BR112019014593A2 - Inibidor de mkk4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e método de inibição seletiva da proteína quinase mkk4 em relação às proteínas quinases jnk1 e mkk7 - Google Patents

Inibidor de mkk4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e método de inibição seletiva da proteína quinase mkk4 em relação às proteínas quinases jnk1 e mkk7 Download PDF

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Albrecht Wolfgang
Laufer Stefan
Selig Roland
Klövekorn Phillip
Präfke Bent
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Heparegenix Gmbh
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Abstract

a invenção refere-se à mkk4 (proteína quinase ativada por mitógeno 4) e ao seu uso na promoção da regeneração do fígado ou na redução ou prevenção de morte do hepatócito. os inibidores de mkk4 inibem seletivamente a proteína quinase mkk4 em relação às proteínas quinases jnk e mkk7.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “INIBIDOR DE MKK4 E OS SAIS, SOLVATOS E ISÔMEROS ÓPTICOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, COMPOSTO E OS SAIS, SOLVATOS E ISÔMEROS ÓPTICOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO E MÉTODO DE INIBIÇÃO SELETIVA DA PROTEÍNA QUINASE MKK4 EM RELAÇÃO ÀS PROTEÍNAS QUINASES JNK1 E MKK7” [001] A presente invenção refere-se a inibidores de proteína quinase que inibem a proteína quinase ativada por mitógeno 4 (MKK4) e, em particular, inibem seletivamente MKK4 em relação às proteínas quinases JNK1 e MKK7.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Doenças hepáticas podem ser causadas por infecção, lesão, exposição a compostos tóxicos como álcool ou fármacos, processos autoimunes, defeitos genéticos e outros fatores. O fígado tem uma notável capacidade regenerativa que, no entanto, pode ser prejudicada em estado doentio e pode, portanto, ser insuficiente para compensar as perdas de hepatócitos e função do órgão.
[003] O documento n2WO 2007/002433 descreve compostos que são inibidores de proteína quinase úteis para tratar doenças e afecções associadas à atividade aberrante de proteínas quinases. Esses compostos são inibidores de proteína quinase Raf, em particular, B-Raf e c-Raf e mutações das mesmas, e são, portanto, úteis para o tratamento de câncer. Adicionalmente, diz-se que inibem uma grande variedade de outras proteínas quinases, entre as mesmas quinases c-Jun N-terminal (JNK) e, em particular, JNK1. O documento n2WO 2010/002325 tem uma revelação similar e os documentos n22 WO 2012/109075 e WO 2014/194127 revelam compostos modificados que têm atividade inibidora de proteína quinase Raf. H. Vin et al. referemse a dois compostos do documento n2WO 2007/002433 como inibidores de B-Raf que suprimem a apoptose através da inibição da sinalização de JNK fora do alvo. O documento n2WO 2012/136859 revela alguns compostos que são descritos como inibidores de proteína quinase ativada por mitógeno 4 (MKK4) e como sendo úteis no tratamento de insuficiência hepática, para a proteção de hepatócitos contra apoptose
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2/114 e para a regeneração de hepatócitos. Wuestefeld et al. (Cell 153:389 a 401, 2013) descrevem uma abordagem genética funcional para a identificação de alvos genéticos que podem ser explorados para aumentar a capacidade regenerativa de hepatócitos. Em particular, Wuestefeld et al. identificam a proteína quinase MKK4 como um regulado-chave da regeneração do fígado e relatam que a supressão de MKK4 aumentou a regeneração de hepatócito por meio de regulação crescente compensatória de MKK7 e uma ativação dependente de JNK1 de ATF2 e ELK1. Com base nas constatações da técnica anterior concluiu-se que inibidores de MKK4 e JNK1 poderíam ser úteis para tratar doenças mediadas por JNK1. Entretanto, reconheceuse em tratamentos clínicos que o tratamento de doenças hepáticas com tais compostos falhou.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [004] O problema subjacente à invenção foi fornecer inibidores de MKK4 úteis, em particular, inibidores de MKK4 que inibem seletivamente MKK4 em relação a MKK7 e JNK1. Um problema adicional foi fornecer inibidores de MKK4, em particular, inibidores de MKK4 que inibem seletivamente MKK4 em relação a MKK7 e JNK1, que são úteis para tratar doenças hepáticas e, especialmente, para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte do hepatócito.
[005] Esse problema foi solucionado fornecendo-se os inibidores de MKK4 de fórmula (I) e os compostos de fórmula (Ia).
[006] Assim, a invenção refere-se a um inibidor de MKK4 que tem fórmula (I)
Figure BR112019014593A2_D0001
e aos sais, pró-fármacos, metabólitos biologicamente ativos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que as variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
R1 é H ou alquila;
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3/114
R2 é H, alquila, -CF3, -CH2-X-(CH2)n-Y ou CH2X1;
Xé -N(R10)-, -S- ou -O-;
Yé H, fenila, que é opcionalmente substituída por um ou dois grupos, os quais são independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, alcóxi, hidróxi e SCtealquila, alcóxi, furila, tienila ou piridila, e sendo que 0 grupo -(CH2)n- é opcionalmente substituído por OH; n é 1,2 ou 3;
X é NR10SO2-fenila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou dois grupos, os quais são independentemente selecionados dentre halogênio, -OCF3 e alcóxi, ou um grupo heterocíclico selecionado dentre piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cujo grupo pode ser substituído por alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, hidróxi ou carboxila;
A é uma ligação ou um grupo de ligação que é selecionado dentre
-CO-,
-CO-CO-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
-O-,
-C(=N-NHR10)-,
-CH=, -CONR10-,
-NR10CO-,
-NR10-SO2-,
-O2S-NR10-,
-CO-alquileno-,
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4/114
-alquileno-CO-,
-alquileno-NR10CO-,
-OCNR10-alquileno-, cujo alquileno é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre OH e alcóxi, alquenileno, alquinileno,
-NR10-,
-alquileno-NR10-alquileno-,
-alquileno-NR10-,
-NR10-alquileno-,
-alquileno-NR10SO2-,
-SO2NR10-alquileno-,
-alquileno-NR10SO2-alquileno-, alquileno N N SO;,
OgS N N alquileno
-alquileno-CONR10-alquileno-,
-alquileno-NR10CO-alquileno-,
-alquileno-NR10CONR10-alquileno-,
-alquileno-NR10CSNR10-alquileno-,
-alquileno-NR10CONR10-,
-NR10CONR10-alquileno-,
-alquileno-NR10CSNR10-,
-NR10CSNR10-alquileno-,
-alquileno-NR10-alquileno-NR10-,
-NR10-alquileno-NR10-alquileno-,
-CO-alquileno-O-,
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5/114
-O-alquileno-CO-;
Figure BR112019014593A2_D0002
Figure BR112019014593A2_D0003
Figure BR112019014593A2_D0004
Figure BR112019014593A2_D0005
Figure BR112019014593A2_D0006
Figure BR112019014593A2_D0007
Figure BR112019014593A2_D0008
Q é um grupo monociclico de 5 ou 6 membros aromático ou heteroaromático ou biciclico de 9 ou 10 membros aromático ou heteroaromático, sendo que os grupos heteroaromáticos têm 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre fenila, fenila substituída por halogênio, halogênio, OH, CN, -NR10R10, cicloalquila e um grupo monociclico de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S; alquenila, que
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6/114 é opcionalmente substituída por -NO2;
halogênio;
hidróxi;
-CHO;
-COOR22;
-NO2;
alcóxi, haloalcóxi;
cicloalquilóxi;
alquilcarbonilóxi;
alquiltio;
tieniltio fenila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, hidroxialquila, alcóxi, halogênio, alquiltio e NR10R10; fenóxi, que é opcionalmente substituído por halogênio;
-CO-alquila, que é opcionalmente substituída por fenóxi;
-CO-fenila, que é opcionalmente substituída por halogênio ou alcóxi; um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, haloalquila, halogênio, tioalquila e fenila;
-NR10R11,
-NR10SO2R12;
-NR10SO2R13;
-NR10SO2NHR10;
-N=S(=O)R10NR10R10;
-O-alquileno-fenila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre alquila, haloalquila, halogênio, -SCtealquila, imidazolila, oxadiazolila e CH2-piperazinila;
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7/114
-O-alquileno-R14;
-OCH2O- (fixado em posições vizinhas a Q);
-OCF2O- (fixado em posições vizinhas a Q);
-OCH2CH2O- (fixado em posições vizinhas a Q);
-O-alquileno-R15;
-O-alquileno-fenila, sendo que a fenila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes que são independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila e -CH2-piperazinila, que é opcionalmente substituída por alquila no segundo nitrogênio; indolila que é opcionalmente substituída no átomo de nitrogênio por alquila, alquenila, alquinila, -CH2-0-alquileno-fenila, -SO2-fenila, -CONR10R16, ou -SO2NR10R10; -NR10CONR10R17;
-NR10COR18;
-NR10COOR10;
-CO-NR10R19;
-alquileno-NR10SO2R20;
-SO2R21; e -alquileno-NR10COR23
R4é
H, halogênio,
CN,
NO2, alquila, fenila, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre NR26R26, -COR24, alquila, alcóxi, haloalquila, hidroxialquila, alquilsulfonila, CN, NO2, alquenila e alquenila substituída por carboxila,
-alquileno-NR10SO2-R27, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é
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8/114 opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, halogênio, cicloalquila,
-CHO, fenilcarbonila, fenilcarbonila, sendo que o grupo fenila é substituído por halogênio ou hidróxi, haloalquilcarbonila,
NR10R10, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, o qual, por sua vez, pode ser substituído por alquila,
-alquilenoxifenila,
-alquilenotiofenila, fenilalquila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila ou alcóxi, -alquileno-COOR10 ou alquenila, que é opcionalmente substituída por fenila ou fenila substituída por halogênio;
R5é
H, halogênio, alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alcóxi, NR10R10, -COOR10 e oxadiazolila, alcóxi, alquenila, alquinila, fenila ou naftila, cuja fenila ou naftila é opcionalmente substituída por 1,2
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9/114 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfonil-NR10-, NR10R10, R10R10NSO2-, alcóxi, benzilóxi, haloalcóxi, -OCH2O- (metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), NO2, -COOR10, -CONR10R10, CN, alquilcarbonil-NR10-, alquenila e alquenila substituída por carboxila, fenilalquenila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por 1, ou 3 grupos independentemente selecionados dentre OH, alcóxi e -CONR10R19; NR10R28, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, morfolinila, piperazinila, oxadiazolila e fenilcarbonila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila, halogênio ou alcóxi;
R6 é H, alcóxi, NR10R10 ou -NR10-fenila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por NR10R10, alcóxi, morfolinila, halogênio ou SCtemorfolinila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente H, alquila, fenila, que é opcionalmente substituída por hidroxila ou alcóxi, ou é fenilalquila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio;
R11 é H, alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre fenila, piridila e cicloalquila, fenilalquila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi ou haloalquila, fenila, que é opcionalmente substituída por benzilóxi, furila, cicloalquilalquila, tienila, -CCtealquila, -CCtealquilfenila ou -COalquila;
R12 é alquila, heteroalquila que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos
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10/114 independentemente selecionados dentre O, N e S ou fenila, cuja heteroalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, haloalcóxi, halogênio, haloalquila, CN, NO2, alquilcarbonilamino, oxazolila, -OCH2O- (metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila) e -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila),
R13 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático ou não aromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, piridila, alcoxicarbonila, oxazolila e oxazolila que é substituída por alquila ou alcoxicarbonila;
R14 é um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, haloalquila, -NR10R10, morfolinila e 2-pirrolidona;
R15 é hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, fenilalcóxi, piranilóxi, NR10R10, morfolinila, cicloalquila, -CONR10R10, -COOR10, -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -CN,
R16 é alquila, que é opcionalmente substituída por fenila ou piridila,
R17é H, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, um grupo de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por alquila ou alcóxi, morfolinoalquila, cicloalquilalquila,
N-benzilpirrolidinila,
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11/114 fenila, que é opcionalmente substituída por alquila, alcóxi, haloalquila, NR10R10 ou halogênio, ou fenilalquila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila, haloalquila ou halogênio, ou
R17 e R10 formam juntos um anel cicloalquila que é opcionalmente substituído por acetilamino,
R18 é alquila, haloalquila, fenila, fenil-alquileno- -alquileno, morfolinila ou pirrolidinila, que é opcionalmente substituída por -NR10R10;
R19 é H, alquila, fenilalquila, fenila, cuja fenila é substituída por alcóxi, ou é
CON ,) alquileno-S02-alquila ou \/ ;
R20 é fenila, que é opcionalmente substituída por alquila, fenila ou fenila que é substituída por alquila ou hidroxialquila;
R21 é NR10R10, alquila ou fenila, que é opcionalmente substituída por halogênio;
R22 é H, alquila ou fenila;
R23 é fenila ou fenila substituída por alquila, que é opcionalmente substituída por piperazinila ou piperazinila substituída por alquila;
R24 é alquila, tienila, tienila substituída por alquila ou NR25R25;
R25, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila, ou ambos os grupos R25, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão fixados, formam um grupo alquileno ou oxa-alquileno;
R26, em cada ocorrência, é independentemente H, alquila, fenilalquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila ou um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático grupo que tem
1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo
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12/114 é opcionalmente substituído por alquila ou halogênio, fenila, que é opcionalmente substituída por NR10R10, halogênio, alcóxi, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, alquilsulfonila e heteroalquilsulfonila;
R27 é fenila ou naftila, cuja fenila ou naftila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquila e haloalquila, fenilalquila, tienila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre halogênio, alquila, haloalquila e um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico aromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, ou NR10R10,
R28 é fenila, quinolinila, alquilsulfonila ou fenila, que é substituída por halogênio, alquila, NR10R10, morfolinila ou morfolinossulfonila.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [007] A Figura 1 é uma plotagem de Kaplan-Meier da taxa de sobrevivência de um composto da invenção em comparação com o veículo.
[008] A Figura 2 é um diagrama que mostra a porcentagem de células positivas para BrdU após a coincubação de compostos de acordo com os Exemplos 1 e 2 em hepatócitos primários de camundongo cultivados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [009] Em uma modalidade, R5é
H, halogênio, alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alcóxi,
NR10R10, -COOR10 e oxadiazolila, alcóxi, alquenila, alquinila,
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13/114 fenila, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, alquilsulfonila, alquilsulfonil-NR10-, NR10R10, alcóxi, benzilóxi, haloalcóxi, NO2, COOR10, -CO NR10R10, CN, alquilcarbonil-NR10-, alquenila e alquenila substituída por carboxila,
NR10R28, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, morfolinila, piperazinila, oxadiazolila e fenilcarbonila, que é opcionalmente substituído por alquila, halogênio e alcóxi.
Em uma modalidade adicional, R5 é halogênio, fenila, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonil-NR10-, NO2, -COOR10 e -CONR10R10, ou um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, morfolinila, piperazinila, oxadiazolila e fenilcarbonila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila, halogênio ou alcóxi.
[010] E m ainda uma outra modalidade, R5 é halogênio, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S ou fenila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre halogênio, alquila, NR10R10, OCH2O-, -OCH2CH2O- e alcóxi.
[011] E m ainda uma outra modalidade, R5 é fenila substituída por 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi,
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14/114 hidroxialquila, alquiltio, NH2, alcóxi, haloalcóxi, -OCH2O- (metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila) e CN, ou é naftila, tienila, furila ou quinolinila, que é opcionalmente substituída por alquila, halogênio ou alcóxi.
[012] E m ainda uma outra modalidade, R1, R2, R4 e R6, independentemente um do outro, são H ou alquila e, em particular, são H.
[013] E m ainda uma outra modalidade, R10, em cada ocorrência, é independentemente H, alquila ou fenilalquila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio e, em particular, R10, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila.
[014] Em ainda uma outra modalidade, A é -CO-, -CO-CO-, -CH(OH)-CH(OH)ou -CH=CH-, [015] E m ainda uma outra modalidade, A é -CO-.
[016] E m ainda uma outra modalidade, Q é fenila que é substituída conforme definido acima.
[017] E m ainda uma outra modalidade, a invenção refere-se a um inibidor de
MKK4 e aos sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, sendo que 0 inibidor de MKK4 é da fórmula I, sendo que R1 a R6, R10, A e Q são conforme definido acima em qualquer combinação.
[018] E m ainda uma outra modalidade, a invenção refere-se a um inibidor de
MKK4 e aos sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, sendo que 0 inibidor de MKK4 é da fórmula Ia,
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sendo que
R1 é H ou alquila;
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R2 é H ou alquila;
R4 é H ou alquila;
R6 é H ou alquila;
R10 é H, alquila ou fenilalquila;
R12 é H, alquila ou fenilalquila;
Rwé -NR10SO2R12ou -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx é H, halogênio ou alquila;
Ry é H, halogênio ou alquila;
R5 é fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquiltio, NH2, alcóxi, haloalcóxi, -OCH2O- (metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila) e CN, ou
R5 é naftila, tienila, furila ou quinolinila, que é opcionalmente substituída por alquila, halogênio ou alcóxi.
[019] E m uma modalidade de fórmula Ia, um dentre Rx ou Ry é alquila ou halogênio, e 0 outro dentre Rx e Ry é H, halogênio ou alquila, em particular, alquila ou halogênio. Halogênio é, de preferência, F ou Cl. Em particular, Rx e Ry são, ambos, flúor, com a máxima preferência, na posição 0 em relação ao grupo carbonila.
[020] Em uma modalidade adicional, Rw está na posição 3 em relação ao grupo carbonila. De preferência, Rwé -NR10SO2R12.
[021] E m uma modalidade adicional da fórmula Ia, R10 é H ou alquila.
[022] Em uma modalidade adicional da fórmula Ia, R12 é alquila.
[023] Adicionalmente, a invenção se refere aos compostos de fórmula (Ia), nos quais as variáveis são conforme definido acima.
[024] Em uma modalidade, os seguintes compostos são excluídos da fórmula (Ia):
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e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[025] E m uma modalidade, os inibidores de MKK4 de fórmula (I) e (la) e os compostos de fórmula (la) e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos inibem seletivamente a proteína quinase MKK4 em relação às proteínas quinases JNK1 e MKK7.
[026] Adicionalmente, a invenção também se refere aos ditos compostos para
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17/114 uso na promoção de regeneração do fígado ou na redução ou prevenção de morte do hepatócito e, ao mesmo tempo, no aumento da proliferação de hepatócito.
[027] E m uma modalidade, a invenção se refere a um inibidor de MKK4 e aos sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que são selecionados dentre:
{3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluorofeniljamida de ácido propano-1-sulfônico;
[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}amida de ácido propano-1-sulfônico;
[3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}amida de ácido propano-1-sulfônico;
[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}amida de ácido propano-1-sulfônico; e [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}-Nmetilamida de ácido propano-1-sulfônico.
[028] A invenção também inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados acima. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são especialmente sais de adição ácidos e básicos com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácidos Ci-C4-alquilsulfônico, tais como ácido metanossulfônico, ácidos sulfônicos cicloalifáticos, tais como ácido sulfônico de S-(+)-10-cânfora, ácidos sulfônicos aromáticos, tais como ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico, ácidos di e tricarboxílicos e ácidos hidroxicarboxílicos que têm 2 a 10 átomos de carbono, tais como ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico e ácido benzoico. Outros ácidos utilizáveis são descritos, por exemplo, em Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, páginas 224 e as seguintes, Birkhauser Verlag, Basel e Stuttgart, 1966. Exemplos de bases orgânicas
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18/114 e inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas são hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de cálcio ou magnésio, hidróxido de amônio, bases orgânicas de nitrogênio, tais como dimetilamina, trimetilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, colina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol, meglumina, procaína, etc., L-arginina, L-lisina, etilenodiamina ou hidroxietilpirrolidina. [029] A invenção também inclui qualquer forma tautomérica, cristalina e polimórfica dos compostos e sais da presente invenção e misturas dos mesmos. [030] A invenção também inclui solvatos, tais como hidratos.
