイトカインを増大させることを示す、一連のグラフである。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、デバイス１を、反応部位に配置した。手術の３または１４日後に、フローサイトメトリー分析のために、マウスから脾臓を回収し、手術の１４日後に、サイトカイン分析のために、マウスから血液を回収した。図５７Ａ～５７Ｃは、活性化されたエフェクター表現型を有する白血球が多数観察されたことを示す。ＮＫ細胞（第３日）（図５７Ａ）、樹状細胞（第３日）（図５７Ｂ）、およびＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞（第１４日）（図５７Ｃ）のサブセットのフローサイトメトリーゲーティングの定量化を示す。図５７Ｄ～５７Ｅは、炎症促進性サイトカインおよび細胞溶解性分子を産生するＴ細胞が多数観察されたことを示す。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞（第１４日）のフローサイトメトリーゲーティングの定量化を示す。脾細胞を、ホルボールエステル、イオノマイシン、およびブレフェルジンＡ（図５７Ｄ）または４Ｔ１細胞により発現される特定の免疫優性ペプチド（サバイビン６６～７４）およびブレフェルジンＡの存在下において、５時間にわたり培養し、その後、フローサイトメトリーを行った（図５７Ｅ）。図５７Ｆは、手術後第１４日に回収した血漿中で上昇した濃度のサイトカインが観察されたことを示す。Ｉ型インターフェロンのレベルを示す（図５７Ｆを参照）。データは、マルチプレックスレーザービーズ（multiplexing laser bead）技術より作製した。両側独立ｔ検定を用いて、統計量を計算した。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１
図５８は、図５７Ａ～５７Ｆにおいて記載される実験について、手術後第１４日に回収した血漿中で上昇した濃度のサイトカインが観察されたことを示すグラフである。サイトカインのパネルのレベルを示す。データは、マルチプレックスレーザービーズ技術により作製した。両側独立ｔ検定を用いて、統計量を計算した。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１
図５９は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１の持続的局所放出が、肺において、いくつかの白血球サブセットの数を増大したことを示すグラフである。図５７Ａ～５７Ｆにおいて記載される実験の手術の後第１４日に肺を回収し、フローサイトメトリーのために、単細胞浮遊液を調製した。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１
図６０は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍を有するマウスにおいて、親４Ｔ１（ｌｕｃ２導入遺伝子を欠失する）に対する例示的な薬物送達デバイス１の効力が、４Ｔ１－ｌｕｃ２に対する例示的な薬物送達デバイス１の効力に匹敵することを示す、カプラン・マイヤー曲線である。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。
図６１は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後での、例示的な薬物送達デバイス１の移植後の、個々のマウスの画像を、未処置のマウスと比較して示す。腫瘍は切除せず、デバイスは腫瘍の周囲に移植した。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。
図６２は、図６１に記載される実験の全ての群についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。図６２はまた、図６１に記載される実験からの例示的な薬物送達デバイス１の投与の後の生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す、一連のグラフを示す。示された処置の後で局所的に再発したかまたは肺に転移した腫瘍について、個々のマウスについてのデータを示す。
図６３は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後での、例示的な薬物送達デバイス２１の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。図６３はまた、例示的な薬物送達デバイス２１の投与の後の生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す、一連のグラフを示す。
図６４は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後での、例示的な薬物送達デバイス２１移植後のマウスについての、カプラン・マイヤー曲線を、例示的な薬物送達デバイス１と比較して示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。
図６５は、以下のもののin vitroでの放出速度を示す、一連のグラフである：ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の薬物送達デバイス７からの２’３’－ｃＧＡＭＰ（２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ；ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の薬物送達デバイス２２からのレシキモド（Ｒ８４８；１００μｇ、２００μｇ）；ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の薬物送達デバイス４からの抗ＰＤ－１抗体（１５０μｇ、３００μｇ）；およびＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の薬物送達デバイス５からのＩＬ－１５ｓａ（１．５μｇ、３．０μｇ）。
図６６は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後での、例示的な薬物送達デバイス７（５０μｇまたは１００μｇのＳ）、２３（５０μｇのＳＴＩＮＧ－ＲＲ）、またはＳＴＩＮＧ－ＲＲ（１００μｇ）をロードしたアルギネートの移植後の個々のマウスの画像を示す。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）をモニタリングし、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図６７は、図６６において記載される例示的な薬物送達デバイスの投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す一連のグラフである。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）を示し、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図６８は、例示的な薬物送達デバイス２２（デバイスの形成のためにレシキモド（Ｒ８４８、Invivogen）（５０μｇ、１００μｇ、または２００μｇ）を水中に溶解した）；例示的な薬物送達デバイス２２（デバイスの形成のためにレシキモド（Ｒ８４８、Sigma）（２００μｇ）をＤＭＳＯ中で溶解した）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。デバイスは、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後で移植した。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）をモニタリングし、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図６９は、図６８において記載される例示的な薬物送達デバイスの投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す一連のグラフである。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）を示し、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７０は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後での、例示的な薬物送達デバイス５（３μｇのＩＬ－１５ｓａ）、４（３００μｇの抗ＰＤ－１抗体）、２４（１５μｇのＩＦＮ－α）、２５（３μｇのＩＦＮ－β）、および２６（３０μｇのＩＦＮ－γ）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）をモニタリングし、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７１は、図７０において記載される例示的な薬物送達デバイスの投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す一連のグラフである。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）を示し、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７２は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後での、例示的な薬物送達デバイス２７（各１５０μｇの抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ４抗体）、２８（５０μｇのレシキモド＋各１５０μｇの抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ４抗体）、２９（３００μｇのＭ－ＴｒｉＤＡＰ）、３０（２００μｇのレナリドミド、ここで、デバイスの形成のために、レナリドミドを水中で溶解した）、および３０（２００μｇのレナリドミド、ここで、デバイスの形成のために、レナリドミドをＤＭＳＯ中で溶解した）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）をモニタリングし、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７３は、図７２において記載される例示的な薬物送達デバイスの投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す一連のグラフである。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）を示し、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７４は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種の後での、例示的な薬物送達デバイス２３（１００μｇのＳＴＩＮＧ－ＲＲ）または８（ハイドロゲル４）の移植後の、個々のマウスの画像を示す。デバイス８は、ＳＴＩＮＧ－ＲＲ（１００μｇ）の局所投与と組み合わせて移植した。腫瘍切除の後で何らの処置も投与されていない対照群もまた評価した。画像は、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）をモニタリングし、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７５は、図７４において記載される例示的な薬物送達デバイスの投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す一連のグラフである。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）を示し、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７６は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞に由来する腫瘍の播種および切除の後での、例示的な薬物送達デバイス２３の移植後の、個々のマウスの画像を示す。画像は、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、もしくはＣＤ４＋Ｔ細胞を枯渇しているマウス；または自然免疫シグナル伝達（ＩＦＮＡＲ１）が阻害されたマウスの間での、４週間の期間にわたる腫瘍の出現／消失を示す。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）をモニタリングし、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７７は、図７６において記載される例示的な薬物送達デバイスの投与後の、生物発光４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の総フラックスを示す一連のグラフである。上の画像は、切除の部位（局所腫瘍再発）を示し、一方、下の画像は、肺転移を示す。
図７８は、ＳＴＩＮＧ－ＲＲの持続的局所放出が、血中のサイトカインのレベルを増大させることを示す、一連のグラフである。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、デバイス２３を反応部位に配置した。サイトカイン分析のために、手術の３日後（上のグラフ）または１４日後（下のグラフ）に、マウスから血液を回収した。
図７９は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１（デバイス１）の持続的局所放出が、血液の組成を変化させなかったことを示す、一連のグラフである。デバイス１を反応部位に配置した後で、手術の後第１４日に血液を回収した。ＷＢＣ、白血球細胞；ＮＥ、好中球；ＬＹ、リンパ球；ＭＯ、単球；ＥＯ、好酸球；ＢＡ、好塩基球；ＨＣＴ、ヘマトクリット；ＲＢＣ、赤血球細胞；ＭＣＶ、平均血球体積；ＲＤＷ、赤血球細胞分布幅；ＭＣＨ、平均赤血球ヘモグロビン；ＭＣＨＣ、平均赤血球ヘモグロビン濃度；ＭＰＶ、平均血小板容積；ＰＬＴ、血小板。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。破線は、確立された正常範囲を示す。
図８０Ａ～８０Ｂは、腫瘍切除の後での、多様な異なるデバイス（１、２、９、１０）の移植、または異なる経路（ＩＰ、ＩＶ、局所）を介する投与の後で、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１の持続的局所放出が、良好に耐容されたことを示す、一連のグラフである。列記された条件のうちのいずれも、手術後第１５日に測定された肝酵素のレベル（図８０Ａ）またはマウスの体重に長期的に（図８０Ｂ）影響を及ぼさなかった。第１週において観察された体重減少は、未処置および空のハイドロゲルの陰性対照を含む全ての群において観察されたので、手術自体のストレスに関係するものであった。図８０Ａ中のデータは、平均値±ＳＥＭとして表す。破線は、確立された正常範囲を示す。
図８１は、ＳＴＩＮＧ－ＲＲ（デバイス２３）の持続的局所放出が、血液の組成を変化させなかったことを示す、一連のグラフである。デバイス２３を反応部位に配置した後で、手術の後第１４日に血液を回収した。ＷＢＣ、白血球細胞；ＮＥ、好中球；ＬＹ、リンパ球；ＭＯ、単球；ＥＯ、好酸球；ＢＡ、好塩基球；ＨＣＴ、ヘマトクリット；ＲＢＣ、赤血球細胞；ＭＣＶ、平均血球体積；ＲＤＷ、赤血球細胞分布幅；ＭＣＨ、平均赤血球ヘモグロビン；ＭＣＨＣ、平均赤血球ヘモグロビン濃度；ＭＰＶ、平均血小板容積；ＰＬＴ、血小板。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。破線は、確立された正常範囲を示す。
図８２Ａ～８３Ｂは、腫瘍切除の後での、デバイス２３の移植または局所投与の後で、ＳＴＩＮＧ－ＲＲの持続的局所放出が、良好に耐容されたことを示す、一連のグラフである。列記された投与の経路またはデバイスのいずれも、手術後第１５日に測定された肝酵素のレベル（図８２Ａ）またはマウスの体重に長期的に（図８２Ｂ）影響を及ぼさなかった。第１週において観察された体重減少は、未処置の陰性対照を含む全ての群において観察されたので、手術自体のストレスに関係するものであった。「ハイドロゲル（ＲＲ）」とは、ヒアルロン酸から調製されたハイドロゲル（デバイス２３）中へのＳＴＩＮＧ－ＲＲのローディングを指す；「ハイドロゲル（アルギネート）」とは、アルギネートから調製されたハイドロゲル中へのＳＴＩＮＧ－ＲＲ（１００μｇ）のローディングを指す。図８２Ａにおけるデータは、平均値±ＳＥＭとして表す。破線は、確立された正常範囲を示す。
図８３Ａ～８３Ｄは、自然免疫のアゴニストの長期局所放出が、腫瘍再発および遠位への転移を予防し、周術期処置の後でマウスの大多数を治癒させたことを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、以下のペイロードをロードしたハイドロゲルを評価した：抗ＰＤ－１、抗ＣＴＬＡ－４、ＩＬ－１５ｓａ、レナリドミド、セレコキシブ、ＳＴＩＮＧ－ＲＲ、またはＲ８４８。ハイドロゲルなしを、陰性対照として試験した。図８３Ａは、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞のＩＶＩＳイメージングが全ての群について示されることを示し、腫瘍負荷を説明する。図８３Ｂは、免疫チェックポイント遮断を誘導する抗体（デバイス１９または３１（３００μｇの抗ＣＴＬＡ－４）をハイドロゲルなしと比較する、カプラン・マイヤー曲線を示す。図８３Ｃは、強力なサイトカインＩＬ－１５ｓａ（デバイス１８）をハイドロゲルなしと比較する、カプラン・マイヤー曲線を示す。図８３Ｄは、免疫調節性小分子（デバイス３（１５００μｇのセレコキシブ）、２２、２３または３０）をハイドロゲルなしと比較する、カプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、ハイドロゲルなしで処置された群と比較して、統計量を計算した。**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１.
図８４Ａ～８４Ｆは、自然免疫のアゴニストが、ハイドロゲルから局所的に放出された場合にのみ有効であることを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除した（図８４Ａ～８４Ｂを参照）。図８４Ａは、記載される全ての群についてのカプラン・マイヤー曲線を示す：ハイドロゲルなし、毎週のＲ８４８の腹腔内（ＩＰ）注射、毎週のＲ８４８の静脈内（ＩＶ）注射、空のハイドロゲル＋溶液中のＲ８４８の局所投与、またはＲ８４８をロードしたハイドロゲル（デバイス２２）。図８４Ｂは、記載される全ての群についてのカプラン・マイヤー曲線を示す：ハイドロゲルなし、空のハイドロゲル＋溶液中のＳＴＩＮＧ－ＲＲの局所投与、またはＳＴＩＮＧ－ＲＲをロードしたハイドロゲル（デバイス２３）。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、腫瘍に、単用量のＲ８４８またはＳＴＩＮＧ－ＲＲを腫瘍内注射（ＩＴ）した（図８４Ｃ～８４Ｄを参照）。腫瘍容積（図８４Ｃ）およびマウスの生存率（図８４Ｄ）を測定した。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除した（図８４Ｅ～８４Ｆを参照。図８４Ｅは、記載される全ての群についてのカプラン・マイヤー曲線を示す：ハイドロゲルなし、Ｃｃｌ４（デバイス３２）、Ｃｃｌ５（デバイス３３）、またはＣｘｃｌ１０（デバイス３４）。図８４Ｆは、記載される全ての群についてのカプラン・マイヤー曲線を示す：ハイドロゲルなし、パクリタキセル（デバイス３５）、またはドキソルビシン（デバイス３６）。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、示された自然免疫のアゴニストを含むハイドロゲルで処置された群と比較して、統計量を計算した。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１.
図８５Ａ～８５Ｂは、複数回のＲ８４８の全身投与は、強力な延命効果を与えることができず、ハイドロゲルから放出されるＲ８４８よりもはるかに耐容されないことを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除した。図８５Ａは、ハイドロゲルなしおよび３回の連続した１日１回のＲ８４８（２００μｇ）のＩＰ注射についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。図８５Ｂは、処置群についてのマウスの体重を表す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。
図８６は、周術期のセッティングにおいて、ＳＴＩＮＧ－ＲＲが、所与のロードされた用量について、ハイドロゲル（デバイス２３または７（１００μｇのＳ））からの長期放出により、２’３’－ｃＧＡＭＰに対して優れた効力を付与することを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除した。カプラン・マイヤー曲線は、相対的延命効果を説明する。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、ハイドロゲルなしと比較して、統計量を計算した。**ｐ≦０．０１
図８７は、 ハイドロゲル中にロードされたＳＴＩＮＧ－ＲＲの効力が、１週間にわたる４℃での冷蔵貯蔵の後で保持されることを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除した。ハイドロゲルなし、ＳＴＩＮＧ－ＲＲをロードしたハイドロゲル（デバイス２３）、または４℃で７日間にわたり貯蔵されたＳＴＩＮＧ－ＲＲをロードしたハイドロゲルについて、カプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、ハイドロゲルなしと比較して、統計量を計算した。**ｐ≦０．０１
図８８Ａ～８８Ｂは、免疫療法剤をロードしたハイドロゲルの腫瘍反応部位中への手術中留置が、治療効果のために必要とされることを示す。ハイドロゲルからの自然免疫のアゴニストの(単剤治療としての）局所放出は、腫瘍除去の不在下において、ハイドロゲルを腫瘍周囲に配置した場合であっても、治療効力を付与しない。Ｒ８４８（デバイス２２）（図８８Ａ）またはＳＴＩＮＧ－ＲＲをロードしたハイドロゲル（デバイス２３）（図８８Ｂ）を、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、腫瘍周囲に配置した。対照群および処置群についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。
図８９は、組み合わせ免疫チェックポイント遮断の長期の局所放出が、限定された延命効果を付与することを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除した。ハイドロゲルなしまたは抗ＰＤ－１および抗ＣＴＬＡ－４をロードしたハイドロゲル（各３００μｇの抗体をロードしたデバイス２７）についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。
図９０Ａ～９０Ｂは、自然および適応系の両方の免疫系の備えが、観察された効力にとって重要であることを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、デバイス２２（Ｒ８４８）（図９０Ａ）またはデバイス２３（ＳＴＩＮＧ－ＲＲ）（図９０Ｂ）を、反応部位に配置した。観察された効力に対するそれらの相対的寄与を調査するために、特定の免疫細胞サブセット（ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を枯渇させるか、自然免疫シグナル伝達（ＩＦＮＡＲ１）を阻害した。記載される全ての群について、カプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、示された自然免疫のアゴニストを含むハイドロゲルで処置された群およびＰＢＳ（枯渇対照なし）で処置された群と比較して、統計量を計算した。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１。
図９１Ａ～９１Ｇは、Ｒ８４８の長期の局所放出が、自然および適応抗腫瘍免疫細胞の数ならびにサイトカインを増大させることを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、デバイス２２を反応部位に配置した。フローサイトメトリー分析のために、手術の３日後および１４日後に、マウスから脾臓を回収し、サイトカイン分析のために、手術の１．５時間、６時間、３日間、および１４日後にマウスから血液を回収した。図９１Ａ～９１Ｃにおいて示すとおり、活性化され、エフェクター表現型を有する白血球を多数観察した。ＮＫ細胞（第３日）（図９１Ａ）、樹状細胞（第３日）（図９１Ｂ）、およびＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞（第１４日）（図９１Ｃ）のサブセットのフローサイトメトリーゲーティングの定量化を示す。図９１Ｄは、セントラルメモリー様ＣＤ８＋Ｔ細胞を多数観察したことを示す。図９１Ｅは、炎症促進性サイトカインおよび細胞溶解性分子を産生するＴ細胞を多数観察したことを示す。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞（第１４日）のフローサイトメトリーゲーティングの定量化を示す。脾細胞を、４Ｔ１細胞により発現される特定の免疫優性ペプチド（ｇｐ７０４２３－４３１）およびブレフェルジンＡの存在下において、６時間にわたり培養し、その後フローサイトメトリーを行った。手術後の多様な時点において回収された血漿中で、高濃度のサイトカインが観察される（図９１Ｆ～９１Ｇを参照）。図９１Ｆにおいては、Ｉ型インターフェロンのレベルを示す。図９１Ｇにおいては、サイトカインのパネルのレベルを示す。データは、マルチプレックスレーザービーズ技術により作製した。実験は、ｎ＝５の生物学的複製により１回行った。両側独立ｔ検定を用いて、統計量を計算した。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１。
図９２Ａ～９２Ｂは、ＳＴＩＮＧ－ＲＲの長期の局所放出が、自然免疫細胞の数を増大させることを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、デバイス２３を反応部位に配置した。フローサイトメトリー分析のために、手術の３日後に、マウスから脾臓を回収した。活性化され、エフェクター表現型を有する白血球を、多数観察した。ＮＫ細胞（図９２Ａ）および樹状細胞（図９２Ｂ）のサブセットフローサイトメトリーゲーティングの定量化を示す。
図９３Ａ～９３Ｂは、Ｒ８４８の長期の局所放出が、肺において、いくつかの白血球サブセットの数を増大させることを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、デバイス２２を反応部位に配置した。手術後第３日（図９３Ａ）および第１４日（図９３Ｂ）において、肺を回収し、フローサイトメトリーのために単細胞浮遊液を調製した。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１。
図９４Ａ～９４Ｂは、再チャレンジとして播種された４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の拒絶により、適応抗腫瘍メモリー応答の誘導が確認されることを示す。カプラン・マイヤー曲線は、ナイーブなマウスの１００％が、致死性のチャレンジに屈するが、一方、Ｒ８４８（図９４Ａ）またはＳＴＩＮＧ－ＲＲ（図９４Ｂ）をロードしたハイドロゲルによる処置の後で耐久性の延命効果を達成したマウスの１００％が、再チャレンジを生き延びたことを説明する。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、生物学的複製により、１回行った。ログランク（Mantel-Cox）を用いて、再チャレンジされたマウスと比較して、統計量を計算した。***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１。
図９５Ａ～９５Ｂは、自然免疫のアゴニストの長期局所放出が、血液の組成を変化させないことを示す。Ｒ８４８（デバイス２２）（図９５Ａ）またはＳＴＩＮＧ－ＲＲ（デバイス２３）（図９５Ｂ）による処置のために、手術後第３日および第１４日において血液を回収した。ＷＢＣ、白血球細胞；ＮＥ、好中球；ＬＹ、リンパ球；ＭＯ、単球；ＥＯ、好酸球；ＢＡ、好塩基球；ＨＣＴ、ヘマトクリット；ＲＢＣ、赤血球細胞；ＭＣＶ、平均血球体積；ＲＤＷ、赤血球細胞分布幅；ＭＣＨ、平均赤血球ヘモグロビン；ＭＣＨＣ、平均赤血球ヘモグロビン濃度；ＭＰＶ、平均血小板容積；ＰＬＴ、血小板。実験は、ｎ＝５の生物学的複製により１回行った。両側独立ｔ検定を用いて、統計量を計算した。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。破線は、確立された正常範囲を示す。
図９６Ａ～９６Ｂは、自然免疫のアゴニストの長期局所放出が安全であることを示す。列記された条件のいずれも、手術後第３日（Ｒ８４８、デバイス２２）（図９６Ａ）または手術後第１５日（ＳＴＩＮＧ－ＲＲ、デバイス２３）（図９６Ｂ）において測定された肝酵素のレベルに対して影響を及ぼさなかった。データは、平均値±として表す。（１群あたりｎ＝６＋、生物学的複製として２回行った）。破線は、確立された正常範囲を示す。
図９７は、自然免疫のアゴニストの長期局所放出が、非常に良好に耐容されることを示す。列記された条件のいずれも、Ｒ８４８（デバイス２２）の投与の後で、マウスの体重に対して長期的に影響を及ぼさなかった。第１週において観察された体重減少は、ハイドロゲルなしおよび空のハイドロゲルの陰性対照を含む全ての群において観察されたので、手術自体のストレスに関係するものであった。データは、平均値±として表す。（各群についての試料サイズは、図２ｄにおいて提供され、生物学的複製により、少なくとも３回行った）。
図９８は、ハイドロゲルから局所的に放出されたＲ８４８に対する親４Ｔ１細胞の応答が、Ｌｕｃ２を発現する４Ｔ１細胞のものと類似することを示す。野生型４Ｔ１細胞を同所性に播種され、ハイドロゲルなしまたはＲ８４８をロードしたハイドロゲル（デバイス２２）を投与された、メスＢＡＬＢ／ｃＪマウスのカプラン・マイヤー曲線。これらのデータは、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を含む図８４Ａにおいて提示されるものと類似する。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。ログランク（Mantel-Cox）を用いて、ハイドロゲルなしと比較して、統計量を計算した。*ｐ≦０．０５。
図９９Ａ～９９Ｃは、周術期免疫療法の限局された送達が、自然転移のさらなるモデルにおいて有効であることを示す。Ｂ１６－ＢＬ６黒色腫細胞（図９９Ａ）またはＬＬＣ肺癌細胞（図９９Ｂ～９９Ｃ）の皮下播種後、腫瘍容積が約６００ｍｍ３に達した場合、マウスから腫瘍を切除した。図９９Ａ～９９Ｃは、ハイドロゲルなしまたはＲ８４８（デバイス２２）（図９９Ａ～９９Ｂ）またはＳＴＩＮＧ－ＲＲ（デバイス２３）（図９９Ｃ）についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。
図９９Ｄは、周術期のセッティングにおいて免疫療法剤の長期の局所放出を達成して有意義な延命効果をもたらすために、さらなる生体材料を用いることができることを示す。図９９Ｄは、同所性４Ｔ１－Ｌｕｃ２腫瘍の切除、およびハイドロゲルなし、ＤＭＳＯビヒクルをロードしたアルギネートハイドロゲル（「空」）、またはアルギネートＲ８４８をロードしたハイドロゲルによる処置の後でのマウスについてのカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、示された自然免疫のアゴニストを含むハイドロゲルで処置された群と比較して、統計量を計算した。*ｐ≦０．０５。
図１００は、アルギネートから誘導されるハイドロゲルスキャフォールドが、in vitroでのＲ８４８の放出を延長させることを示す。スキャフォールドをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に置き、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。実験は、生物学的複製（ｎ＝４＋）により３回行った。データは、平均値±として表す。
図１０１は、ハイドロゲルなしに対して、ＮＯＤ１／ＮＯＤ２アゴニストＭ－ＴｒｉＤＡＰ（デバイス２９）についての延命効果を示す、カプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。統計量は、ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、三重の組み合わせを含むハイドロゲルで処置された群に対して相対的に計算した。*ｐ≦０．０５。
図１０２Ａ～１０２Ｃは、自然転移のさらなるモデルにおいて周術期免疫療法剤の限局された送達が有効であることを示す。親４Ｔ１乳癌細胞の同所播種（図１０２Ａ）の１０日後に、Ｂ１６－ＢＬ６黒色腫細胞の皮下播種後に腫瘍容積が約６００ｍｍ３に達した場合（図１０２Ｂ）、またはＬＬＣ肺癌細胞の皮下播種後に腫瘍容積が約６００ｍｍ３に達した場合（図１０２Ｃ）、マウスから腫瘍を切除した。図１０２Ａ～１０２Ｃは、ハイドロゲルなし、または２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１（デバイス１）の三重の組み合わせについてのカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。実験は、少なくとも３回の生物学的複製により行った。統計量は、ログランク（Mantel-Cox）検定を用いて、三重の組み合わせを含むハイドロゲルで処置された群に対して相対的に計算した。*ｐ≦０．０５。
図１０３Ａ～１０３Ｃは、所与のロードされた用量のＲ８４８について、ハイドロゲル（架橋されたヒアルロン酸またはアルギネートから誘導される）が、ポリ（乳酸－グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）スキャフォールドに対して、優れた延命効果を付与することを示す。２００μｇのロードされた用量のＲ８４８について、Ｒ８４８の大部分は、効力を付与するために、数時間以内に放出されなければならない。図１０３Ａは、乾燥（上）または湿潤（下）な場合の、ＰＬＧＡスキャフォールドの写真を示す。ＰＬＧＡスキャフォールドは、スキャフォールドあたり１００ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０、エステルエンドキャップ、Ｍｎ約５０，０００Ｄａ；Akina AP121）を計量して、２００μｇの固体Ｒ８４８（１００ｍｇのＰＬＧＡあたり）と一晩混合し、１５００ｐｓｉ（５０００ｌｂｓ）の圧力で１分間圧縮し、８５０ｐｓｉの二酸化炭素により一晩発泡させることにより調製した。図１０３Ｂは、スキャフォールドをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に配置した後の累積薬物放出を示し、薬物放出は、ＨＰＬＣにより測定した。ＰＬＧＡスキャフォールドからのＲ８４８の放出は、数時間ではなく数週間を要する。図１０３Ｃは、この遅延放出が、自然免疫のアゴニストの限局された送達の効力を減弱化することを示す。対照群および処置群についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。