[031] Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e existir em formas ativas opticamente diferentes, tais como enantiômeros e diastereômeros.
[032] Conforme usado no presente documento, o termo “pró-fármaco se refere a um agente que é convertido no fármaco progenitor in vivo por algum processo quimiofisiológico. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção na forma de um éster.
[033] Pró-fármacos têm muitas propriedades úteis. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser mais solúvel em água que o fármaco final, facilitando, assim, a administração intravenosa do fármaco. Um pró-fármaco também pode ter um nível mais alto de biodisponibilidade oral que o fármaco final. Após a administração, o pró-fármaco é enzimática ou quimicamente clivado para distribuir o fármaco final no sangue ou tecido. Pró-fármacos exemplificativos incluem, porém sem limitação, compostos com substituintes de ácido carboxílico, sendo que o hidrogênio livre é substituído por (CiC4)alquila, (Ci-Ci2)alcanoiloxi-metila, (C4-Cg)1-(alcanoiloxi)etila, 1-metil-1(alcanoiloxi)-etila que tem de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila que tem de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonil-oxi)etila que tem de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)-etila que tem de 5 a 8 átomos de carbono, N(alcoxicarbonil)aminometila que tem de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcoxicarbonil)amino)etila que tem de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidiIa, 4-crotono
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19/114 lactonila, gamaa-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), cabamoil-(Ci-C2)alquila, N,N-di(Ci-C2)-alquilcabamoil-(CiC2)alquila e piperidino, pirrolidino ou morfolino(C2-C3)alquila. Outros pró-fármacos exemplificativos liberam um álcool de Formula (I), sendo que o hidrogênio livre do substituinte de hidroxila (por exemplo, grupo R contém hidroxila) é substituído por (CiCejalcanoiloxi-metila, 1 -((Ci-C6)alcanoiloxi)-etila, 1 -metil-1 -((Ci-C6)alcanoiloxi)etila, (Ci-Ci2)alcóxi-carboniloxi-metila, N-(Ci-Ce)- alcóxi-carbonilaminometila, succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, a-amino(Ci-C4)alcanoíla, arilactila e α-aminoacila ou a-aminoacil-aaminoacila, sendo que as ditas porções químicas de a-aminoacila são independentemente qualquer um dentre os L-aminoácidos de ocorrência natural encontrados nas proteínas, P(O)(OH)2, -P(O)(O(Ci-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical resultante do destacamento da hidroxila do hemiacetal de um carboidrato).
[034] A expressão “inibidor de MKK4” significa que, após a administração, a atividade quinase de MKK4 é inibida com um ICso de <10 pmol/l, de preferência, <1 pmol/l e, em particular, <0,5 pmol/l. A expressão “inibir seletivamente a proteína quinase MKK4 em relação às proteínas quinases JNK1 e MKK7”, conforme usado no presente documento, significa que a razão entre a atividade inibidora de MKK7 e a atividade inibidora de MKK4 ou a razão entre atividade inibidora de JNK1 e a atividade inibidora de MKK4, expressa como percentual de controle ou Kd, é > 10, conforme medido com KINOMEscan™.
[035] A expressão “promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte do hepatócito”, conforme usado no presente documento, significa um aumento no número relativo de hepatócitos em proliferação em pelo menos 30%, de preferência, pelo menos 50%, em comparação com o número de células em proliferação no começo da terapia. Em particular, a expressão significa um aumento em >100% em comparação com o número de células em proliferação no começo da terapia. Nesse contexto, a determinação e quantificação experimentais serão realizadas com o uso de métodos padrão, por exemplo, a quantificação da proteína Ki67, que é estritamente associada à proliferação celular. Para a quantificação de
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20/114 hepatócitos em proliferação em uma lâmina com tecido, diversos métodos imunohistoquímicos padrão estão disponíveis, os quais usam um anticorpo anti-Ki67 primário seguido por visualização de ligação a anti-Ki67 com o uso, por exemplo, de um anticorpo secundário conjugado à peroxidase de raiz forte. A quantidade de atividade peroxidase, que é visualizada por conversão enzimática de substratos cromogênicos, se correlaciona com a quantidade de proteína Ki67 e o número de células em proliferação.
[036] Nos experimentos descritos abaixo, a proliferação de hepatócito foi quantificada por manchamento de Ki67 com o uso do anticorpo anti-Ki67 de coelho policlonal primário da Abeam (artigo n2ab15580, Abeam, Cambridge, EUA) e o fluoróforo tetrametilrodamina que contém anticorpo policlonal secundário de cabra da Invitrogen (artigo n216101, Invitrogen/ThermoFisher). Com base nos dados obtidos a partir de diversos modelos de camundongo pré-clínicos, constatou-se que a supressão mediada por shRNA (RNA em formato de grampo pequeno) de MKK4 em um modelo de camundongo com danos no fígado mediados por CCI4 (tetracloreto de carbono) crônico aumentou a proliferação de hepatócito de 13% para 27% (em comparação com um shRNA de controle) e foi associada à diminuição de danos no fígado (transaminases) e à diminuição de fibrose hepática. De acordo com a definição no capítulo anterior, 0 aumento relativo de células em proliferação foi de 108%. Em um modelo com esteato-hepatite induzida por álcool (ASH), 0 silenciamento mediado por shRNA de MKK4 resultou em uma taxa de proliferação de hepatócito de 4% em comparação com a de 2%, quando um shRNA de controle foi usado (aumento relativo: 100%). A duplicação da proliferação de hepatócito foi associada à diminuição de esteatose (deposição de gordura) e à diminuição de danos no fígado conforme medido por transaminases. Ao longo das mesmas linhas, 0 silenciamento de MKK4 mediado por shRNA aumentou a proliferação de hepatócito de 16% (shRNA de controle) para 33% (aumento relativo: 106%) em um modelo com hepatectomia parcial (48 h após remoção cirúrgica de dois terços do fígado). Novamente, 0 aumento da proliferação de hepatócito foi associado à melhor regeneração do fígado e a uma restauração mais
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21/114 rápida da massa hepática.
[037] As porções químicas orgânicas mencionadas nas definições acima das variáveis são - como o termo halogênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o possível número de átomos de carbono no grupo.
[038] O termo halogênio denota, em cada caso, flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular, flúor ou cloro.
[039] Alquila é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificado que é, de preferência, um grupo Ci-Ce-alquila, isto é, um grupo alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono e, com mais preferência, um grupo Ci-C4-alquila. Exemplos de um grupo alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1-metilpropila e 1-etil-2-metilpropila.
[040] A definição de alquila é, de modo semelhante, aplicável a qualquer grupo que inclua um grupo alquila.
[041] Haloalquila é um grupo alquila halogenado conforme definido acima, sendo que pelo menos um, por exemplo, 1,2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por 1,2, 3, 4 ou um número correspondente de átomos de halogênio idênticos ou diferentes, tais como trifluorometila, clorometila, bromometila, difluorometila, fluorometila, difluoroetila, etc. Exemplos específicos incluem os grupos C1-C4 alquila fluorados conforme definido, tais como trifluorometila, difluorometila, fluorometila ou difluoroetila.
[042] Cicloalquila é um radical cicloalifático que é, de preferência, C3-C8cicloalquila, isto é, um grupo cicloalquila que tem de 3 a 8 átomos de carbono. Em particular, 3 a 6 átomos de carbono formam a estrutura cíclica, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. A estrutura cíclica pode não ser substituída ou
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22/114 pode portar 1,2, 3 ou 4 radicais C1-C4 alquila, de preferência, um ou mais radicais metila.
[043] Carbonila é >C=O.
[044] Aminocarbonila é NH2C(O)-.
[045] Alquenila é um radical hidrocarboneto individualmente insaturado que é, de preferência, um grupo C2-C6-alquenila, isto é, um grupo alquenila que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, vinila, alil(2-propen-1 -ila), 1-propen-1-ila, 2propen-2-ila, metalil(2-metilprop-2-en-1-ila) e semelhantes. Ca-Cs-alquenila é, em particular, alila, 1-metilprop-2-en-1-ila, 2-buten-1-ila, 3-buten-1-ila, metalila, 2-penten-
-ila, 3-penten-1-ila, 4-penten-1-ila, 1 -metilbut-2-en-1 -ila ou 2-etilprop-2-en-1-ila, 2hexen-1-ila.
[046] Alquinila é um radical hidrocarboneto individualmente insaturado que é, de preferência, um grupo C2-C6-alquinila, isto é, um grupo alquinila que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, etinila, 2-propin-1 -ila, 1 -propin-1 -ila, 2-propin-2-ila e semelhantes. Ca-Cs-alquinila é, em particular, 2-propin-1 -ila, 2-butin-1 -ila, 3-butin-1 ila, 2-pentin-1 -ila, 3-pentin-1 -ila, 4-pentin-1 -ila.
[047] Alquileno é um grupo alquileno de cadeia reta ou ramificado que é, de preferência, um grupo Ci-Cs-alquileno, isto é, um grupo alquileno que tem de 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos incluem metileno, etileno e 1-metiletileno. Um exemplo adicional é propileno. Um outro exemplo adicional é butileno. A definição de alquileno é, de modo semelhante, aplicável a qualquer grupo que inclua um grupo alquileno.
[048] Heteroalquileno é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificado que tem 1, ou 3 heteroátomos que são selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos para heteroalquileno são alquiloxialquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila ou alquiltioalquila. Qualquer grupo alquila ou alquileno é conforme definido acima. Alquiloxialquila é preferencial.
[049] Alquenileno é um grupo alquileno de cadeia reta ou ramificado que é, de preferência, um grupo C2-C4-alquenileno, isto é, um grupo alquenileno que tem de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem vinila e propenila.
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23/114 [050] Alquinileno é um grupo alquinileno de cadeia reta ou ramificado que é, de preferência, um grupo C2-C4-alquinileno, isto é, um grupo alquinileno que tem de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem propinileno.
[051] Arila (ou grupo aromático) é um radical cíclico aromático de 6 a 12 membros, em particular, de 6 a 10 membros, que pode ser um anel aromático monocíclico, por exemplo, fenila, etc., ou um anel aromático policíclico fundido que compreende um primeiro anel aromático monocíclico e um ou mais carbociclos que são saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, por exemplo, naftila, indenila, tetra-hidronaftila, indanila.
[052] Um grupo heteroaromático (ou heteroarila) é um grupo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 9 ou 10 membros que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. O grupo heteroarila ou heteroaromático pode ser ligado ao grupo vizinho por meio de um átomo de carbono (ligado a C) ou por meio de um heteroátomo de nitrogênio (ligado a N). Os radicais heterocíclicos podem ser ligados por meio de um átomo de carbono (ligado a C) ou um átomo de nitrogênio (ligado a N). Radicais heteroaromáticos preferenciais compreendem 1 átomo de nitrogênio como o átomo de membro de anel e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais como membros de anel, que são selecionados, independentemente um do outro, dentre O, S e N. Exemplos são:
[053] Anéis heteroaromáticos de 5 membros ligados a C:
2- furila, 3-furila, 5-furila, 2-tienila, 3-tienila, 5-tienila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, pirrol-5-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4ila, imidazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol5-ila, 1,2,3-oxadiazol-imidazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4,oxadiazol-5-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,3- tiadiazol-4-ila, 1,2,3-tiadiazol-5-ila, 1,2,4tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,3,4-tiadiazolil-2-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,4triazol-3-ila, tetrazol-5-ila;
Anéis heteroaromáticos de 6 membros ligados a C:
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24/114 piridin-2-ila, piridin-3-il(3-piridila), piridin-4-il(4-piridila), piridin-5-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, piridazin-6-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5ila, pirazin-2-ila, pirazin-5-ila, 1,3,5-triazin-2-ila, 1,2,4-triazin-3-ila, 1,2,4-triazin-5-ila,
1,2,4-triazin-6-ila, 1,2,4,5- tetrazin-3-ila;
Anéis heteroaromáticos de 5 membros ligados a N:
pirrol-1 -ila, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila, 1,2,3-triazol-1 -ila, 1,2,4-triazol-1 -ila.
Grupos heteroaromáticos bicíclicos incluem um dos anéis heteroaromáticos de 5 ou 6 membros descritos e um carbocíclico anelado, saturado ou insaturado ou aromático adicional, tal como um anel benzeno, ciclo-hexano, ciclohexeno ou ciclo-hexadieno. Exemplos são quinolinila, isoquinolinila, indolila, indolizinila, isoindolila, 4, 5, 6 ou 7-azaindol, indazolila, benzofurila, benzotienila, benzo[b]tiazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazo[b]tiazolila, tieno[b]piridila, imidazo[a]piridila, pirazo[a]piridila e pirrol[d]pirimidila. Exemplos de compostos heteroaromáticos de 5 ou 6 membros que compreendem um anel cicloalquenila anelado incluem di-hidroindolila, di-hidroindolizinila, di-hidroisoindolila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, di-hidrobenzofurila, cromenila, cromanila, dihidropirrol[a]imidazolila e tetra-hidrobenzotiazolila.
Um grupo de 5 ou 6 membros não aromático (grupo heterocíclico) pode ser saturado ou parcialmente insaturado e inclui 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Os radicais heterocíclicos podem ser ligados por meio de um átomo de carbono (ligado a C) ou um átomo de nitrogênio (ligado a N). Grupos heterocíclicos preferenciais compreendem 1 átomo de nitrogênio como átomo de membro de anel e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais como membros de anel, os quais são selecionados, independentemente um do outro, dentre O, S e N. Exemplos são:
Anéis saturados de 5 membros ligados a C, tais como tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetrahidrotien-3-ila, tetra-hidropirrol-2-ila, tetra-hidropirrol-3-ila, tetra-hidropirazol-3-ila, tetra-hidro-pirazol-4-ila, tetra-hidroisoxazol-3-ila, tetra-hidroisoxazol-4-ila, tetrahidroisoxazol-5-ila, 1,2-oxatiolan-3-ila, 1,2-oxatiolan-4-ila, 1,2-oxatiolan-5-ila, tetra
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25/114 hidroisotiazol-3-ila, tetra-h idroisotiazol-4-i la, tetra-h idroisotiazol-5-i la, 1,2-ditiolan-3-ila,
1.2- ditiolan-4-ila, tetra-hidroimidazol-2-ila, tetra-hidroimidazol-4-ila, tetra-hidro-oxazol2-ila, tetra-hidro-oxazol-4-ila, tetra-hidro-oxazol-5-ila, tetra-hidrotiazol-2-ila, tetrahidrotiazol-4-ila, tetra-hidrotiazol-5-ila, 1,3-dioxolan-2-ila, 1,3-dioxolan-4-ila, 1,3oxatiolan-2-ila, 1,3-oxatiolan-4-ila, 1,3-oxatiolan-5-ila, 1,3-ditiolan-2-ila, 1,3-ditiolan-4ila, 1,3,2-dioxatiolan-4-ila;
Anéis saturados de 6 membros ligados a C, tais como tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, piperidin2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, tetra-hidrotiopiran-2-ila, tetra-hidrotiopiran-3-ila, tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3-dioxan-2-ila, 1,3-dioxan-4-ila, 1,3-dioxan-5-ila, 1,4-dioxan2-ila, 1,3-ditian-2-ila, 1,3-ditian-4-ila, 1,3-ditian-5-ila, 1,4-ditian-2-ila, 1,3-oxatian-2-ila,
1.3- oxatian-4-ila, 1,3-oxatian-5-ila, 1,3- oxatian-6-ila, 1,4-oxatian-2-ila, 1,4-oxatian-3ila, 1,2-ditian-3-ila, 1,2-ditian-4-ila, hexa-hidropirimidin-2-ila, hexa-hidropirimidin-4-ila, hexa-hidropirimidin-5-ila, hexa-hidropirazin-2-ila, hexa-hidropiridazin-3-ila, hexahidropiridazin-4-ila, tetra-hidro-1,3-oxazin-2-ila, tetra-hidro-1,3-oxazin-4-ila, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ila, tetra-hidro-1,3-oxazin-6-ila, tetra-hidro-1,3-tiazin-2-ila, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-ila, tetra-hidro-1,3-tiazin-5-ila, tetra-hidro-1,3-tiazin-6-ila, tetra-hidro-
1.4- tiazin-2-ila, tetra-hidro-1,4-tiazin-3-ila, tetra-hidro-1,4-oxazin-2-ila, tetra-hidro-1,4oxazin-3-ila, tetra-hidro-1,2-oxazin-3-ila, tetra-hidro-1,2-oxazin-4-ila, tetra-hidro-1,2oxazin-5-ila, tetra-hidro-1,2-oxazin-6-ila;
Anéis saturados de 5 membros ligados a N, tais como tetra-hidropirrol-1-ila (pirrolidin-1-ila), tetra-hidropirazol-1-ila, tetrahidroisoxazol-2-ila, tetra-hidroisotiazol-2-ila, tetra-hidroimidazol-1-ila, tetra-hidrooxazol-3-ila, tetra-hidrotiazol-3-ila;
Anéis saturados de 6 membros ligados a N, tais como piperidin-1-ila, hexa-hidropirimidin-1-ila, hexa-hidropirazin-1-ila (piperazin1-ila), hexa-hidro- piridazin-1-ila, tetra-hidro-1,3-oxazin-3-ila, tetra-hidro-1,3-tiazin-3ila, tetra-hidro-1,4-tiazin-4-ila, tetra-hidro-1,4-oxazin-4-ila (morfolin-1 -ila), tetra-hidro-
1,2-oxazin-2-ila;
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Anéis parcialmente insaturados de 5 membros ligados a C, tais como
2,3-di-hidrofuran-2-ila, 2,3-di-hidrofuran-3-ila, 2,5-di-hidrofuran-2-ila, 2,5-di- hidrofuran-3-ila, 4,5-di-hidrofuran-2-ila, 4,5-di-hidrofuran-3-ila, 2,3-di-hidro-tien-2-ila,
2,3-di-hidrotien-3-ila, 2,5-di-hidrotien-2-ila, 2,5-di-hidrotien-3-ila, 4,5-di-hidrotien-2-ila,
4,5-di-hidrotien-3-ila,
2,3-di-hidro-1 H-pirrol-2-ila,
2,3-di-hidro-1 H-pirrol-3-ila, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ila,
2,5-di-hidro-1 H-pirrol-3-ila,
4,5-di-hidro-1 H-pirrol-2-iIa, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ila,
3,4-di-hidro-2H-pirrol-2-ila,
3,4-di-hidro-2H-pirrol-3-ila, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ila,
3,4-di-hidro-5H-pirrol-3-ila,
4,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-ila, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-4-ila, 4,5-di-hidro-1 H-pirazol-5-ila, 2,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-ila, 2,5di-hidro-1 H-pirazol-4-ila, 2,5-di-hidro-1 H-pirazol-5-ila, 4,5-di-hidroisoxazol-3-ila, 4,5 di-hidroisoxazol-4-ila,
4,5-di-hidroisoxazol-5-ila,
2,5-di-hidroisoxazol-3-ila,
2,5-dihidroisoxazol-4-ila,
2,5-di-hidroisoxazol-5-ila,
2,3-di-hidroisoxazol-3-ila,
2,3-dihidroisoxazol-4-ila,