図１０４Ａ～１０４Ｂは、ＳＴＩＮＧ－ＲＲの長期の局所放出が血中のサイトカインのレベルを増大させることを示す。４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞の同所播種の１０日後に、マウスから腫瘍を切除し、デバイス２３を反応部位に配置した。手術後第３日（図１０４Ａ）および第１４日（図１０４Ｂ）において回収された血漿中で、上昇した濃度のサイトカインが観察された。サイトカインのパネルのレベルを示す。データは、マルチプレックスレーザービーズ技術により作製した。実験は、ｎ＝５の生物学的複製により１回行った。両側独立ｔ検定を用いて、統計量を計算した。データは、平均値±ＳＥＭとして表す。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１。
図１０５は、ハイドロゲルなしに対して、Ｉｆｎ－α（デバイス２４）についての延命効果を示す、カプラン・マイヤー曲線を示す。群あたりのマウスの数（ｎ）および生存率の中央値（ｍｓ）を列記した。
本発明のある態様の詳細な説明
本明細書において提供されるのは、薬物送達組成物およびデバイスである。薬物送達組成物およびデバイスは、生体材料および自然免疫応答の活性化因子を含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、生体材料、自然免疫応答の活性化因子、およびサイトカインを含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、生体材料、自然免疫応答の活性化因子、およびケモカインを含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、生体材料およびサイトカインを含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、生体材料およびケモカインを含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、適応免疫応答の１つ以上の活性化因子をさらに含んでもよい。
薬物送達組成物およびデバイスは、生体材料および適応免疫応答の活性化因子を含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、さらなる適応免疫応答の活性化因子をさらに含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、さらなる治療剤（例えば、マクロファージエフェクター機能の修飾因子または化学療法剤）をさらに含んでもよい。
薬物送達組成物およびデバイス中で提供される治療剤は、自然免疫応答系および／または適応免疫応答系を活性化することができ、それにより、がん、特に固形腫瘍の処置のためのユニークなツールを提供する。本明細書において提供される組成物、デバイス、方法、系およびキットはまた、細胞の投与（例えば、養子細胞移入）またはマイクロパーティクル、ペプチド、または腫瘍抗原などのさらなる構成成分の組み込みを必要としない点において、既存の方法に対して有利である。
薬物送達組成物およびデバイスは、周術期のセッティングにおいてがんを処置するために有用である。特に、組成物およびデバイスは、それを必要とする対象における治療の必要性の部位におけるデバイスの移植により、免疫療法剤を送達することができる。薬物送達組成物およびデバイスは、全身投与を回避して腫瘍切除の部位に直接送達され得るので、既存の免疫療法剤に対して特に有利である。したがって、薬物送達組成物およびデバイスは、免疫療法剤の伝統的な全身投与に付随し得る潜在的な毒性を回避する、腫瘍切除の部位における薬物送達のためのビヒクルを提供する。免疫療法剤を腫瘍切除の部位で濃縮することによっても、同様に効力を改善することができる。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、腫瘍増殖を遅延および／または妨害するか、がんの再発を予防するか、腫瘍転移を予防するか、および／または原発腫瘍の再増殖を予防するために、有用である。
薬物送達組成物およびデバイス
生体材料／ハイドロゲル
薬物送達組成物およびデバイスは、生体材料を含む。ある態様において、生体材料は、スキャフォールドまたはデポーである。スキャフォールドまたはデポーは、本明細書において記載されるような薬物送達組成物およびデバイス中に任意の治療剤を含むため、およびこれの持続または長期放出を促進するために好適な、任意の合成または天然に存在する材料を含む。したがって、生体材料は、本明細書において記載される組成物およびデバイスの有利な特性（例えば、治療剤の貯蔵弾性率、生分解、放出プロフィール）を提供する特性を保有する。ある態様において、生体材料は、腫瘍反応部位における治療剤の放出を、溶液中の同じ治療剤の投与と比較して延長する。ある態様において、生体材料は、腫瘍反応部位における治療剤の放出を、溶液中の同じ治療剤の投与と比較して、少なくとも５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、または４週間、延長する。
ある態様において、生体材料は、ヒアルロン酸、アルギネート、キトサン、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、セルロース、多糖、フィブリン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、（乳酸－グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ジスルフィド含有ＰＥＧＤＡ（ＰＥＧＳＳＤＡ）、ＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ベータ－アミノエステル）（ＰＢＡＥ）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（プロピレンフマル酸）（ＰＰＦ）、ポリ（無水セバシン酸）（ＰＳＡ）、ポリ（炭酸トリメチレン）（ＰＴＭＣ）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンアルキルエステルカーボネート）（ＰＤＴＥ）、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、ポリオキシメチレン、単層カーボンナノチューブ、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡ）、ポリアセタール、ポリ（アルファエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスホエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリセロール、ポリグルクロン酸、これらの誘導体、および／またはこれらの組み合わせを含む。
ある態様において、生体材料は、ハイドロゲルである。ある態様において、ハイドロゲルは、ヒアルロン酸、アルギネート、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、セルロース、多糖、フィブリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ジスルフィド含有ＰＥＧＤＡ（ＰＥＧＳＳＤＡ）、ＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリ（ベータ－アミノエステル）（ＰＢＡＥ）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリアセタール、ポリグリセロール、またはポリグルクロン酸を含む。ある態様において、生体材料がハイドロゲルである場合、組成物またはデバイスの治療剤は、親水性分子である。ある態様において、生体材料がハイドロゲルである場合、組成物またはデバイスの治療剤は、疎水性分子である。ある態様において、生体材料がハイドロゲルである場合、組成物またはデバイスの治療剤は、疎水性または親水性の分子である。ある態様において、生体材料がハイドロゲルである場合、組成物またはデバイスの治療剤は、疎水性および親水性の分子である。
ある態様において、生体材料は、ヒアルロン酸またはアルギネートである。ある態様において、生体材料は、架橋されたヒアルロン酸または架橋されたアルギネート。ある態様において、生体材料は、ヒアルロン酸またはアルギネートを含む。ある態様において、生体材料は、架橋されたヒアルロン酸または架橋されたアルギネートを含む。ある態様において、ハイドロゲルは、ヒアルロン酸またはアルギネートである。ある態様において、ハイドロゲルは、架橋されたヒアルロン酸または架橋されたアルギネートである。ある態様において、ハイドロゲルは、ヒアルロン酸またはアルギネートを含む。ある態様において、ハイドロゲルは、架橋されたヒアルロン酸または架橋されたアルギネートを含む。
ある態様において、生体材料は、ヒアルロン酸を含む。ある態様において、生体材料は、架橋されたヒアルロン酸を含む。ある態様において、生体材料は、ヒアルロン酸である。ある態様において、生体材料は、架橋されたヒアルロン酸である。ある態様において、ハイドロゲルは、ヒアルロン酸を含む。ある態様において、ハイドロゲルは、架橋されたヒアルロン酸を含む。ある態様において、ハイドロゲルは、ヒアルロン酸である。ある態様において、ハイドロゲルは、架橋されたヒアルロン酸である。
ヒアルロン酸はまた、ヒアルロナンとしても知られ、結合、上皮および神経組織全体にわたり広く分布している、アニオン性の硫酸化されていないグリコサミノグリカンである。それは、硫酸化されていない点においてグリコサミノグリカンの間でもユニークであり、ゴルジではなく細胞膜中で形成し、非常に大きくもなり得、その分子量はしばしば数百万に達する。
細胞外マトリックスの主要な構成成分の一つであるヒアルロン酸は、細胞の増殖および遊走に多大に寄与するので、癌の転移において重要な役割を果たす。一部のがんにおいて、ヒアルロン酸のレベルは、悪性度および予後不良と相関する。ヒアルロン酸は、しばしば、特定のがん（例えば、前立腺癌および乳癌）についての腫瘍マーカーとして用いられ、また、個体における疾患の進行をモニタリングするためにも用いることができる。したがって、開示された薬物送達組成物およびデバイスにおける生体材料としてのヒアルロン酸の使用は、予想外に有用かつ有効ながん治療を提供する。
ある態様において、ヒアルロン酸は、チオール（EXTRACEL（登録商標）、HYSTEM（登録商標））、メタクリレート、ヘキサデシルアミド（HYMOVIS（登録商標））、およびチラミン（CORGEL（登録商標））
を結合させることにより、架橋することができる。ヒアルロン酸はまた、ホルムアルデヒド（HYLAN-A（登録商標））により、またはジビニルスルホン（HYLAN-B（登録商標））により、直接的に架橋することができる。
ある態様において、ヒアルロン酸は、チオール修飾ヒアルロン酸および架橋剤を含む。ある態様において、ハイドロゲルは、チオール修飾ヒアルロン酸（例えば、GLYCOSIL（登録商標））、およびチオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカー（例えば、EXTRALINK（登録商標））を含む。ある態様において、チオール修飾ヒアルロン酸およびチオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカーは、組み合わされて、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスにおいて有用な架橋されたハイドロゲルを形成する。
ある態様において、チオール修飾ヒアルロン酸、チオール反応性ヒアルロン酸、および架橋剤の量および濃度を調整して、所望される物理的特性（約５００Ｐａ～約３０００Ｐａの貯蔵弾性率を有するなど、）を備えた薬物送達組成物およびデバイスを提供することができる。
ある態様において、生体材料は、アルギネートを含む。ある態様において、生体材料は、架橋されたアルギネートを含む。ある態様において、生体材料は、アルギネートである。ある態様において、生体材料は、架橋されたアルギネートである。ある態様において、ハイドロゲルは、アルギネートを含む。ある態様において、ハイドロゲルは、架橋されたアルギネートを含む。ある態様において、ハイドロゲルは、アルギネートである。ある態様において、ハイドロゲルは、架橋されたアルギネートである。ある態様において、生体材料は、アルギネートを含まない。ある態様において、生体材料は、アルギネートではない。ある態様において、ハイドロゲルは、アルギネートではない。ある態様において、ハイドロゲルは、アルギネートを含まない。
ある態様において、アルギネートを、架橋を促進する塩（例えば塩化カルシウム）を添加することにより、イオン的に架橋することができる。
ある態様において、アルギネートは、アルギネートおよび架橋剤（例えば塩化カルシウム）を含む。ある態様において、ハイドロゲルは、アルギネートおよび架橋剤（例えば塩化カルシウム）を含む。ある態様において、アルギネートおよび塩化カルシウム（例えば、イオン性クロスリンカー）は、組み合わされて、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスにおいて有用な架橋されたハイドロゲルを形成する。
ある態様において、アルギネートおよび塩化カルシウムの量および濃度を調整して、所望される物理的特性（約５００Ｐａ～約３０００Ｐａの貯蔵弾性率を有するなど）を備えた薬物送達組成物およびデバイスを提供することができる。
ある態様において、生体材料は、疎水性ポリマーである。ある態様において、疎水性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、（乳酸－グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（プロピレンフマル酸）（ＰＰＦ）、ポリ（無水セバシン酸）（ＰＳＡ）、ポリ（炭酸トリメチレン）（ＰＴＭＣ）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンアルキルエステルカーボネート）（ＰＤＴＥ）、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、ポリオキシメチレン、単層カーボンナノチューブ、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡ）、ポリ（アルファエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスホエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、またはポリヒドロキシアルカノエートである。疎水性ポリマーの生体材料としての使用は、組成物またはデバイス中の治療剤が親水性である場合に、特に有用である。疎水性治療剤は、治療効果を与えることにより寄与する放出タイムスケール（例えば数時間）ではなく、寧ろより長い期間（例えば数日間／数週間）にわたり放出されることが期待される。したがって、ある態様において、生体材料が疎水性ポリマーである場合、組成物またはデバイスの治療剤は、親水性分子である。
ある態様において、生体材料は、架橋された生物学的薬剤を含む。ある態様において、生物学的薬剤は、自己犠牲クロスリンカーであるジチオ－ビス（エチル１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート）（ＤＩＣ）により架橋される。ある態様において、結果として生じるハイドロゲルに、小分子をロードする。
自然免疫応答の活性化因子
薬物送達組成物およびデバイスは、自然免疫応答の活性化因子を含んでもよい。薬物送達組成物およびデバイスは、１つより多くの自然免疫応答の活性化因子を含んでもよい。自然免疫応答の主要な機能は、以下を含む：特化した化学メディエーター（例えばサイトカイン）を含む化学的因子の産生を通して、免疫細胞を感染の部位に動員すること；細菌を同定し、細胞を活性化し、抗体複合体または死細胞のクリアランスを促進する補体カスケードの活性化；特化した白血球細胞による、器官、組織、血液およびリンパに存在する外来物質の同定および除去；抗原提示として知られるプロセスを通しての適応免疫系の活性化；ならびに感染性因子に対する物理的および化学的障壁として作用すること（例えば、上皮表面、消化管）。典型的には、白血球は、自然免疫系の作用を行う白血球細胞である。これらの細胞は、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、マクロファージ、好中球および樹状細胞を含む。これらの細胞は、感染を引き起こし得る病原体を同定して除去することにより、免疫系内で機能する。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）のリガンドである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）のアゴニストである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、Ｉ型インターフェロンの誘導因子である。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、組み換えインターフェロンである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＮＫ細胞の活性化および／または増殖の有効誘導因子である。ある態様において、「有効誘導因子」とは、ＮＫ細胞の活性化および／または増殖を直接的に誘導する、自然免疫応答の活性化因子を指す。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、樹状細胞の活性化および／または成熟の有効誘導因子である。ある態様において、「有効誘導因子」とは、樹状細胞の活性化および／または成熟を直接的に誘導する、自然免疫応答の活性化因子を指す。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、樹状細胞によるＩ型インターフェロンの有効誘導因子である。ある態様において、「有効誘導因子」とは、樹状細胞によるＩ型インターフェロンを直接的に誘導する、自然免疫応答の活性化因子を指す。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、小分子または生物学的薬剤である。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、小分子である。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、生物学的薬剤である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、細胞質ＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）アゴニスト、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）アゴニスト、またはインフラマソーム誘導因子である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、またはＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）アゴニストである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、またはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、またはＴＬＲ８アゴニストである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、３’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｒｐ）、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、２’２’－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｒｐ）、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、ｃ－ジ－ＧＭＰ、ｃ－ジ－ＩＭＰ、ＨＳＶ－６０、ＩＳＤ、ＶＡＣＶ－７０、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、加熱殺菌した細菌、リポグリカン、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポテイコ酸、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）、合成リポタンパク質、ポリ（Ａ：Ｕ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）、ＧＳＫ１７９５０９１、Ｇ１００、ＳＤ－１０１、ＭＧＮ１７０３、ＣＭＰ－００１、フラゲリン（ＦＬＡ）、ポリＵ、ポリ（ｄＴ）、ガーディキモド、イミキモド（Ｒ８３７）、塩基アナログ、アデニンアナログ、グアノシンアナログ、プリン誘導体、ベンゾアゼピンアナログ、イミダゾキノリン、チアゾキノリン、ロキソリビン、レシキモド（Ｒ８４８）、ダクトリシブ、スマニロール、Ｎ１－グリシニル［４－（（６－アミノ－２－（ブチルアミノ）－８－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ベンゾイル］スペルミン（ＣＬ３０７）、ＣＬ２６４、ＣＬ０９７、ＣＬ０７５、ＭＥＤＩ９１９７、ＭＥＤＩ５０８３、ヒポキサンチン、ＴＬ８－５０６、ＰＦ－４８７８６９１、イサトリビン、ＳＭ－３２４４０５、ＳＭ－３２４４０６、ＡＺ１２４４１９７０、ＡＺ１２４４３９８８、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、細菌ＤＮＡ、ベータグリカン、真菌および細菌の細胞壁由来のベータグリカン、γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、ｉＥ－ＤＡＰ誘導体、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ＭＤＰ誘導体、５’三リン酸二本鎖ＲＮＡ、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ＡＴＰ、キトサン、硫酸アルミニウムカリウム、脱水ピロリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、キサンテノンアナログ（例えば、ＤＭＸＡＡ；バジメザン）、ＴＲＥＸ１阻害剤、環状ジヌクレオチド、これらの誘導体、またはその薬学的に受入可能な塩である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、上の活性化因子のいずれかのフッ化誘導体である。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、上の活性化因子のいずれかのＯ－メチル化誘導体である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、３’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、２’２’－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ジ－ＧＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ジ－ＩＭＰ、レシキモド、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸、またはその薬学的に受入可能な塩である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、３’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、２’２’－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ジ－ＧＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ジ－ＩＭＰ、またはその薬学的に受入可能な塩のフッ化誘導体である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、３’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、２’２’－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ジ－ＧＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２’３’－ｃ－ジ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ジ－ＩＭＰ、またはその薬学的に受入可能な塩のＯ－メチル化誘導体である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、ｃ－ジ－ＧＭＰ、またはレシキモドである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、またはレシキモドである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、またはレシキモドである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）またはレシキモドである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、またはその薬学的に受入可能な塩である。特に、２’３’－ｃＧＡＭＰ（環状［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）は、ＳＴＩＮＧ依存的Ｉ型インターフェロン応答を含む内因性のセカンドメッセンジャーとして機能することが記載されている。２’３’－ｃＧＡＭＰはまた、マウスにおいて抗原特異的抗体の産生およびＴ細胞応答をブーストする有効なアジュバントであることが示されている。２’３’－ｃＧＡＭＰは、それが産生される細胞において抗ウイルス機能を作用させるが、また、受動的拡散により細胞膜を越えて、近隣の細胞に対して作用することができる。
Figure 0007240311000001
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、またはその薬学的に受入可能な塩である。．２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）は、３’３’－環状アデノシン一リン酸（ｃ－ジ－ＡＭＰ）の２’３’－ビスホスホロチオエートアナログのＲｐ，Ｒｐ－異性体である。それはまた、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
Figure 0007240311000002
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、ここで、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチドである。ある態様において、環状ジヌクレオチドは、２０１６年８月１１日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１５／２３４，１８２において開示される任意の環状ジヌクレオチドであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、細胞質ＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）アゴニストである。ある態様において、ＣＤＳアゴニストは、環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）アゴニストである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１３年１２月１６日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／６５３，５８６において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１４年５月２日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／２６８，９６７において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１４年４月２９日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／７８７，６１１において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１４年７月３１日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／９０８，０１９において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１１年６月１４日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１３／０５７，６６２において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１３年１２月１３日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／１０６，６８７において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年５月１９日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１５／０３５，４３２において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１７年１月１１日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０４９において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１７年１月１１日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０６６において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１４年５月１４日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３８５２５において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１３年６月７日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１３／９１２，９６０において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年１月１２日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５７２６５において開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、またはその薬学的に受入可能な塩である。Ｍ－ＴｒｉＤＡＰは、主にグラム陰性細菌において見出されるペプチドグリカン（ＰＧＮ）分解生成物である。Ｍ－ＴｒｉＤＡＰは、細胞内センサーＮＯＤ１（ＣＡＲＤ４）により認識され、より低い程度ではＮＯＤ２（ＣＡＲＤ１５）によっても認識される。ＮＯＤ１／ＮＯＤ２によるＭ－ＴｒｉＤＡＰの認識は、セリン／スレオニンＲＩＰ２（ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ）キナーゼを含むシグナル伝達カスケードを誘導し、これは、ＩＫＫと相互作用して、ＮＦ－κＢの活性化ならびにＴＮＦ－αおよびＩＬ－６などの炎症性サイトカインの産生をもたらす。Ｍ－ＴｒｉＤＡＰは、Ｔｒｉ－ＤＡＰと同様のレベルでＮＦ－κＢの活性化を誘導する。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ７アゴニストである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ８アゴニストである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ７アゴニストおよびＴＬＲ８アゴニストである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、１９９６年３月２２日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０８／６２０，７７９において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、１９９７年１０月２４日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０８／９５７，１９２において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０００年３月２０日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／５２８，６２０において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、１９８５年１１月１５日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０６／７９８，３８５において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、１９９４年９月８日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０８／３０３，２１６において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、１９９８年１２月１１日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／２１０，１１４において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、１９９９年７月２７日に出願された米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／３６１，５４４において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２００４年１０月１日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３２４８０において開示される任意のＩＲＭであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ３０７（Ｎ１－グリシニル［４－（（６－アミノ－２－（ブチルアミノ）－８－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ベンゾイル］スペルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩である。ＣＬ３０７は、非常に強力なＴＬＲ７アゴニストである。滴定実験は、ＣＬ３０７が、わずか２０ｎＭ（１０ｎｇ／ｍｌ）の濃度においてすら、強力なＮＦ－κＢ活性化を誘導することを示した。