2,3-di-hidroisoxazol-5-ila,
4,5-di-hidroisotiazol-3-ila,
4,5-dihidroisotiazol-4-ila,
4,5-5-di-hidroisotiazol-5-ila,
2,5-di-hidroisotiazol-3-ila,
2,5-dihidroisotiazol-4-ila,
2,5-di-hidroisotiazol-5-ila,
2,3-di-hidroisotiazol-3-ila,
2,3-dihidroisotiazol-4-ila,
2,3-di-hidroisotiazol-5-iIa, 4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-ila,
4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ila, 4,5-di-hidro-1 H-imidazol-5-ila, 2,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-ila,
2,5-di-hidro-1 H-imidazol-4-ila, 2,5-di-hidro-1 H-imidazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1 H-imidazol
2-ila, 2,3-di-hidro-1 H-imidazol-4-ila, 4,5-di-hidro-oxazol-2-ila, 4,5-di-hidro-oxazol-4-ila,
4,5-di-hidro-oxazol-5-ila, 2,5-di-hidro-oxazol-2-ila, 2,5-di-hidro-oxazol-4-ila, 2,5-di hidro-oxazol-5-ila, 2,3-di-hidro-oxazol-2-ila, 2,3-di-hidro-oxazol-4-ila, 2,3-di-hidro oxazol-5-ila, 4,5-di-hidrotiazol-2-ila, 4,5-di-hidrotiazol-4-ila, 4,5-di-hidrotiazol-6-ila, 2,5 di-hidrotiazol-2-ila, 2,5-di-hidrotiazol-4-ila, 2,5-di-hidrotiazol-5-ila, 2,3-di-hidrotiazol-2 ila, 2,3-di-hidrotiazol-4-ila, 2,3-di-hidrotiazol-5-ila, 1,3-dioxol-2-ila, 1,3-dioxol-4-ila, 1,3ditiol-2-i Ia, 1,3-ditiol-4-i Ia, 1,3-oxatiol-2-i Ia, 1,3-oxatiol-4-ila, 1,3-oxatiol-5-ila;
Anéis parcialmente insaturados de 6 membros ligados a C, tais como
2H-3,4-di-hidropiran-6-ila, 2H-3,4-di-hidropiran-5-ila, 2H-3,4-di-hidropiran4-ila, 2H-3,4-di-hidropiran-3-ila, 2H-3,4-di-hidropiran-2-ila, 2H-3,4-di-hidrotiopiran-6ila, 2H-3,4-di-hidrotiopiran-5-ila, 2H-3,4-di-hidrotiopiran-4-ila, 2H-3,4-di-hidrotiopiran
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3-ila, 2H-3,4-di-hidrotiopiran-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-6-ila, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridi n-4-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ila, 1,2,3,4tetra-hidropiridin-2-ila, 2H-5,6-di-hidropiran-2-ila, 2H-5,6-di-hidropiran-3-ila, 2H-5,6-dihidropiran-4-ila, 2H-5,6-di-hidropiran-5-ila, 2H-5,6-di-hidropiran-6-ila, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ila, 2H-5,6-di-hidrotiopiran-3-ila, 2H-5,6-di-hidrotiopiran-4-ila, 2H-5,6di-hidrotiopiran-5-ila, 2H-5,6-di-hidrotiopiran-6-ila, 1,2,5,6- tetra-hidropiridin-2-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropi ridin-3-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin5-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-6-ila, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-2-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ila, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-4-ila, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-5-ila, 2,3,4,5tetra-hidropiridin-6-ila, 4H-piran-2-ila, 4H-piran-3-ila, 4H-piran-4-ila, 4H-tiopiran-2-ila, 4H-tiopiran-3-ila, 4H-tiopiran-4-ila, 1,4-di-hidropiridin-2-ila, 1,4-di-hidropiridin-3-ila,
1,4-di-hidropiridin-4-ila, 2H-piran-2-ila, 2H-piran-3-ila, 2H-piran-4-ila, 2H-piran-5-ila, 2H-piran-6-ila, 2H-tiopiran-2-ila, 2H-tiopiran-3-ila, 2H-tiopiran-4-ila, 2H-tiopiran-5-ila, 2H-tiopiran-6-ila, 1,2-di-hidropiridi n-2-ila, 1,2-di-hidro-piridin-3-ila, 1,2-di-hidropiridin-4ila, 1,2-di-hidropiridin-5-ila, 1,2-di-hidro-piridin-6-ila, 3,4-di-hidropiridin-2-ila, 3,4-dihidropiridin-3-ila, 3,4-di-hidro-piridin-4-ila, 3,4-di-hidropiridin-5-ila, 3,4-di-hidropiridin-6ila, 2,5-di-hidropiridin-2-ila, 2,5-di-hidropiridin-3-ila, 2,5-di-hidropiridin-4-ila, 2,5-dihidropiridin-5-ila, 2,5-di-hidropiridin-6-ila, 2,3-di-hidropiridin-2-ila, 2,3-di-hidropiridin-3ila, 2,3-di-hidropiridin-4-ila, 2,3-di-hidro-piridin-5-ila, 2,3-di-hidropiridin-6-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ila, 2H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-4-ila, 2H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-5ila, 2H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-6-ila, 2H-5,6-di-hidro-1,2-tiazin-3-ila, 2H-5,6-di-hidro-
1,2-tiazin-4-ila, 2H-5,6-di-hidro-1,2-tiazin-5-ila, 2H-5,6-di-hidro-1,2-tiazin-6-ila, 4H-5,6di-hidro-1,2-oxazin-3-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-4-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin5-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-6-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,2-tiazin-3-ila, 4H-5,6-di-hidro-
1,2-tiazin-4-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,2-tiazin-5-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,2-tiazin-6-ila, 2H-3,6di-hidro-1,2-oxazin-3-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2-oxazin-4-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2- oxazin5-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2-oxazin-6-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2-tiazin-3-ila, 2H-3,6-di-hidro-
1,2-tiazin-4-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2-tiazin-5-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2-tiazin-6-ila, 2H-3,4di-hidro-1,2-oxazin-3-ila, 2H-3,4-di-hidro-1,2-oxazin-4-ila, 2H-3,4-di-hidro-1,2-oxazin
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5-ila, 2H-3,4-di-hidro-1,2-oxazin-6-ila, 2H-3,4-di-hidro-1,2-tiazin-3-ila, 2H-3,4-di-hidro-
1.2- tiazin-4-ila, 2H-3,4-di-hidro-1,2-tiazin-5-ila, 2H-3,4-di-hidro-1,2-tiazin-6-ila, 2,3,4,5tetra-hidropiridazin-3-ila, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-ila, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin5-ila, 2,3,4,5-tetra-hidro- piridazin-6-ila, 3,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-ila, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazin-3-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazin-4-i la,
1.2.5.6- tetra-hidropi ridazin-5-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazin-6-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridazin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridazin-4-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,3-oxazin-2-ila, 4H-
5.6- di-hidro-1,3-oxazin-4-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,3-oxazin-5-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,3oxazin-6-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,3-tiazin-2-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,3-tiazin-4-ila, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ila, 4H-5,6-di-hidro-1,3-tiazin-6-ila, 3,4,5-6-tetra-hidropirimidin-2-ila,
3.4.5.6- tetra-hidropirimidin-4-ila, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5-ila, 3,4,5,6-tetra- hidropirimidin-6-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropirazin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropirazin-5-ila,
1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-4-i la, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-6-ila, 2,3-di-hidro-1,4-tiazin-2-ila, 2,3di-hidro-1,4-tiazin-3-ila, 2,3-di-hidro-1,4-tiazin-5-ila, 2,3-di-hidro-1,4-tiazin-7-ila, 2H-
1.3- oxazin-2-ila, 2H-1,3-oxazin-4-ila, 2H-1,3-oxazin-5-ila, 2H-1,3-oxazin-6-ila, 2H-1,3tiazin-2-ila, 2H-1,3-tiazin-4-ila, 2H-1,3-tiazin-5-ila, 2H-1,3-tiazin-6-ila, 4H-1,3-oxazin-2ila, 4H-1,3-oxazin-4-ila, 4H-1,3-oxazin-5-ila, 4H-1,3-oxazin-6-ila, 4H-1,3-tiazin-2-ila, 4H-1,3-tiazin-4-ila, 4H-1,3-tiazin-5-ila, 4H-1,3-tiazin-6-ila, 6H-1,3-oxazin-2-ila, 6H-1,3 oxazin-4-ila,
6H-1,3-oxazin-5-ila,
6H-1,3-oxazin-6-ila,
6H-1,3-tiazin-2-ila,
61-1-1,3oxazin-4-ila,
6H-1,3-oxazin-5-ila,
6H-1,3-tiazin-6-ila,
2H-1,4-oxazin-2-ila,
21-1-1,4oxazin-3-ila,
2H-1,4-oxazin-5-ila,
2H-1,4-oxazin-6-ila,
2H-1,4-tiazin-2-ila,
21-1-1,4tiazin-3-ila, 2H-1,4-tiazin-5-ila, 2H-1,4-tiazin-6-ila, 4H-1,4-oxazin-2-ila, 4H-1,4-oxazin
3-ila, 4H-1,4-tiazin-2-ila, 4H-1,4-tiazin-3-ila, 1,4-di-hidropiridazin-3-ila, 1,4-dihidropiridazin-4-ila, 1,4-di-hidropiridazin-5-ila, 1,4-di-hidropiridazin-6-ila, 1,4-dihidropirazin-2-ila, 1,2-di-hidropirazin-2-ila, 1,2-di-hidropirazin-3-ila, 1,2-di-hidropirazin5-ila, 1,2-di-hidropirazin-6-ila, 1,4-di-hidropirimidin-2-ila, 1,4-di-hidropirimidin-4-ila,
1,4-di-hidropirimidin-5-ila, 1,4-di-hidropirimidin-6-ila, 3,4-di-hidropirimidin-2-ila, 3,4-dihidropirimidin-4-ila, 3,4-di-hidropirimidin-5-ila ou 3,4-di-hidropirimidin-6-ila;
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Anéis parcialmente insaturados de 5 membros ligados a N, tais como
2,3-di-h idro-1 H-pirrol-1 -ila, 2,5-di-h idro-1 H-pirrol-1 -ila, 4,5-di-hidro-1Hpirazol-1 -ila, 2,5-di-hidro-1 H-pirazol-1-ila, 2,3-di-hidro-1 H-pirazol-1-ila, 2,5-dihidroisoxazol-2-ila, 2,3-di-hidroisoxazol-2-ila, 2,5-di-hidroisotiazol-2-ila, 2,3-dihidroisoxazol-2-ila, 4,5-di-hidro-1 H-imidazol-1-ila, 2,5-di-hidro-1 H-imidazol-1-ila, 2,3di-hidro-1 H-imidazol-1 -ila, 2,3-di-hidro-oxazol-3-ila, 2,3-di-hidrotiazol-3-iIa;
Anéis parcialmente insaturados de 6 membros ligados a N, tais como
1,2,3,4-tetra-h idropi ridi n-1 -ila, 1,2,5,6-tetra-hidropi ridi n-1 -ila, 1,4-di-hidropiridin-1-ila, 1,2-di-hidropiridin-1-ila, 2H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-2-ila, 2H-5,6-di-hidro-
1.2- tiazin-2-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2-oxazin-2-ila, 2H-3,6-di-hidro-1,2-tiazin-2-ila, 2H-
3,4-di-hidro-1,2-oxazin-2-ila, 2H-3,4-di-hidro-1,2-tiazin-2-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazi n-1 -ila, 1,2,5,6-tetra-h idropi ridazin-2-i Ia,
1,2,3,6-tetra-h idropi ridazin-1 -ila, 3,4,5,6-tetra-h idropiri m idi n-3-i Ia, 1,2,3,4-tetra- hidropirazin-1 -ila, 1,2,3,4-tetra-h idropiri m idin-1 -ila, 1,2,3,4-tetra-hidropiri m idi n-3-i Ia,
2.3- di-hidro-1,4-tiazin-4-ila, 2H-1,2-oxazin-2-ila, 2H-1,2-tiazin-2-ila, 4H-1,4-oxazin-4ila, 4H-1,4-tiazin-4-ila, 1,4-di-hidropiridazin-1-ila, 1,4-di-hidropirazin-1-ila, 1,2-dihidropirazin-1 -ila, 1,4-di-hidropirimidin-1 -ila ou 3,4-di-hidropirimidin-3-iIa.
[054] Qualquer grupo que contenha heteroátomos pode conter 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes.
[055] Os compostos da invenção, que aqui e a seguir significam os inibidores de MKK4 e os compostos da invenção que incluem os sais, pró-fármacos, metabólitos biologicamente ativos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser preparados conforme revelado no documento n2 WO 2007/002433 que é incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência ou de acordo com procedimentos análogos. Os sais de adição ácidos e básicos são preparados de uma maneira costumeira misturando-se a base livre com um ácido correspondente ou misturando-se o ácido livre com a base desejada. Opcionalmente, a reação é realizada em solução em um solvente orgânico, por exemplo, um álcool inferior, tal como metanol, etanol ou propanol, um éter, tal como
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30/114 éter metil terc-butílico ou éter di-isopropílico, uma cetona, tal como acetona ou metil etil cetona, ou um éster, tal como acetato de etila.
[056] Os compostos da invenção são úteis para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte do hepatócito e, ao mesmo tempo, aumentar a proliferação de hepatócito. Os compostos são, portanto, úteis no tratamento, na modulação, na melhoria ou na prevenção de doenças que envolvem danos agudos ou crônicos ao fígado que podem ser causados por infecção, lesão, exposição a compostos tóxicos, um acúmulo anormal de substâncias normais no sangue, um processo autoimune, um defeito genético ou causas desconhecidas.
[057] Tais doenças hepáticas compreendem todas as doenças em que o aumento da regeneração do fígado e a redução ou prevenção de morte do hepatócito podem ser úteis para alcançar um efeito terapêutico potencial, isto é, restauração parcial ou completa das funções hepáticas. Tais doenças compreendem doenças hepáticas agudas e crônicas ou crônico-agudizadas, tais como hepatite viral aguda e crônica como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica;
doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso como fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa 1 -antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;
todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática por toxicidade etílica, cirrose criptogênica;
insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tal como insuficiência hepática tóxica como insuficiência hepática induzida por acetaminofeno (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por fármaco, insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides e anticonvulsivos, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos herbais (kava, éfedra, escutelária, poejo, etc.),
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31/114 doença e insuficiência hepática devido a doenças vasculares, tais como síndrome de Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;
galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão de isquemia e reperfusão hepática, síndrome de tamanho pequeno após transplante de fígado, colangite esclerosante primária ou encefalopatia hepática.
[058] Para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte do hepatócito, os compostos da invenção são administrados a um paciente em necessidade dos mesmos em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A presença de uma doença hepática pode ser detectada pela existência de níveis elevados de enzima no sangue. Os níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) no sangue, acima das faixas normais clinicamente aceitas, são conhecidos como indicativos de danos no fígado em curso. Os níveis de bilirrubina no sangue ou outras enzimas hepáticas podem ser usados como critérios de detecção e diagnóstico. Monitoramento de rotina de pacientes com doença hepática quanto aos níveis de ALT e AST no sangue é usado para medir o progresso da doença hepática durante o tratamento médico.
[059] A redução de níveis elevados de ALT e AST para dentro da faixa normal aceita é considerada evidência clínica que reflete a redução na gravidade dos danos no fígado dos pacientes.
[060] Os compostos da invenção são costumeiramente administrados na forma de composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, opcionalmente, em conjunto com um carreador inerte (por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável) e, quando apropriado, outros fármacos. Essas composições podem, por exemplo, ser administradas por via oral, retal, transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular ou intranasal.
[061] Exemplos de composições farmacêuticas adequadas são formas medicinais sólidas, tais como pós, grânulos, tabletes, em particular, tabletes de filme,
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32/114 comprimidos, sachês, hóstias, tabletes revestidos com açúcar, cápsulas, tais como cápsulas de gelatina dura e cápsulas de gelatina macia, ou supositórios, formas medicinais semissólidas, tais como unguentos, cremes, hidrogéis, pastas ou emplastros, e também formas medicinais líquidas, tais como soluções, emulsões, em particular, emulsões de óleo em água, suspensões, por exemplo, loções, preparações de injeção e preparações de infusão. Além disso, também é possível utilizar lipossomas ou microesferas.
[062] Ao produzir as composições, os compostos de acordo com a invenção são opcionalmente misturados ou diluídos com um ou mais carreadores (excipientes). Carreadores (excipientes) podem ser materiais sólidos, semissólidos líquidos que servem como veículos, carreadores ou meio para o composto ativo.
[063] Carreadores (excipientes) adequados são listados nas monografias medicinais especializadas. Além disso, as formulações podem compreender substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; conservantes; antioxidantes; anti-irritantes; agentes quelantes; auxiliares de revestimento; estabilizadores de emulsão; formadores de filme; formadores de gel; agentes mascaradores de odor; corregedores de sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusão; pigmentos; compostos de amônio quaternário; agentes reengordurantes ou sobre-engordurantes; matérias-primas para unguentos, cremes ou óleos; derivados de silicone; auxiliares de dispersão; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositório; auxiliares de tablete, tais como aglutinantes, cargas, deslizantes, desintegrantes ou revestimentos; propelentes; agentes de secagem; opacificantes; espessantes; ceras; plastificantes e óleos minerais brancos. Uma formulação nesse sentido baseia-se no conhecimento especializado conforme descrito, por exemplo, em Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopédia de substâncias auxiliares para farmácia, cosméticos e campos relacionados], 4â edição, Aulendorf: ECV-EditioCantou -Verlag, 1996.
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33/114 [064] Os compostos da invenção também podem ser adequados para a combinação com outros agentes terapêuticos. A invenção, portanto, refere-se, ainda, a uma combinação que compreende um composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em particular, para uso na promoção da regeneração do fígado ou na redução ou prevenção de morte do hepatócito. As terapias de combinação da invenção podem ser administradas de modo adjunto. Por administração adjuntiva entende-se a administração coincidente ou sobreposta de cada um dos componentes na forma de composições ou dispositivos farmacêuticos separados. Esse regime de administração terapêutica de dois ou mais agentes terapêuticos é denominado geralmente, por aqueles versados na técnica e no presente documento, administração terapêutica adjuntiva; conhecido também como administração terapêutica complementar. Quaisquer e todos os regimes de tratamento em que um paciente recebe administração terapêutica separada, mas coincidente ou sobreposta dos compostos da invenção e pelo menos um agente terapêutico adicional são abrangidos pelo escopo da presente invenção. Em uma modalidade da administração terapêutica adjuntiva conforme descrito no presente documento, um paciente é tipicamente estabilizado em uma administração terapêutica de um ou mais dos componentes por um período de tempo e, então, recebe a administração de um outro componente.
[065] As terapias de combinação da invenção também podem ser administradas simultaneamente. Por administração simultânea entende-se um regime de tratamento em que os componentes individuais são administrados juntos, sob a forma de uma única composição ou dispositivo farmacêutico que compreende ou contém ambos os componentes, ou como composições ou dispositivo separados, sendo que cada um compreende um dos componentes, administrados simultaneamente. Tais combinações dos componentes individuais separados para combinação simultânea podem ser fornecidas sob a forma de um kit de partes.