Figure 0007240311000003
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ２６４、またはその薬学的に受入可能な塩である。ＣＬ２６４は、ＴＬＲ７発現細胞におけるＮＦ－κＢの活性化およびＩＦＮ－αの分泌を誘導する。ＣＬ２６４は、ＴＬＲ７特異的リガンドであり、高濃度（＞１０μｇ／ｍｌ）であってもＴＬＲ８を刺激しない。ＴＬＲ７を遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞において、ＣＬ２６４、は、０．１μＭの濃度においてＮＦ－κＢの活性化を誘発ｈし、これは、イミキモドよりも５～１０倍低い。
Figure 0007240311000004
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ロキソリビン、またはその薬学的に受入可能な塩である。ロキソリビンは、位置Ｎ７およびＣ８で誘導体化合物されたグアノシンアナログである。このヌクレオシドは、免疫系の非常に強力な刺激因子である。ロキソリビンは、ＴＬＲ７を通して自然免疫系を活性化し、この活性化は、エンドソームの成熟を必要とする。ロキソリビンの認識は、ＴＬＲ７に限定される。
Figure 0007240311000005
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ヒポキサンチン、またはその薬学的に受入可能な塩である。ヒポキサンチンは、天然に存在するプリン誘導体である。
Figure 0007240311000006
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬ８－５０６、またはその薬学的に受入可能な塩である。ＴＬ８－５０６は、ベンゾアゼピン化合物、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニストＶＴＸ－２３３７のアナログである。ＴＬ８－５０６は、ＴＬＲ８を、Ｒ８４８およびＣＬ０７５よりも強力に活性化する。ＴＬ８－５０６は、ＴＬＲ８を遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞においてＮＦ－κＢの活性化を誘導することにおいて、Ｒ８４８およびＣＬ０７５よりも、それぞれ約５０倍および約２５倍、強力である。ＴＬ８－５０６は、ＴＬＲ８の選択的アゴニストである。
Figure 0007240311000007
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＰＦ－４８７８６９１、イサトリビン、ＳＭ－３２４４０５、ＳＭ－３２４４０６、ＡＺ１２４４１９７０、ＡＺ１２４４３９８８、またはこれらの薬学的に受入可能な塩である。ＰＦ－４８７８６９１、イサトリビン、ＳＭ－３２４４０５、ＳＭ－３２４４０６、ＡＺ１２４４１９７０、およびＡＺ１２４４３９８８は、ＴＬＲ７アゴニストである。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ダクトリシブ、イミキモド, ガーディキモド、レシキモド、スマニロール、およびこれらの薬学的に受入可能な塩を含む、イミダゾキノリン誘導体である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ０９７、またはその薬学的に受入可能な塩である。ＣＬ０９７は、高度に水溶性（≧２０ｍｇ／ｍｌ）の誘導体レシキモドである。ＣＬ０９７は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のリガンドである。それは、ＴＬＲ７を遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞において０．４μＭ（０．１μｇ／ｍｌ）で、ＴＬＲ８を遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞において４μＭ（１μｇ／ｍｌ）で、ＮＦ－κＢの活性化を誘導する。
Figure 0007240311000008
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ０７５、またはその薬学的に受入可能な塩である。ＣＬ０７５（３Ｍ００２）は、ヒト末梢血単核細胞においてＴＬＲ８を刺激する、チアゾロキノロン誘導体である。それは、ＮＦ－κＢを活性化し、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１２の産生を優先的に誘発する。ＣＬ０７５はまた、より低い程度ではあるが、ＴＬＲ７を通してＩＦＮ－αの分泌を誘導する。それは、ＴＬＲ８を遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞において０．４μＭ（０．１μｇ／ｍｌ）でＮＦ－κＢの活性化を誘導し、ＴＬＲ７を遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞においてＮＦ－κＢを活性化するためには、約１０倍多いＣＬ０７５が必要とされる。
Figure 0007240311000009
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＭＥＤＩ９１９７、またはその薬学的に受入可能な塩である。ＭＥＤＩ９１９７（３Ｍ０５２）は、注射可能なＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストである。それは、Ｃ１８脂質部分を有し、適用の部位からのゆっくりした分散のために設計された、イミダゾキノリン免疫応答調節剤（ＩＲＭ）である。
Figure 0007240311000010
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、レシキモド（Ｒ８４８）、またはその薬学的に受入可能な塩である。特に、レシキモドは、免疫応答調節剤として作用する剤であって、抗ウイルスおよび抗腫瘍活性を有する。それは、局所ゲルとして、単純ヘルペスウイルスおよび皮膚Ｔ細胞リンパ腫により引き起こされるものなどの皮膚病変の処置において用いられる。それはまた、アジュバントとして、ワクチンの有効性を増大させるためにも用いられる。それは、いくつかの作用機序を有し、ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）および８（ＴＬＲ８）のためのアゴニスト、およびオピオイド増殖因子受容体の上方調節因子の両方である
Figure 0007240311000011
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ７選択的アンテドラッグである。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＳＭ－３２４４０５、ＡＺ１２４４１９７０、またはこれらの薬学的に受入可能な塩である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、インフラマソーム誘導因子である。インフラマソームは、感染および内因性の危険シグナルに対する宿主の防御のために重要な多量体タンパク質複合体である。それらは、炎症促進性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）－１βおよびＩＬ－１８の分泌を促進し、ピロトーシスと呼ばれる迅速かつ炎症促進性の細胞死の形態を引き起こす。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＮＬＲＰ３、ＡＩＭ２、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１インフラマソームの誘導因子である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、
Figure 0007240311000012
、またはその薬学的に受入可能な塩であって、式中：Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであるか；Ｒ１がブチル基であり、Ｒ２がＨであるか；Ｒ１がＨであり、Ｒ２が－ＣＯ２ＣＨ３であるか；またはＲ１がブチル基であり、Ｒ２が－ＣＯ２ＣＨ３である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、イミダゾキノリン；イミダゾナフチリジン；ピラゾロピリジン；アリール置換イミダゾキノリン；１－アルコキシ１Ｈ－イミダゾ環系を有する化合物；オキサゾロ［４，５－ｃ］－キノリン－４－アミン；チアゾロ［４，５－ｃ］－キノリン－４－アミン；セレナゾロ［４，５－ｃ］－キノリン－４－アミン；イミダゾナフチリジン；イミダゾキノリンアミン；１置換、２置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－４－アミン；縮合シクロアルキルイミダゾピリジン；１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；１置換１Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；イミダゾ－［４，５－Ｃ］キノリン－４－アミン；２－エチル１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；オレフィン性１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；６，７－ジヒドロ－８－（イミダゾール－１－イル）－５－メチル－１－オキソ－１Ｈ，５Ｈ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸；ピリドキノキサリン－６－カルボン酸；６，７－ジヒドロ－８－（イミダゾール－１－イル）－５－メチル－１－オキソ－１Ｈ，５Ｈ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸；置換されたナフト［ｉｊ］キノリジン；置換されたピリドキノキサリン－６－カルボン酸；７－ヒドロキシ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸誘導体；置換されたベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸；７－ヒドロキシ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸；置換されたピリド［１，２，３，－デ］－１，４－ベンゾキサジン；テトラヒドロキノリンのＮ－メチレンマロン酸エステル、またはこれらの薬学的に受入可能な塩である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年８月３１日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１５／２５３，２１５において開示される任意のＮＬＲＰ３アゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、ＲＯＲγアゴニストである。ＲＯＲγアゴニストは、例えばＲＯＲγに結合してこれを活性化することにより、または患者もしくは細胞の集団におけるＲＯＲγの発現を増大させることにより、ＲＯＲγの活性を促進する剤である。ＲＯＲγアゴニストは、例えば、有機小分子、ポリペプチド、または核酸であってよい。多様なＲＯＲγアゴニストが、米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／３９８，７７４；Mol. Pharmacol.（２０１２年）第８２巻、５８３－５９０頁におけるZhangら；およびACS Chem. Biol.（２０１０年）、第５巻、１０２９－１０３４頁におけるWangらなどの文献において報告される；これらの各々は、本明細書により参考として援用される。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、
Figure 0007240311000013
Figure 0007240311000014
などのＲＯＲγアゴニスト、およびその薬学的に受入可能な塩である。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／３９８，７７４において記載される一般的または特定の化合物、例えば式（Ｉ）：
Figure 0007240311000015
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩であり；式中：
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；これらの各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＯ２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ１－４アルキレン－ＣＯ２Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群より選択される、１、２または３つの置換基で任意に置換され；
Ｘは、－Ｏ－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｏ－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－Ｃ（Ｒ６）２－Ψ、－Ｏ－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２－Ｎ（Ｒ８）－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－Ψ、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）－Ψ、または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２－Ψであり；ここで、Ψは、式Ｉ中のスルホンアミド環窒素原子に結合し；
Ｙは、－Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）または－Ｏ－アラルキルであり、ここで、前記アラルキルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＮ、－ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）からなる群より選択される、１、２または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ１は、各々の出現について独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルを表し；
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アラルキル、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ１－６アルコキシル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ヘテロシクロアルキルであり；これらの各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＮ、－ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）からなる群より選択される、１、２または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ３は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々の出現について独立して、水素もしくはＣ１－６アルキルを表すか；またはＲ４とＲ５とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、各々の出現について独立して、水素またはＣ１－６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－６アルキレン－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－４ヒドロキシアルキレン－ＣＯ２Ｒ６、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１－６ヒドロキシアルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか；または、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１－４アルキレン－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群より選択される、１、２または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり；
ｎは、１または２であり；ならびに
ｍおよびｐは、各々の出現について独立して、０、１、または２を表す。
ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１４年１１月４日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４／３９８，７７４において開示される任意のＲＯＲγアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年８月２３日に出願された米国特許出願、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１５／１２０，７９８において開示される任意のＲＯＲγアゴニストであり、当該出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
サイトカイン
薬物送達組成物およびデバイスは、サイトカインを含んでもよい。サイトカインは、細胞シグナル伝達において重要な、広範なカテゴリーの小タンパク質（約５～２０ｋＤａ）である。それらの放出は、それらの周囲の細胞の挙動に影響を有する。サイトカインは、免疫調節剤として、自己分泌シグナル伝達、パラ分泌シグナル伝達、および内分泌シグナル伝達に関与する。サイトカインとして、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンフォカインおよび腫瘍壊死因子が挙げられる。サイトカインは、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、および肥満細胞などの免疫細胞、ならびに内皮細胞、線維芽細胞、および多様な間質細胞を含む、広範な細胞において産生される。それらは、受容体を通して作用し、免疫系において重要な役割を果たす。サイトカインは、体液性免疫応答と細胞ベースの免疫応答との間のバランスを調節し、特定の細胞集団の成熟、増殖および応答性を制御する。いくつかのサイトカインは、複雑な方法において、他のサイトカインの作用を増強または阻害する。サイトカインは、感染、免疫応答、炎症、外傷、敗血症、がんおよび生殖に対する宿主の応答において、重要である。
さらに、多くのサイトカインおよびケモカインの免疫刺激機能が完全に利用されることができるようにするためには、送達、投与およびスケジューリングの方法、ならびに毒性に関する問題に取り組まねばならないことが、当該分野において現在知られている。
ある態様において、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－２スーパーカイン（superkine）、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＡＭ００１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ９８５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２１スーパーアゴニスト、デネニコキン、ＩＬ－２１スーパーアゴニスト抗体、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦ、サイトカイン融合物、ＲＧ７４６１、ＲＧ７８１３、またはＭ９２４１である。
ある態様において、サイトカインは、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ９８５、デネニコキン、ＲＧ７４６１、ＲＧ７８１３、Ｍ９２４１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、またはＩＦＮ－γである。
ある態様において、サイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニストまたはＩＬ－２１である。ある態様において、サイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニストである。
ある態様において、サイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、またはＣＸＣＬ１０である。ある態様において、サイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、またはＩＦＮ－γである。ある態様において、サイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニストまたはＩＦＮ－αである。
ＩＬ－１５（インターロイキン１５）は、ＩＬ－２に対して構造的類似性を有するサイトカインであり、ウイルスによる感染の後で、単核貪食細胞から分泌される。ＩＬ－１５は、その主な役割がウイルスに感染した細胞を殺傷することであるナチュラルキラー細胞の細胞増殖を誘導する。ＩＬ－１５と可溶性ＩＬ－１５Ｒαとの組み合わせは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト（ＩＬ－１５ｓａ）と称される複合体を生じ、これは、ＩＬ－１５単独よりも高い生物学的活性を有する。ＩＬ－１５ｓａは、そのＮＫおよびメモリーＣＤ８＋Ｔ（ｍＣＤ８＋Ｔ）リンパ球を選択的に増やす能力のために、抗腫瘍および抗ウイルス剤である。
ある態様において、サイトカインは、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５スーパーアゴニストとして知られるＩＬ－１５スーパーアゴニストである。ＡＬＴ－８０３は、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導し、自然免疫に関与する受容体を上方調節し、インターフェロン－γを分泌させ、抗原性刺激の不在下において悪性細胞を殺傷する能力を獲得すると考えられている。したがって、ＡＬＴ－８０３は、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖および活性化を促進しつつ、一方で、それらを強力な抗腫瘍活性を示す自然免疫エフェクター細胞に変換することができる。ＡＬＴ－８０３は、ＩＬ－１５変異体とＩＬ－１５Ｒα／Ｆｃ複合体との融合タンパク質であり、直接免疫調節剤として最近臨床試験に入った。ＡＬＴ－８０３は、ＩＬ－１５と比較して＞２５倍の生物学的活性の増強を示す。
ある態様において、サイトカインは、ＮＩＺ９８５（ｈｅｔＩＬ－１５）である。研究により、ｈｅｔＩＬ－１５の投与が、腫瘍浸潤の増大および腫瘍特異的Ｔ細胞を含むＣＤ８＋Ｔ細胞の残留を促進して、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比の増大をもたらすことができることが示された。腫瘍に常在するＣＤ８＋Ｔ細胞は、エフェクター細胞の特徴を示し、増大した増殖（Ｋｉ６７＋）および高い潜在的細胞傷害能力（グランザイムＢ＋）により特徴づけられる。ｈｅｔＩＬ－１５の不在下において、腫瘍に浸潤するＴ細胞のより小さな集団が、高レベルの消耗（exhaustion）マーカーであるＰＤ－１を示し、それらの抗がん有効性を潜在的に限定している。ｈｅｔＩＬ－１５の提供により、ＰＤ－１のリンパ球発現の著しい現象がもたらされ得、これは、消耗表現型についての１つの潜在的な機構を軽くする。前臨床がん研究は、腫瘍免疫療法アプローチにおける、調節性細胞に対してエフェクターを有利にすることにより抗腫瘍応答の発生を促進するための、ｈｅｔＩＬ－１５の使用を支持する。
ある態様において、サイトカインは、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）である。ＩＦＮ－αタンパク質は、白血球により産生される。それらは、主に、ウイルス感染に対する自然免疫応答に関与する。
ある態様において、サイトカインは、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）である。ＩＦＮ－βは、線維芽細胞により産生されるタンパク質を含み、自然免疫応答に関与する。ＩＦＮ－βは、マクロファージおよびＮＫ細胞の両方を刺激して抗ウイルス応答を励起し、また、腫瘍に対しても活性である。マウスにおいて、ＩＦＮ－βは、免疫細胞が増殖因子を産生するのを阻害して、それにより腫瘍増殖を遅延させ、他の細胞が血管を生じる増殖因子を産生するのを阻害して、それにより腫瘍血管新生を遮断し、腫瘍が血管系と連結することを妨げる。
ある態様において、サイトカインは、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）である。ＩＦＮ－γ、またはＩＩ型インターフェロンは、自然および適応免疫のために有用なサイトカインである。ＩＦＮ－γは、マクロファージ重要な活性化因子であり、クラスＩＩの主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）分子の発現の誘導因子である。ＩＦＮ－γの癌細胞におけるin vitroでの研究は広範囲であり、結果は、ＩＦＮ－γの抗増殖性活性が、一般的にはアポトーシスにより誘導されるが、ときにオートファジーにより誘導される、増殖阻害または細胞死をもたらすことを示す。ＩＦＮ－γの臨床投与は、卵巣癌、膀胱癌、および黒色腫癌を有する患者についての生存率の改善をもたらした。
ある態様において、サイトカインは、ＩＬ－１βである。ＩＬ－１βは、タンパク質分解によりプロセッシングされて、カスパーゼ１によりその活性形態になるタンパク質として産生される。このサイトカインは、炎症性応答の重要なメディエーターであり、多様な細胞の活動に関与する。
ある態様において、サイトカインは、ケモカインである。ケモカインは、小さなサイトカインのファミリーである。ケモカインの主な役割は、細胞の遊走をガイドする走化性因子として作用する。いくつかのケモカインは、免疫監視のプロセスの間に免疫系の細胞を制御し、例えば、これらの組織に存在する抗原提示細胞と相互作用することにより、病原体の侵入をスクリーニングできるようにリンパ球をリンパ節に配向する。これらは、恒常性ケモカインとして知られ、それらのソース細胞を刺激することを必要とすることなく、産生および分泌される。いくつかのケモカインは、発生において役割を果たし、血管新生(新たな血管の成長）を促進し、または、細胞を、細胞の成熟のために重要な特定のシグナルを提供する組織に配向させる。他のケモカインは炎症性であり、細菌、ウイルス、および物理的損傷を引き起こす剤、例えば痛風において生じるシリカまたは尿酸結晶などに応答して、広範な細胞から放出される。それらの放出は、しばしば、インターロイキン１などの炎症促進性サイトカインにより刺激される。炎症性ケモカインは、主に白血球のための走化性因子として機能し、血液から感染または組織損傷の部位に、単球、好中球および他のエフェクター細胞を動員する。ある炎症性ケモカインは、細胞を活性化して、免疫応答を開始させるか、または創傷治癒を促進する。それらは、多くの異なる細胞型により放出され、自然免疫系および適応免疫系の両方のガイド細胞として役立つ。
さらに、多くのケモカインの免疫刺激機能が完全に利用されることができるようにするためには、
送達、投与およびスケジューリングの方法、ならびに毒性に関する問題に取り組まねばならないことが、当該分野において現在知られている。
ある態様において、ケモカインは、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１６、またはＣＸ３ＣＬ１である。
適応免疫応答の活性化因子
薬物送達組成物およびデバイスは、適応免疫応答の１つ以上の活性化因子を含んでもよい。
適応免疫応答系はまた、獲得免疫系として知られ、高度に特化した全身性細胞および病原体を除去するか、これの増殖を予防するプロセスを含む免疫系全体の下位系である。適応免疫系は、脊椎動物において見出される２つの主な免疫戦略のうちの一方である（他方は自然免疫系である）。適応免疫は、特定の病原体に対する初期応答の後で免疫学的記憶を作製し、その病原体とのその後の遭遇に対して増大した応答をもたらす。獲得免疫のこのプロセスは、ワクチン接種の基礎である。自然免疫系と同様に、適応系は、体液性免疫の構成成分および細胞により媒介される免疫の構成成分の両方を含む。自然免疫系とは異なり、適応免疫系は、特定の病原体に対して高度に特異的である。
適応免疫応答系は、脊椎動物において、病原体が自然免疫応答系を逃れる場合に誘発され、閾値レベルの抗原を生じ、樹状細胞を活性化する「未知（stranger）」または「危険」シグナルを生じる。獲得免疫系の主な機能は、抗原提示のプロセスの間の「自己」の存在下における特異的な「非自己」抗原の認識；特定の病原体または病原体に感染した細胞を除去するように方向づけられた応答の発生；ならびにメモリーＢ細胞およびメモリーＴ細胞を通して病原体が「記憶される」免疫学的記憶の発達を含む。
適応免疫応答系を活性化するための有用なアプローチ（例えば、治療的抗腫瘍免疫を活性化すること）は、免疫チェックポイントの遮断を含む。免疫チェックポイントは、コラテラルな組織損傷を最少化するために、自己寛容を維持するため、および末梢組織における生理学的免疫応答の期間および振幅を調節するために重要な、免疫系に組み込まれた阻害経路の輻輳を指する。腫瘍は、（特に腫瘍抗原に対して特異的なＴ細胞に対する）免疫耐性の主要な機構として、特定の免疫チェックポイント経路を組み込んでいる。免疫チェックポイントの多くは、リガンド－受容体相互作用により開始されるため、それらは、抗体により容易に遮断するか、リガンドまたは受容体の組み換え形態により調節することができる。細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）抗体は、このクラスの免疫療法剤の中で最初にＦＤＡの承認を受けたものである（イピリムマブ）。プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）などのさらなる免疫チェックポイントタンパク質の遮断薬を用いた前臨床的知見は、耐久性のある臨床応答をもたらす潜在能力を有する抗腫瘍免疫を増強するための、抗腫瘍免疫を増強するための広範かつ多様な機会を示す。