[066] Agentes adequados para uso em combinação com os compostos das invenções incluem, por exemplo:
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34/114 inibidores de ACC, tais como TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico), GS 0976, e inibidores de ACC conforme revelado no documento n2WO 2016/112305, antagonistas receptores de angiotensina II, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais como enalaprila, inibidores de caspase, tais como enricasana, inibidores de catepsina B, tais como inibidor da protease NS3 do vírus da hepatite C/catepsina B misto, como VBY-376, antagonistas da quimiocina CCR2, tais como um antagonista da quimiocina CCR2/CCR5 mista como cenicriviroc, antagonistas da quimiocina CCR5, estimuladores de canal de cloreto, tais como cobiprostona, solubilizantes de colesterol, inibidores de diacilglicerol O-aciltransferase 1 (DGAT1), tais como LCQ908, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPPIV), tais como linagliptina, agonistas de farnesoide X receptor (FXR), tais como INT-747 (ácido obeticólico) ou GS-9674 (PX-102), agonistas duplos de FXR/TGR5, tais como INT-767, inibidores de galectina-3, tais como GR-MD-02, agonistas do peptídeo 1 semelhante a glucagona (GLP1), tais como liraglutida ou exenatida, precursores de glutationa, inibidores da protease NS3 do vírus da hepatite C, tais como um inibidor da protease NS3 do vírus da hepatite C/catepsina B misto como VBY-376, inibidores de HMG CoA redutase, tais como uma atorvastatina semelhante a estatina, inibidores de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase (11β>-Ηδϋ1), tais como R05093151, antagonistas de IL-β,
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35/114 antagonistas de IL-6, tais como inibidores IL-6/IL-1 β /ligante de TNFa misto como BLX-1002, agonistas de IL-10, tais como peg-ilodecacina, antagonistas de IL-17, tais como KD-025, inibidores do cotransportador de ácido biliar de sódio ileal, tais como SHP626, análogos de leptina, tais como metreleptina, inibidores de 5-lipoxigenase, tais como um inibidor de 5lipoxigenase/PDE3/PDE4/PLC misto como tipelucast, estimulantes do gene LPL, tais como alipogene tiparvovec, inibidores do homólogo de lisila oxidase 2 (LOXL2), tais como um anticorpo anti-LOXL2 como GS-6624, inibidores de PDE3, tais como um inibidor de 5lipoxigenase/PDE3/PDE4/PLC misto como tipelucast, inibidores de PDE4, tais como ASP-9831, ou um inibidor de 5-lipoxigenase/PDE3/PDE4/PLC misto como tipelucast, inibidores de fosfolipase C (PLC), tais como um inibidor de 5lipoxigenase/PDE3/PDE4/PLC misto como tipelucast, agonistas de PPARa, tais como um agonista de PPARa/6 misto como GFT505, agonistas de PPARy, tais como pioglitazona, agonistas de PPARô, inibidores de proteína quinase associada a Rho 2 (ROCK2), tais como KD025, inibidores do transportador de glicose sódica 2 (SGLT2), tais como etabonato de remogliflozina, inibidores de estearoil CoA desaturase-1, tais como arancol ou CVT-12805, agonistas do receptor β do hormônio da tiroide, tais como MGL-3196, inibidores do ligante do fator de necrose tumoral a (TNFa), inibidores de transglutaminase e precursores do inibidor de transglutaminase, tais como mercaptamina, inibidores de PTPIb, tais como A119505, A220435, A321842, CPT633,
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ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX002 ou TTP814 e inibidores de ASK1, tais como GS4977.
[067] E m algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre ácido acetilsalicílico, alipogeno tiparvovec, arancol, atorvastatina, BLX-1002, cenicriviroc, cobiprostona, colesevelam, encasana, enalapril, GFT-505, GR-MD-02, hidroclorotiazida, éster etílico de icosapent (ácido etil eicosapentaenoico), IMM-124E, KD-025, linagliptina, liraglutida, mercaptamina, MGL3196, ácido obeticólico, olesoxima, peg-ilodecacina, pioglitazona, GS-9674, etabonato remogliflozina, SHP-626, solitromicina, tipelucast, TRX-318, ácido ursodeoxicólico e VBY-376.
[068] Em algumas modalidades, um dentre o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é selecionado dentre ácido acetilsalicílico, alipogeno tiparvovec, arancol, atorvastatina, BLX-1 002 e cenicriviroc.
[069] A invenção também se refere a um método para inibir seletivamente a proteína quinase MKK4 em relação às proteínas quinases JNK1 e MKK7, promover a regeneração do fígado ou prevenir a morte do hepatócito, ao tratamento de doença hepática aguda, crônico-agudizada ou crônica, ou para tratar doenças hepáticas agudas e crônicas ou crônico-agudizadas, tais como hepatite viral aguda e crônica como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica;
doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso como fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa 1 -antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;
todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática por toxicidade etílica, cirrose criptogênica;
insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tal como insuficiência hepática tóxica como insuficiência hepática induzida por acetaminofeno
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37/114 (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por fármaco e insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, anticonvulsivos, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos herbais (kava, éfedra, escutelária, poejo, etc.), doença e insuficiência hepática devido a doenças vasculares, tais como síndrome de Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;
galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão de isquemia e reperfusão hepática, síndrome de tamanho pequeno após transplante de fígado, colangite esclerosante primária ou encefalopatia hepática, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de MKK4 ou um composto ou uma composição conforme definido acima a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[070] E m uma modalidade, os compostos da invenção são administrados em uma dosagem de 0,2 a 15 mg/kg ou 0,5 a 12 mg/kg do indivíduo que é tratado. Os compostos podem ser administrados uma vez ou diversas vezes ao dia. Os compostos são administrados ao longo de 4 a 12 semanas.
[071] Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem limitá-la.
EXEMPLOS
ABREVIAÇÕES:
ATP adenosintrifosfato
BOC2O di-terc-butiloxicarbonato
CDE 1,2-dimetil-propilamina
CPME éter ciclopentilmetílico
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA di-isopropiletil amina (4-)DMAP (4-)dimetilaminopiridina
DME éter dimetílico
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DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforil azida
DTT ditiotreitol
EtOAc acetato de etila
HEPES ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-etanossulfônico
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
IPA álcool isopropilico
LAH hidrato de lítio e alumínio
LDA di-isopropilamida de lítio mCPBA ácido m-perclorobenzoico
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
NIS N-iodossuccinimida
Pd2(dbaa) tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Pd(dppf)Cl2 dicloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll)
PE éter de petróleo
PMBCI cloreto de p-metoxibenzila
Rt ou RT temperatura ambiente
Sol. solução
TEA trietanolamina
TfOH ácido triflico
THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
EXEMPLO 1: [3-(5-CLORO-1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3DIFLUORO-FENILJAMIDA DE ÁCIDO PROPANO-1-SULFÔNICO
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Figure BR112019014593A2_D0013
preparado conforme revelado no documento n2WO 2007/002433.
EXEMPLO 2: {3-[5-(4-CLORO-FENIL)-1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL]-2,4-DIFLUORO-FENIL}-AMIDA DE ÁCIDO PROPANO-1-SULFÔNICO
F
Figure BR112019014593A2_D0014
preparado conforme revelado no documento n2WO 2007/002433.
[072] Para a preparação dos compostos da invenção, procedimento gerais aa a ae foram usados:
PROCEDIMENTO GERAL aa:
[073] Cloreto de oxalila (1,1 eq.) foi adicionado a uma suspensão de ácido carboxílico (1,0 eq.) em DCM seco (0,5 m). Algumas gotas de DMF foram adicionadas, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que a formação de gás estivesse concluída. Um excesso de MeOH foi adicionado à solução, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residual foi seco in vacuo, e o produto foi usado sem purificação adicional.
PROCEDIMENTO GERAL ab:
[074] Pd/C (0,1 eq.) foi adicionado a uma solução do nitrobenzene (1,0 eq.) em EtOH (0,2 m). A suspensão foi desgaseificada com H2 e a reação foi agitada à temperatura ambiente após 0 consumo completo do material de partida. Então, a mistura foi passada por um bloco de celite, e 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O produto foi usado sem qualquer purificação adicional.
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PROCEDIMENTO GERAL ac:
[075] Uma solução de anilina (1,0 eq.) e EtsN (2,2 eq.) em DCM seco (0,25 m) foi resfriada a 0 °C, e o cloreto de sulfonila correspondente foi adicionado por gotejamento. Após a adição completa, o banho de gelo foi removido, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por ~1 h. A solução foi, então, diluída com água, extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secar em Na2SCU. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi purificado por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 9/1).
[076] O éster/dissulfonamida foi dissolvido em THF/MeOH (1 m, 4:1), resfriado a 0 °C e tratado com NaOHaq (2 M, 2 a 3 eq.). Após 10 min, 0 banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente até que a hidrólise estivesse concluída. THF/MeOH foi removido in vacuo, 0 residual foi tratado com HCIaq (2 m) após a precipitação do produto. O precipitado foi filtrado, seco e foi usado sem qualquer purificação adicional.
PROCEDIMENTO GERAL ad:
[077] Brometo de arila (1 eq.), K2CO3 (2 eq.) e ácido borônico/éster de pinacol (1,2 eq.) foram suspensos em DME/H2O (0,15 m, 4:1) e desgaseificados com árgon por 10 min. Pd(PPh3)4 (0,05 eq.) foi adicionado à suspensão que foi, então, irradiada a 130 °C por 30 min (pw). A mistura resultante foi passada por um bloco de celite, e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, DCM/MeOH (teor de MeOH aumentou em etapas de 0,5% de 0 para 5% (v/v)) de modo a render 0 composto titulado.
PROCEDIMENTO GERAL ae:
[078] O ácido carboxílico (1,1 eq.) foi suspenso em DCM seco (0,5 m), cloreto de oxalila (1,05 eq.) e algumas gotas de DMF foram adicionados sucessivamente. Após a formação de gás ser interrompida, a solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma suspensão do azaindol (1 eq.) e AlCh (5 eq.) em DCM seco (0,5 m). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 a 3 h. Solução aquosa de NH4CI saturada foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação. A fase aquosa
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41/114 foi extraída com EtOAc (3x), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SCU e os solvente foram evaporados sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 1:1 ou DCM/MeOH (teor de MeOH aumentou em etapas de 0,5% de 0 para 3% (v/v)) de modo a render 0 composto titulado.
2,6-DIFLUORO-3-NITROBENZOATO DE METILA
Figure BR112019014593A2_D0015
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP aa.
Rendimento: 2,1 g, 9,4 mmol, 96% (sólido branco)
TLC: PE/EtOAc 3/1
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,45 (td, J = 9,0, 5,6 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 162,1 (dd, J= 263,5, 5,7 Hz), 159,7, 153,6 (dd, J = 271,1,7,6 Hz), 134,4 (dd, J=7,5, 4,1 Hz), 130,6 (dd, J= 12,0, 1,5 Hz), 113,4 (dd, J= 23,8, 4,4 Hz), 112,2 (dd, J= 20,3, 18,0 Hz),
53,6.
3-AMINO-2,6-DIFLUOROBENZOATO DE METILA
Figure BR112019014593A2_D0016
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ab.
Rendimento: 1,8 g, 9,7 mmol, 98%
TLC: PE/EtOAc 3:1
2,6-DIFLUORO-3-(N- (PROPILSULFONIL)PROPILSULFONAMIDO)BENZOATO DE METILA
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Figure BR112019014593A2_D0017
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se a primeira parte do GP ac.
Rendimento: 8,86 g, 22,2 mmol, 90%
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 7,95 (td, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (td, J = 7,3, 4,2 Hz, 4H), 1,92 - 1,70 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 161,42 (dd, J= 143,7, 6,7 Hz), 160,25 (t, J=1,3 Hz), 156,25 (dd, J= 145,2, 6,7 Hz), 137,45 (d, J=11,1 Hz), 118,81 (dd, J= 14,0, 4,1 Hz), 113,20 (dd, J = 23,1, 4,0 Hz), 111,17 (dd, J= 19,8, 17,9 Hz), 57,0, 53,3, 16,4, 12,4. TLC-MS: m/z calculado para C14H19F2NO6S2 ([M-H]’): 398,4, encontrado: 398,3.
ÁCIDO 2,6-DIFLUORO-3-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOICO
Figure BR112019014593A2_D0018
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se a segunda parre do GP ac.
Rendimento: 1,2 g, 4,2 mmol, 55%
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 14,01 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 14,8, 8,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,15 - 3,02 (m, 2H), 1,85 - 1,63 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 161,8, 157,3 (dd, J= 174,8, 6,9 Hz), 152,3 (dd, J = 178,1,6,9 Hz), 129,8 (dd, J= 10,2, 2,2 Hz), 122,0 (dd, J= 13,5, 3,8 Hz), 112,8 (dd, J =21,3, 19,3 Hz), 112,3 (dd, J= 22,6, 4,1 Hz), 53,8, 16,9,
12,6. TLC-MS: m/z calculado para C10H11F2NO4S ([M-H]’): 278,0, encontrado: 278,0.
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N-(3-(5-BROMO-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4DIFLU0R0FENIL)PR0PAN0-1-SULF0NAMIDA o
Figure BR112019014593A2_D0019
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ae.
Rendimento: 1,8 g, 3,9 mmol, 77%
TLC: PE/EtOAc 50%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,14 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,59 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 1,86 - 1,62 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 180,6, 156,6 (dd, J= 184,1,7,6 Hz), 151,7 (dd, J= 187,1,7,7 Hz), 147,8, 145,3, 139,3 - 131,1,128,9 (dd, J = 10,1,2,1 Hz), 122,0 (dd, J= 13,6, 3,8 Hz), 119,0, 117,8 (dd, 15 J = 24,3, 22,1 Hz), 114,9, 114,3, 112,4 (dd, J=22,8, 3,8 Hz), 53,5, 16,8, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para CvHuB^NsOsS ([ΜΗ]): 456,0, encontrado: 456,1.
5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLOr2,3-B1PIRIDINA ho..,8.qh
Λ - Am λ 4:1 N H
Procedimento: 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (2 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol, 2 eq.) e ácido (4-clorfenil)borônico (1,8 g, 11,2 mmol, 1,1 eq.) foram suspensos em DME/H2O (30 ml, 4:1) e desgaseificados com árgon. Pd(PPh3)4 (587 mg, 508 pmol, 0,05 eq.) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo até 0 consumo completo do material de partida. A solução resultante foi passada por um bloco de celite, diluída com EtOAc e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SCU, e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de
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44/114 cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 6:4).
Rendimento: 2,23 g, 9,4 mmol, 92% (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 1:1
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 11,76 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 6,50 (dd, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H); RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 148,2, 141,4, 138,0, 131,7, 128,9, 128,6, 127,1, 126,9, 126,1, 119,7, 100,2.
EXEMPLO 3: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(4-METOXIFENIL)-1HPIRROLOr2,3-B1PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
ACIMA)
Figure BR112019014593A2_D0020
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 22,7 mg, 47 pmol, 36% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5% RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,96 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,7, 7,2 Hz, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,5, 159,0, 156,0 (dd, J = 246,6, 6,9 Hz), 152,4 (dd, J = 258,5, 8,9 Hz), 148,5, 143,7, 138,4, 131,3, 130,4 -128,7 (d, J=8,7 Hz), 128,2, 126,4, 121,9 (dd, J= 13,1, 3,6 Hz), 118,2 (dd, J = 25,0, 23,0 Hz),
117,5, 115,6, 114,6, 112,2 (dd, J = 22,5, 3,3 Hz), 55,2, 53,5, 16,74, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C24H21F2N3O4S ([M-H]’): 484,1, encontrado: 484,2.
EXEMPLO 4: N-(3-(5-(4-CIANOFENIL)-1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
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Figure BR112019014593A2_D0021
.Bx. Ησ OH
Figure BR112019014593A2_D0022
Figure BR112019014593A2_D0023
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ad.
Rendimento: 31 mg, 65 pmol, 49% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,10 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,80 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,60 (dd, J= 14,8, 8,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 1,81 -1,68 (m, 2H), 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6,156,0 (dd, J = 246,8, 6,7 Hz), 152,4 (dd, J = 249,8, 8,7 Hz), 149,4, 144,2, 142,8, 139,0, 132,9, 131,4 (d, J = 9,6 Hz), 129,7, 128,7 (t, J= 11,5 Hz), 128,0, 127,6, 121,9 (dd, J= 13,2, 2,7 Hz), 118,8, 118,1 (dd, J=24,9, 22,1 Hz), 117,5, 115,8, 112,3 (dd, J =
22,7, 3,6 Hz), 110,1, 53,6, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para ([M-H]’): 479,1, encontrado: 479,2.
EXEMPLO 5: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(TIOFEN-2-IL)-1 H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0024
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ad.
Rendimento: 48 mg, 104 pmol, 79% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-ofc, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,4,
7,1 Hz), 152,3 (dd, J= 249,6, 8,4 Hz), 148,7, 142,7, 140,7, 138,7, 128,8 (d, J = 10,2
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46/114
Hz), 128,7, 126,0, 125,5, 124,1, 121,9 (dd, J= 13,8, 4,0 Hz), 117,5, 115,5, 112,3 (dd, J = 22,6, 3,0 Hz), 53,5, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C21H17F2N3O3S2 ([ΜΗ]’): 461,1, encontrado: 461,2.
EXEMPLO 6: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(QUINOLIN-3-IL)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0025
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad. Rendimento: 42 mg, 84 pmol, 64% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,10 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 2H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,7, 156,1 (dd, J=247,4,6,2 Hz), 152,4 (dd, J= 249,7, 8,4 Hz), 149,6, 149,2,146,8, 144,4,139,1,
133,5, 131,1,129,7, 128,8 (d, J= 9,7 Hz), 128,7, 128,5 - 128,4, 127,7, 127,1, 122,0 (dd, J= 13,8, 3,8 Hz), 118,2 (dd, J = 25,6, 20,8 Hz), 117,6, 115,8, 112,4 (dd, J = 22,8, 3,4 Hz), 53,5, 16,8, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para C26H20F2N4O3S ([M-H]): 505,1, encontrado: 505,1.
EXEMPLO 7: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(4-ISOPROPILFENIL)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0026
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 39 mg, 78 pmol, 60% (sólido branco)
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 379/476
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TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,99 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 158,60 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,95 (sept, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): 0180,6 - 156,0 (dd, J = 246,7, 6,9 Hz), 152,3 (dd, J= 250,0, 8,0 Hz), 148,7,147,8, 143,9,138,5,135,6,131,5,128,73 (d, J = 9,5 Hz), 127,1, 127,0, 126,7, 121,9 (dd, J= 13,7, 3,3 Hz), 118,2 (dd, J = 24,5, 22,9 Hz), 117,5,
115,6, 112,3 (dd, J = 22,5, 3,1 Hz), 53,5, 33,1,23,8, 16,8, 12,6. TLC-MS: m/zcalculado para C26H25F2N3O3S ([M-H]’): 496,2, encontrado: 496,1.
EXEMPLO 8: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(4-(METILTIO)FENIL)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0027
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 47 mg, 93 pmol, 71% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,00 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,7, 7,0 Hz), 152,3 (dd, J = 249,8, 8,8 Hz), 148,8, 143,8,
138.6, 137,7, 134,6, 131,4 (d, J = 9,8 Hz), 130,9, 128,7, (dd, J= 10,9, 4,2 Hz), 127,5,
126.6, 121,92 (dd, J= 13,4, 3,2 Hz), 118,2 (dd, J = 24,5, 22,8 Hz), 117,5, 115,7, 112,3 (dd, J = 22,5, 3,2 Hz), 53,5, 16,8, 14,7, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para C24H2iF2N3O3S2 ([M-H]-): 500,1, encontrado: 500,0.
EXEMPLO 9: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(2-HIDROXIFENIL)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
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Figure BR112019014593A2_D0028
Figure BR112019014593A2_D0029
Pd(PPh3)<
K2CO3 dme/h2o
4:1
Figure BR112019014593A2_D0030
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ad.
Rendimento: 30 mg, 64 pmol, 49% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,91 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,5, 156,0 (dd, J =246,5, 6,9 Hz), 154,4, 152,27 (dd, J = 249,5, 8,8 Hz), 148,1, 145,7, 138,1, 130,6,
129.5, 129,5, 128,8, 128,69 - 128,44 (m), 125,3, 121,9 (dd, J = 13,2, 3,5 Hz), 119,6,
118,2 (t, J = 23,8 Hz), 116,9, 116,0, 115,6, 112,2 (dd, J = 23,1, 3,9 Hz), 53,5, 16,7,
12.5. TLC-MS: m/z calculado para C23H19F2N3O4S ([M-H]’): 470,1, encontrado: 470,4.
Exemplo 10: N-(3-(5-(Benzo[í/in,3ldioxol-5-il)-1H-pirrolor2,3-
Figure BR112019014593A2_D0031
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 59 mg, 119 pmol, 91% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,96 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,64 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,17 - 3,08 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSOd6, 101 Hz, ppm): δ 180,5, 156,0 (dd, J = 246,7, 7,3 Hz), 152,3 (dd, J = 249,7, 8,6 Hz),
148,6, 148,1, 147,0, 143,9, 138,4, 132,4, 131,5, 128,6 (d, J= 11,8 Hz), 126,8, 122,0
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 381/476
49/114 (dd, J= 13,8, 3,4 Hz), 120,8, 118,2 (dd, J = 24,5, 22,7 Hz), 117,4, 115,7, 112,2 (dd, J = 22,8, 3,4 Hz), 108,8, 107,5, 101,2, 53,6, 16,8, 12,5. TLC- MS: m/z calculado para C24H19F2N3O5S ([M-H]-): 498,1, encontrado: 498,3.
EXEMPLO 11: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(4-FLUOROFENIL)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0032
Procedimento: O composto titulado foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 55 mg, 115 pmol, 88% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5% RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,99 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,69 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,15 - 3,10 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-de, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 161,9 (d, J = 244,6 Hz), 156,0 (dd, J = 246,4, 6,9 Hz), 152,3 (dd, J = 249,6, 8,6 Hz), 148,8, 143,9, 138,6, 134,6 (d, J = 3,0 Hz), 130,6,
129.1 (d, J = 8,2 Hz), 128,7 (dd, J= 10,8,4,2 Hz), 127,0, 121,9 (dd, J= 13,6, 3,6 Hz),
118.1 (dd, J= 24,4, 22,6 Hz), 117,4, 115,9 (d, J = 21,4 Hz), 115,6, 112,2 (dd, J = 22,9,
3,2 Hz), 53,5, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C23H18F3N3O3S ([M-H]-): 472,1, encontrado: 472,3.
EXEMPLO 12: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(4-FLUORO-2-METILFENIL)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA)
Figure BR112019014593A2_D0033
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 47 mg, 96 pmol, 73% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,02 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,37
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50/114 (d, J = 1,6 Hz, 1 Η), 8,34 (s, 1 Η), 8,26 (s, 1 Η), 7,58 (td, J= 8,9, 6,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 8,3, 6,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 10,1,2,4 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 161,6 (d, J = 244,0 Hz),
156,0 (dd, J = 246,4, 6,9 Hz), 152,3 (dd, J = 249,5, 8,5 Hz), 148,4, 145,4, 138,5, 138,2 (d, J = 8,1 Hz), 134,9 (d, J = 2,9 Hz), 132,0 (d, J = 8,4 Hz), 131,2, 129,3, 128,7 (d, J = 9,8 Hz), 121,9 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz), 118,1 (dd, J = 24,6, 22,3 Hz), 117,0, 116,73 (d,
J = 21,1 Hz), 115,5, 112,7 (d, J= 20,9 Hz), 112,2 (dd, J = 22,7 Hz), 53,5, 20,2, 16,8,
12,5. TLC-MS: m/z calculado para C24H20F3N3O3S ([M-H]’): 486,1, encontrado: 486,3.
EXEMPLO 13: N-(3-(5-(2-CLOROFENIL)-1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA3-CARBONIL)-2,4-DIFLUORO FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Pd(PPh3)4
K2CO3
Figure BR112019014593A2_D0034
Figure BR112019014593A2_D0035
ci ho'boh dme/h2o
4:1
Figure BR112019014593A2_D0036
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 42 mg, 86 pmol, 66% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,07 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 3H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,6, 7,1 Hz), 152,3 (dd, J = 249,6, 8,5 Hz), 148,6, 145,4, 138,7, 137,3, 132,0, 131,8, 129,8, 129,8, 129,7, 129,6, 128,7 (d, J = 8,4 Hz), 127,6, 121,9 (dd, J= 13,6, 3,6 Hz), 118,1 (dd, J = 24,3, 22,6 Hz), 116,8, 115,6, 112,27 (dd, J = 22,7, 3,6 Hz), 53,5, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C23H18CIF2N3O3S ([M-H]’): 488,1, encontrado: 488,3.
EXEMPLO 14: N-(3-(5-(3-CIANOFENIL)-1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
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51/114
Figure BR112019014593A2_D0037
Pd(PPh3)4
K2CO3 dme/h2o 4:1
Figure BR112019014593A2_D0038
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ad.
Rendimento: 42 mg, 87 pmol, 67% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,06 (br. s„ 1H), 9,79 (br. s, 1H),
8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-de, 101 MHz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J= 246,6, 6,9 Hz), 152,4 (dd, J= 249,6, 8,2 Hz), 149,2, 144,2, 139,4, 138,9, 132,0, 131,1,130,7, 130,2, 129,5, 128,8 (d, J = 8,7 Hz), 127,6, 121,9 (dd, J= 13,6, 3,4 Hz), 118,7, 118,1 (dd, J = 24,6, 22,6 Hz),
117,4, 115,8, 112,3 (dd, J = 22,7, 3,7 Hz), 112,2, 53,6, 16,8, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para C24H18F2N4O3S ([M-H]’): 479,1, encontrado: 479,4.
EXEMPLO 15: N-(3-(5-(2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0039
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 60 mg, 117 pmol, 89% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,97 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101
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MHz, ppm): δ 180,6,156,0 (dd, J = 246,4, 7,1 Hz), 152,4 (dd, J = 249,6, 8,3 Hz), 148,6, 143,9, 143,8, 143,3, 138,5, 131,4, 131,2, 128,7 (d, J=11,8 Hz), 126,6, 122,0 (dd, J = 13,7, 3,4 Hz), 120,0, 118,24 (dd, J = 24,2, 22,1 Hz), 117,8, 117,5, 115,7, 115,6, 112,3 (dd, J = 23,0, 3,6 Hz), 64,2, 64,2, 53,6, 16,8, 12,6. TLC- MS: m/z calculado para C25H21F2N3O5S ([M-Η]’): 512,1, encontrado: 512,4.
EXEMPLO 16: N-(3-(5-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1 H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
F
Figure BR112019014593A2_D0040
Procedimento: O composto titulado foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 51 mg, 104 pmol, 80% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,89 (ddd, J = 9,7, 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 1,74 (dq, J= 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C23H17F4N3O3S ([M-H]’): 490,1, encontrado: 490,1.
EXEMPLO 17: N-(3-(5-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1 H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0041
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 35 mg, 79 pmol, 60% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5% RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,02 (s,
1H), 9,79 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=
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3,2 Hz, 1 Η), 6,65 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,6, 6,7 Hz), 152,3 (dd, J = 249,4, 8,1 Hz), 151,3,148,5,143,2, 141,5,
138,6, 128,8 (d, J = 9,8 Hz), 123,5, 122,3, 121,9 (dd, J= 13,3, 3,8 Hz), 118,5 - 117,8 (m), 117,3, 115,7, 112,5 - 112,2 (m), 112,2, 105,9, 53,5, 16,8, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para C21H17F2N3O4S ([M-H]’): 444,1, encontrado: 444,1.
EXEMPLO 18: N-(2,4-DIFLUORO-3-(5-(NAFTALEN-1 -I L)-1 HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0042
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 50 mg, 98 pmol, 75% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5% RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,11 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 5H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): δ 180,7, 156,1 (dd, J = 246,4, 6,8 Hz), 152,4 (dd, J = 249,5, 8,5 Hz), 148,8, 145,9,
138.8, 136,6, 133,5, 131,3, 131,0, 130,1, 128,8 (d, J = 8,6 Hz), 128,5, 128,1, 127,9,
126.8, 126,1, 125,7, 125,0, 122,0 (dd, J = 13,7, 3,4 Hz), 118,6 - 117,7 (m), 117,2, 115,7, 112,35 (dd, J = 23,1, 3,3 Hz), 53,6, 16,8, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para C27H21F2N3O3S ([M-H]’): 504,1, encontrado: 504,2.
EXEMPLO 19: N-(3-(5-(3-AMINOFENIL)-1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0043
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 386/476
54/114
Rendimento: 33 mg, 69 μιτιοΙ, 53% (sólido branco)
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,97 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,62 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,59 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,5, 7,2 Hz), 152,4 (dd, J = 250,2, 8,1 Hz), 149,3, 148,8, 143,8, 138,7, 138,5, 132,3, 129,7, 129,0 - 128,5 (m), 126,7, 122,0 (dd, J= 13,6, 3,5 Hz), 118,7 - 117,8 (m), 117,5, 115,7,
114,6, 113,3, 112,4, 112,2 (d, J = 3,8 Hz), 53,6, 16,8, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para C23H20F2N4O3S ([M-H] j: 469,1, encontrado: 469,2.
EXEMPLO 20
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)ETANOSSULFONAMIDA o
Figure BR112019014593A2_D0044
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 40 mg, 85 μιτιοΙ, 29% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64, (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,15 (q, 7,4 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C22H16CIF2N3O3S ([M-H] j: 474,1, encontrado: 474,1.
EXEMPLO 21
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)METANOSSULFONAMIDA
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 387/476
55/114
Q
Figure BR112019014593A2_D0045
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ae.
Rendimento: 41 mg, 89 pmol, 30% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,71 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,30 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6,156,1 (dd, J= 247,3, 6,8 Hz), 152,6 (dd, J = 249,8, 8,7 Hz), 149,0, 144,0, 138,9, 137,0, 132,5, 130,2, 129,0, 128,9, 127,5 (dd, J = 35,1, 2,0 Hz), 127,1, 121,9 (dd, J=
13,4, 3,8 Hz), 118,2 (dd, J = 24,9, 22,5 Hz), 117,5, 115,7, 112,3 (dd, J = 23,3, 4,0 Hz). TLC-MS: m/z calculado para C21H14CIF2N3O3S ([Μ- H]’): 460,0, encontrado: 460,0.
EXEMPLO 22:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)BUTANO-1-SULFONAMIDA
Etapa 1 ô s I. Et-N DCM f vSA ^4 f'Ύ II. NaOH 2 N/ f
THF/MeOH •'.-'-'x
Etapa 2
Cloreto de oxalila / DCMV '“Y s i 4 Μ ίΐ DMFV
V Va * a V sr Xaz---------------------------------------*J kK
I .1 > Λ, Μ II- AlCh i DCM I .1 7 r N <· >' ·* V
ETAPA 1: ÁCIDO 3-(BUTILSULFONAMIDO)-2,6-DIFLUOROBENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ac.
Rendimento: 211 mg, 720 pmol, 72% em 2 etapas (sólido esbranquiçado).
TLC: PE/EtOAc 25%
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 388/476
56/114
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 14,05 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,54 (td, J= 9,1, 6,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 1,80 - 1,58 (m, 2H), 1,51 - 1,26 (m, 2H), 100,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 161,8, 157,3 (dd, J = 175,0, 6,8 Hz), 152,3 (dd, J= 178,3, 6,9 Hz), 129,8 (dd, J= 10,1,2,2 Hz), 122,0 (dd, J= 13,5, 3,8 Hz), 112,8, (dd, J = 21,3, 19,3 Hz), 112,3 (dd, J = 22,6, 4,1 Hz), 51,8, 25,2, 20,8, 13,5. TLC-MS: m/z calculado para C11H13F2NO4S ([M-Η]’): 292,1, encontrado: 292,1.
ETAPA 2: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)BUTANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ae.
Rendimento: 49 mg, 97 pmol, 37% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,64, (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 1,70 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 1,43 -1,30 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,6, 7,1 Hz), 152,3 (dd, J = 249,7, 8,5 Hz), 149,0,143,9,138,8, 137,0, 132,5, 130,2, 129,0, 128,9, 128,7 (m), 127,0, 121,9 (dd, J= 13,8, 3,4 Hz), 118,51 117,74 (m), 117,4, 115,7, 112,3 (dd, J = 23,1, 3,5 Hz), 51,6, 25,0, 20,7, 13,4). TLCMS: m/z calculado para C24H20CIF2N3O3S ([M-H]’): 502,1, encontrado: 502,0.
EXEMPLO 23:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)-2-METILPROPANO-1-SULFONAMIDA
ETAPA 1
I. EtsH ! DCM
Figure BR112019014593A2_D0046
THFi MeOH
Figure BR112019014593A2_D0047
ETAPA 2
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Figure BR112019014593A2_D0048
ETAPA 1: ÁCIDO 3-(BUTILSULFONAMIDO)-2,6-DIFLUOROBENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac.
Rendimento: 192 mg, 655 pmol, 66% em 2 etapas (sólido esbranquiçado). TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 14,10 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,54 (td, J= 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,28 2,04 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 161,8, 157,3 (dd, J= 177,4, 6,9 Hz), 152,2 (dd, J= 180,7, 6,9 Hz), 129,7 (dd, J = 10,1,2,1 Hz), 122,0 (dd, J= 13,4, 3,8 Hz), 112,8 (dd, J = 21,3, 19,2 Hz), 112,3 (dd, J= 22,6, 4,1 Hz),
59,6, 24,4, 22,1. TLC-MS: m/z calculado para C11H13F2NO4S ([M-H]’): 292,1, encontrado: 292,0.
ETAPA 2: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)-2-METILPROPANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 77 mg, 153 pmol, 58% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54, (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,26 - 2,09 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 1H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,7, 6,9 Hz), 152,2 (dd, J = 249,5, 8,8 Hz), 149,0,143,9,138,7,137,0,132,5,
130,2, 129,0, 128,9, 128,6 (d, J= 8,8 Hz), 127,0, 121,9 (dd, J= 13,5, 2,9 Hz), 118,1 (dd, J = 24,3, 22,0 Hz), 117,4, 115,7, 112,3 (dd, J = 23,2, 3,1 Hz), 59,4, 24,3, 22,0. TLC-MS: m/z calculado para C24H20CIF2N3O3S ([M-H]’): 502,1, encontrado: 501,9.
EXEMPLO 24:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)5-METILFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
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Figure BR112019014593A2_D0049
Etapa 4
Etapa 3
I. EtsN i DCM >
Figure BR112019014593A2_D0050
THF ! MeOH
Figure BR112019014593A2_D0051
Figure BR112019014593A2_D0052
ETAPA 1: 3-METIL-5-NITROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP aa.
Rendimento: 535 mg, 2,7 mmol, 99% (sólido bege).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,40 - 8,36 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,17-8,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ
164,6, 147,8, 141,1, 135,6, 130,9, 127,8, 120,8, 52,7, 20,4.
ETAPA 2: 3-AMINO-5-METILBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ab.
Rendimento: 446 mg, 2,7 mmol, 99% (óleo amarelo escuro).
TLC: PE/EtOAc 25%
ETAPA 3: ÁCIDO 3-METIL-5-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac. De modo divergente, na primeira etapa, a mistura de reação foi aquecida a refluxo por pelo menos 8 h, seguido por trabalho usual.
Rendimento: 461 mg, 1,8 mmol, 65% (sólido esbranquiçado).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 12,99 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,81 -1,52 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 167,02,139,20,138,69, 131,80, 125,10, 123,82, 117,14, 52,42, 21,00, 16,86, 12,54. TLC-MS: m/z calculado para C11H15NO4S ([M-H]’): 256,1, encontrado: 256,0.
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ETAPA 4: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARB0NIL)-5-METILFENIL)PR0PAN0-1-SULF0NAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ae.
Rendimento: 61 mg, 131 pmol, 50% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,82 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,71 (dq, j = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-de, 101 Hz, ppm): δ 189,2,148,7,143,4,140,4,139,2,138,5,137,3,136,5,
132,3, 129,6, 129,0, 128,8, 127,6, 124,2, 122,6, 118,7, 116,7, 113,8, 52,6, 21,1,16,8,
12,5. TLC-MS: m/zcalculado para C24H22CIN3O3S ([M-H] ): 466,1, encontrado: 466,0.
EXEMPLO 25:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2-METILFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Etapa 1 s HaPa 2 li ,$1 Ia: cloreto de oxalila/DCM Pd/C / lb: DMF K EtOH /
II: MeOH Ha
Etapa 3
Figure BR112019014593A2_D0053
Etapa 4
NaOH
THF / MeOH (4:1)
Figure BR112019014593A2_D0054
Etapa 5
Ia: cloreto de oxalila/DCM Ib: DMF
Figure BR112019014593A2_D0055
Figure BR112019014593A2_D0056
ETAPA 1: 2-METIL-3-NITROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP aa. Rendimento: 1,1 g, 5,5 mmol, 99% (sólido amarelo pálido).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 166,5,
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151,5, 133,3, 133,1, 131,2, 127,3, 126,7, 52,7, 15,5.
ETAPA 2: 3-AMINO-2-METILBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ab.
Rendimento: 0,9 g, 5,3 mmol, 99% (óleo marrom).
TLC: PE/EtOAc 25%
ETAPA 3: 2-METIL-3-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOATO DE METILA
Procedimento: 3-Amino-2-metilbenzoato de metila (914 mg, 5,5 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (0,25 m), piridina (980 pl, 12,2 mmol, 2,2 eq.)foi adicionada e a solução foi tratada com cloreto de propano-1 -sulfonila (1,4 ml, 12,2 mmol, 2,2 eq.). A solução resultante foi refluída durante a noite e, então, resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação; a mistura foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 20%).
Rendimento: 1,4 g, 5,2 mmol, 94% (óleo amarelo pálido).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 7,66 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,13 - 3,00 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,97 1,75 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (CDCh, 50 Hz, ppm): δ 168,2,136,1,
132,4, 131,5, 127,8, 126,7, 126,4, 54,4, 52,4, 17,4, 15,0, 13,1. TLC-MS: m/zcalculado para C12H17NO4S ([M-H]’): 270,1, encontrado: 269,9.
ETAPA 4: ÁCIDO 2-METIL-3-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O produto foi obtido seguindo-se a segunda parte do GP açcom 2 eq. de NaOH.
Rendimento: 1,2 g, 4,5 mmol, 86% (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 50%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 12,99 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,87 - 1,62 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6,
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Hz, ppm): δ 169,0, 136,5, 134,82 (s), 133,4, 129,6, 127,5, 126,0, 53,8, 16,9, 15,6, 12,7. TLC-MS: m/z calculado para C11H15NO4S ([M-H]’): 256,1, encontrado: 225,9.
ETAPA 5: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2-METILFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 65 mg, 140 pmol, 53% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,81 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,76 (dq, J= 15,4, 7,7 Hz, 2H), 0,99 (t, J= 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 191,6, 168,9, 148,8, 143,4, 141,9, 137,2, 136,4, 132,4,
131,2, 129,7, 129,0, 128,8, 127,2, 127,2, 126,0, 124,9, 118,0, 115,4, 53,8, 16,9, 15,1,
12,6. TLC-MS: m/z calculado para C24H22CIN3O3S ([M-H] ): 466,1, encontrado: 466,1.
EXEMPLO 26:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
4-METILFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
I í Ia: cloreto de onalIIa/DCM%j''4^ Pd/C / lb: DMF 12 EtOH /
II: Me OH Ha
Figure BR112019014593A2_D0057
Etapa 4
NaOH
THF / MeOH (4:1)
Figure BR112019014593A2_D0058
Figure BR112019014593A2_D0059
Figure BR112019014593A2_D0060
Figure BR112019014593A2_D0061
ETAPA 1: 2-METIL-5-NITROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP aa.
Rendimento: 1,0 g, 5,4 mmol, 97% (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 25%
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62/114
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,62, (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-de, 50 Hz, ppm): δ 165,5, 147,2, 145,5, 133,2, 130,3, 126,3, 124,7, 52,5, 21,1.
ETAPA 2: 5-AMINO-2-METILBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ab.
Rendimento: 0,9 g, 5,3 mmol, 99% (óleo bege).