免疫チェックポイントとして機能するＰＤ－１は、Ｔ細胞の活性化を防止して、これが次いで自己免疫を低下させて自己寛容を促進することにより、免疫系を下方制御することにおいて、重要な役割を果たす。ＰＤ－１の阻害効果は、リンパ節における抗原特異的Ｔ細胞におけるアポトーシス（プログラム細胞死）を促進しつつ、同時に、調節性Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞）におけるアポトーシスを減少させる、二重の機構を通して達成される。ＰＤ－１を遮断する治療剤の新たなクラスであるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）は、免疫系を活性化して腫瘍を攻撃させ、したがって、いくつかの型のがんを処置するために用いられる。加えて、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の抗体は、ＰＤ－１を標的とする抗体として、適応免疫応答を活性化することに対して同様の影響を提供する。したがって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む組成物およびデバイスは、抗ＰＤ－１抗体を含むものと類似の治療効果を提供することが期待される。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、小分子である。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、生物学的薬剤である。ある態様において、生物学的薬剤は、タンパク質である。ある態様において、生物学的薬剤は、抗体またはそのフラグメントである。ある態様において、生物学的薬剤は、タンパク質をコードする核酸である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２８Ｈ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４３抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ９６抗体、抗ＣＤ１２３抗体、抗ＣＤ１５５抗体、抗ＣＤ１６０抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＣＤ２４４抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＮＦＲＳＦ２５抗体、抗ＴＭＩＧＤ２抗体、抗ＤＮＡＭ１抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＬＩＧＨＴ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗シグレック抗体、抗ＧＡＬ１抗体、抗ＧＡＬ３抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＢＴＮＬ２（ブチロフィリン）抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｂ７－Ｈ５抗体、抗Ｂ７－Ｈ６抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＬＩＲ抗体、抗ＩＬＴ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ６抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＭＩＣＢ抗体、抗ＮＫＧ２Ｄ抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗Ｃ５ａＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＴＧＦβＲ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＣＸＣＬ１２抗体、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－１３抗体、抗ＩＬ－２３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ニューロピリン抗体、抗ＧａｌＣｅｒ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｔｉｅ２抗体、抗ＣＣＲ４抗体、または抗ＴＲＡＩＬ－ＤＲ５抗体である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、上で列記される抗体のうちのいずれかのフラグメントである。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、上で列記される抗体のうちのいずれかのヒト化形態である。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、上で列記される抗体のうちのいずれかの単鎖である。ある態様において、免疫応答の活性化因子は、上で列記される抗体のうちの多量体形態（例えば、二量体ＩｇＡ分子、五価ＩｇＭ分子）である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体である。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体である。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＬＡＧ－３抗体である。ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＴＩＭ３抗体である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ウトミルマブ（utomilumab）、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ－５０９、ＭＧＢ４５３、ＬＡＧ５２５、ＡＭＰ－２２４、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、サマリズマブ（samalizumab）、PF-05082566、ウレルマブ（urelumab）、リリルマブ、ルリズマブ（lulizumab）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９３６５６１、ＢＭＳ－９８６００４、ＢＭＳ－９８６０１２、ＢＭＳ－９８６０１６、ＢＭＳ－９８６１７８、ＩＭＰ３２１、ＩＰＨ２１０１、ＩＰＨ２２０１、ＩＰＨ５４０１、ＩＰＨ４１０２、ＩＰＨ４３０１、ＩＰＨ５２、ＩＰＨ５３、バルリルマブ（varlilumab）、ウロクプルマブ（ulocuplumab）、モナリズマブ（monalizumab）、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ９４４７、ＡＭＧ２２８、ＡＭＧ８２０、ＣＣ－９０００２、ＣＤＸ－１１２７、ＣＧＥＮ１５００１Ｔ、ＣＧＥＮ１５０２２、ＣＧＥＮ１５０２９、ＣＧＥＮ１５０４９、ＣＧＥＮ１５０２７、ＣＧＥＮ１５０５２、ＣＧＥＮ１５０９２、ＣＸ－０７２、ＣＸ－２００９、ＣＰ－８７０８９３、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ（dacetuzumab）、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＲＧ６０５８、ＲＧ７６８６、ＲＧ７８７６、ＲＧ７８８８、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＭＣ－ＣＳ４、エマクツズマブ（emactuzumab）、トラスツズマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、カビラリズマブ（cabiralizumab）、マルジェツキシマブ（margetuximab）、エノビリツズマブ（enoblituzumab）、モガムリズマブ（mogamulizumab）、パニツムマブ、カルルマブ（carlumab）、ラムシルマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、フレソリムマブ、デノスマブ、ＭＧＡ０１２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＧＥＮ２０３４、ＬＹ３３０００５４、ＪＴＸ－４０１４、テプリズマブ（ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、ＦＰＡ１５０、ＰＦ－０４１３６３０９、ＰＦ－０６７４７１４３、ＡＺＤ５０６９、ＧＳＫ３３５９６０９、ＦＡＺ０５３、ＴＳＲ０２２、ＭＢＧ４５３、ＲＥＧＮ２８１０、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＯ７００９７８９、ＢＭＳ９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ－２０１１、ＮＫＴＲ－２１４、ＧＳＫ３１７４９９８、ＤＳ－８２７３ａ、ＮＩＳ７９３、またはＢＧＢ－Ａ３１７である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＧＡ０１２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＧＥＮ２０３４、ＬＹ３３０００５４、ＪＴＸ－４０１４、またはアベルマブである。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗体模倣物または抗体融合物である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、二重特異性抗体である。ある態様において、二重特異性抗体は、ＲＧ７８０２（癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびＣＤ３受容体を標的とする抗体）、ＲＧ７８２８（Ｂ細胞上のＣＤ２０およびＴ細胞上のＣＤ３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＲＧ７２２１（ＶＥＧＦおよびアンギオポエチン２を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＲＧ７３８６（ＦＡＰおよびＤＲ５を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＥＲＹ９７４（ＣＤ３およびグリピカン－３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＭＧＤ０１２（ＰＤ－１およびＬＡＧ－３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＡＭＧ２１１（ＣＤ３およびＣＥＡを標的とする二重特異性Ｔ細胞誘導（BiTE））、ＭＥＤＩ５７３（ＩＧＦ１およびＩＧＦ２を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＭＥＤＩ５６５（ＣＤ３およびＣＥＡを標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＦＳ１７（未開示の標的）、ＦＳ１８（ＬＡＧ３および未開示の標的を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＦＳ２０（未開示の標的）、ＦＳ２２（未開示の標的）、ＦＳ１０１（ＥＧＦＲおよびＨＧＦを標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＦＳ１１７（未開示の標的）、ＦＳ１１８（ＬＡＧ３およびＰＤ－Ｌ１を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＲＯ６９５８６８８（ＣＤ３およびＣＥＡを標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＭＣＬＡ－１２８（ＨＥＲ２およびＨＥＲ３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１およびＴＧＦβを標的とする二官能性融合タンパク質）、ＭＧＤ００９（Ｂ７－Ｈ３およびＣＤ３の両方を認識するヒト化抗体）、またはＭＧＤ０１３（二重特異性ＰＤ－１およびＬＡＧ－３抗体）である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、抗体－薬物結合体である。ある態様において、抗体－薬物結合体は、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、ＰＦ－０６６４７０２０、ＰＦ－０６６４７２６３、ＰＦ－０６６５０８０８、ＲＧ７５９６、ＲＧ７８４１、ＲＧ７８８２、ＲＧ７９８６、ＤＳ－８２０１、ＡＢＢＶ－３９９、グレンバツムマブべドチン（glembatumumab vedotin）、イノツズマブオゾガマイシン、ＭＥＤＩ４２７６、またはこれらの薬学的に受入可能な塩である。
ある態様において、適応免疫応答の活性化因子は、小分子である。ある態様において、小分子は、ＩＤＯ阻害剤、ＴＧＦβＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ａ２ａＲ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＩＦ１α阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＰＧＥ２阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＲＯＮ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ阻害剤、β－カテニン阻害剤、ＧＳＫ３β阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＣＯＸ２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血管新生阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、ｐａｎ－ＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＷＮＴ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはＦＧＦＲ３阻害剤である。
ある態様において、小分子は、セレコキシブ、スニチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ボルテゾミブ、ボリノスタット、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、エパカドスタット（epacadostat）、インドキシミド（indoximid）、ＧＤＣ０９１９、ＢＭＳ９８６２０５、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ４６３５、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ５０９、ＬＣＬ１６１、ＣＢ－８３９、ＣＢ－１１５８、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＩＰＩ－５４９、ペキシダルチニブ（pexidartinib）、ガルニセルチブ（galunisertib）、ビリナパント（birinapant）、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチブ、エンサルチニブ、ゲフィチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ニンテダニブ、ＳＹＭ００４、ベリパリブ、オラパリブ、ＢＧＢ－２９０、エベロリムス、ＬＸＨ２５４、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、ＲＲＸ００１、ＣＣ４８６、ロミデプシン、エンチノスタット、パノビノスタット、タモキシフェン、イブルチニブ、イデラリシブ、カプマチニブ、セルメチニブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、グラスデギブ、エンザルタミド、ＡＺＤ９１５０、ＰＦ－０６８４０００３、ＳＲＦ２３１、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９００００２、ＴＴＩ－６２１、ＷＮＴ９７４、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、またはこれらの薬学的に受入可能な塩である。
さらなる治療剤
薬物送達組成物およびデバイスは、さらなる治療剤を含んでもよい。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、マクロファージエフェクター機能の修飾因子を含んでもよい。マクロファージは、循環している単球から誘導される免疫細胞であって、全ての組織に存在し、病態学の多くの状態に関与する。マクロファージは、がんにおいて二分的な役割を果たし、ここでそれらは、腫瘍増殖を促進し得るが、また治療抗体の重要な免疫エフェクターとしても役立ち得る。マクロファージは、全てのクラスのＦｃγ受容体を発現し、抗体依存的な細胞の食作用のプロセスを介して、腫瘍を破壊する潜在能力を有する。多くの研究が、マクロファージの食作用は、がんを処置するために承認されている多くの抗体の作用の主要な機序であることを示してきた。結果的に、治療抗体に対するマクロファージ応答を増強するための多くのアプローチが研究中であり、これは、新たな標的の探索および機能が増強された抗体の開発を含む。マクロファージの抗体治療に対する応答はまた、操作されたＦｃバリアント、二重特異性抗体、または抗体－薬物結合体によっても増強することができる。マクロファージは、がん免疫療法のエフェクターとして成功を示してきた。
ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、骨髄球由来のサプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む、抑制性骨髄細胞の修飾因子である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、マクロファージおよび／またはＭＤＳＣを、殺傷するか、枯渇させるかまたはこれを増強することができる。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＳＦ１抗体、または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、ＳＲＦ２３１、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９００００２、またはＴＴＩ－６２１（抗ＣＤ４７抗体）である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、ＭＣＳ－１１０（抗ＣＳＦ１抗体）である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、ＦＰＡ００８、ＲＧ７１５５、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＡＭＧ８２０、またはＵＣＢ６３５２（抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、ＣＳＦ１Ｒの小分子阻害剤である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、ＢＬＺ９４５、ＧＷ２５８０、またはＰＬＸ３３９７（ＣＳＦ１Ｒの小分子阻害剤）である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋγ阻害剤、またはＰＩ３Ｋδ阻害剤である。ある態様において、マクロファージエフェクター機能の修飾因子は、組成物またはデバイス中の適応免疫応答の１つ以上の活性化因子を置き換えることができる。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、腫瘍溶解性ウイルスをさらに含んでもよい。ある態様において、腫瘍溶解性ウイルスとして、これらに限定されないが、単純ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ１７１６、OncoVex GM-CSF）；アデノウイルス（例えば、Ｈ１０１、Ｏｎｙｘ－１５）；ポリオウイルス（例えば、ＰＶ１（ＲＩＰＯ））；レオウイルス（例えば、レオリシン（reolysin））；セネカウイルス（例えば、ＮＴＸ－０１０、ＳＶＶ－００１）；Rigvirウイルス；Marabaウイルス；麻疹；ニューカッスル病ウイルス；ワクシニア；またはＥＣＨＯウイルスが挙げられる。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、放射性同位体をさらに含んでもよい（例えば、分子の一部として、またはビーズ上で）。ある態様において、放射性同位体は、イットリウム－９０、パラジウム－１０３、ヨウ素－１２５、セシウム１３１、またはイリジウム１９２である。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、化学療法剤をさらに含んでもよい。ある態様において、化学療法剤として、これらに限定されないが、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴスクルクリン（goscrclin）およびリュープロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学的治療（例えば、ベルテポルフィン（ＢＰＤ－ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ－ヒポクレリンＡ（２ＢＡ－２－ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、デカルバジンおよびテモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ABRAXANE）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル、タキソプレキシン）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ－パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、XYOTAX）、腫瘍により活性化されるプロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（３分子のパクリタキセルに結合したAngiopep-2）、パクリタキセル－ＥＣ－１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合したパクリタキセル）、およびグルコース結合型パクリタキセル、例えば２’－パクリタキセルメチル２－グルコピラノシル；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（epipodophyllin）（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９－アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、およびマイトマイシンＣ）、代謝拮抗薬、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、およびエダトレキサート）、ＩＭＰジヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクロチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン）、ウラシルアナログ（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、テガフール－ウラシル、およびカペシタビン）、シトシンアナログ（例えば、シタラビン（ara C）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３アナログ（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、およびＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えばロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば１－メチル－４－フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えばスタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、およびペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えばベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えばタプシガルギン）、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、ヘキサメチルメラミン、ならびにこれらの薬学的に受入可能な塩が挙げられる。
ある態様において、化学療法剤は、免疫調節性化学療法剤である。ある態様において、化学療法剤は、既知の免疫調節機能（例えば、免疫原性の細胞死の誘導または免疫抑制性の調節性免疫細胞の枯渇）を有する。ある態様において、化学療法剤は、従来の癌細胞に固有の細胞傷害性化学療法としてのその用途ではなく、その免疫治療特性に起因して、薬物送達組成物およびデバイス中に含まれる。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、化学療法剤を含まない。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、細胞傷害剤を含まない。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、標的化された剤をさらに含んでもよい。ある態様において、標的化された剤として、これらに限定されないが、ＩＤＯ阻害剤、ＴＧＦβＲ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＩＦ１α阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＧＥ２阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＲＯＮ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ阻害剤、β－カテニン阻害剤、ＧＳＫ３β阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、Ａ２ＡＲ阻害剤、ＢＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、ｐａｎ－ＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋγ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＷＮＴ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはＦＧＦＲ３阻害剤が挙げられる。
ある態様において、標的化された剤として、これらに限定されないが、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、セジラニブ（RECENTINTM、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ－５７１）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマクサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ＢＩＢＷ ２９９２（TOVOKTM）、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１２０（VARGATEF（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７、および／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（VELCADE））、mTOR阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ－００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（Ariad）、ＡＺＤ８０５５（AstraZeneca）、ＢＥＺ２３５（Novartis）、ＢＧＴ２２６（Norvartis）、ＸＬ７６５（Sanofi Aventis）、ＰＦ－４６９１５０２（Pfizer）、ＧＤＣ０９８０（Genetech）、ＳＦ１１２６（Semafoe）およびＯＳＩ－０２７（ＯＳＩ））、エパカドスタット、インドキシミド、ＧＤＣ０９１９、ＢＭＳ９８６２０５、ＡＺＤ４６３５、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ５０９、ＬＣＬ１６１、ＣＢ－８３９、ＣＢ－１１５８、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＩＰＩ－５４９、ペキシダルチニブ、ガルニセルチブ、ビリナパント、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、コビメチニブ、ビニメチブ、エンサルチニブ、パゾパニブ、ニンテダニブ、ＳＹＭ００４、ベリパリブ、オラパリブ、ＢＧＢ－２９０、ＬＸＨ２５４、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、ＲＲＸ００１、ＣＣ４８６、ロミデプシン、エンチノスタット、ボリノスタット、パノビノスタット、タモキシフェン、イブルチニブ、イデラリシブ、カプマチニブ、セルメチニブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、グラスデギブ、エンザルタミド、ＡＺＤ９１５０、ＰＦ－０６８４０００３、ＳＲＦ２３１、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９００００２、ＴＴＩ－６２１、ＷＮＴ９７４、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、抗Ｔｉｅ２抗体、またはその薬学的に受入可能な塩が挙げられる。
薬物送達組成物およびデバイスの態様
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよび自然免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、およびさらなる自然免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、およびサイトカインを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、さらなる自然免疫応答の活性化因子、およびサイトカインを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、およびケモカインを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、さらなる自然免疫応答の活性化因子、およびケモカインを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびサイトカインを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびケモカインを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよび適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、さらなる自然免疫応答の活性化因子、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、適応免疫応答の活性化因子、およびさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、適応免疫応答の活性化因子、および２つのさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、サイトカイン、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、さらなる自然免疫応答の活性化因子、サイトカイン、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、サイトカイン、適応免疫応答の活性化因子、およびさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、さらなる自然免疫応答の活性化因子、サイトカイン、適応免疫応答の活性化因子、およびさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、ケモカイン、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、さらなる自然免疫応答の活性化因子、ケモカイン、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、ケモカイン、適応免疫応答の活性化因子、およびさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、さらなる自然免疫応答の活性化因子、ケモカイン、適応免疫応答の活性化因子、およびさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、サイトカイン、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、サイトカイン、適応免疫応答の活性化因子、およびさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ケモカイン、および適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ケモカイン、適応免疫応答の活性化因子、およびさらなる適応免疫応答の活性化因子を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびＮＬＲアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびＩＬ－１βを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよび２’３’－ｃＧＡＭＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよび２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、およびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、およびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ｃ－ジ－ＧＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、およびアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ３アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ９アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルならびにＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびＴＬＲ７アゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびＴＬＲ８アゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびレシキモドを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびにアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびにアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、抗ＣＴＬＡ－４抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、レシキモド、抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびに抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、ならびに抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよび抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよび抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよび自然免疫応答の活性化因子を含み、ここで、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、またはレシキモドである。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲルおよびケモカインを含み、ここで、ケモカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、またはＩＦＮ－γである。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、およびケモカインを含み；ここで、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、またはレシキモドであり；および、ケモカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、またはＩＦＮ－γである。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ハイドロゲル、自然免疫応答の活性化因子、ケモカイン、および適応免疫応答の活性化因子を含み；ここで、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰ、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、またはレシキモドであり；ケモカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、またはＩＦＮ－γであり；および適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＣＤ４０抗体、または抗ＣＤ１３７抗体である。
ある態様において、薬物送達組成物は、以下からなる群より選択される：
ハイドロゲルおよび２’３’－ｃＧＡＭＰを含む、組成物；
ハイドロゲルおよび２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む、組成物；
ハイドロゲルおよびレシキモドを含む、組成物；
ハイドロゲルおよびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む、組成物；
ハイドロゲルおよびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ハイドロゲルおよびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む、組成物；
ハイドロゲルおよびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む、組成物；
ハイドロゲルおよびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む、組成物；
ハイドロゲル、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ハイドロゲル、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ハイドロゲル、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ハイドロゲル、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物；
ハイドロゲル、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物；ならびに
ハイドロゲル、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物。
ある態様において、薬物送達デバイスは、以下からなる群より選択される：
ハイドロゲルおよび２’３’－ｃＧＡＭＰを含む、デバイス；
ハイドロゲルおよび２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む、デバイス；
ハイドロゲルおよびレシキモドを含む、デバイス；
ハイドロゲルおよびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む、デバイス；
ハイドロゲルおよびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ハイドロゲルおよびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む、デバイス；
ハイドロゲルおよびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む、デバイス；
ハイドロゲルおよびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む、デバイス；
ハイドロゲル、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ハイドロゲル、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ハイドロゲル、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ハイドロゲル、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス；
ハイドロゲル、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス；ならびに
ハイドロゲル、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびＮＬＲアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびＩＬ－１βを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＩＬ－１βを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにＩＬ－１βを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸および２’３’－ｃＧＡＭＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸および２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ｃ－ジ－ＧＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、およびアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ３アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ９アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸ならびにＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびＴＬＲ７アゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびＴＬＲ８アゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびレシキモドを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびにアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびにアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、抗ＣＴＬＡ－４抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、レシキモド、抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびに抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、ならびに抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸およびアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ヒアルロン酸、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物は、以下からなる群より選択される：
ヒアルロン酸および２’３’－ｃＧＡＭＰを含む、組成物；
ヒアルロン酸および２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む、組成物；
ヒアルロン酸およびレシキモドを含む、組成物；
ヒアルロン酸およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む、組成物；
ヒアルロン酸およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ヒアルロン酸およびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む、組成物；
ヒアルロン酸およびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む、組成物；
ヒアルロン酸およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む、組成物；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ヒアルロン酸、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物；ならびに
ヒアルロン酸、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物。
ある態様において、薬物送達デバイスは、以下からなる群より選択される：
ヒアルロン酸および２’３’－ｃＧＡＭＰを含む、デバイス；
ヒアルロン酸および２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む、デバイス；
ヒアルロン酸およびレシキモドを含む、デバイス；
ヒアルロン酸およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む、デバイス；
ヒアルロン酸およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ヒアルロン酸およびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む、デバイス；
ヒアルロン酸およびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む、デバイス；
ヒアルロン酸およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む、デバイス；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ヒアルロン酸、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス；
ヒアルロン酸、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス；ならびに
ヒアルロン酸、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびＮＬＲアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、およびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびＩＬ－１βを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＩＬ－１βを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにＩＬ－１βを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよび２’３’－ｃＧＡＭＰを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよび２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ｃ－ジ－ＧＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、およびアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ３アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ９アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＩＬ－１５、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートならびにＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびＴＬＲ７アゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびＴＬＲ８アゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびレシキモドを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびにＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびにアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびにアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、抗ＣＴＬＡ－４抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、レシキモド、抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ならびに抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ならびに抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、ＩＬ－１５、およびアゴニスト抗ＣＤ４０抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、ならびに抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、ならびに抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよびアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよび抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネートおよび抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
ある態様において、薬物送達組成物は、以下からなる群より選択される：
アルギネートおよび２’３’－ｃＧＡＭＰを含む、組成物；
アルギネートおよび２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む、組成物；
アルギネートおよびレシキモドを含む、組成物；
アルギネートおよびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む、組成物；
アルギネートおよびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
アルギネートおよびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む、組成物；
アルギネートおよびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む、組成物；
アルギネートおよびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む、組成物；
アルギネート、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
アルギネート、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
アルギネート、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、組成物；
アルギネート、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物；
アルギネート、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物；ならびに
アルギネート、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、組成物。
ある態様において、薬物送達デバイスは、以下からなる群より選択される：
アルギネートおよび２’３’－ｃＧＡＭＰを含む、デバイス；
アルギネートおよび２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）を含む、デバイス；
アルギネートおよびレシキモドを含む、デバイス；
アルギネートおよびＭ－ＴｒｉＤＡＰを含む、デバイス；
アルギネートおよびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
アルギネートおよびインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を含む、デバイス；
アルギネートおよびインターフェロンβ（ＩＦＮ－β）を含む、デバイス；
アルギネートおよびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む、デバイス；
アルギネート、２’３’－ｃＧＡＭＰ、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
アルギネート、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
アルギネート、レシキモド、およびＩＬ－１５スーパーアゴニストを含む、デバイス；
アルギネート、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス；
アルギネート、２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス；ならびに
アルギネート、レシキモド、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、および抗ＰＤ－１抗体を含む、デバイス。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、アルギネート、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、および抗ＰＤ－１抗体を含まない。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、１，３，－ビス（２－クロロエチル）－１－ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）およびエチレン酢酸ビニルコポリマーを含まない。
薬物送達組成物およびデバイスの特性
本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスのために有用な生体材料は、生体適合性である。生体材料（例えば、ハイドロゲル）は、生分解性である。薬物送達組成物およびデバイスは、生理学的環境内で、例えば体内で、化学的におよび／または生物学的に分解されることができる。組成物およびデバイスの分解は、用いられる構成成分およびハイドロゲルに依存して、多様な速度で起こり得る。例えば、組成物およびデバイスの半減期（組成物の５０％が、モノマーおよび／または他の非ポリマー性部分に分解される時間）は、数日間、数週間、数か月間または数年間の長さであり得る。組成物およびデバイスは、生物学的に、例えばいくつかの場合においては酵素活性または細胞の機構により、例えばリゾチーム（例えば比較的低いｐＨを有する）への暴露を通して、または単純な加水分解により、分解され得る。いくつかの場合においては、組成物およびデバイスは、細胞がその細胞に対する著しい毒性効果を伴うことなく再利用または処分することができる、モノマーおよび／または他の非ポリマー性部分に分解され得る。薬物送達組成物およびデバイスは、それらが、好適な時間において意図される標的に薬物を送達するように、in vivoで安定である。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の１２か月後に、デバイスの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の６か月後に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の５か月後に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の４か月に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の３か月に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の２か月に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の１か月後に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の１週間後に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスの移植の１日後に、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が、in vivoで残存する。
粘弾性材料における貯蔵弾性率は、当該材料の弾性の部分の貯蔵エネルギーを測定する。貯蔵弾性率は、レオメーターで測定することができる。本明細書において提供される測定は、室温で、TA InstrumentsのAR-G2磁気ベアリングレオメーターを用いて行った。薬物送達組成物およびデバイスの貯蔵弾性率は、組成物の構成成分に依存して変化するであろう。
一般に、貯蔵弾性率と、チオール修飾ヒアルロン酸（例えば、GLYCOSIL（登録商標））およびチオール反応性PEGDAクロスリンカー（例えば、EXTRALINK（登録商標））の濃度と間の関係は、直線的である（感度の限界を除いて）。例えば、０．８％のGLYCOSIL（登録商標）および０．２％のEXTRALINK（登録商標）の処方物は、約１００Ｐａの貯蔵弾性率を有し、１．３％のGLYCOSIL（登録商標）および２％のEXTRALINK（登録商標）の処方物は、約１６００Ｐａの貯蔵弾性率を有するであろう。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスは、少なくとも５０Ｐａ、少なくとも１００Ｐａ、少なくとも２００Ｐａ、少なくとも３００Ｐａ、少なくとも４００Ｐａ、少なくとも５００Ｐａ、少なくとも６００Ｐａ、少なくとも７００Ｐａ、少なくとも８００Ｐａ、少なくとも９００Ｐａ、少なくとも１０００Ｐａ、少なくとも１１００Ｐａ、少なくとも１２００Ｐａ、少なくとも１３００Ｐａ、少なくとも１４００Ｐａ、少なくとも１５００Ｐａ、少なくとも１６００Ｐａ、少なくとも１７００Ｐａ、少なくとも１８００Ｐａ、少なくとも１９００Ｐａ、少なくとも２０００Ｐａ、少なくとも２１００Ｐａ、少なくとも２２００Ｐａ、少なくとも２３００Ｐａ、少なくとも２４００Ｐａ、少なくとも２５００Ｐａ、少なくとも２６００Ｐａ、少なくとも２７００Ｐａ、少なくとも２８００Ｐａ、少なくとも２９００Ｐａ、または少なくとも３０００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスは、約５０Ｐａ～約１００，０００，０００Ｐａ、約５０Ｐａ～約１００，０００Ｐａ、約５０Ｐａ～約１０，０００Ｐａ、約５０Ｐａ～約３，０００Ｐａ、約１００Ｐａ～約３，０００Ｐａ、約１００Ｐａ～約２，０００Ｐａ、約５００Ｐａ～約３，０００Ｐａ、約５００Ｐａ～約２，０００Ｐａ、約１，０００Ｐａ～約２，０００Ｐａ、約１，２００Ｐａ～約１，８００Ｐａ、約１，３００Ｐａ～約１，７００Ｐａ、または約１，４００Ｐａ～約１，６００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。
ある態様において、薬物送達組成物またはデバイスは、約６００Ｐａ以下、約７００Ｐａ以下、約８００Ｐａ以下、約９００Ｐａ以下、約１，０００Ｐａ以下、約１，１００Ｐａ以下、約１，２００Ｐａ以下、約１，３００Ｐａ以下、約１，４００Ｐａ以下、約１，５００Ｐａ以下、約１，６００Ｐａ以下、約１，７００Ｐａ以下、約１，８００Ｐａ以下、約１，９００Ｐａ以下、約２，０００Ｐａ以下、約２，５００Ｐａ以下、約３，０００Ｐａ以下、約５，０００Ｐａ以下、約１０，０００Ｐａ以下、約１００，０００Ｐａ以下、約１，０００，０００Ｐａ以下、約１０，０００，０００Ｐａ、または約１００，０００，０００Ｐａ以下までの貯蔵弾性率を有する。
薬物送達組成物およびデバイスは、身体中などの生理学的条件下において、治療剤を放出する。治療剤の放出は、組成物またはデバイスの構成成分（例えば、ハイドロゲルのアイデンティティおよび濃度）に依存して、多様な速度で起こり得る。例えば、治療剤の放出速度（治療剤がもはや組成物またはデバイスの一部でなくなる時間）は、数分間、数時間、数日間、数週間、数か月間または数年間の規模であってよい。治療剤は、多様な機構により、例えば拡散、化学活性、酵素活性または細胞の機構により、放出され得る。薬物送達組成物およびデバイスは、それらが、好適な時間において意図される標的に薬物を送達するように、in vivoで安定である。
ある態様において、自然免疫系の活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物またはデバイスの移植後、４週間、３週間、２週間、１０日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、自然免疫系の活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物またはデバイスの移植後、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、自然免疫系の任意のさらなる活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物またはデバイスの移植後、４週間、３週間、２週間、１０日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、自然免疫系の任意のさらなる活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物またはデバイスの移植後、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、適応免疫系の活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物またはデバイスの移植後、４週間、３週間、２週間、１０日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、適応免疫系の活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物またはデバイスの移植後、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、適応免疫系の任意のさらなる活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物またはデバイスの移植後、４週間、３週間、２週間、１０日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、適応免疫系の任意のさらなる活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物またはデバイスの移植後、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、サイトカインの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物またはデバイスの移植後、４週間、３週間、２週間、１０日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
ある態様において、サイトカインの９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物またはデバイスの移植後、１日間、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、または１０分間以内に、in vivoで放出される。
薬物送達組成物およびデバイスの調製および投与
本開示は、本明細書において記載されるような薬物送達組成物および治療剤を含む、デバイスを提供する。ある態様において、治療剤は、薬物送達組成物およびデバイス中で、疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）を処置および／または予防するための有効量において提供される。ある態様において、有効量は、特定の治療剤の治療有効量である。ある態様において、有効量は、特定の治療剤の予防有効量である。
本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、製薬の分野において公知の任意の方法により、調製することができる。ある態様において、かかる調製方法は、チオール修飾ヒアルロン酸を鋳型に添加するステップ；任意に、適応免疫応答の活性化因子を鋳型に添加するステップ；任意に、ケモカインまたはサイトカインを鋳型に添加するステップ；任意に、自然免疫応答の活性化因子を鋳型に添加するステップ；架橋剤を鋳型に添加するステップ（例えば、チオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカー）；および、混合物を、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも２０分間、少なくとも２５分間、少なくとも３０分間、少なくとも３５分間、少なくとも４０分間、少なくとも４５分間、少なくとも５０分間、少なくとも５５分間、少なくとも１時間、少なくとも９０分間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも６時間にわたり、凝固のために静置するステップを含む。
ある態様において、ハイドロゲルの調製のために用いられるチオール修飾ヒアルロン酸（例えば、GLYCOSIL（登録商標））の濃度は、重量／容積により、約１％～約１０％、約１％～約５％、約１％～約３％、または約１．５％～約２．５％であり；ハイドロゲルの調製のために用いられるチオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカー（例えば、EXTRALINK（登録商標））の量は、重量／容積により、約１％～約２０％、約１０％～約２０％、約５％～約１５％、または約１０％～約１５％である。ある好ましい態様において、チオール修飾ヒアルロン酸の濃度は、約２％ｗ／ｖであり、チオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカーの濃度は、約１２．５％ｗ／ｖである。ある態様において、２％のチオール修飾ヒアルロン酸および１２．５％のチオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカーの処方物は、約１０００Ｐａ～約２０００Ｐａの貯蔵弾性率を有するハイドロゲルを提供する。
当該分野において公知の標準的な組織工学適用の調製のために、チオール修飾ヒアルロン酸（例えば、GLYCOSIL（登録商標））の典型的な濃度は、約１％ｗ／ｖであり、チオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカー（例えば、EXTRALINK（登録商標））の典型的な濃度は、約１％ｗ／ｖである。このように、２％ｗ／ｖのチオール修飾ヒアルロン酸（例えば、GLYCOSIL（登録商標））および１２．５％ｗ／ｖのチオール反応性ＰＥＧＤＡクロスリンカー（例えば、EXTRALINK（登録商標））の使用は、開示された薬物送達組成物およびデバイスにおいて、予想外に有用かつ有利な生体材料を提供する。
ある態様において、ハイドロゲルの調製のために用いられるアルギネートの濃度は、重量／容積により、約０．５％～約２．５％、約０．７５％～約２．０％、または約１．０％～約１．５％のアルギネートである。ある態様において、ハイドロゲルの調製において用いられる１Ｍの塩化カルシウムクロスリンカー溶液の量は、約５μＬ～２５μＬ、約１０μＬ～２０μＬ、または約１５μＬである。ある態様において、目的のペイロードは、約１０μＬ～７０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）、２０μＬ～６０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）、約３０μＬ～５０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）、または約４０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）中にロードすることができる。
薬物送達組成物およびデバイスは、少なくとも１つの賦形剤をさらに含んでもよい。ある態様において、賦形剤は、リン酸緩衝化食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硝酸カルシウム、グルコース、ラクトース、トレハロース、スクロース、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、賦形剤は、リン酸緩衝化食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、塩化ナトリウム、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、賦形剤は、リン酸緩衝化食塩水である。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ナノパーティクルまたはマイクロパーティクルを含まない。ナノパーティクルは、１～１００ｎｍのサイズの粒子を含む。マイクロパーティクルは、０．１～１００μｍのサイズの粒子を含む。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、シリカマイクロパーティクル、ポリエチレンマイクロパーティクル、ポリスチレンマイクロパーティクル、ポリエステルマイクロパーティクル、ポリ無水物マイクロパーティクル、ポリカプロラクトンマイクロパーティクル、ポリカーボネートマイクロパーティクル、またはポリヒドロキシ酪酸マイクロパーティクルを含まない。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、多孔質シリカマイクロパーティクルを含まない。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、１つ以上の有機溶媒を含む。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、有機溶媒を含まない。ある態様において、有機溶媒は、組成物またはデバイスの調製において用いられない。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、有機溶媒フリーである。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、実質的に有機溶媒フリーである。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、１０重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満、０．０１重量％未満、０．００１重量％未満、または０．０００１重量％未満の有機溶媒を含む。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、１０００重量ｐｐｍ未満、５００重量ｐｐｍ未満、４００重量ｐｐｍ未満、３００重量ｐｐｍ未満、２００重量ｐｐｍ未満、１００重量ｐｐｍ未満、５０重量ｐｐｍ未満、４０重量ｐｐｍ未満、３０重量ｐｐｍ未満、２０重量ｐｐｍ未満、１０重量ｐｐｍ未満、１重量ｐｐｍ未満、１０重量ｐｐｂ未満、または１重量ｐｐｂ未満の有機溶媒を含む。ある態様において、薬物送達組成物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含まない。
ある態様において、薬物送達組成物は、有機溶媒を含む。ある態様において、有機溶媒は、シクロデキストリン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはこれらの組み合わせである。
薬物送達組成物およびデバイスは、バルクにおいて、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、調製、包装、および／または販売することができる。「単位用量」とは、予め決定された量の治療剤を含む、組成物またはデバイスの個別の量である。治療剤の量は、一般に、対象に投与されるであろう治療剤の投与量、および／または、かかる投与量の便利な画分、例えばかかる投与量の２分の１、３分の１、または４分の１などと等しい。
本開示の組成物またはデバイスにおける治療剤、賦形剤、および／または任意のさらなる材料の相対量は、処置される対象アイデンティティ、サイズおよび／または状態に依存して変化するであろう。例として、組成物またはデバイスは、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）、０．１％～９０％（ｗ／ｗ）、０．１％～８０％（ｗ／ｗ）、０．１％～７０％（ｗ／ｗ）、１％～５０％（ｗ／ｗ）、１０％～８０％（ｗ／ｗ）、１０％～９０％（ｗ／ｗ）、１０％～８０％（ｗ／ｗ）、２０％～８０％（ｗ／ｗ）、３０％～８０％（ｗ／ｗ）、３０％～７０％（ｗ／ｗ）、または４０％～６０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。