TLC: PE/EtOAc 25%
ETAPA 3: 2-METIL-5-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOATO DE METILA
Procedimento: 5-Amino-2-metilbenzoato de metila (914 mg, 5,5 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (0,25 m), piridina (980 pi, 12,2 mmol, 2,2 eq.)foi adicionada e a solução foi tratada com cloreto de propano-1 -sulfonila (1,4 ml, 12,2 mmol, 2,2 eq.). A solução resultante foi refluída durante a noite e, então, resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação, a mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 20%).
Rendimento: 1,4 g, 5,1 mmol, 93% (óleo incolor).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,96 - 1,74 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (CDCh, 50 Hz, ppm): δ 167,5, 137,2, 134,8, 133,1 130,7, 124,5, 122,9, 53,4, 52,3, 21,2, 17,3, 13,0. TLC-MS: m/z calculado para C12H17NO4S ([M-H]’): 270,1, encontrado: 269,8.
ETAPA 4: ÁCIDO 2-METIL-5-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O produto foi obtido seguindo-se a segunda parte do GP açcom 2 eq. de NaOH.
Rendimento: 1,0 g, 4,0 mmol, 79% (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 50%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 12,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,69
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 395/476
63/114 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 7,36 - 7,12 (m, 2H), 3,09 - 2,94 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,78 - 1,54 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 168,2, 136,2,
134,3, 132,5, 131,2, 122,9, 121,3, 52,3, 20,6, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C11H15NO4S ([M-Η]’): 256,1, encontrado: 225,9.
ETAPA 5: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-4-METILFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 99 mg, 211 pmol, 80% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,83 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,68 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 - 7,24 (m, 3H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6,101 Hz, ppm): δ 191,2, 148,8,
143,5, 140,4, 137,2, 135,7, 132,4, 131,7, 130,6, 129,8, 129,0, 128,8, 127,4, 121,0, 119,1, 118,1, 115,1, 52,4, 18,46, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C24H22CIN3O3S ([M-H]-): 466,1, encontrado: 466,1.
EXEMPLO 27:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2-FLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0062
Etapa 1 -.·< Etapa 2 '•-yP-x
Ia: cloreto de oxalila/DCM ,.5JX Pd/C / lb: DMF ** '1^ EtOH í
Etapa 3 vyv.
Figure BR112019014593A2_D0063
II: NaOH 2 M THF / MeOH
II: MeOH Pb
Etapa 4
Figure BR112019014593A2_D0064
ETAPA 1: 2-FLUORO-3-NITROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP aa.
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Rendimento: 1,1 g, 5,4 mmol, 99% (sólido amarelo pálido).
TLC: PE/EtOAc 25% RMN de 1H (DMSO-de, 200 MHz, ppm): δ 8,37 (ddd, J = 8,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 8,2, 6,4, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-de, 50 Hz, ppm): δ 162,6 (d, J= 3,2 Hz), 153,7 (d, J = 274,1 Hz), 138,3 (d, J = 8,9 Hz), 137,1 (d, J= 1,8 Hz), 130,4 (d, J = 2,0 Hz), 125,0 (d, J = 5,4 Hz), 120,7 (d, J = 9,7 Hz), 52,9.
ETAPA 2: 3-AMINO-2-FLUOROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ab.
Rendimento: 0,9 g, 5,3 mmol, 99% (óleo marrom).
TLC: PE/EtOAc 25%
ETAPA 3: ÁCIDO 2-FLUORO-3-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac.
Rendimento: 754 mg, 2,9 mmol, 55% em 2 etapas (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-de, 200 MHz, ppm): δ 13,39 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 1,86 - 1,62 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-de, 50 Hz, ppm): δ 164,8 (d, J = 2,9 Hz), 154,5 (d, J = 258,9 Hz), 130,3 (d, J= 1,8 Hz), 128,3, 126,3 (d, J= 13,4 Hz), 124,3 (d, J = 4,9 Hz), 120,3 (d, J= 9,6 Hz), 53,8, 16,9, 12,6. TLC-MS: m/z calculado para C10H12FNO4S ([M-H]’): 260,5, encontrado: 260,5.
ETAPA 4: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2-FLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 84 mg, 178 pmol, 68% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz, ppm): δ 12,88 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 185,5, 152,0 (d, J= 249,8 Hz), 148,8, 143,6,
137,8, 137,1, 132,4, 129,9, 129,0, 128,9, 128,8, 127,8, 127,2, 126,1 (d, J = 2,0 Hz), 125,8 (d, J= 13,1 Hz), 124,6 (d, J = 4,0 Hz), 117,9, 53,8, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C23H19CIFN3O3S ([M-H]’): 470,1, encontrado: 470,1.
EXEMPLO 28:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)4-FLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Etapa 1
Figure BR112019014593A2_D0065
II: NaOH 2 M THF i MeOH
Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0066
ETAPA 1: ÁCIDO 3-BUTIRAMIDO-2,6-DIFLUOROBENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ac com 0 uso de ácido butírico (1,1 eq.), cloreto de oxalila (1,05 eq.) e DMF (cat.) para sintetizar cloreto de butirila in situ.
Rendimento: 646 mg, 2,7 mmol, 85% em 2 etapas (sólido bege).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,87 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,87 (td, J= 8,9, 6,1 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 2,33 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,72 1,49 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 172,1,
162,4, 156,0 (dd, J = 203,4, 6,6 Hz), 151,0 (dd, J = 207,5, 6,6 Hz), 127,7 (dd, J= 10,2,
3,2 Hz), 123,5 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz), 112,7 (dd, J = 21,3, 18,9 Hz), 111,9 (dd, J = 22,3, 3,9 Hz), 37,9, 18,9, 13,9.
ETAPA 2: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)BUTIRAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ae.
Rendimento: 46 mg, 100 pmol, 38% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 398/476
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RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,01 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,71 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 14,8, 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 0,91 (t, J= 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,9, 171,6, 154,61 (dd, J= 244,8, 5,5 Hz), 150,4 (dd, J= 249,4, 6,5 Hz),
148,9, 143,8, 138,6, 137,0, 132,5, 130,2, 129,0, 128,9, 127,1, 126,1 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz), 123,2 (dd, J= 12,4, 3,4 Hz), 117,7 (dd, J= 19,8, 17,6 Hz), 117,5, 115,7, 111,5 (dd, J = 22,1,2,6 Hz), 37,5, 18,5, 13,5. TLC-MS: m/z calculado para C24H18CIF2N3O2 ([ΜΗ]’): 452,1, encontrado: 452,1.
EXEMPLO 29:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)4-FLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA Etapa 1
Figure BR112019014593A2_D0067
lb: DMF
II: MeOH
Figure BR112019014593A2_D0068
Etapa 2
Pd/C / EtOH / Hi
Figure BR112019014593A2_D0069
II: NaOH 2 M
THF/MeOH
Etapa 4 la: cloreto de oxalila/DCM lb: DMF________________
II: Al Ch/
Figure BR112019014593A2_D0070
Figure BR112019014593A2_D0071
ETAPA 1: 2-FLUORO-5-NITROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP aa.
Rendimento: 1,1 g, 5,4 mmol, 99% (sólido amarelo pálido).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,63 - 8,57 (m, 1H), 8,57 - 8,47 (m, 1H), 7,73 - 7,59 (m, 1H), 3,91 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ
164,2 (d, J = 267,8 Hz), 162,2 (d, J = 4,0 Hz), 143,7 (d, J = 3,3 Hz), 130,3 (d, J = 11,6 Hz), 127,4 (d, J = 3,2 Hz), 119,2 (d, J = 12,5 Hz), 119,1 (d, J = 25,0 Hz), 53,0.
ETAPA 2: 5-AMINO-2-FLUOROBENZOATO DE METILA
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 399/476
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Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ab.
Rendimento: 0,9 g, 5,3 mmol, 99% (óleo marrom).
TLC: PE/EtOAc 25%
ETAPA 3: ÁCIDO 2-FLUORO-5-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac. Rendimento: 777 mg, 3,4 mmol, 55% em 2 etapas (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,38 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,70 (dd, J= 6,2, 2,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 1H), 7,28 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,12 - 2,96 (m, 2H), 1,78 - 1,54 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 164,7 (d, J = 3,4 Hz), 157,7 (d, J = 253,8 Hz), 134,5 (d, J = 3,1 Hz), 125,9 (d, J = 9,0 Hz), 122,6, 119,8 (d, J = 11,6 Hz), 118,0 (d, J = 24,1 Hz), 52,4, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C10H12FNO4S ([M-H]’): 260,1, encontrado: 260,1.
ETAPA 4: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-4-FLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 88 mg, 186 pmol, 71% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,92 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 3H), 3,15 - 3,07 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6,101 Hz, ppm): δ 185,5,155,3 (d, J= 245,2 Hz), 148,8,
143,6, 137,9, 137,1, 134,6, 132,4, 130,0, 129,0, 128,8, 128,5 (d, J= 17,4 Hz), 127,3,
123,7 (d, J = 8,1 Hz), 121,0 (d, J = 3,1 Hz), 118,0, 117,3 (d, J=23,4 Hz), 114,8, 52,5, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z calculado para C23H19CIFN3O3S ([M-H]’): 470,1, encontrado: 470,0.
EXEMPLO 30:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)HEXANO-1-SULFONAMIDA
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 400/476
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Etapa 1 Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0072
ETAPA 1: ÁCIDO 2,6-DIFLUORO-3-(HEXILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac.
Rendimento: 237 mg, 738 pmol, 70% em 2 etapas (sólido esbranquiçado). TLC: PE/EtOAc 25%
TLC-MS: m/z calculado para C12H16F2NO2S· ([M-CHO2]·): 276,1, encontrado: 275,9.
ETAPA 2: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)HEXANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ae.
Rendimento: 88 mg, 165 pmol, 63% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,71 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 - 7,50 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,40 1,27 (m, 2H), 1,26 -1,15 (m, 4H), 0,79 (t, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 247,0, 6,9 Hz), 152,3 (dd, J = 249,9, 8,3 Hz), 149,0,
143,9, 138,7, 137,0, 132,5, 130,2, 129,1, 128,9, 128,7 (m), 127,0, 121,9 (dd, J= 13,8, 3,5 Hz), 118,1 (dd, J = 36,3, 12,7 Hz), 117,5, 115,7, 112,3 (dd, J = 22,8, 3,5 Hz), 51,9,
30,6, 27,0, 23,0, 21,7, 13,7. TLC-MS: m/z calculado para C26H24CIF2N3O3S ([M-H]-): 530,1, encontrado: 530,0.
EXEMPLO 31:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)-3-METILBUTANO-1-SULFONAMIDA
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 401/476
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Etapa 2
Etapa 1
I: DCM i EtnN
Figure BR112019014593A2_D0073
II: NaOH 2 M THF / MeÜHi
Figure BR112019014593A2_D0074
Ia: cloreto de oxalila/DCM Ib: DMF
II: Pl Cia /
Figure BR112019014593A2_D0075
Figure BR112019014593A2_D0076
ETAPA 1: ÁCIDO 2,6-DIFLUORO-3-((3METILBUTIL)SULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac.
Rendimento: 171 mg, 556 pmol, 53% em 2 etapas (sólido esbranquiçado).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9,76 (s, 1H), 7,54 (td, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,2 Hz, 6H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 161,7, 156,5 (dd, J =
250,9, 6,1 Hz), 153,0 (dd, J = 254,2, 7,5 Hz), 129,7 (d, J = 10,1 Hz), 121,9 (dd, J =
13,4, 3,6 Hz), 113,0 - 112,5 (m), 112,2 (dd, J = 22,7, 3,8 Hz), 50,4, 31,7, 26,4, 21,9. TLC-MS: m/z calculado para C12H15F2NO4S ([M-H]’): 306,1, encontrado: 306,0.
ETAPA 2: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)-3-METILBUTANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ae.
Rendimento: 77 mg, 149 pmol, 57% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,71 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 - 7,47 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,23 - 3,02 (m, 2H), 1,69 - 1,51 (m, 3H), 0,83 (d, J = 5,7 Hz, 6H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J = 246,6, 6,9 Hz),
152,3 (dd, J = 249,2, 8,6 Hz), 149,0, 143,9, 138,8, 137,0, 132,5, 130,2, 129,0, 128,9,
128,7 (d, J= 11,9 Hz), 127,0, 121,9 (dd, J= 12,9, 3,1 Hz), 118,1 (dd, J = 24,8, 23,0 Hz),
117,4, 115,7, 112,3 (dd, J = 23,0, 3,1 Hz), 50,2, 31,6, 26,4, 21,9. TLC-MS: m/z calculado para C25H22CIF2N3O3S ([M-H]’): 516,1, encontrado: 516,0.
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 402/476
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EXEMPLO 32:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)-2-METOXIETANO-1-SULFONAMIDA HaPa 1 Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0077
Etapa 1: ácido 2,6-difluoro-3-((2-metoxietil)sulfonamido)benzoico
Procedimento: O composto titulado foi obtido seguindo-se o GP ac. Rendimento: 79 mg, 268 pmol, 25% em 2 etapas (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9,78 (s, 1H), 7,55 (td, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO- d6, 101 Hz, ppm): δ 161,8, 156,4 (dd, J= 251,0, 6,2 Hz), 152,9 (dd, J = 254,4, 7,5 Hz), 129,3 (dd, J= 10,1, 1,8 Hz), 121,9 (dd, J= 13,3, 3,7 Hz),
112,7 (dd, J = 21,3, 19,4 Hz), 112,1 (dd, J = 22,5, 3,9 Hz), 65,7, 57,9, 52,1. TLC-MS: m/zcalculado para C10H11F2NO5S ([M-H]’): 295,0, encontrado: 295,0.
ETAPA 2: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)-2-METOXIETANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ae.
Rendimento: 59 mg, 117 pmol, 67% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 155,9 (dd, J = 246,3, 7,1 Hz),
152.2 (dd, J = 249,0, 7,7 Hz), 149,0, 144,0, 138,7, 137,0, 132,5, 130,2, 129,0, 128,9,
128.3 (d, J = 8,7 Hz), 127,0, 121,9 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz), 118,1 (dd, J =24,2, 22,3 Hz),
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71/114
117,5, 115,7, 112,2 (dd, J = 22,6, 3,5 Hz), 65,7, 57,9, 51,8. TLC-MS: m/z calculado para C23H18CIF2N3O4S ([M-H]j: 504,1, encontrado: 503,9.
EXEMPLO 33:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2,4-DIFLUOROFENIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA
Etapa 1 Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0078
ETAPA 1: ÁCIDO 2,6-DIFLUORO-3(PENTILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac.
Rendimento: 236 mg, 768 μιτιοΙ, 73% em 2 etapas (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 25%
TLC-MS: m/z calculado para C12H15F2NO4S ([M-H]j: 306,1, encontrado: 306,0.
ETAPA 2: N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 73 mg, 141 μιτιοΙ, 54% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-ofe, 400 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,71 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 1,71 (dt, J = 15,1,7,5 Hz, 2H), 1,40 -1,20 (m, 4H), 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 101 Hz, ppm): δ 180,6, 156,0 (dd, J= 246,6, 6,8 Hz), 152,3 (dd, J= 249,6, 8,4 Hz), 149,0,143,9,138,7, 137,0, 132,5,130,2, 129,0, 128,9, 128,9 - 128,5 (m), 127,0,121,9 (dd, J= 13,6, 3,4 Hz), 118,5 - 117,8 (m), 117,5, 115,7, 112,3 (dd, J= 22,9, 3,5 Hz), 51,8, 29,5, 22,7, 21,5, 13,5.
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 404/476
72/114
TLC-MS: m/z calculado para C25H22CIF2N3O3S ([Μ- H]’): 516,1, encontrado: 516,2.
EXEMPLO 34:
N-(3-(5-(BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-IL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)METANOSSULFONAMIDA HaPa 1 Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0079
THF I MeOH
Figure BR112019014593A2_D0080
II: Pd(PPha>
ETAPA 1: ÁCIDO 2-FLUORO-3-(METILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac. Rendimento: 1,82 g, 7,8 mmol, 72% em 2 etapas (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,36 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,65 (ddd, J= 15,0, 8,2, 1,2 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-de, 50 Hz, ppm): δ 164,8 (d, J = 2,8 Hz), 154,7 (d, J= 259,4 Hz), 130,5, 128,6,
126,3 (d, J= 13,4 Hz), 124,4 (d, J = 4,8 Hz), 120,4 (d, J = 9,5 Hz), 40,5 (d, J = 1,0 Hz). TLC-MS: m/z calculado para C8H8FNO4S ([Μ- H] ): 232,0, encontrado: 231,9.
ETAPA 2: N-(3-(5-BROMO-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2-FLUOROFENIL) METANO-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ae.
Rendimento: 1,19 g, 2,9 mmol, 82% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 405/476
73/114
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 12,98 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 6,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,25 (m, 2H), 3,10 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 185,5, 152,2 (d, J = 250,5 Hz), 147,6, 145,0, 138,5 (d, J= 1,5 Hz), 131,3, 128,7 (d, J= 15,1 Hz), 128,1, 126,4 (d, J= 2,7 Hz), 125,8 (d, J =13,4 Hz), 124,7 (d, J = 4,3 Hz), 119,6, 114,2, 114,0. TLC-MS: m/z calculado para CisHnBrFNsOsS ([M-H]’): 410,0, encontrado: 409,9.
ETAPA 3: N-(3-(5-(BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-IL)-1H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2-FLUOROFENIL)METANOSSULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ad.
Rendimento: 42 mg, 93 pmol, 45% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,81 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 8,0,
1,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,09 (s, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C22H16FN3O5S ([M-H]’): 452,1, encontrado: 452,1.
EXEMPLO 35:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-
2-FLUORO FENIL)METANOSSULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0081
4:1
Figure BR112019014593A2_D0082
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 27 mg, 61 pmol, 31% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,88 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H). TLC-MS: m/zcalculado
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 406/476
74/114 para C21H15CIFN3O3S ([M-H]-): 442,1, encontrado: 442,0.
EXEMPLO 36:
N-(3-(5-(2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)-1H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2-FLUOROFENIL)METANOSSULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0083
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 39 mg, 83 pmol, 43% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5% RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz, ppm): δ 12,80 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,59 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,09 (s, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C23H18FN3O5S ([M-H]-): 466,1, encontrado: 466,1.
EXEMPLO 37:
N-(2-FLUORO-3-(5-(4-FLUORO-2-METILFENIL)-1H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)METANOSSULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0084
<1·
Figure BR112019014593A2_D0085
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 41 mg, 93 pmol, 48% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz, ppm): δ 12,87 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,8,
1,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (dd, J =8,3, 6,1 Hz, 2H), 7,22 (dd, J= 10,1,2,5 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). TLC-MS: m/zcalculado para C22H17F2N3O3S ([M-H]’): 440,1, encontrado: 440,1.
EXEMPLO 38:
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 407/476
75/114
N-(3-(5-(2-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)2-FLU0R0FENIL)METAN0SSULF0NAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0086
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ad.
Rendimento: 32 mg, 72 pmol, 46% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,93 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 - 7,42 (m, 6H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C21H15CIFN3O3S ([M-H]’): 442,1, encontrado: 442,1.
EXEMPLO 39:
N-(3-(5-(2-CLORO-4-METOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0087
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 53 mg, 102 pmol, 59% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 13,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m/zcalculado para C24H20CIF2N3O4S ([M-H]’): 518,1, encontrado: 518,1.
EXEMPLO 40:
N-(3-(5-(2-CLORO-4-FLUOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 408/476
76/114
CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0088
Figure BR112019014593A2_D0089
Procedimento: O composto titulado foi obtido seguindo-se o GP ad.
Rendimento: 36 mg, 71 pmol, 41% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-de, 300 MHz, ppm): δ 13,07 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 3H), 7,37 (td, J = 8,5,
2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 8,9, 1,3 Hz, 1H), 3,18 - 2,93 (m, 2H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C23H17CIF3N3O3S ([M-H]’): 506,1, encontrado: 505,9.
EXEMPLO 41:
N-(3-(5-(2,4-DICLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0090
Procedimento: O composto titulado foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 25 mg, 48 pmol, 27% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-de, 300 MHz, ppm): δ 13,08 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C23H17CI2F2N3O3S ([M-H]’): 522,0, encontrado: 521,9.
EXEMPLO 42:
N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 409/476
77/114
4-METILFENIL)PR0PAN0-1-SULF0NAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0091
Etapa 1 la: cloreto de oxalila/DCM lb: DMF
II: MeOH
Figure BR112019014593A2_D0092
Etapa 2
HCI(aq)/EtOH/Fe
Figure BR112019014593A2_D0093
Etapa 4
Etapa 3 liEtaN/DCM
Figure BR112019014593A2_D0094
ΊΙ: NaOH 2 Μ THF ! MeOH
Figure BR112019014593A2_D0095
Figure BR112019014593A2_D0096
la: cloreto de oxalila/DCM lb: DMF__
II: » Ch/
Figure BR112019014593A2_D0097
ETAPA 1: 2-CLORO-3-NITROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP aa. Rendimento: 1,06 g, 4,9 mmol, quantitativo (sólido amarelo pálido). TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,21 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-de, 50 Hz, ppm): δ 164,4, 149,4, 133,7, 132,7, 128,9, 127,6, 123,0, 53,1.
ETAPA 2: 3-AMINO-2-CLOROBENZOATO DE METILA
Procedimento: O éster (1,06 g, 4,9 mmol, 1 eq.) e HCIaq (1 m, 4,9 ml, 1 eq.) foram dissolvidos em EtOH (0,25 m) e aquecidos a refluxo. Ferro em pó fino (302 mg, 5,4 mmol, eq.) foi adicionado em porções à solução quente, e a mistura resultante foi refluída até o consumo completo do material de partida. A mistura bruta foi passada por um bloco de celite, diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi laçada com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SCU, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi usado sem purificação adicional.
Rendimento: 1,06 g, 4,8 mmol, 98% (óleo marrom).
TLC: PE/EtOAc 25%
ETAPA 3: ÁCIDO 2-CLORO-3-(PROPILSULFONAMIDO)BENZOICO
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se o GP ac.
Rendimento: 402 mg, 1,5 mmol, 61 % em 2 etapas (sólido esbranquiçado).
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 410/476
78/114
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,50 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,20 - 3,03 (m, 2H), 1,87 - 1,63 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 166,9, 135,3, 133,7, 129,3, 127,5, 127,2, 126,5, 54,7, 16,9, 12,7. TLC-MS: m/z calculado para C10H12CINO4S ([ΜΗ]): 276,0, encontrado: 275,9.
ETAPA 4: N-(2-CLORO-3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)FENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP af.
Rendimento: 59 mg, 121 pmol, 46% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 12,88 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 8,7, 6,6 Hz, 2H), 1,85 - 1,68 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C23HigCl2NaO3S ([M-H]’): 486,1, encontrado: 486,1.
EXEMPLO 43:
N-(3-(5-(6-CLOROBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-IL)-1 H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0098
Etapa 1
Figure BR112019014593A2_D0099
II: NaHCoisat.
I: ΙΡγϊΝ /TfiO II: NaHCoa/
DCM
VMS
Etapa 3
Pd(PPh3^Ch > s -
Figure BR112019014593A2_D0100
KOAc
Etapa 4
Figure BR112019014593A2_D0101
Figure BR112019014593A2_D0102
Pd(PPha)q/ KiCÜa
DME i HiO [4:1]
Figure BR112019014593A2_D0103
ETAPA 1: 6-CLOROBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-OL
Procedimento: A uma solução resfriada a -78 °C de N-clorossuccinimida
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79/114 (967 mg, 7,2 mmol, 1 eq.) em DCM (0,125 m) foram adicionados ZrCk (337 mg, 1,5 mmol, 0,2 eq.) e sesamol (1,0 g, 7,2 mmol, 1 eq.), sucessivamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 130 min e foi arrefecida bruscamente com solução aquosa de NaHCOs saturada. O bruto foi extraído com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SCU. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi purificado por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 10%).
Rendimento: 998 mg, 5,8 mmol, 80% (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 6,77 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,22 (s, 1H). RMN de 13C (CDCh, 50 Hz, ppm): δ 147,6, 146,5, 141,7, 110,3, 108,4,101,8, 98,3. TLC-MS: m/z calculado para C7H5CIO3 ([M-H]’): 171,0, encontrado: 171,0.
ETAPA 2: TRIFLUOROMETANOSSULFONATO DE 6CLOROBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-ILA
Procedimento: Uma solução de 6-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ol (960 mg,
5,6 mmol, 1 eq.) em DCM (0,57 m) foi resfriada a 0 °C seguido pela adição de iPr2NH (782 μΙ, 5,6 mmol, 1 eq.) e TÍ2O (1,0 ml, 6,1 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até 0 consumo completo do material de partida ter sido observado. Solução aquosa de NaHCOs (5%) foi usada para arrefecer bruscamente a reação, as fases resultantes foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SCU e 0 solvente foi evaporado in vacuo. Cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 5%) renderizou 0 produto purificado.
Rendimento: 1,1 g, 3,7 mmol, 67% (óleo amarelo pálido).
TLC: PE/EtOAc 10%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 6,92 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,07 (s, 2H).
ETAPA 3: 2-(6-CLOROBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-IL)-4,4,5,5Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 412/476
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TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO
Procedimento: Pd(PPh3)2Ci2 (127 mg, 181 μιτιοΙ, 0,05 eq.), B2Piri2 (1,4 g, 5,42 mmol, 1,5 eq.), KOAc (1,1 g, 10,8 mmol, 3 eq.) e trifluorometanossulfonato de 6clorobenzo[d|[1,3]dioxol-5-ila (1,1 g, 3,6 mmol, 1 eq.) foram colocados em um frasco seco ao forno sob atmosfera de árgon. 1,4-Dioxano seco (0,5 m) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada com árgon. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante a noite e, então, passada por um bloco de celite, que foi lavado com EtOAc. Cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 5%) renderizou 0 produto purificado.
Rendimento: 887 mg, 3,1 mmol, 87% (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 10%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 7,11 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 1,33 (s, 12H). 13C (CDCh, 50 Hz, ppm): δ 150,5,146,3,133,1,114,9,110,6,101,8, 84,1,83,6, 24,9.
Etapa 4: N-(3-(5-(6-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 58 mg, 109 μιτιοΙ, 50% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 1,82 1,65 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C24H18CIF2N3O5S ([M-H]’): 532,1, encontrado: 532,2.
EXEMPLO 44:
N-(3-(5-(6-CLOROBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-IL)-1 H-PIRROLO[2,3B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-SULFONAMIDA
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Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Λ
AfV1* :; g < M 5 $; > :;: $[: i; í i :! svi Ϊ v Xíy \r . ''''X- ·Λ*^Χ \X mCPBA I: DCM / ZrCh /n ® *' I: i PnN / ITaO ^Α,Α-S ILNaHCoa/ & DCM
II: NaHCoasat.
Figure BR112019014593A2_D0104
DME / ΗϊΟ (4:1)
ETAPA 1: 2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-OL
Procedimento: 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldeído (2 g, 12,2 mmol, 1 eq.) foi colocado em um almofariz, mCPBA (4,5 g, 18,3 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado, e os sólidos foram misturados com um pilão. A pasta resultante deixada à temperatura ambiente por 5 min e, então, diluída com NaOH (10% em H2O). A solução foi lavada com Et20, ajustada para pH 7 com HCI (2 m) e extraída com DCM. Após as camadas orgânicas combinadas terem sido secas em Na2SCU, 0 solvente foi evaporado, e 0 produto foi purificado por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc/AcoH 79/20/1).
Rendimento: 1,7 g, 11,2 mmol, 92% (sólido esbranquiçado).
TLC: PE/EtOAc/AcOH 74/25/1
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 6,72 (dd, J = 8,6, 0,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 2,9, 0,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,14 (m, 4H), 4,00 (s, 1H). RMN de 13C (CDCh, 50 Hz, ppm): δ 150,1, 144,0, 137,7, 117,7, 108,5, 104,4, 64,7, 64,2.
ETAPA 2: 7-CLORO-2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-OL
Procedimento: A uma solução resfriada a -78 °C de N-clorossuccinimida (1,9 g, 14,0 mmol, 1,05 eq.) em DCM (0,125 m) foram adicionados ZrCk (619 mg, 2,7 mmol, 0,2 eq.) e 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (2,0 g, 13,3 mmol, 1 eq.), sucessivamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 180 min
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82/114 e foi arrefecida bruscamente com solução aquosa de NaHCOs saturada. O bruto foi extraído com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SCU. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi purificado por meio de cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 10%).
Rendimento: 1,4 g, 7,3 mmol, 55% (óleo verde pálido).
TLC: PE/EtOAc 25%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 6,83 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 4H). RMN de 13C (CDCh, 50 Hz, ppm): δ 145,9, 143,4, 137,8, 116,8, 111,5, 104,8, 64,6, 64,2.
ETAPA 3: TRIFLUOROMETANO-SULFONATO DE 7-CLORO-2,3-DIHIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-ILA
Procedimento: Uma solução de 7-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6ol (1,3 mg, 7,1 mmol, 1 eq.) em DCM (0,57 m) foi resfriada a 0 °C seguido pela adição de iPr2NH (994 pi, 7,1 mmol, 1 eq.) e TÍ2O (1,3 ml, 7,8 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até 0 consumo completo do material de partida ter sido observado. Solução aquosa de NaHCOs (5%) foi usada para arrefecer bruscamente a reação, as fases resultantes foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SCU e 0 solvente foi evaporado in vacuo. Cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 5%) renderizou 0 produto purificado.
Rendimento: 1,5 g, 4,6 mmol, 64% (óleo incolor).
TLC: PE/EtOAc 10%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 7,00 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,27 (s, 4H).
ETAPA 4: 2-(7-CLORO-2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO
Procedimento: Pd(PPhs)2Ci2 (156 mg, 223 pmol, 0,05 eq.), B2Pin2 (1,7 g,
6,7 mmol, 1,5 eq.), KOAc (1,3 g, 13,4 mmol, 3 eq.) e trifluorometanossulfonato de 7cloro-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila (1,4 g, 4,5 mmol, 1 eq.) foram colocados em
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83/114 um frasco seco ao forno sob atmosfera de árgon. 1,4-Dioxano seco (0,5 m) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada com árgon. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante a noite e, então, passada por um bloco de celite, que foi lavado com EtOAc. Cromatografia em modo flash (S1O2, nHex/EtOAc 5%) renderizou 0 produto purificado.
Rendimento: 1,2 mg, 4,2 mmol, 94% (sólido branco).
TLC: PE/EtOAc 10%
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, ppm): δ 7,21 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 1,33 (s, 12H). RMN de 13C (CDCh, 50 Hz, ppm): δ 146,2, 142,0, 131,8, 125,2, 118,3, 84,0, 64,7, 64,2, 24,9.
ETAPA 5: N-(3-(5-(7-CLORO-2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1SULFONAMIDA
Procedimento: O composto titular foi obtido seguindo-se 0 GP ad.
Rendimento: 36 mg, 71 pmol, 41% (sólido branco).
TLC: DCM/MeOH 5%
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,02 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,58 (td, J= 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,27 (td, J= 9,0, 1,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 1,80 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m/z calculado para C25H20CIF2N3O5S ([M-H]’): 546,1, encontrado: 546,6.
[079] De acordo com os procedimentos gerais delineados acima, foram preparados os compostos fornecidos nas tabelas 2 e 3:
TABELA 2
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Exempl 0 Estrutura química MW
45 Xjl In i-° y ’ H x H 451,52
46 • 0-, XI o. /Ά ' r[ VS-A k.o 473,90
47 0%A.X? n < X 1 XV< Ao oXAA F íX ^bT~N H 487,89
48 AaA ονΠ ο ΠϊΛ ΧΛ-α v> ο^^γνχ f' fr\ % 501,91
49 Ε 0. r\ XX XH Xo 507,91
50 CINZÜX Ã\ X X ΧΧχΧ Xp y 1 7 M Λ 485,96
51 F^sx/ Ο /Ά> iff TvA %° ^Vri '’Χ •Αλ-’Χα. ^ks' M H 483,53
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Exempl 0 Estrutura química MW
52 -XX-Cl CL / A Λ H 515,98
53 /-0 <k XI %p 495,53
54 r^o _ <X Q, Λ”\ Γ h y~XA θ4θ ^Yv4 / rsL.-x _ H 509,55
55 /O ov\ o § 1 τ vA YlX>F * ^- 529,97
TABELA 3
Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
57 c H 456,47 N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridin-2il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1 sulfonamida
58 V Tn* r 1 γλΧ v S/S/\A / V'*< ( J z fi / i-i x 452,50 N-(2-fluoro-4-metil-3-(5- (pi ridi n-3-i I)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
carbonil)fenil)propano-1 - sulfonamida
59 s-s 456,47 N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridin-4il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1 sulfonamida
60 n v - \ 457,46 N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridazin- 3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil)propano-1 sulfonamida
61 w ) o , 1, t . / V_\ H \ 457,46 N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridazin- 4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil)propano-1 sulfonamida
62 VA ) - . <-vv< yv< 4.,^/ ( 457,46 N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridazin- 4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil)propano-1 sulfonamida
63 514,93 N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-ciano- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 sulfonamida
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
64 {••X. ..... ,.'Χ / Ϊ; 'Ϊ h \ 524,36 N-(3-(4-cloro-5-(4-clorofenil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 sulfonamida
65 479,50 N-(3-(5-(4-etinilfenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 sulfonamida
66 501,52 N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-fluoro-2- metilfenil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridina-3carbonil)fenil)butano-1 sulfonamida
67 í->;: 562,03 N-(3-(5-(4-terc-butoxi-2clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 sulfonamida
68 HO. ; / J ·>·. ’;· ..Λ·1- ’T '% H · 531,98 N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)- 1 H-pi rrolo[2,3-b] piridina-3carbonil)-2-fluoro-4hidroxifenil)butano-1sulfonamida
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
69 F. : <>.··' ..· ••'x. ,···';; .·' fi)·· \ : í 1 ? ” >.....Π 523,94 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)- 2,4- difluorofenil)(fenil)metanossu Ifonamida
70 í.v. .. j >' 7· .7 537,97 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)- 2,4- difluorofenil)ciclohexanossulfon amida
71 529,99 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)ciclopentanossulfo namida
Η %·-···
72 Ό:·., .,·<··.. Q-. ; ?: h Ί' % !ί « 515,96 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)ciclopropanossulf onamida
73 : Ρ · 'λ Ο :: : 1,. Η γ-----; 501,93 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
difluorofenil)pentano-2sulfonamida
74 l ã y^vA Vs l. À. z ? ” V 487,91 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)-2metilbutano-1 -sulfonamida
75 Xi yu v XX) ' X 517,98 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)pentano-2sulfonamida
76 : vx· Vá A 7\ l rAjy , --χχ / X \-U 517,98 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)-2metilbutano-1 -sulfonamida
77 V’ ÍS 489,92 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)propano-2sulfonamida
78 R._ i; T Á Η '’J* 521,94 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbon il)-2,4-dif luorofeni I)-1 fluorobutano-1 -sulfonamida
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
79 ·: ,< ’•i. ,.C· ::: : ’<·. $ j í>--\ 521,94 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)-2fluorobutano-1 -sulfonamida
80 507,91 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)-3fluoropropano-1 -sulfonamida
81 y 543,89 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)3,3,3-trifluoropropano-1 sulfonamida
82 / À f > L 1 . / V\ V Γ ΎΛ * ) 489,92 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,5difluorofenil)propano-1 sulfonamida
83 'SjtissÊX “Xl. HX V XTV π 503,96 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4dicianofenil)propano-1 sulfonamida
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
84 496,94 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-4-ciano-2fluorofenil)propano-1sulfonamida
85 “VX, %-X f ·-·. 1 1 7 478,95 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-4-cianofenil)propano1-sulfonamida
86 ‘ v^ M. ) »·· WS V r λ 506,37 N-(2-cloro-3-(5-(4-clorofenil)- 1 H-pi rrolo[2,3-b] piridina-3carbonil)-4fluorofenil)propano-1sulfonamida
87 <'··:; ςΧ :: :: ? *<- A'' i '1 ú 3 « > 506,37 N-(5-cloro-3-(5-(4-clorofenil)- 1 H-pi rrolo[2,3-b] piridina-3carbonil)-2fluorofenil)propano-1sulfonamida
88 . .·-·' :‘h-·. ...·' ·$. ,· 506,37 N-(6-cloro-3-(5-(4-clorofenil)- 1 H-pi rrolo[2,3-b] piridina-3carbonil)-2fluorofenil)propano-1sulfonamida
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
89 483,97 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-5-hidroxi-2metilfenil)propano-1sulfonamida
90 •'O .. N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2hidroxifenil)propano-1 sulfonamida
91 485,94 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-dihidroxifenil)propano-1 sulfonamida
92 o:. .... £. Γ --.·'- ·\ J :&· \ 487,93 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2-fluoro-6hidroxifenil)propano-1 sulfonamida
93 ! ί· ·<···' ’ ' >..·· ' ··· .., .·-: ·.,..... .· ·$, ; · ·- §·.. Ί % ϊτ '? 487,93 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2-fluoro-4hidroxifenil)propano-1 sulfonamida
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Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
94 % * 505,92 N-(3-(5-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida
95 rw wr : 533,97 N-(3-(5-(2-cloro-4-etoxi-fenil)- 1 H-pi rrolo[2,3-b] piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida
96 V V\ vy Vm, ^YTYi. f S/’W r. H 548,00 N-(3-(5-(2-cloro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida
97 'W vQ «o / r<-A ' ν' 548,00 N-(3-(5-(2-cloro-4-propoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida
98 & x D -*'X. C$ O V H 564,00 N-(3-(5-(2-cloro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 sulfonamida
99 aXCaVf 574,04 N-(3-(5-(2-cloro-4-(ciclopentiloxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 -
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94/114
Exe mplo Estrutura química MW Nome químico
sulfonamida
100 i YY SYY ‘ x 560,01 N-(3-(5-(2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 sulfonamida
101 ο γ*~γ 455,48 N-(2,4-difluoro-3-(5-fenil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1 sulfonamida
102 .-'j n L t - Γ Ύ tX? r ' H 549,97 N-(3-(5-(2-cloro-4(metoximetoxi)fenil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 sulfonamida
103 Ύ i. v / ítx-x 551,99 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)-2feniletano-1 -sulfonamida
[080] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com as sequências de reação fornecidas abaixo com o uso de métodos convencionais:
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95/114
EXEMPLO 104: SÍNTESE DE N-(3-(2-(5-(4-CLOROFENIL)-1HPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-1,3-DIOXOLAN-2-IL)-2,4-
Figure BR112019014593A2_D0105
EXEMPLO 105: SÍNTESE DE N-(3-((5-(4-CLOROFENIL)-1HPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)METIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1-
Figure BR112019014593A2_D0106
1,5 eq. EtsSiH
2,0 eq. TfOH
DCM/OX: ->RT(16h)
Figure BR112019014593A2_D0107
Figure BR112019014593A2_D0108
EXEMPLO 106: SÍNTESE DE N-(5-(4-CLOROFENIL)-1H-PIRROLO[2,3B]PIRIDIN-3-IL)-2,6-DIFLUORO-3-(PROPILSULFONAMIDO)BENZAMIDA [081] Síntese de Intermediários E (usado para o Exemplo 106) e F (usado para o Exemplo 107)
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96/114
Etapa 1
Figure BR112019014593A2_D0109
Figure BR112019014593A2_D0110
4,5 eq. piridina
1,2-DCE
Figure BR112019014593A2_D0111
°C / 5h
Etapa 2
Etapa 3
Etapa 1
Figure BR112019014593A2_D0112
eq. LiOH
THF 1 MeOH i H=O
RT/16h
Figure BR112019014593A2_D0113
Int. E
1,2 eq. DPPA
2,5 eq. TEA
THF i RT i 3 h
C . 2 h
Figure BR112019014593A2_D0114
H:O/80C/16h Int. F
Figure BR112019014593A2_D0115
Figure BR112019014593A2_D0116
Etapa 2
5,0 eq. SnCh'2H:O /
HCI 6 N
Figure BR112019014593A2_D0117
Etapa 3
1,2 eq. Int. E
1,1 eq. EDCHCI 1,1 eq. HOBt
3,0 eq. DIPEA DMF/RT/16h
Figure BR112019014593A2_D0118
Etapa 4 ó5 3 eq. KjCOs \-.'’\0,1 eq. Pd(dppf)Ch
MeCHHíO micro-onda 120 X /15 min
Figure BR112019014593A2_D0119
EXEMPLO 107: SÍNTESE DE 5-(4-CLOROFENIL)-N-(2,6-DIFLUORO-3 (PROPILSULFONAMIDO)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3CARBOXAMIDA
Etapa 1
Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0120
Figure BR112019014593A2_D0121
CDE/RT/16h
Figure BR112019014593A2_D0122
7,0 eq. TEA THF-HsO
RT /16 h
Figure BR112019014593A2_D0123
Figure BR112019014593A2_D0124
(HCI adicionado durante o trabalho)
Etapa 3 cloreto de oxalila
DCM / DMF
RT / 2 h c
Figure BR112019014593A2_D0125
Etapa 4
1,2 eq. Int. F eq. TEA
DCM/RT/16h
Figure BR112019014593A2_D0126
EXEMPLOS 108 A 110
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 429/476
97/114 [082] Síntese do Intermediário C:
Etapa 1
Figure BR112019014593A2_D0127
Figure BR112019014593A2_D0128
Etapa 2 eq. DIPEA
0,1 eq. Pd:(dba)s
0,1 eq. Xantofos dioxano / 100 ,:C /16 h
Figure BR112019014593A2_D0129
Figure BR112019014593A2_D0130
Figure BR112019014593A2_D0131
Etapa 1
Figure BR112019014593A2_D0132
Etapa 2
1,5 eq. fcCCh
0,1 eq. Pd(PPh3> dionano-ΗϊΟ
Figure BR112019014593A2_D0133
1,1 eq. NIS acetona / RT/2 h
Figure BR112019014593A2_D0134
Etapa 3 eq. Int. C eq. KiCCb eq. etilenoglicol eq. Cul
IPA/100 °C /16 h
100 °C /16h
Figure BR112019014593A2_D0135
EXEMPLO 111: SÍNTESE DE N-(4-(5-(4-CLOROFENIL)-1HPIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)TIAZOL-2-IL)PROPANO-1SULFONAMIDA [083] Síntese do Intermediário G
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98/114
Figure BR112019014593A2_D0136
Etapa 1
Etapa 2
Etapa 3
BocsO.'DMAP
Piridina.fr efluxo h
0' qí ×NH &>C
Int. G-1
KOH THF*H=O
MeHHOMe.HCI
Figure BR112019014593A2_D0137
Etapa 3
TFA/ DCM
RT/2 h
Figure BR112019014593A2_D0138
Etapa 4
Int. G-3 'S
BOC2O
Etapa 2
Figure BR112019014593A2_D0139
Int. G-2
Figure BR112019014593A2_D0140
Figure BR112019014593A2_D0141
Int. G
Etapa 1 $»$
Figure BR112019014593A2_D0142
i) 5,0 eq. i PrMgCI THF / RT/5 min ii) 1,0 eq. Int. G
THF i RT/30 min
Figure BR112019014593A2_D0143
Figure BR112019014593A2_D0144
Etapa 4
TFA/160 °C tubo vedado
Figure BR112019014593A2_D0145
Etapa 5
----------------------------------------- í í
3,0 eq. TEA
DCM/0C-> RT(3h)
EXEMPLO 112: SÍNTESE DE N-(3-(5-(4-CLOROFENIL)-1H
PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONIL)-2,4-DIFLUOROFENIL)PROPANO-1SULFONIMIDAMIDA
Figure BR112019014593A2_D0146
Figure BR112019014593A2_D0147
eq. Al CL·/ DCM S dias / RT
Etapa 2 eq. Sn CL·
THF
60° C / Ü/N
ÍW. Hapa 3 . BaPa 4
V4' I 1 ·5 eq.