提供された薬物送達組成物およびデバイスの製造において、さらなる薬学的に受入可能な賦形剤を用いてもよい。これらは、不活性な希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤、および／または油脂を含む。カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、着色剤、およびコーティング剤もまた、組成物またはデバイスにおいて存在してもよい。
例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒および／または分散剤として、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製製品、天然の海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸、炭酸ナトリウム、架橋されたポリ（ビニル－ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ1500）、微粉化デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（VEEGUM）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤として、天然の乳化剤（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ロウ、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアレート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（MYRJ 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（BRIJ 30））、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、PLURONIC F-68、Poloxamer-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはこれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤として、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワールゴム（panwar gum）、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール（isapol）殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（VEEGUM）、およびカラマツ材アラビノガラクタン（larch arabogalactan））、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ロウ、水、アルコール、および／またはこれらの混合物が挙げられる。
例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
例示的な抗酸化剤として、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、ならびに酒石酸およびその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール性化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
他の保存剤として、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシラート（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluened：ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、GLYDANT PLUS、PHENONIP、メチルパラベン、GERMALL 115、GERMABEN II、NEOLONE、KATHON、およびEUXYLが挙げられる。
例示的な緩衝化剤として、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられる。
例示的な天然油脂として、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババスー油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイ堅果油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、青文字油、マカダミア堅果油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（sasquana）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油およびコムギ胚芽油が挙げられる。例示的な合成油脂として、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
本明細書において提供される薬物送達組成物の記載は、主に、ヒトへの投与に好適である組成物に志向されているが、当業者は、かかる組成物が一般的に全ての種類の動物への投与のために好適であることを理解するであろう。ヒトへの投与のために好適な薬物送達組成物を、多様な動物への投与のために好適にするための改変は、よく理解されており、通常の技術を有する獣医学の薬剤師は、通常の実験により、かかる改変を設計および／または実施することができる。
本明細書において提供される薬物送達組成物およびデバイスは、典型的には、投与の容易性のために、意図される用途（例えば、外科的移植）のために適切なサイズ（例えば容積）および重量において処方される。しかし、本開示の組成物またはデバイスの合計量（例えば、移植されるデバイスの数）は、主治医により、健全な医学的判断の範囲内において決定されるであろうことが、理解されるであろう。任意の特定の対象または生物のための、具体的な治療有効用量レベルは、処置されている疾患、および障害の重篤度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；使用される特定の活性成分の投与の時間、投与の経路および排出の速度；処置の期間；使用される特定の活性成分と併用される薬物；ならびに医学の分野において周知の同様の要因を含む、多様な要因に依存するであろう。
本明細書において提供される薬物送達組成物およびデバイスは、外科的移植により投与することができる。例えば、薬物送達組成物またはデバイスは、外科的移植により、切除された腫瘍のボイド容量において投与することができる。
有効量に達するために必要とされる治療剤の正確な量は、例えば対象の種、年齢、一般的な状態、副作用または障害の重篤度、特定の剤のアイデンティティなどに依存して、対象によって異なるであろう。
ある態様において、７０ｋｇの成人ヒトへの投与のための組成物またはデバイスの有効量は、約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇを含んでもよい。
ある態様において、組成物またはデバイスは、所望される治療効果を得るために、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり、組成物中に存在する治療剤のいずれかの、約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、または約１ｍｇ～約２５ｍｇを送達するために十分な投与量レベルであってよい、
本明細書において記載されるような用量範囲は、提供された薬物送達組成物およびデバイスの成人への投与のためのガイダンスを提供することが理解されるであろう。例えば小児または乳児に投与されるべき量は、医師または当業者により決定され得、成人に投与されるものよりも低い場合も、これと同じである場合もある。
また、本明細書において記載されるような組成物およびデバイスは、１つ以上のさらなる医薬剤と組み合わせて投与することができることが理解されるであろう。例えば、組成物およびデバイスは、それらの代謝を低下させるおよび／または改変するか、それらの排出を阻害するか、および／またはそれらの体内での分布を改変する、さらなる医薬剤と組み合わせて投与することができる。また、使用されるさらなる治療は、同じ障害のために所望される効果を達成するものであってもよく、および／または異なる効果を達成するものであってもよいことが、理解されるであろう。
組成物およびデバイスは、例えば併用治療として有用であり得る１つ以上のさらなる医薬剤と同時に、これに先立って、またはこれより後に投与することができる。医薬剤は、治療活性剤を含む。医薬剤はまた、予防活性剤を含む。各々のさらなる医薬剤は、その医薬剤について決定された用量で、および／または時間スケジュールにおいて、投与することができる。さらなる医薬剤は、異なる用量および／または異なる投与の経路において、別々に投与されるであろう。レジメンにおいて使用するべき特定の組み合わせは、薬物送達組成物のさらなる医薬剤との適合性、および／または達成されるべき所望される治療および／または予防効果を考慮するであろう。一般的に、組み合わせて利用されるさらなる医薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを越えないレベルにおいて利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、それらの個々に利用されるレベルよりも低いであろう。
例示的なさらなる医薬剤として、これらに限定されないが、増殖阻害剤、抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および疼痛緩和剤が挙げられる。医薬剤として、小分子治療剤、例えば薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において規定されるとおり米国食品医薬品局により承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。
ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、細胞を含まない。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、養子移入された細胞を含まない。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、Ｔ細胞を含まない。ある態様において、さらなる医薬剤は、養子移入された細胞ではない。ある態様において、さらなる医薬剤は、Ｔ細胞ではない。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、腫瘍抗原を含まない。ある態様において、薬物送達組成物およびデバイスは、ex vivoでロードされた腫瘍抗原を含まない。
ある態様において、「薬物送達組成物」とは、液体形態の組成物を指す。ある態様において、用語「薬物送達デバイス」とは、固体形態の組成物を指す。ある態様において、生じた材料が、固体形態に一致する、物理的に操作されて外科的手順において移植されることを可能にする貯蔵弾性率を有するような十分な架橋により、組成物からデバイスへの移行が起こってもよい。したがって、その固体の形態における薬物送達デバイスは、本開示の意図される用途（例えば、外科的移植）を行うために、特に受け入れられ得る。
ある態様において、薬物送達組成物および／または薬物送達デバイスは、in vivoでの移植の直前に調製される（例えば手術室中で、またはその近傍で）。ある態様において、薬物送達組成物および／または薬物送達デバイスは、in vivoでの移植の２４時間、１８時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、１０分間、５分間、または１分以内に調製される。
ある態様において、薬物送達組成物および／または薬物送達デバイスは、in vivoでの移植に先立って調製される。ある態様において、薬物送達組成物および／または薬物送達デバイスは、in vivoでの移植の３１日、２８日、２１日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日以内に調製される。
ある態様において、薬物送達組成物は、治療のセッティングにおけるその使用の１年、１０か月、８か月、６か月、４か月、３か月、２か月、３１日、２８日、２１日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日以内に調製される。ある態様において、調製された薬物送達組成物を、次いで、in vivoでの移植の３１日、２８日、２１日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分、または１分以内に、本明細書において記載されるような架橋剤の添加により対応する薬物送達デバイスを調製するために使用する。
本開示にまた包含されるのは、キットである。提供されるキットは、本明細書において記載される組成物および／またはデバイス、ならびに容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーのパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本明細書において記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む第２の容器を、さらに含んでもよい。いくつかの態様において、キットは、薬物送達組成物および／または薬物送達デバイスへの前駆体構成成分（例えば、ヒアルロン酸およびクロスリンカー；またはアルギネートおよびクロスリンカー）を含む。
ある態様において、キットは、ハイドロゲルおよび自然免疫応答の活性化因子を含む。ある態様において、キットは、ハイドロゲルおよびサイトカインを含む。ある態様において、キットは、ハイドロゲルおよび適応免疫応答の活性化因子を含む。ある態様において、キットは、自然免疫機能の活性化因子をさらに含む。ある態様において、キットは、サイトカインをさらに含む。ある態様において、キットは、適応免疫応答の活性化因子をさらに含む。ある態様において、キットは、マクロファージエフェクター機能の修飾因子をさらに含む。ある態様において、キットは、さらなる適応免疫応答の活性化因子をさらに含む。ある態様において、キットは、腫瘍溶解性ウイルス、放射性同位体、免疫調節性化学療法剤、標的化された剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む。ある態様において、キットは、本明細書において記載される任意の薬物送達組成物を含む。ある態様において、キットは、本明細書において記載される任意の薬物送達デバイスを含む。
ある態様において、キットは、化学療法剤を含まない。ある態様において、キットは、細胞傷害剤を含まない。
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、当該キットを用いるための指示をさらに含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により要求されるような情報を含んでもよい。ある態様において、キットに含まれる情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび指示は、がんを処置することを提供する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬剤を、別個の組成物として含んでもよい。
処置の方法及び使用
本開示は、対象における増殖性疾患、例えばがん（例えば、肉腫、細胞腫、リンパ腫、胚細胞性腫瘍、芽細胞腫）の処置および／または予防のために、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスを用いる方法を提供する。
いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、がんを処置することにおいて有用である。いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、がんの症状の発症を遅延させるため、その進行を遅らせるため、またはそれを寛解させるために有用である。いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、がんを予防するために有用である。いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、原発腫瘍の再増殖を予防するために有用である。いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、腫瘍転移を予防するために有用である。いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、がんを処置するために、他の化合物、薬物または治療剤と組み合わせて投与される。
ある態様において、がんは、固形腫瘍である。ある態様において、がんは、肉腫、細胞腫、リンパ腫、胚細胞性腫瘍、芽細胞腫、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、腫瘍は、肉腫、細胞腫、リンパ腫、胚細胞性腫瘍、芽細胞腫、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、これらに限定されないが、以下を含むがんを処置するために有用である：聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；胆道癌（例えば胆管細胞癌）；胆管癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；心臓腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；非浸潤性乳管癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃の腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；造血系癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆体Ｔリンパ芽細胞リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；１つ以上の上記のような白血病／リンパ腫の混合物；多発性骨髄腫；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；組織球増殖症；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）；肺癌（例えば、気管支原性肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；黒色腫；正中線癌；多発性内分泌腫瘍症候群；筋癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；上咽頭癌；神経芽腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島腫瘍）；副甲状腺癌；乳頭状腺癌；陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；咽頭癌；松果体腫；下垂体癌；胸膜肺芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；網膜芽細胞腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸（small vowel）癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；胃癌；小腸（small intestine）癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）；胸腺癌；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；子宮癌；膣癌；外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）、またはこれらの任意の組み合わせ。
ある態様において、がんは、乳癌である。ある態様において、がんは、皮膚癌である。ある態様において、がんは、黒色腫である。ある態様において、がんは、肺癌である。ある態様において、がんは、腎臓癌である。ある態様において、がんは、肝臓癌である。ある態様において、がんは、膵臓癌である。ある態様において、がんは、結腸直腸癌である。ある態様において、がんは、膀胱癌である。ある態様において、がんは、リンパ腫である。ある態様において、がんは、前立腺癌である。ある態様において、がんは、甲状腺癌である。
いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、以下を処置するために有用である：腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支癌、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、絨毛癌、脊索腫、結腸直腸癌、結合組織癌、頭蓋咽頭腫、非浸潤性乳管癌、内皮肉腫、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌、血管芽腫、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、上皮内新生物、免疫細胞アミロイドーシス、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症、黒色腫、正中線癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、筋癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、上咽頭癌、神経芽腫、神経線維腫、神経内分泌癌、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、腫瘍随伴症候群、副甲状腺癌、乳頭状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体腫、下垂体癌、胸膜肺芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞腫瘍、前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮脂腺癌、皮膚癌、小腸（small vowel）癌、小腸（small intestine）癌、軟部組織肉腫、胃癌、汗腺癌、滑膜腫, 精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、血管の癌、外陰癌、またはこれらの組み合わせ。
いくつかの態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、固形腫瘍および転移を処置および／または予防するために有用である。
ある態様において、本明細書において記載される方法は、対象において、本明細書において記載される薬物送達組成物またはデバイスの有効量を移植することを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、対象において、本明細書において記載される薬物送達組成物またはデバイスの有効量を外科的に移植することを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、腫瘍の外科的切除後に薬物送達組成物またはデバイスを移植することをさらに含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、腫瘍切除の部位に薬物送達組成物またはデバイスを移植することをさらに含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、切除された腫瘍のボイド容量において薬物送達組成物またはデバイスを移植することをさらに含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、腫瘍切除手術の間に腫瘍反応部位において薬物送達組成物またはデバイスを移植することをさらに含む。
ある態様において、本明細書において記載される方法は、切除された腫瘍の５０重量％以上、５５重量％以上、６０重量％以上、６５重量％以上、７０重量％以上、７５重量％以上、８０重量％以上、８重量５％以上、９０重量％以上、９５重量％以上、９６重量％以上、９７重量％以上、９８重量％以上、または９９重量％以上の除去の後で、薬物送達組成物またはデバイスを移植することを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、切除された腫瘍の５０容積％以上、５５容積％以上、６０容積％以上、６５容積％以上、７０容積％以上、７５容積％以上、８０容積％以上、８５容積％以上、９０容積％以上、９５容積％以上、９６容積％以上、９７容積％以上、９８容積％以上、または９９容積％以上の除去の後で、薬物送達組成物またはデバイスを移植することを含む。
ある態様において、本明細書において記載される方法は、薬物送達組成物またはデバイスを腫瘍の近くに移植することを含まない。ある態様において、本明細書において記載される方法は、腫瘍を切除することなく薬物送達組成物またはデバイスを腫瘍の近くに移植することを含まない。
ある態様において、本明細書において記載される薬物送達組成物およびデバイスは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。ある態様において、さらなる治療剤は、抗がん剤である。
ある態様において、処置されている対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、飼育動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。ある態様において、対象は、愛玩動物、例えばイヌまたはネコである。ある態様において、対象は、家畜動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、ブタ、イヌ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
例
本明細書において記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の例が記載される。これらの例は、単に説明を目的とするものであって、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。
ハイドロゲルの調製のための材料および方法：GLYCOSIL（登録商標）ヒアルロン酸（チオール修飾ヒアルロン酸およびネイティブの細胞外マトリックスの構成要素）およびEXTRALINK（登録商標）ポリエチレングリコールジアクリレート（チオール反応性クロスリンカー）は、ESI BIOから購入した。Hystemハイドロゲルキット（ESI Bio）を用いて、ハイドロゲルを調製した。Teflonの鋳型（直径９ｍｍ）を、初めに、１２０μｌのGlycosilで充填し、次いで２００μｇのＲ８４８（Sigma、SML0196）または１００μｇのｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）（Invivogen、tlrl-nacda2r）を加えた。比較研究のために、３００μｇのラット抗マウスＰＤ－１（抗ＰＤ－１）（BioXCell、クローン29F.1A12）、３００μｇのハムスター抗マウスＣＴＬＡ－４（抗ＣＴＬＡ－４）（BioXCell、クローン9H10）、３μｇのマウスＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒ複合組み換えタンパク質キャリアフリー（ＩＬ－１５ｓａ）（eBioscience, 34-8152-82）、１００μｇの２’３’－ｃＧＡＭＰ（Invivogen、tlrl-nacga23）、２００μｇのレナリドミド（Sigma、CDS022536）、１５００μｇのセレコキシブ（Selleckchem、S1261）、１０μｇのＣｃｌ４（R&D Systems、451-MB/CF）、１０μｇのＣｃｌ５（R&D Systems、478-MR/CF）、１０μｇのＣｘｃｌ１０（R&D Systems、466-CR/CF）、１００μｇのパクリタキセル（Selleckchem、S1150）、または１００μｇのドキソルビシン（Selleckchem、S1208）を加えた。次に、３０μｌのExtralinkを鋳型に加え、少なくとも１時間にわたりハイドロゲルを架橋させた。in vitroでの放出研究および共焦点イメージングのために、抗ＰＤ－１およびＩＬ－１５ｓａを、それぞれ、Alexa Fluor 405 NHSエステル（Thermo Fisher Scientific、A30000）およびVivoTag 680XLタンパク質標識キット（Perkin Elmer、NEV11118）で、製造者のガイドラインに従って蛍光タグし、フルオレセインでタグされた２’３’－ｃＧＡＭＰ（BIOLOG Life Science Institute、C195）を、２’３’－ｃ－ジ－ＰＳ（２）（Ｒｐ，Ｒｐ）のためのモデル化合物として用いた。in vivoでのイメージングのために、抗ＰＤ－１およびＩＬ－１５ｓａの両方を、VivoTag 800（Perkin Elmer、NEV11107）で蛍光標識し、スルホ－Ｃｙ７標識２’３’－ｃＧＡＭＰ（BIOLOG Life Science Institute、カスタム注文）を用いた。in vivoでのハイドロゲルの分解の評価のために、１．２μｌのAlexa Fluor 750 Ｃ５－マレイミド（Molecular Probes、A30459）を、ハイドロゲルと直接結合させた。アルギネートハイドロゲルは、Teflonの鋳型を２００μｌのアルギン酸ナトリウム溶液（amsbio、AMS.CSR-ABC-AL）で充填して、次いで２００μｇのＲ８４８、その後１５μｌの１Ｍの塩化カルシウム（bioWORLD、40320005）を加えることにより調製した。ハイドロゲルを、少なくとも３０分にわたり静置した。タンパク質の結合体化およびハイドロゲル調製は、無菌条件下において行った。抗ＣＤ４０（クローン、ＦＧＫ４５）および抗ＣＤ１３７（クローン３Ｈ３）抗体もまた、BioxCellから購入した。ｃ－ジ－ＧＭＰ、レシキモド（ＴＬＲ７／８アゴニスト）（図６８および図６９について、ここでレシキモドをＤＭＳＯではなく水中で溶解した）、ポリ（Ｉ：Ｃ）（ＴＬＲ３アゴニスト）、およびＣｐＧ（ＴＬＲ９アゴニスト）は、Invivogenから購入した。ALEXA FLUOR（登録商標）750色素は、Thermo Fisher Scientificから購入した。
共焦点顕微鏡法：本明細書において記載されるように蛍光タグされた２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１を、共焦点レーザー操作型顕微鏡（Leica TCS SP8 STED CW；Leica Microsystems）下においてイメージングした。得られた画像を、Leica LAS AFソフトウェア（Leica Microsystems）を用いて処理した。
細胞株：Ｌｕｃ２を発現する転移性マウス４Ｔ１乳癌細胞（Perkin Elmer）を、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン－ストレプトマイシン、および１％のＬ－グルタミンを含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。転移性マウス４Ｔ１乳癌（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ２５３９）およびＢ１６－ＢＬ６黒色腫（親切にもＮＩＨのDr. Glenn Merlinoより提供された）細胞株は、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン－ストレプトマイシン、および１％のＬ－グルタミンを含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。マウスＬＬＣ肺癌細胞株（親切にもDFCIのDr. Harvey Cantorより提供された）は、１０％ＦＢＳ、１％のペニシリン－ストレプトマイシン、および１％のピルビン酸ナトリウムを含む完全ＤＭＥＭ中で培養した。細胞を、マイコプラズマ汚染について試験し、陰性であることを見出した。
マウス：全ての動物実験は、ダナ・ファーバーがん研究所（ＤＦＣＩ）の動物実験委員会（Institutional Animal Care and Use Committee：IACUC）により承認されたプロトコルに従って行った。転移性乳癌モデルのために、メスＢＡＬＢ／ｃＪマウス（６～８週齢）を、Jackson Laboratoriesから購入した（ストック＃０００６５１）。転移性黒色腫モデルのために、Ｂ６（Ｃｇ）－Ｔｙｒｃ－２Ｊ／Ｊマウス（７週齢）を、Jackson Laboratoriesから購入した（ストック＃００００５８）。肺癌モデルのために、メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～８週齢）を、Jackson Laboratoriesから購入した（ストック＃０００６６４）。マウスは、ＤＦＣＩの動物施設において収容した。
一般的な外科的手順：７週齢のＢａｌｂ／ｃマウスに、１００，０００個の４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞を（第４の乳腺脂肪体中に）同所性に播種した。１０日後、マウスを麻酔し、腫瘍を外科的に切除し、組成物を反応部位に配置した。in vivoでの分解研究のために、組成物を乳腺脂肪体の傍に配置した；殆どのマウスについて、免疫療法剤が組成物中に含まれていなかった場合マウスの大多数が再発に屈したため、これらの研究のためには腫瘍は播種または除去しなかったが、１個体のマウスは、手術のみを通して生き延びた。手術の順序は、群を振り分けることにより、体系的なエラーを回避した。標準的な治療後ケア（傷のクリップ、鎮痛）を提供した。
in vitroでの放出研究：ハイドロゲルからの各ペイロードの放出動態を決定するために、蛍光タグされた抗ＰＤ－１、蛍光タグされたＩＬ－１５ｓａ、レナリドミド、セレコキシブ、蛍光タグされた２’３’－ｃＧＡＭＰ、またはＲ８４８をロードしたハイドロゲルを、３ｍＬのｐＨ７．４のリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中に浸漬した。各時点において、１ｍＬの培地を取得して、同じ量の新たなバッファーを戻し加えた。次いで、蛍光プレートリーダーを用いて、またはＨＰＬＣを介して、放出されたペイロードの量を測定した。
in vivoでのハイドロゲル分解の評価：ハイドロゲルをマウスに移植した後で、IVIS Spectrum In Vivo Imaging System（Perkin Elmer）を用いて、in vivoでのフルオロフォア標識ハイドロゲルの分解をモニタリングした。毎週、蛍光イメージングを得、Living Imagingソフトウェア（Perkin Elmer）を用いて分析した。腫瘍を有するマウスおよび腫瘍を有さないマウスの両方を、in vivoでのハイドロゲル分解評価のために試験したが、手術のみを受けたほぼ全ての動物において腫瘍が再発したために、１個体の腫瘍を有するマウスのみが、治療の不在下において数週間より長く生存した。
in vivoでの放出研究：Ｃｙ７カルボン酸（Ｒ８４８についてのモデル化合物）、抗ＰＤ－１、ＩＬ－１５ｓａ、および２’３’－ｃＧＡＭＰのin vivoでの放出プロフィールを評価するために、フルオロフォアまたは蛍光標識されたペイロードのうちの一つを含むハイドロゲルを、腫瘍を有さないマウスに外科的に移植した。IVIS Spectrum In Vivo Imaging System（Perkin Elmer）を用いて、蛍光イメージングをモニタリングした。
in vivoでの腫瘍モデルおよび処置：転移性乳癌モデルのために、１０５の４Ｔ１－Ｌｕｃ２または４Ｔ１細胞（３０μｌのＤＰＢＳ中）を、マウスの第４の乳腺脂肪体中に同所性に播種し、局所腫瘍塊を生じさせた。乳腺脂肪体を暴露するいかなる切開も行うことなく、細胞を注射した。マウスを、無作為に処置群に振り分け、腫瘍播種の１０日後に手術を行った。転移性黒色腫および肺癌のモデルのために、１０６のＢ１６－ＢＬ６または５×１０５のＬＬＣ細胞（１００μｌのＤＰＢＳ中）を、マウスにおいて皮下で播種して、局所腫瘍塊を生じさせた。マウスを、無作為に処置群に振り分け、腫瘍容積が約６００ｍｍ３に達した場合、手術を行った。マウスを２％のイソフルランでの麻酔下に保持しつつ、腫瘍を切除し、手術の時点において結果として生じる空隙の部位にハイドロゲルを配置した。医用クリップで傷を閉じた。対照実験を行い、ここで、手術の部位において、腹腔内で、または静脈内で、溶液中の治療剤を投与した。腫瘍再チャレンジ実験のために、１０４の４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を、対側の第四乳腺脂肪体において播種した。手術は、独立して少なくとも３回行い、外科医は、しばしば盲検化された。
in vivoでの生物発光およびイメージング：手術の後、マウスを、毎週、腫瘍再発および遠位の転移について、生物発光イメージング（ＢＬＩ）により点検した。この目的のために、Ｌｕｃ２の基質であるＤ－ルシフェリン（１５０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内注射の１０分後、２％のイソフルランによりマウスを麻酔して、IVIS Spectrum In Vivo Imaging System（Perkin Elmer）を用いてイメージングした。
ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞の枯渇、およびＩＦＮＡＲ－１の中和：枯渇抗体（depleting antibody）を、治療の１日前から初めて３日毎に腹腔内で投与することにより、特定の細胞サブセット（ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を枯渇させた。枯渇のために用いられた抗体は、それぞれ、抗Asialo GM１（ポリクローナル、Wako Chemical、３０μｌ）、抗マウスＣＤ８ａ（クローン２．４３）、および抗マウスＣＤ４（クローンＧＫ１）であった。Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の役割を試験するために、マウスに、遮断性の抗ＩＦＮアルファ／ベータ受容体サブユニット１（抗ＩＦＮＡＲ－１、クローンＭＡＲ１－５Ａ３）を投与した。全ての抗体は、BioXCellから購入し、別段に特定されない限り、２００μｇの抗体を用いた。ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋Ｔ細胞の細胞枯渇を、抗体またはＰＢＳを投与したマウスの血液から単離された白血球のフローサイトメトリーにより確認した。
in vivoでのサイトカイン分析：腫瘍の切除およびスキャフォールド（空または三重の組み合わせを含むもの）の留置の１４日後に、マウスから血液を回収した。腫瘍の切除およびＲ８４８をロードしたハイドロゲルまたはハイドロゲルなしによる処置の１．５時間、６時間、３日、および１４日後に、マウスから血液を回収した。他の実験においては、ＳＴＩＮＧ－ＲＲをロードしたハイドロゲルを用いた。治療に対する応答において産生された循環サイトカインのレベルを測定するために、血漿をEve Technologiesに送った。ＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－βの評価により、ＭＤ－３１パネルを補完した。
フローサイトメトリー：フローサイトメトリーは、BD LSRFortessa X-20（BD Biosciences）において行い、全ての抗体は、BioLegend、eBioscience、またはBD Biosciencesから購入した（表６）。BD GolgiPlugを含む白血球活性化カクテル（BD Biosciences）を用いて、脾細胞を刺激した。ＧＷＥＰＤＤＮＰＩ（純度＞９５％）、サバイビンの免疫優性ペプチド（アミノ酸６６－７４）は、New England Peptideから購入した。ＳＰＳＹＶＹＨＱＦ（純度＞９５％）、マウス白血病ウイルスエンベロープ糖タンパク質ｇｐ７０の免疫優性ペプチド（アミノ酸４２３－４３１）、は、New England Peptideから購入した。細胞内サイトカインおよび細胞溶解性分子の検査のために、GolgiPlug（BD Biosciences）を用いた。
血球数および肝酵素の評価：腫瘍の切除および治療剤の投与の１５日後、または腫瘍の切除および治療剤の投与の３日および１４日後に、マウスから血液を回収した。ＤＦＣＩ動物研究施設において、HEMAVET 950FSにより、血球数（ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球細胞、血小板、ディファレンシャル（differentials）、および赤血球細胞のインデックス）を定量した。血液から血清を単離し、IDEXX BioResearchにより肝酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴおよびＢＵＮ）を定量した。
統計学的方法：統計学的方法は、必要な試料サイズを予め決定するためには用いなかった。適切な統計学的試験が、実験群間の有意差を明らかにできるように、試料サイズは、パイロット実験の結果に基づいて選択した。GraphPad Prismソフトウェア、バージョン７．０１を用いて、統計学的分析を行った。データを、図の説明において示されるように、平均値±ＳＥＭとして表す。２群を比較する統計的有意差のために、両側独立ｔ検定を用いた。生存率の分析のために、ログランク（Mantel-Cox）検定を使用した。*ｐ≦０．０５、**ｐ≦０．０１、***ｐ≦０．００１、****ｐ≦０．０００１
例１．薬物送達組成物の調製
一連のハイドロゲルを調製して、有用な調製方法およびハイドロゲル系を構築するために必要とされる試薬の量を決定した。一般に、GLYCOSIL（登録商標）ヒアルロン酸およびEXTRALINK（登録商標）ポリエチレングリコールジアクリレートクロスリンカーを、TEFLON（登録商標）の鋳型中で組み合わせた。組み合わせた試薬を少なくとも１時間にわたり静置することにより、ハイドロゲルが形成した。ハイドロゲルの貯蔵弾性率は、レオメーターにより測定した。これらを、表１においてまとめる。
Figure 0007240311000016
ハイドロゲルはまた、アルギネートからも調製した。ハイドロゲル５を調製するために、２００μＬのアルギン酸ナトリウム溶液（amsbioから購入した約０．５～２．５％の溶液；製品コード：AMS.CSR-ABC-AL）を、１５μＬの１Ｍの塩化カルシウム溶液および目的の化合物（例えば、４０μＬのＰＢＳ中で溶解した１００μｇのＳＴＩＮＧ－ＲＲ）と混合した。類似の様式において、レシキモドを含むアルギネートハイドロゲルを調製した。Teflonの鋳型に、２００μＬのアルギン酸ナトリウム溶液（amsbioから購入した約０．５～２．５％の溶液、AMS.CSR-ABC-AL）を充填し、次いで２００μｇのレシキモド（２０μＬのＤＭＳＯ中で溶解したもの）を、その後１５μＬの１Ｍの塩化カルシウム（bioWORLD、40320005）を加えた。ハイドロゲルを、使用の前に、少なくとも３０分にわたり静置した。
薬物送達組成物の調製の一般的手順：１２０μＬのGLYCOSIL（登録商標）ヒアルロン酸（２．０％）を、TEFLON（登録商標）の鋳型（直径：９ｍｍ；高さ：３．２ｍｍ）中に注入した。任意に、適応免疫応答の活性化因子を、ＰＢＳ（３０μＬ）中で溶解し、鋳型に加えた。任意に、サイトカインをＰＢＳ（１０μＬ）中で溶解し、鋳型に加えた。任意に、自然免疫応答の活性化因子を水（１０μＬ）中で溶解し、鋳型に加えた。３０μＬのEXTRALINK（登録商標）ポリエチレングリコールジアクリレート（１２．５％）を、鋳型に加えた。混合物を、凝固のために少なくとも１時間にわたり静置した。
上の一般的手順に従って組成物を調製し、表２においてまとめる。表２において、Ｓ＝ＳＴＩＮＧアゴニスト（２’３’－ｃＧＡＭＰ）；ＳＴＩＮＧ－ＲＲ＝２’３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）；Ｉ＝ＩＬ－１５スーパーアゴニスト；Ｐ＝抗ＰＤ－１抗体；Ｒ８４８＝レシキモド。それぞれの用量は、別段に示されない限り、Ｓについては２５μｇ、Ｉについては１．５μｇ、およびＰについては１５０μｇであった。蛍光色素（例えばALEXA FLUOR（登録商標）750色素）を、デバイスのイメージングを可能にするために組成物に加えた場合もある（例えば、デバイスＦは、デバイス８＋１．２μＬのALEXA FLUOR（登録商標）750 Ｃ５－マレイミドであり、これをハイドロゲルに直接結合させた；図１）。この表中のデバイス（ならびにデバイスＦ）は、表１におけるハイドロゲル４について記載される方法に従って調製した。
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例２．生分解研究
７週齢のＢａｌｂ／ｃマウスに、１００，０００の４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞を（第４の乳腺脂肪体中に）同所性に播種した。１０日後、マウスを麻酔し、腫瘍を外科的に切除し、デバイスＦを反応部位に配置した。腫瘍の再発に起因して、マウスの大多数を安楽死させた。生存したマウスにおける組成物の存在を、イメージングを介して、１３週間の経過にわたりモニタリングした（図２）。この組成物は、安定であり、１３週間後において完全に生分解した（図３）。
４Ｔ１腫瘍を有する未処置のマウスは、それらの原発腫瘍から、腫瘍播種の７週間以内に死亡し（生存中央値４０日）、腫瘍の外科的切除は、このモデルにおいては、マウスが腫瘍の再発および転移に屈したため、あまり延命効果を提供しなかった（生存中央値４４日）（図４）。
さらなる研究において、デバイスＦを、腫瘍を播種していないか、またはこれを除去した５個体のマウスの乳腺脂肪体の付近に配置した。２０週間の経過にわたるイメージングを介して、マウスにおけるハイドロゲルの存在をモニタリングした（図５）。マウス中でのハイドロゲルは安定であり、２０週間後に５％未満が残存した（図６）。移植の部位をまた、組織病理学的分析に供した。認定された病理学者により、何らの異常も検出されず、このことにより、ハイドロゲルが高度に生体適合性であることを確認した。比較のために、蛍光色素溶液を局所投与し、このことにより、遊離の色素が、スキャフォールドと結合体化されていない場合、非常に迅速に拡散することを明らかにした（図７および８）。これらのデータは、架橋されたヒアルロン酸が、安定な生分解性デポーとして役立ち得ることを確認する。
例３．ハイドロゲル治療剤を含む組成物のイメージング
２’３’－ｃＧＡＭＰと結合体化したＦＩＴＣ、抗ＰＤ－１抗体に結合体化したALEXA FLUOR（登録商標）405色素、およびＩＬ－１５ｓａと結合体化したVIVOTAG（登録商標）680色素により、デバイス１を調製した。共焦点画像を得、３つ全てが、デバイス全体に分布していることを示した（図９）。
抗ＰＤ－１抗体と結合体化したALEXA FLUOR（登録商標）555色素、およびＩＬ－１５ｓａと結合体化したVIVOTAG（登録商標）680色素により、デバイス２を調製した。共焦点画像を得、抗ＰＤ－１抗体およびＩＬ－１５ｓａが、デバイス全体に分布していることを示した（図１０）。
例４．ハイドロゲル組成物からのin vitroでの治療剤の放出
例１における一般的手順に従って、ハイドロゲルを調製した。それらは、示されるペイロードのうちの１つまたは全てを含んだ。タンパク質放出動態の測定を容易にするために、蛍光色素をタンパク質と結合体化させた。ハイドロゲルを、３ｍＬのバッファー（ＰＢＳのみ、ＰＢＳにTween80（０．２％ｖ／ｖ）を加えたもの、またはＲＰＭＩに１０％ＦＢＳを加えたもののいずれか）中に浸漬して、３７℃で撹拌しながらインキュベートした。
示されたサンプリングの時点において、１ｍＬのバッファーを測定のために回収して、等容積のフレッシュなバッファーで置き換えた。アリコートを、蛍光プレートリーダーを用いて測定し、タンパク質濃度を検出した。アリコートをまた、ＨＰＬＣにより評価して、小分子濃度を検出した。
組成物中に組み込まれる治療剤および賦形剤を変更することにより、いくつかの組成物を調製した。デバイス３は、例１における一般的手順に従って調製した。このデバイスからの薬物放出を、ＰＢＳ、ＰＢＳ＋Tween80（０．２％ｖ／ｖ）、またはＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中で研究した。セレコキシブの放出は、ＰＢＳバッファー中で最も長く遅延した（図１１）。
デバイス４は、例１における一般的手順に従って調製した。このデバイスからの薬物放出を、ＰＢＳ、ＰＢＳ＋Tween80（０．２％ｖ／ｖ）、またはＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中で研究した。抗ＰＤ－１の放出速度は、３つ全てのバッファー中で同様であった（図１１）。
デバイス５は、例１における一般的手順に従って調製した。このデバイスからの薬物放出を、ＰＢＳ＋Tween80（０．２％ｖ／ｖ）またはＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中で研究した。ＩＬ－１５ｓａの放出速度は、これらのバッファーの両方において同様であった（図１１）。
デバイス６［ｃ－ジ－ＧＭＰ＋Ｉ＋Ｐ］は、例１における一般的手順に従って調製した。デバイス１［２’３’－ｃＧＡＭＰ＋Ｉ＋Ｐ］およびデバイス７［２’３’－ｃＧＡＭＰのみ］は、例1における一般的手順に従って調製した。これらのデバイスからの薬物放出を、ＰＢＳまたはＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中で研究した。ｃ－ジ－ＧＭＰおよび２’３’－ｃＧＡＭＰの放出速度は、これらのバッファーの両方において同様であった。２’３’－ｃＧＡＭＰの放出速度は、小分子が単独で処方されるか、タンパク質と共に処方されるかにかかわらず、同様である（図１２）。
デバイス１、４、５および７からの２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１抗体の放出速度のさらなる比較を、図１３において示す。放出動態は、ＰＢＳおよび培地において、ほぼ同一であり、in vitroでのシンク条件下において小分子についての数時間から生物学的薬剤についての数日間の範囲であった。化合物が単独でロードされたか、２つの他の化合物と組み合わせてロードされたかにかかわらず、結果は区別不能であったことから、複数のペイロードの包含は、任意の個々の分子の放出動態に影響を及ぼさなかった。
加えて、各デバイス中にロードされる薬物の量を変更することにより、デバイス４、５、７、および２２を調製した。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中での薬物送達デバイス７からの２’３’－ｃＧＡＭＰ（２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ）；ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中での薬物送達デバイス２２からのレシキモド（Ｒ８４８；１００μｇ、２００μｇ）；ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中での薬物送達デバイス４からの抗ＰＤ－１抗体（１５０μｇ、３００μｇ）；およびＰＢＳ（ｐＨ７．４）中での薬物送達デバイス５からのＩＬ－１５ｓａの放出速度を決定した。各実験において、放出速度についての薬物の濃度の依存性はほとんどなかった（図６５）。
ハイドロゲルのローディングおよび放出特性を、さらなる実験において試験した。リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中でのシンク条件下において、デバイス３（１５００μｇのセレコキシブ）、７（１００μｇのＳ）、１８、１９、２２および３０の放出動態は、小分子についての数時間から生物学的薬剤についての数時間の範囲であった（図３８Ａ～３８Ｆ）。次いで、ハイドロゲルが、小分子および生物学的薬剤の放出をin vivoで延長することを確認した。Ｃｙ７カルボン酸（Ｃｙ７－ＣＡ）を、その物理的特性がレシキモド（Ｒ８４８）のものと非常に似ているので、モデル小分子ペイロードとして用いた。Ｃｙ７－ＣＡを、腫瘍を有さないマウスに、溶液中で、または第４の乳腺脂肪体の付近に配置したスキャフォールド中にロードして投与した。マウスを、蛍光ＩＶＩＳイメージングにより評価し（図３７Ｂ）、データを定量下（図３７Ｃ）。溶液中でのフルオロフォアの投与の２時間以内に、シグナルのうちの約６０％の喪失が検出されたが、この量のシグナル減衰には、ハイドロゲル中にロードされたフルオロフォアについては、２４時間を要した。この時間経過にわたり、後者の群について、平均でおよそ３倍のシグナルの増大が存在した。
例５．例示的な薬物送達組成物のin vivoでの移植および評価
ハイドロゲルが、小分子および生物学的薬剤の放出をin vivoで持続させることを確認するために、蛍光標識されたバージョンの２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、または抗ＰＤ－１を、腫瘍を有さないマウスに、第４の乳腺脂肪体の付近への留置の後で、溶液中で、またはデバイス（蛍光標識されたデバイス４、５、および７）において投与した。マウスを、IVIS Spectrum In Vivoイメージングシステム（Perkin Elmer）を用いて蛍光ＩＶＩＳイメージングにより評価し（図１４～１６）、Living Imagingソフトウェア（Perkin Elmer）によりデータを分析および定量した（図１７）。シンク条件よりも生理学的に適切な環境について予測されたとおり、in vivoでの放出速度は、in vitroでのものと比較して長期の動態を示した。２’３’－ｃＧＡＭＰについて、ハイドロゲルを介する送達の後で局所的に残存するパーセンテージは、最初の２４時間にわたり試験された各時点において、平均して、遊離の化合物のもののほぼ２倍であった。ＩＬ－１５ｓａについて、ハイドロゲルを介する送達の後で局所的に残存するパーセンテージは、最初の１週間にわたり試験された各時点において、遊離の化合物のものの２倍よりもわずかに高かった。抗ＰＤ－１について、ハイドロゲルに対して溶液中での送達の後で局所的に残存するパーセンテージの差異は、はるかに最も顕著であり、これはおそらくは、分子のサイズによるものである（２’３’－ｃＧＡＭＰについての６７４ｇ／ｍｏｌおよびＩＬ－１５ｓａについての２９，４００ｇ／ｍｏｌに対して、１５０，０００ｇ／ｍｏｌ）。モノクローナル抗体について、溶液中で送達された化合物のほぼ全てが、１週間以内に投与の部位から拡散した。対照的に、抗体用量の三分の二よりも多くが、それがハイドロゲル中で送達された場合に、１週間を越えて投与の部位に残存した。ハイドロゲルは、抗体の存在を、投与の後少なくとも５週間まで延長する。これらのデータは、ハイドロゲルスキャフォールドが、溶液中の同じ化合物の局所送達と実質的に比較して、免疫調節性化合物の局所放出を持続させることができることを確認する。
表２において上で記載される一連の組成物を、in vivoで評価した。評価の各群において、７週齢のＢａｌｂ／ｃマウスに、１００，０００の４Ｔ１－Ｌｕｃ２同系乳癌細胞を（第４の乳腺脂肪体中に）同所性に播種した。１０日後、マウスを麻酔し、腫瘍を外科的に切除し、組成物を、反応部位に配置した。６週間の経過にわたるイメージングを介して、腫瘍の再発および転移をモニタリングした。表３は、これらの研究の結果をまとめる。マウスの研究のイメージングを、図１８～２９、３２～３３および３９において示す。さらなるイメージング研究を、図３０～３１および３４～３６において示す。
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 ａ：溶液処方物－ＩＰ注射；ｂ：溶液処方物－ＩＶ注射；ｃ：溶液処方物－局所投与
対照実験は、反応部位において組成物を移植しなかった場合、腫瘍再発率が高かった（８０％）ことを示す。デバイス８（治療剤を含まないハイドロゲル４）の移植は、同様の結果をもたらした（７７％の再発）。デバイス２の移植は、高い再発率をもたらした（８６％）。残りの組成物は、一般に、低い～中程度の腫瘍再発を示した。特に、２’３’－ｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストを含んだ組成物は、特に有効であり、驚異的に低い腫瘍再発をもたらした。腫瘍反応部位における移植によるハイドロゲル組成物の投与は、処方物を溶液として全身または局所投与した場合よりも高い効力を提供した。例えば、溶液として注射された（ＩＶまたはＩＰまたは局所）デバイス１は、ハイドロゲルの移植よりもはるかに高い腫瘍再発をもたらした（図３２および３３；６７％または６９％または５４％対１７％）。
しかし、免疫応答を促進し得るＩＬ－１５スーパーアゴニスト、抗ＰＤ－１、および小分子治療剤のサブセット（ＤＭＳＯ中での溶解を必要とするもの）の、ハイドロゲル組成物中への処方は、より有効性が低い結果を提供した（図３０）。これらの小分子治療剤は、セレコキシブ（ＣＯＸ２阻害剤）およびＥＷ７１９７（ＴＧＦβＲ阻害剤）を含む。
加えて、研究は、ＤＭＳＯのハイドロゲル組成物中への組み込みが、そうでなければ有効な組成物の効力を低下させたことを示し（図３１）、したがって、有機溶媒が、組成物中でのタンパク質に対して有害な効果を有し得ることを示唆している。図３１は、腫瘍再発が、ｃ－ジ－ＧＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、抗ＰＤ－１抗体、およびＤＭＳＯを含む処方物について、ＤＭＳＯを含まない同じ組成物よりもはるかに高かったことを示す。
機構的な展望から、実験は、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＣＤ４＋Ｔ細胞が、全て、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１の組み合わせにより媒介される抗腫瘍効果に寄与し得ることを示唆する（図３４～３６）。
全体として、自然免疫応答の活性化因子（例えばＳＴＩＮＧアゴニスト）、サイトカインまたはケモカイン（例えばＩＬ－１５スーパーアゴニスト）、および適応免疫応答の活性化因子（例えば抗ＰＤ－１抗体）の三重の組み合わせを有する組成物は、予想外に高い処置マウスの生存率を示す（図２３）。ＳＴＩＮＧアゴニストの代わりにＲ８４８などのＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニストを含んだ組成物もまた、特に有効であり（図２７）、抗ＰＤ－１の代わりにアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体を含んだ組成物も同様であった（図２４）。予想外なことに、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはＩＬ－１５ｓａの用量を二倍にすることにより、これら２つの分子のいずれかが、単剤治療として有効であり得ることが示され、これは、抗ＰＤ－１については観察されなかった（図３９）。評価された組成物は、以下を含んだ：局所、ＩＶまたはＩＰで投与されたＳＴＩＮＧアゴニスト＋ＩＬ－１５スーパーアゴニスト＋抗ＰＤ－１抗体の組成物。評価されたデバイスは、例示的なデバイス１、２、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、および１９を含んだ。マウスの体重もまた、これらの実験全体にわたり、ハイドロゲル組成物の移植により、ほぼ影響を受けず、このことは、ハイドロゲル組成物の安全性および非毒性を示している（図８０Ｂ）。腫瘍が再発または転移したが、免疫系がその後これらの病変を排除したと考えられる、いくつかの例が存在する。
例６．例示的な薬物送達デバイスの持続的局所放出は、腫瘍の再発および転移を予防する
メスＢＡＬＢ／ｃＪマウスに、その第四乳腺脂肪体において、４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所性に播種した。９日後、生物発光ＩＶＩＳイメージングによりマウスをイメージングして、腫瘍のサイズが動物全体にわたり一致し、群への無作為化が可能であったことを確認した。腫瘍播種後の第１０日において、腫瘍（約１００ｍｍ３）を切除し、腫瘍反応部位においてデバイス１を配置した。対照は、処置なし（偽）、空のハイドロゲル（デバイス８／ハイドロゲル４）、または腹腔内注射、静脈内注射、または局所投与を介する溶液中の三重の組み合わせ（Ｓ＋Ｉ＋Ｐ）の送達を含んだ。腫瘍負荷を、毎週、ＩＶＩＳイメージングを介してモニタリングし、局所腫瘍再発が、デバイス１を介して三重の組み合わせを投与した場合に最も効果的に予防されたことを確認した（図４２、４３）。注目すべきことに、手術の時点までに肺転移が既に確立されており、三重の組み合わせの持続的局所放出は、やはり、既存の転移性病変を根絶した唯一の条件であった（図４２、４３）。三重の組み合わせをロードしたハイドロゲル（デバイス１）がマウスの大多数に耐久性のある延命効果を与えたことから、ＩＶＩＳイメージングは、生存の延長についての有意義な代理を提供した（図４４）。これらのデータは、溶液中の化合物の投与と比較して、免疫調節性ペイロードの持続的局所放出を有することの有用性を強調する。
デバイス２、９～１６および２０の効力をまた、同じ実験条件下において評価した。２’３’－ｃＧＡＭＰおよびＩＬ－１５ｓａを、アイソタイプ対照抗体と組み合わせて、例示的な薬物送達デバイス２０を形成させた。これらの研究の結果を、図４５～５２において示す。２’３’－ｃＧＡＭＰおよびＩＬ－１５ｓａの補完として、抗ＰＤ－１は、アゴニスト抗ＣＤ１３７またはアゴニスト抗ＣＤ４０のいずれよりも長い延命効果を付与した（図４６および図４９Ａ～４９Ｃ）。ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋Ｔ細胞に対して共刺激性シグナルを提供する抗ＣＤ１３７もまた、利益を提供した。対照的に、Ｂ細胞、樹状細胞および骨髄細胞に対して共刺激性シグナルを提供し、Ｔ細胞媒介性免疫の不在下においてすら有効な抗ＣＤ４０は、２’３’－ｃＧＡＭＰおよびＩＬ－１５ｓａ単独と比較して、大して影響を有しなかった（図５０～５２）。この研究において観察された結果と一致して、化学療法により増強される抗ＣＤ４０の活性は、ＳＴＩＮＧ経路に依存しないことが示された。
２’３’－ｃＧＡＭＰおよび抗ＰＤ－１に対する補完として、ＩＬ－１５ｓａは、ＩＬ－２１よりも長い延命効果を付与した（図４７および４９Ａ～４９Ｃ）。ＩＬ－２１は、Ｂ細胞、ＮＫ細胞およびＴ細胞の増殖を促進するが、樹状細胞の機能および生存を限定するので、免疫の多面的調節因子である。その活性が文脈依存的なこの多面的サイトカインは、２’３’－ｃＧＡＭＰおよび抗ＰＤ－１単独と比較して、大して影響を有しなかった（図５０～５２）。ＩＬ－１５ｓａおよび抗ＰＤ－１に対する補完として、２’３’－ｃＧＡＭＰは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７／８アゴニストＲ８４８、ＴＬＲ９アゴニストＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＴＬＲ３アゴニストポリ（Ｉ：Ｃ）よりも長い延命効果を付与した（図４８および４９）。これらのＴＬＲの各々の活性化は、Ｉ型インターフェロンの産生を刺激し得、これらのアゴニストは、がんワクチンのためのアジュバントとしてしばしば用いられる。核酸ベースのアゴニストＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびポリ（Ｉ：Ｃ）は、ＩＬ－１５ｓａおよび抗ＰＤ－１単独と比較して、大して影響を有しなかった（図５０～５２）。Ｒ８４８は、２’３’－ｃＧＡＭＰよりは低いが、自然免疫活性化因子として有意義な利益を付与した。前者は、局所腫瘍再発を予防することにおいて同様に有効であったが、一方で、肺転移と戦うことにおいては有効性がより低かったので、Ｒ８４８で処置された数個体のマウスは、より後の時点において疾患に屈した。これらのデータは、これらの免疫調節剤が、確立された抗腫瘍免疫に対して効果を有することを示唆する。特に、対での組み合わせのうちの最も有効性が低いものが、２’３’－ｃＧＡＭＰを含まないものであったことから、Ｉ型インターフェロンの有効誘導因子の包含が有用であると考えられる（図５０～５２）。
また、免疫療法剤の持続的局所放出により増強された抗腫瘍免疫応答の根底にある細胞および経路を見分けるために、実験を行った。上記の腫瘍の播種および切除の手順を繰り返したが、反応部位においてデバイス１を配置することに加えて、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞を枯渇させるか（図５３）、またはインターフェロンアルファ受容体１（ＩＦＮＡＲ１）を中和することにより、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達を阻害した。ＩＶＩＳイメージングは、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＩ型インターフェロンシグナル伝達が、全て、腫瘍の再発および転移を予防することにおいて有用であることを示した（図５４および５６）。群間の最も明らかな差異は、手術後の最初の週における転移の拒絶におけるＮＫ細胞の関与であった。以前と同様に、ＩＶＩＳイメージングにより観察された再発は、長期の利益に対する影響に相当した；自然または適応免疫系が損なわれた全ての群におけるマウスは、周術期のセッティングにおける三重の組み合わせ（デバイス１）の持続放出の後で、低下した生存率を示した（図５５）。
デバイス１による処置の後での免疫細胞サブセットの間の細胞および分子の変化を精査するために、脾臓における白血球の組成、活性化状態および機能を評価した。フローサイトメトリー分析のために、手術の３または１４日後に、マウスから脾臓を回収した。初期の時点について、自然免疫系の備え、特にＮＫ細胞および樹状細胞を評価した。高エフェクター（ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ２７＋）および終末（terminal）エフェクター（ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ２７－）の両方の活性化されたＮＫ細胞の数が、デバイス１の三重の組み合わせの持続放出の後で増加し、ＮＫＧ２ＤおよびＫＬＲＧ１を発現するＮＫ細胞の数も同様であった（図５７Ａ）。同様に、強力な抗腫瘍免疫の生成のために有用なＣＤ１０３＋クラスの樹状細胞、および大量のＩ型インターフェロンを産生することが知られているＢ２２０＋ＰＤＣＡ１＋クラスの形質細胞様樹状細胞を含む、樹状細胞の数が増加した（図５７Ｂ）。樹状細胞は、共刺激分子ＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６を発現し、このことは、それらが活性化されていたことを示す。
これらの樹状細胞は、Ｔ細胞区画により証明されるように、手術の後第１４日において、強力な適応抗腫瘍応答を誘導する。ＣＤ６９、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０およびＩＣＯＳを含む活性化のマーカーを発現するＣＤ４＋ＦｏｘＰ３－Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増大を検出した（図５７Ｃ）。デバイス１による処置はまた、症促進性サイトカインＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＩＦＮ－γを発現するＴ細胞、ならびに細胞溶解性分子グランザイムＢの割合を、空のハイドロゲルによる処置と比較して増加させた（図５７Ｄ）。Ｔ細胞が腫瘍関連抗原を機能的に認識したことを確認するために、処置群および対照群から単離した脾細胞を、４Ｔ１細胞により発現されるサバイビンの免疫優性ペプチド（アミノ酸６６－７４）であるＧＷＥＰＤＤＮＰＩで再刺激した。ＧＭ－ＣＳＦおよびグランザイムＢを発現する、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３－Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の数の増加が観察された（図５７Ｅ）。これらのデータは、デバイス１の周術期送達により誘導される全身性の抗腫瘍免疫応答の振幅、強力さ、および特異性を確認する。
肺において既に発生していた転移を除去する治療の能力を前提として、手術の１４日後に回収した肺における白血球の組成もまた検査した。デバイス１で処置されたマウスの間で、Ｂ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、および樹状細胞の数の増加が検出された（図５９）。これらのデータは、転移の根絶の原因である特定の機序を示唆するものではないが、それらは、やはり、本明細書において記載される治療剤の持続放出が、広範な全身性抗腫瘍免疫応答を促進するという考えを支持する。
自然および適応免疫細胞の活性化に関与する可溶性因子についての知見を得るために、末梢血におけるサイトカインのレベルを測定した。手術の後第１４日において、血漿を回収し、その後、マルチプレックスレーザービーズ技術により分析した。ＩＦＮＡＲ１の中和の後の効力の喪失と一貫して、ＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－βの両方のレベルが、三重の組み合わせを含むハイドロゲルによる処置の後で、空のハイドロゲルと比較して、著しく上昇したことが観察された（図５７Ｆ）。ＩＬ－１２、ＩＬ－３およびＩＬ－７、ならびにケモカインＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２およびＣＣＬ５を含む、いくつかの他の可溶性の免疫のメディエーターのレベルもまた、顕著に増大した（図５８）。これらの結果は、抗腫瘍免疫の拡張的誘導を示す。
効力実験もまた行い、親４Ｔ１乳癌細胞を同所性に播種したメスＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおいて、デバイス１の三重の組み合わせが有効であったことを示した（図６０）。重要なことに、これらの細胞は、Ｌｕｃ２導入遺伝子を含まない。
効力実験はまた、治療上の利益のために、薬物送達デバイス（例えばデバイス１）の手術中留置が必要とされることを示した。腫瘍が外科的に取り除かれない場合、ハイドロゲルが腫瘍周囲に配置された場合であっても、効力は失われる（図６１および６２）。
さらなるＳＴＩＮＧアゴニストもまた、薬物送達デバイスの構成成分として有効であった。ＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）（本明細書においてまたＳＴＩＮＧ－ＲＲとも称される）をＩＬ－１５ｓａおよび抗ＰＤ－１抗体と共に組み込んだデバイス２１は、４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所性に播種したメスＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおいて有効であった（図６３および６４）。
治療剤のさらなる組み合わせを、例示的な薬物送達デバイス２７（各１５０μｇの抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ４抗体）ならびに２８（５０μｇのレシキモド＋各１５０μｇの抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ４抗体）に組み込んだ。これらのデバイスの両方がまた、４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を第四乳腺脂肪体において同所性に播種したメスＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける、腫瘍の切除および移植の後で、腫瘍の再発および転移を予防する能力を示した（図７２および７３）。
例７．例示的な単剤治療薬物送達デバイスの持続的局所放出は、腫瘍の再発および転移を予防する
単一の治療剤を含むいくつかの薬物送達デバイスを調製して評価した。メスＢＡＬＢ／ｃＪマウスに、その第四乳腺脂肪体において、４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所性に播種した。デバイスを、手術中に、上記のとおりマウスの腫瘍反応部位において移植した。評価された治療剤／デバイスは、以下を含んだ：薬物送達デバイス７において２’３’－ｃＧＡＭＰ（５０μｇ、１００μｇ）；薬物送達デバイス２３においてＳＴＩＮＧ－ＲＲ（５０μｇ）；架橋されたヒアルロン酸をアルギネートで置き換えた薬物送達デバイスにおいて、ＳＴＩＮＧ－ＲＲ（１００μｇ）；デバイスの形成のためにレシキモドを水中で溶解した薬物送達デバイス２２において、レシキモド（５０μｇ、１００μｇ、２００μｇ）；デバイスの形成のためにレシキモドをＤＭＳＯ中で溶解した薬物送達デバイス２２において、レシキモド（２００μｇ）；薬物送達デバイス５においてＩＬ－１５ｓａ（３μｇ）；薬物送達デバイス４において抗ＰＤ－１抗体（３００μｇ）；薬物送達デバイス２４においてＩＦＮ－α（１５μｇ）；薬物送達デバイス２５においてＩＦＮ－β（３μｇ）；薬物送達デバイス２６においてＩＦＮ－γ（３０μｇ）；薬物送達デバイス２９においてＭ－ＴｒｉＤＡＰ（３００μｇ）；デバイスの形成のためにレナリドミドを水中で溶解した薬物送達デバイス３０において、レナリドミド（２００μｇ）；および、デバイスの形成のためにレナリドミドをＤＭＳＯ中で溶解した薬物送達デバイス３０において、レナリドミド（２００μｇ）。
結果は、単剤治療デバイスは、効力を提供し得るが、有効性の範囲が観察されたことを示した（図６６～７３）。アルギネートのハイドロゲルとしての使用は、他の生体材料から誘導されたハイドロゲルから放出された免疫療法もまた効力を付与することができることを確認する。デバイス２２の処方におけるＤＭＳＯの使用はまた、有機溶媒（例えばＤＭＳＯ）が、デバイスの効力に負の影響を及ぼさない場合もあることを示した。全体として、多様な治療剤およびデバイスが、良好な効力を提供した。
２’，３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）（ＳＴＩＮＧ－ＲＲ）を含むデバイス２３を、さらに評価した。腫瘍反応部位に配置されたスキャフォールドからのＳＴＩＮＧ－ＲＲ（１００μｇ）の持続的周術期放出は、ＳＴＩＮＧアゴニストの局所送達よりも高い局所腫瘍の再発および遠位への転移の予防を付与した（図７４および７５）。デバイス２３からのＳＴＩＮＧ－ＲＲの持続放出はまた、血中のサイトカインのレベルを変化させる（図７８）。
上記の腫瘍の播種および切除の手順を繰り返した。デバイス２３を反応部位において配置することに加えて、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞を枯渇させるか、インターフェロンアルファ受容体１（ＩＦＮＡＲ１）を中和することにより、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達を阻害した。ＩＶＩＳイメージングは、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＩ型インターフェロンシグナル伝達が、全て、瘍の再発および転移を予防することにおいて有用であることを示し（図７６および７７）、このことは、自然および適応免疫系の両方の備えが、ＳＴＩＮＧ－ＲＲの投与により観察される効力のために有用であることを示唆している。興味深いことに、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＳＴＩＮＧ－ＲＲ単剤治療の治療効力に、２’３’－ｃＧＡＭＰ、ＩＬ－１５ｓａ、および抗ＰＤ－１の三重の組み合わせよりも大きく関与していると考えられる。
例８．自然免疫のアゴニストの長期局所放出は、腫瘍の再発および転移を予防する
これらの免疫調節性化合物の放出がin vivoで局所的に延長され得ることを確認したので、治療のセッティングにおけるかかる長期送達の有用性を評価することを目的とした。メスＢＡＬＢ／ｃＪマウスに、その第四乳腺脂肪体において、４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所性に播種した。９日後、生物発光ＩＶＩＳイメージングによりマウスをイメージングし、これは、腫瘍のサイズが動物全体で一致し、群への無作為化が可能であることを確認した。腫瘍播種後の第１０日において、腫瘍（約１００ｍｍ３）を切除し、デバイス（３（１５００μｇのセレコキシブ）、１８、１９、２２、２３、３０または３１）を、腫瘍反応部位に配置した。毎週、ＩＶＩＳイメージングにより、腫瘍負荷をモニタリングし、ハイドロゲルを介して自然免疫のアゴニスト（ＳＴＩＮＧ－ＲＲまたはＲ８４８）を投与した場合に（図８３Ａ）局所腫瘍再発が最も有効に予防されたことを確認した。
ＳＴＩＮＧアゴニストであるＳＴＩＮＧ－ＲＲは、腫瘍に存在する樹状細胞によるＩｆｎ－βの産生を誘導し、これは、自然に腫瘍により開始されるＴ細胞のプライミングのために必要とされる。この分子は、現在まで、無処置の原発腫瘍の不在下においては調査されていない。Ｒ８４８は、形質細胞様樹状細胞によるＩ型インターフェロンおよび共刺激分子の発現、ならびに通常の樹状細胞の表現型成熟を誘導する、ＴＬＲ７／８アゴニストである。それは、典型的には、ワクチンアジュバントとして、またはウイルス性もしくは腫瘍性の皮膚病変の処置のための局所ゲルとして用いられるが、同様に、腫瘍内注射または局所適用以外のセッティングにおいては先には試験されていない。
注目すべきことに、肺転移は、手術の時間までに既に確立されており、自然免疫のアゴニストの長期局所放出は、やはり、既存の転移性病変を根絶した唯一の条件であった（図８３Ａ）。自然免疫のアゴニストのうちの１つをロードしたハイドロゲルのみが、マウスの大多数に対して耐久性のある延命効果を付与したことから（図８３Ｂ～８３Ｄ）、ＩＶＩＳイメージングは、長期生存率についての有意義な代理を提供した。これらのデータは、適応免疫系を活性化すること（免疫チェックポイント遮断または免疫調節性イミド薬物（ｉＭｉＤ）を介して）、または免疫抑制性骨髄細胞を阻害すること（セレコキシブ）は、周術期のセッティングにおいて単剤治療として効力を付与するためには不十分であることを示す。ＩＬ－１５ｓａは、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５Ｒαスシ（sushi）ドメインの高度に強力な複合体であって、ＮＫ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞を著しく増殖させ、中程度の利益を与え、このことは、エフェクター細胞の増殖を駆動させることは、Ｉ型インターフェロンを産生する上流の細胞を刺激することよりは重要ではないことを示唆している。
例９．自然免疫のアゴニストは、ハイドロゲルから局所的に放出される場合にのみ有効である
ハイドロゲルからの長期放出が観察された効力のために有用であったことを確認するために、自然免疫のアゴニストの多様なさらなる投与の様式を比較した。デバイス２２（２００μｇのＲ８４８）による処置のために、ハイドロゲルなしの対照に加えて、以下の群を評価した：ハイドロゲル（単回用量）、毎週の静脈内注射（２００μｇのＲ８４８）、毎週の腹腔内注射（２００μｇのＲ８４８）、および空のハイドロゲルの留置と組み合わせた溶液中の局所送達（単用量２００μｇのＲ８４８）（図８４Ａ）。延命効果は、Ｒ８４８をハイドロゲル中にロードした場合にのみ観察された。溶液中でのＲ８４８の送達により得られる効力が、毎週の投与の用量間のウィンドウが長すぎるという事実のせいで失われたのではないことを確認するために、連続した３日間にわたり、毎日の腹腔内注射を行った。複数回のＲ８４８の全身投与は、劇的な体重減少をもたらしたにもかかわらず（図８５Ｂ）、強力な延命効果を付与することができなかった（図８５Ａ）が、一方、ハイドロゲルから放出されるＲ８４８は、よく耐容された（図９７）。同様に、その天然のアナログである２’３’－ｃＧＡＭＰ（デバイス７（１００μｇのＳ）；図８６）よりも相当により強力であるＳＴＩＮＧ－ＲＲ（デバイス２３）による処置について、マウスの大多数の間で耐久性のある延命効果を誘導するために、ハイドロゲルを介する送達が必要とされた（図８４Ｂおよび図７４）。
注目すべきことに、ハイドロゲルからのＲ８４８またはＳＴＩＮＧ－ＲＲの周術期送達は、いずれかの化合物の腫瘍内（ＩＴ）注射（これは、生存率を延長しなかった）よりも優れていた（図８４Ｃ～８４Ｄ）。この知見は、注目すべきである。なぜならば、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが、現在臨床試験において腫瘍内投与されているからである；周術期投与は、優れた結果をもたらし得、外面的にアクセス可能な病変に限定されない。臨床への橋渡しに関して有用性を示すために、ハイドロゲル中にロードされたＳＴＩＮＧ－ＲＲの効力が、１週間の４℃での冷蔵貯蔵の後で保持されることを検証した（デバイス２３；図８７）。
ある態様において、免疫療法剤をロードしたハイドロゲルの手術中留置が、治療上の利益のために必要とされる。Ｒ８４８（デバイス２２）またはＳＴＩＮＧ－ＲＲ（デバイス２３）のいずれかをロードされたハイドロゲルの切除されていない腫瘍の近傍への留置は、延命効果をもたらさず（図８８Ａ～８８Ｂ）、このことは、介入が、確立された腫瘍を処置しているのではなく、外科的切除後の微小環境を改変しているという考えを支持している。集合的に、これらの結果は、溶液中での化合物の投与（全身性であっても、反応部位への局所的なものであっても、または腫瘍中への直接的なものであっても）と比較して、腫瘍反応部位において免疫調節性ペイロードの長期の局所放出を有することの有用性を強調する。
白血球動員に対する免疫刺激を評価するために、ハイドロゲルに、抗腫瘍免疫を媒介することにおいて中心的であることが知られているケモカイン：Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ５、およびＣｘｃｌ１０をロードした（デバイス３２～３４）。Ｃｃｌ４は、ＣＤ１０３＋樹状細胞の動員にとって重要であり、一方、ＣＣＬ５およびＣＸＣＬ１０は、Ｔ細胞を動員し、ＳＴＩＮＧ経路の構成的な活性化を示すＤＮＡ損傷応答欠損乳房腫瘍において上方調節される。興味深いことに、ケモカインのうちのいずれも、延命効果を付与せず（図８４Ｅ）、抗ＰＤ－１および抗ＣＴＬＡ－４の組み合わせ免疫チェックポイント遮断も同様であった（デバイス２７（３００μｇの各抗体）；図８９）。同様に、ハイドロゲル中にロードされたパクリタキセル（デバイス３５）またはドキソルビシン（デバイス３６）のいずれも、ドキソルビシンは癌細胞によるＩ型インターフェロンの自己産生をもたらす免疫原性の細胞死を誘導することが報告されているという事実にもかかわらず、効力をもたらさなかった（図８４Ｆ）。まとめると、これらのデータは、十分なレベルのＩ型インターフェロンおよび／または他の成熟に関連する表現型決定因子（共刺激分子の発現など）の産生をもたらす、自然免疫細胞の直接的なアゴニズムは、処置されたマウスの大多数において治癒的な成績を達成するための要件であり得ることを示唆する。
例１０．自然および適応免疫系の両方の備えの活性化は、観察された効力のために有用である
Ｒ８４８およびＳＴＩＮＧ－ＲＲが自然免疫細胞を活性化する一方で、これらの化合物の長期の局所放出により増強された抗腫瘍免疫応答の根底に、特定の下流の細胞または経路が存在するか否かを見分けるための探求を行った。この目的のために、上記の腫瘍の播種および切除の手順を繰り返したが、反応部位においてＲ８４８またはＳＴＩＮＧ－ＲＲをロードしたハイドロゲルを配置することに加えて、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞を枯渇させたか（図５３）、またはインターフェロンアルファ受容体１（ＩＦＮＡＲ１）を中和することにより、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達を阻害した。生存率の研究は、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＩ型インターフェロンシグナル伝達は、全て、腫瘍の再発および転移を予防するために有用であることを示した。全ての群における自然または適応免疫系が損なわれたマウスは、周術期のセッティングにおける自然免疫のアゴニストの長期放出の後で、低下した生存率を示した（図９０Ａ～９０Ｂ）。
限局されたＲ８４８の送達の後での免疫細胞サブセットの間での細胞および分子の変化を精査するために、脾臓における白血球の組成、活性化状態および機能を評価した。フローサイトメトリー分析のために、手術の３日後および１４日後に、マウスから脾臓を回収した。初期の時点（「開始期（priming phase）」）について、自然免疫系の備え、特にＮＫ細胞および樹状細胞に注目した。活性化された（ＣＤ６９＋、ＫＬＲＧ１＋）ならびに高エフェクター（ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ２７＋）のＮＫ細胞の数は、Ｒ８４８による処置の後で増加した（デバイス２２；図９１Ａ）。交差提示（cross-presentation）および強力な抗腫瘍免疫の産生のために重要なＣＤ８＋およびＣＤ１０３＋樹状細胞、ならびに大量のＩ型インターフェロンを産生するＢ２２０＋ＰＤＣＡ１＋形質細胞様樹状細胞の数の増加が、同様に観察された（図９１Ｂ）。Ｒ８４８への暴露の後で、より多くの樹状細胞が、共刺激分子ＣＤ４０およびＣＤ８６ならびにＭＨＣＩＩを発現し、このことは、それらが活性化されたことを示している。ＳＴＩＮＧ－ＲＲを含むハイドロゲルで処置されたマウスから単離されたＮＫ細胞および樹状細胞について、同様の知見が観察され（デバイス２３；図９２Ａ～９２Ｂ）、このことは、観察された治療効力に対する自然免疫を活性化することの有用性を支持している。
これらの樹状細胞は、Ｔ細胞区画により証明されるように、手術の後第１４日において、強力な適応抗腫瘍応答を誘導する。ＣＤ６９およびＧＩＴＲを含む活性化のマーカーを発現するＣＤ４＋ＦｏｘＰ３－Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増大が検出された（図９１Ｃ）。有効ながん免疫療法のために、全身性免疫が必要とされ、Ｌｙ６ＣおよびＣＤ６２Ｌ（図９１Ｄ）を共発現するセントラルメモリー様ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加が確認され、これは、有効な治療により、より一般的（prevalent）となることが示されている。Ｒ８４８をロードしたハイドロゲルの移植による腫瘍再発および肺転移の阻害が、腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の全身性の増殖と関連しているか否かを評価するために、処置群、および４Ｔ１細胞により発現されるマウス白血病ウイルスエンベロープ糖タンパク質ｇｐ７０の免疫優性ペプチド（アミノ酸４２３－４３１）であるＳＰＳＹＶＹＨＱＦによる対照群から単離された脾細胞を、再刺激した。炎症促進性サイトカインＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、およびＧＭ－ＣＳＦ、ならびに細胞溶解性分子グランザイムＢを発現するＴ細胞の割合は、Ｒ８４８を含有するハイドロゲルで処置されたマウスの間で増大した（図９１Ｅ）。これらのデータは、Ｒ８４８をロードしたハイドロゲル（デバイス２２）の周術期送達により誘導される全身性の抗腫瘍免疫応答の振幅、強力さ、および特異性を確認する。
肺において既に発症した転移を除去する治療の能力を前提として、手術の３および１４日後に回収した肺における白血球の組成もまた検査した。Ｒ８４８をロードしたハイドロゲルで処置されたマウスの間でＢ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および樹状細胞の数の増加が検出された（デバイス２２；図９３Ａ～９３Ｂ）。これらのデータは、転移の根絶の原因である特定の機構を示唆しないが、一方で、それらはやはり、Ｒ８４８の長期放出が広範な全身性抗腫瘍免疫応答を促進するという考えを支持する。
自然および適応免疫細胞の活性化に関与する可溶性因子についての知見を得るために、末梢血におけるサイトカインのレベルを測定した。手術後の複数の時点において、血漿を回収し、その後、マルチプレックスレーザービーズ技術により分析した。ＩＦＮＡＲ１の中和の後の効力の喪失と一貫して、Ｒ８４８を含有するハイドロゲル（デバイス２２）による処置の後で、ハイドロゲルなしと比較して、ＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－βの両方のレベルが、著しく上昇したことが観察された（図９１Ｆ）。ＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）、ＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）、およびＩＬ－１５を含むいくつかの他の可溶性の免疫のメディエーターのレベルもまた、顕著に増大した（図９１Ｇおよび表４）。まとめると、これらの結果は、抗腫瘍免疫の拡張的誘導を示す。実際に、生存したマウスに再チャレンジすることにより、メモリー応答の誘導が確認され、それらの１００％が、新たに播種された４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を拒絶した（図９４Ａ）。
類似の手順におけるＳＴＩＮＧ－ＲＲ（デバイス２３）の評価により同様の結果を達成した（表５）（図９４Ｂ）。
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例１１．安全性研究
ハイドロゲル（ハイドロゲル４；デバイス８）ならびに治療剤をロードしたハイドロゲル（例えば、例示的なデバイス１、２、９、１０）の安全性を確認した。腫瘍切除および空のまたはロードしたスキャフォールドの留置の１５日後に血清を回収し、血液パネル分析に供した。血液の組成は、デバイス１から放出された三重の組み合わせにより、影響を受けなかった（図７９）。いかなる全身性毒性もないことを、処置群にわたり血中の肝酵素（ＡＳＴ、ＡＣＴおよびＢＵＮ）の変化がないことにより確認した（図８０Ａ）。同様に、体重は、試験された全ての群にわたり一致し、予測されたとおり、手術の後で唯一の減少が一過性に観察された（図８０Ｂ）。
同様の様式において、デバイス２３およびＳＴＩＮＧ－ＲＲの投与の安全性を示した。デバイス１、２、８、９、１０について上記の実験を繰り返し、血液の組成は、デバイス２３による処置により影響を受けなかった（図８１）。この実験において、ＳＴＩＮＧ－ＲＲを含む溶液を、デバイス８の留置と組み合わせて局所投与した。全身性の毒性がないこともまた、血中の肝酵素（ＡＳＴ、ＡＣＴおよびＢＵＮ）の変化がないこと（により確認した図８１）。体重は、ハイドロゲルとしてアルギネートを含む、デバイス２３で処置されたマウスに加えて、試験されたいくつかの群にわたり一致し、予測されたとおり、手術の後第１週において唯一の減少が観察された（図８２）。
Ｒ８４８およびＳＴＩＮＧ－ＲＲにより、さらなる安全性研究を行った。腫瘍切除およびハイドロゲルなし、空のハイドロゲル＋薬物（２００μｇのＲ８４８または１００μｇのＳＴＩＮＧ－ＲＲ）の局所送達、または薬物をロードしたハイドロゲル（デバイス２２または２３）の留置の３日後または１４日後に、血清を回収し、血液パネル分析に供した。血液の組成は、処置により影響を受けなかった（図９５Ａ～９５Ｂ）。いかなる全身性毒性もないことを、処置群にわたり、血中の肝酵素（ＡＳＴ、ＡＣＴおよびＢＵＮ）の変化がないことにより確認した（図９６Ａ～９６Ｂ）。同様に、体重は、試験された全ての群にわたり一致し、予測されたとおり、手術の後で唯一の減少が一過性に観察された（図９７）。
例１２．自然転移のさらなるモデルにおいて効力を確認する
周術期免疫療法剤の延長された限局された送達の広範な有用性もまた示した。先に報告されたとおり、親４Ｔ１細胞株が、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞としてＲ８４８をロードしたハイドロゲル（デバイス２２；図９８）に対して応答性であることを確認することに加えて、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、はやり自然に肺に転移するＢ１６－ＢＬ６黒色腫細胞またはＬＬＣ肺癌細胞を皮下で播種した。腫瘍容積が約６００ｍｍ３に達した場合、腫瘍を外科的に切除した。やはり、Ｒ８４８をロードしたハイドロゲル（デバイス２２）またはＳＴＩＮＧ－ＲＲ（デバイス２３）を投与されたマウスの間で、長期延命効果が観察された（図９９Ａ～９９Ｃ）。
加えて、塩化カルシウムを用いてイオンにより架橋されたアルギネートからハイドロゲルを生成し、さらなる生体材料を用いて、自然免疫のアゴニストの延長された限局された送達を達成することができることを立証した。アルギネートベースのハイドロゲルは、ヒアルロン酸ベースのハイドロゲルのものと同様のＲ８４８のin vitroでの放出プロフィールを示し（図１００）、同様の延命効果を付与した（図９９Ｄ）。
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本明細書において記載されるデータは、腫瘍反応部位に配置されたハイドロゲルからの免疫療法剤の長期放出が、局所腫瘍再発を予防し、既存の転移を根絶する全身性抗腫瘍免疫を誘導することができることを示す。かかる治療は、アジュバント免疫療法よりもすぐれていることが示されているネオアジュバント免疫療法を含む、既存の治療に対して有利であり得る。いかなる仮説によっても拘束されないが、この相対的利益は、腫瘍抗原の存在が腫瘍反応性Ｔ細胞の増殖にとって重要であるという事実に起因すると考えられる。本明細書におけるデータは、しかし、全体として残留する腫瘍抗原の不在下において免疫療法が有効であり得ることを示す。
手術は、癌細胞固有の耐性の機序を取り除くことにより、免疫療法に対する一次的な耐性を軽減することができる。さらに、腫瘍微小環境においてしばしば大量に見出される免疫抑制性調節性細胞などの、癌細胞にとって外因的な、一次的および適応性の耐性を促進する要因を取り除くことができる。一般に、より早期の免疫療法剤による処置が有益であるであろうと考えられているが一方で、全身投与の後の副作用は、今日までのかかる研究を制限しており、かかる毒性を軽減するために、限局された治療が期待される。スキャフォールドの手術中留置もまた、免疫療法投与のスケジューリング（ネオアジュバントのセッティングにおいて必要とされ、併用治療のために特に困難であり得る）を最適化する必要性を不要にする。
周術期のセッティングは、手術によるストレスが、再発および転移を予防するために克服しなければならない急性免疫抑制を引き起こすので、高レバレッジな時点を表す。周術期を、転移性の進行の顕著な増大因子（augmenter）から、残留する疾患を停止させるかおよび／または根絶する機会のウィンドウへと変換することは、長期生存率を改善すると期待される。
手術は、がん関連の死亡のうちの９０％の原因である転移を促進することに関連づけられてきた。特に、創傷治癒応答は、一過性の免疫抑制の誘導を通して癌細胞の転移および休止状態の微小転移の覚醒を可能にし、これは、本明細書において記載されるとおり、手術中のセッティングにおいて、対抗することができる。スキャフォールド（例えば、本開示の組成物およびデバイス）を用いて、時間空間的な様式において薬物送達を制御することができる。治療の作用を疾患の部位に集中させることは、薬物を目的の細胞において濃縮し、効力を改善し、全身投与に関連する全身性の毒性を軽減する。注目すべきことに、本明細書において記載されるスキャフォールドからの小分子および／または生物学的薬剤の持続放出は、溶液中の同じ治療剤の局所送達よりも優れた効力を付与した。
まとめると、本開示は、局所腫瘍再発を予防し、確立された遠位への転移を排除するために、腫瘍の外科的切除の後で自然免疫のアゴニストの長期局所放出を達成する、組成物およびデバイスを提供する。結果として生じる免疫系に対する影響は、広範であり、これは、全身の白血球集団の細胞および分子的分析により証明された。先のアプローチとは異なり、この介入は、有効であるために、外来の腫瘍抗原または腫瘍反応性Ｔ細胞のローディングを必要としない。データは、免疫療法剤を含むスキャフォールドの手術中留置は、臨床研究に値することを示唆し、本明細書において記載されるオフ・ザ・シェルフのスキャフォールドは、患者ごとのカスタマイズを必要としない。
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節および記述用語が別のクレーム中へ導入されるすべての変動、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属するいずれか他の請求項中に見出される１以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えばマーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または、実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に記載されていない。用語「含むこと（comprising）」および「含有すること（containing）」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられたとき、エンドポイントも含まれる。その上、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な数値、または、本発明の異なる態様において述べられた範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０分の１まで、想定し得る。
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれかの特定の態様は請求項のいずれかの１つ以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは除外が本明細書においてはっきりと示されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい通例の実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求の範囲に示されている通りである。当業者は、以下の請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から離れることなしに、本明細書の種々の変更および改変がなされ得るということを理解するであろう。

Claims (33)

  1. 生体材料および自然免疫の活性化因子を含む、がんの処置に使用するための組成物であって、処置が、がんに罹患している対象の腫瘍切除部位における組成物の手術中投与を含み、生体材料がヒドロゲルであるか、またはそれを含み、生体材料が、ヒアルロン酸であるか、またはそれを含む、前記組成物。
  2. 自然免疫の活性化因子が、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、細胞質ＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）アゴニスト、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）アゴニスト、インフラマソーム誘導因子もしくはこれらの組み合わせであるか、またはそれを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
  3. 自然免疫の活性化因子が、ＳＴＩＮＧアゴニストであるか、またはそれを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
  4. ＳＴＩＮＧアゴニストが環状ジヌクレオチドであるか、またはそれを含む、請求項３に記載の使用のための組成物。
  5. 環状ジヌクレオチドが２’，３’－ｃＧＡＭＰおよび／または２’，３’－ｃ－ジ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）であるか、またはそれを含む、請求項４に記載の使用のための組成物。
  6. 自然免疫の活性化因子が、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであるか、またはそれを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
  7. ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストが、イミキモドおよび／またはレシキモド（Ｒ８４８）であるか、またはそれを含む、請求項６に記載の使用のための組成物。
  8. 自然免疫の活性化因子が５’三リン酸二本鎖ＲＮＡであるか、またはそれを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
  9. 自然免疫の活性化因子が、ＮＬＲＰ３、ＡＩＭ２、ＮＬＲＣ４、および／またはＮＬＲＰ１インフラマソームの誘導因子であるか、またはそれを含む、請求項１記載の使用のための組成物。
  10. 生体材料が、約５００Ｐａ～約３０００Ｐａの貯蔵弾性率により特徴付けられる、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  11. 投与のステップが、（ｉ）対象へのＴ細胞の養子移入；（ｉｉ）対象への腫瘍抗原の投与；および／または（ｉｉｉ）対象へのマイクロパーティクルの投与を含まない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  12. 生体材料が、架橋されたヒアルロン酸であるか、またはそれを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  13. ヒアルロン酸がポリエチレングリコールクロスリンカーで架橋されている、請求項１２に記載の使用のための組成物。
  14. 生体材料がマトリックスまたはデポーを形成し、自然免疫の活性化因子が生体材料内にある、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  15. 自然免疫の活性化因子が、生体材料を通した拡散によって放出される、請求項１４に記載の使用のための組成物。
  16. 前記生体材料がin vivoで生分解性である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  17. 生体材料が、組成物をＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に配置することによりin vivoで試験した場合、自然免疫の活性化因子の１００％未満が３時間以内に生体材料から放出される点で特徴付けられる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  18. 生体材料が、マウス対象の乳腺脂肪体に組成物を移植することによりin vivoで試験した場合、自然免疫の活性化因子の５０％以下が８時間in vivoで放出される点で特徴付けられる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  19. 生体材料が、自然免疫活性化因子の放出を延長し、投与後２４時間で評価した場合、自然免疫の活性化因子が溶液で投与された場合に観察されるよりも、より多くの自然免疫の活性化因子が腫瘍切除部位において存在する点で特徴付けられる、請求項１～１８のいずれか一項記載の使用のための組成物。
  20. 移植による投与のために処方される、請求項１～１９のいずれか一項記載の使用のための組成物。
  21. 注射による投与のために処方される、請求項１～１９のいずれか一項記載の使用のための組成物。
  22. 投与が、生体材料の１以上の前駆体構成成分を注射すること、および生体材料がその部位で形成されることを可能にすることを含む、請求項２１に記載の使用のための組成物。
  23. 腫瘍切除部位が、全体として残留する腫瘍抗原の不在により特徴付けられる、請求項１～２２のいずれか一項記載の使用のための組成物。
  24. がんが転移性がんである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  25. 処置が、投与後に対象の少なくとも１つの転移部位をモニタリングするステップをさらに含む、請求項２４に記載の使用のための組成物。
  26. 自然免疫の活性化因子が単剤治療として組成物に提供される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  27. 自然免疫の追加の活性化因子、適応免疫の活性化因子、および／またはＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、および／または樹状細胞を調節するサイトカインをさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  28. Ｔ細胞、ＮＫ細胞、単球、および／または樹状細胞を調節するサイトカインをさらに含み、それはＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、またはそれらの組み合わせであるか、またはそれを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  29. シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ２）阻害剤をさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  30. ＣＯＸ２阻害剤がセレコキシブであるか、またはそれを含む、請求項２９に記載の使用のための組成物。
  31. ＮＯＤ１／２アゴニストをさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  32. 免疫調節能力を有する化学療法剤をさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  33. 抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＣＤ１３７抗体をさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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