::·'.ν.··Μ# ................ 1,2 eq. TE A Na H C Os / Pd Cl < P Phsh
0,1 eq. D MAP ) 2-metil-THF / HsO THF ./ 30 °C/16 h °C -> RT(em 2 h)
Figure BR112019014593A2_D0148
¥ SS: Etapa 5 j-A i) 3 0 CL· / tol ueno solvente evaporado: í resíduo dissolido em THF
Figure BR112019014593A2_D0149
Figure BR112019014593A2_D0150
Figure BR112019014593A2_D0151
Etapa 6
IjtBuOCI / NHa
II) NHs7 N / MeOH
Figure BR112019014593A2_D0152
EXEMPLO 113: ATIVIDADE BIOLÓGICA
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 431/476
99/114
EXEMPLO 113-1: ENSAIOS DE LIGAÇÃO [084] As atividades quinase dos compostos da invenção foram medidas com o uso de KINOMEscan™ Profiling Service na DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, EUA, que se baseia em um ensaio de ligação de competição que mede quantitativamente a capacidade de um composto para competir com um ligante sítiodirigido ativo imobilizado. O ensaio foi realizado combinando-se os três componentes: quinase alvejada com DNA; ligante imobilizado; e um composto de teste. A capacidade do composto de teste para competir com o ligante imobilizado foi medida por meio de PCR quantitativa da etiqueta de DNA. A tecnologia é descrita em detalhes em Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. BiotechnoL, 23, 329 a 336 (2005) e em Karaman, M.W. et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. BiotechnoL, 26, 127 a 132 (2008).
[085] Para a investigação da afinidade com MKK4, MKK7 e JNK1, as quinases foram produzidas em células HEK-293 e subsequentemente alvejadas com DNA para detecção por qPCR. Microesferas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligantes de molécula pequena biotinilados por 30 minutos à temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para ensaios de quinase. As microesferas ligadas foram bloqueadas com excesso de biotina e lavadas com tampão de bloqueamento (SEABLOCK™ (Pierce), BSA a 1%, TWEEN®20 a 0,05%, DTT 1 mM) para remover o ligante não ligado e reduzir a ligação não específica. Reações de ligação foram montadas combinando-se quinases, microesferas de afinidade ligadas e compostos de teste em tampão de ligação 1x (SEABLOCK™ a 20%, 0,17x PBS, TWEEN®20 a 0,05%, DTT 6 mM). Todas as reações foram realizadas em placas de 96 poços de poliestireno em um volume final de 0,135 ml. As placas de ensaio foram incubadas à temperatura ambiente com agitação por 1 hora, e as microesferas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (1x PBS, TWEEN®20 a 0,05%). As microesferas foram, então, ressupensas em tampão de eluição (1x PBS, TWEEN®20 a 0,05%, ligante de afinidade não biotinilado 11 M) e incubadas à temperatura
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 432/476
100/114 ambiente com agitação por 30 minutos. A concentração de quinase nos eluídos foi medida por qPCR.
[086] Valores médios de Z' e desvios padrão foram calculados para cada quinase com base em 14 poços de controle por experimento em mais de 135 experimentos diferentes abrangendo um período de 16 meses. Z' médio = 0,71.
POTÊNCIA DE COMPOSTOS DE TESTE:
[087] Os compostos foram triados nas concentrações indicadas, e os resultados para interações de ligação são relatados como [% de controle], em que números menores indicam ligação mais forte, isto é, potência mais alta.
[088] Detalhes sobre as quinases testadas são fornecidos na tabela 4 abaixo. [089] Os compostos de teste foram fornecidos como soluções de estoque 10 mM. As soluções de teste nas concentrações finais indicadas foram preparadas em DiscoverX. Os resultados são fornecidos nas tabelas 5 a 7 abaixo.
TABELA 4:
MKK4 MKK7 7 JNK1
Grupo STE STE CMCG
Construto de quinase Comprimento parcial Comprimento total Comprimento total
Número de registro NP-003001.1 NP_660186.1 NP_002741.1
Espécie Humana Humana Humana
Forma de quinase Tipo selvagem Tipo selvagem Tipo selvagem
Sistema de expressão Mamífero Mamífero Mamífero
Início/lnterrupção de Aminoácido S84/D399 M1/R419 M1/Q384
Painel de Z’ Médio 0,67 0,78 0,79
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101/114
TABELA 5: POTÊNCIA DE MKK4
Exemplo Concent ração de Teste [μΜ] Potência* MKK4
1 1,0 +
2 1,0 ++
3 0,1 +
4 0,1 +
5 0,1 +
6 0,1 0
7 0,1 0
8 0,1 0
9 0,1 0
10 0,1 ++
11 0,1 +
12 0,1 +
13 0,1 +
14 0,1 +
15 0,1 +
16 0,1 0
17 0,1 +
18 0,1 0
Exemplo Concentra ção de Teste [μΜ] Potência* MKK4
41 0,1 O
42 0,1 +
43 0,1 N/D
44 0,1 ++
45 0,1 0
46 0,1 ++
47 0,1 ++
48 0,1 +
49 0,1 ++
50 0,1 +
51 0,1 ++
52 0,1 ++
53 0,1 ++
54 0,1 ++
55 0,1 ++
56 0,1 ++
69 0,1 ++
70 0,1 ++
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102/114
19 0,1 +
20 0,1 +
21 0,1 +
22 0,1 +
23 0,1 +
24 0,1 0
25 0,1 0
26 0,1 0
27 0,1 +
28 0,1 0
29 0,1 0
30 0,1 0
31 0,1 0
32 0,1 0
33 0,1 +
34 0,1 ++
35 0,1 +
36 0,1 ++
37 0,1 ++
38 0,1 +
39 0,1 ++
40 0,1 +
71 0,1 +
74 0,1 0
81 0,1 ++
94 0,1 ++
95 0,1 ++
96 0,1 +
97 0,1 +
98 0,1 ++
99 0,1 0
100 0,1 0
101 0,1 ++
102 0,1 ++
103 0,1 +
104 1 0
105 1 0
106 1 0
107 1 0
108 1 0
109 1 0
110 1 0
111 1 0
112 0,1 +
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103/114 *: potência derivada de valores de [% de controle] (PoC) de acordo com a seguinte regra de classificação:
Concentraçã o de Teste PoC
<1% >1 a 10% >10 a 30% >30%
10 μΜ + + ο ο
1 μΜ ++ + ο ο
0,1 μΜ ++ ++ + ο
TABELA 6: SELETIVIDADE CONTRA JNK1
Exemplo Conce ntração de teste [μΜ] Seletividad e de JNK1/MKK 4
1 10 N/D
2 10 >50
3 10 >400
4 10 >400
5 10 >100
6 10 >100
7 10 >100
8 10 >100
9 10 > 10
10 10 >100
11 10 >100
Exemplo Concentr ação de teste [μΜ] Seletividade de JNK1/MKK4
41 0,1 N/E*
42 0,1 N/E*
43 0,1 N/E*
44 0,1 N/E*
45 0,1 N/E*
46 0,1 N/E*
47 0,1 10
48 0,1 8,4
49 0,1 7,1
50 0,1 N/E*
51 0,1 N/E*
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 436/476
104/114
12 10 >100
13 10 >100
14 10 23
15 10 >100
16 10 >100
17 10 8
18 10 40
19 10 1
20 0,1 N/E*
21 0,1 N/E*
22 0,1 N/E*
23 0,1 N/E*
24 0,1 N/E*
25 0,1 N/E*
26 0,1 N/E*
27 0,1 N/E*
28 0,1 N/E*
29 0,1 N/E*
30 0,1 N/E*
31 0,1 N/E*
32 0,1 N/E*
33 0,1 N/E*
34 0,1 N/E*
52 0,1 17
53 0,1 N/E*
54 0,1 55
55 0,1 14
56 0,1 24
69 0,1 N/E*
70 0,1 N/E*
71 0,1 N/E*
74 0,1 N/E*
81 0,1 N/E*
94 0,1 25
95 0,1 8,6
96 0,1 8,7
97 0,1 8,6
98 0,1 16
99 0,1 2,0
100 0,1 2,2
101 0,1 28
102 0,1 N/E*
103 0,1 N/E*
104 0,1 N/E*
105 0,1 N/E*
106 0,1 N/E*
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 437/476
105/114
35 0,1 N/E*
36 0,1 N/E*
37 0,1 N/E*
38 0,1 N/E*
39 0,1 N/E*
40 0,1 N/E*
107 0,1 N/E*
108 0,1 <1
109 0,1 N/E*
110 0,1 N/E*
111 0,1 N/E*
112 0,1 3,5
N/E*: PoC paraJNKI = 100;
[090] Devido ao valor de PoC para JNK1 =100, está claro que os compostos 20 a 43 da invenção inibem MKK4 com alta seletividade em relação a JNK1.
TABELA 7: POTÊNCIA DE MKK4 E SELETIVIDADE CONTRA MKK7
Exemplo Concentra ção de Teste [μΜ] Seletividad e de MKK7/MKK 4
1 10 86
2 10 >500
3 0,1 10
4 0,1 25
5 0,1 22
6 0,1 5,6
7 0,1 3,0
8 0,1 7,6
9 0,1 6,7
10 0,1 270
Exemplo Concentra ção de Teste [μΜ] Seletividade de MKK7/MKK 4
41 0,1 3,3
42 0,1 1,3
43 0,1 9,1
44 0,1 18
45 0,1 N/E*
46 0,1 10
47 0,1 9,7
48 0,1 8,7
49 0,1 N/E*
50 0,1 N/E*
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 438/476
106/114
11 0,1 25
12 0,1 10
13 0,1 10
14 0,1 10
15 0,1 30
16 0,1 8
17 0,1 13
18 0,1 3
19 0,1 60
20 0,1 4,3
21 0,1 5,4
22 0,1 8,3
23 0,1 4,3
24 0,1 1,0
25 0,1 1,0
26 0,1 1,4
27 0,1 5,8
28 0,1 0,9
29 0,1 2,0
30 0,1 1,8
31 0,1 3,2
32 0,1 1,6
33 0,1 3,1
51 0,1 N/E*
52 0,1 N/E*
53 0,1 N/E*
54 0,1 61
55 0,1 N/E*
56 0,1 N/E*
69 0,1 25
70 0,1 N/E*
71 0,1 N/E*
74 0,1 N/E*
81 0,1 N/E*
94 0,1 22
95 0,1 N/E*
96 0,1 N/E*
97 0,1 N/E*
98 0,1 20
99 0,1 2,0
100 0,1 N/E*
101 0,1 N/E*
102 0,1 N/E*
103 0,1 4,0
104 0,1 <1
105 0,1 <1
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 439/476
107/114
34 0,1 28,4
35 0,1 2,9
36 0,1 19,6
37 0,1 14,1
38 0,1 5,3
39 0,1 37,0
40 0,1 5,6
N/E*: PoC paraJNKI = 100;
106 0,1 <1
107 0,1 <1
108 0,1 N/E*
109 0,1 N/E*
110 0,1 N/E*
111 0,1 <1
112 0,1 3,8
TABELA 8: POTÊNCIA DE MKK4 E SELETIVIDADE CONTRA BRAF
Exemplo Concentra ção de Teste [μΜ] Seletividad e de BRaf/MKK4
1 10
2 10
3 0,1 1,0
4 0,1 2,8
5 0,1 2,9
6 0,1 0,1
7 0,1 0,9
8 0,1 0,5
9 0,1 4,2
10 0,1 4,2
11 0,1 6,3
Exemplo Concentra ção de Teste [μΜ] Seletividade de BRaf/MKK4
41 0,1 3,3
42 0,1 0,4
43 0,1 7,7
44 0,1 14
45 0,1 N/E*
46 0,1 N/E*
47 0,1 N/E*
48 0,1 N/E*
49 0,1 8,9
50 0,1 7,0
51 0,1 N/E*
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 440/476
108/114
12 0,1 7,8
13 0,1 10,5
14 0,1 1,5
15 0,1 2,0
16 0,1 2,5
17 0,1 1,2
18 0,1 1,6
19 0,1 3,4
20 0,1 4,5
21 0,1 5,8
22 0,1 5,5
23 0,1 2,4
24 0,1 0,9
25 0,1 1,0
26 0,1 1,1
27 0,1 1,9
28 0,1 0,8
29 0,1 1,8
30 0,1 2,1
31 0,1 3,1
32 0,1 1,9
33 0,1 3,3
34 0,1 34,8
52 0,1 N/E*
53 0,1 56
54 0,1 36
55 0,1 N/E*
56 0,1 N/E*
69 0,1 6,7
70 0,1 N/E*
71 0,1 4,5
74 0,1 1,9
81 0,1 11
94 0,1 20
95 0,1 6,5
96 0,1 8,0
97 0,1 6,5
98 0,1 8,4
99 0,1 1,9
100 0,1 17
101 0,1 7,2
102 0,1 17
103 0,1 4,1
104 0,1 1
105 0,1 N/E*
106 0,1 <1
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 441/476
109/114
35 0,1 3,3
36 0,1 18,8
37 0,1 13,2
38 0,1 5,3
39 0,1 25,9
40 0,1 4,7
N/E*: PoC paraJNKI = 100;
107 0,1 N/E*
108 0,1 N/E*
109 0,1 N/E*
110 0,1 N/E*
111 0,1 N/E*
112 0,1 1,4
EXEMPLO 113-2: ENSAIOS DE ENZIMA FUNCIONAL (A) MATERIAL
Proteinas quinase recombinantes (comercialmente disponíveis)
MEKK2, recombinante, ativo: ProQinase produto η20583-0000-1
MKK4, recombinante, ativado: ProQinase produto η20948-0000-1
ΜΚΚ4, recombinante, não ativado: ProQinase produto n20948-0000-2
Proteínas de substrato
Caseína (Sigma C-4765)
JNK1 K55R/K56R, recombinante, inativo: ProQinase produto n2 05240000-1 (B) MÉTODOS (b-1) Ativação de MKK4 dependente de MEKK2
MKK4 (não ativado) é incubado com MEKK2 (ativo) em uma razão de 10:1 (p/p), correspondente a uma razão molar de 20:1, na presença de composto ou veículo e ATP 20 μΜ por 30 min a 30 °C. A etapa de ativação é realizada em HEPES 50 mM pH 7,5, NaCI 50 mM, MgCi2 3,8 mM, DTT 2,5 mM, glicerol a 10% (v/v). Concentração Final de DMSO é 1%. A mistura de ativação é pipetada na seguinte ordem:
• 2,5 pl de composto em DMSO a 4 % • 2,5 pl de mistura de ATP/MgCi2
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 442/476
110/114 • 5 μΙ de solução pré-mistura de quinase MKK4:MEKK2 10:1 (p/p)
As concentrações de proteína na mistura de ativação são MKK4 1 μΜ e MEKK2 50 nM.
(B-2) ENSAIO DE PROTEÍNA QUINASE
Ensaio radiométrico de proteína quinase foi usado para medir a atividade quinase das respectivas proteínas quinases. Todos os ensaios de quinase foram realizados em placas de polipropileno de 96 poços. Após as reações serem interrompidas, as misturas de ensaio foram transferidas para placas de filtração de MSFC de 96 poços (Millipore). A mistura de reação foi passada pela membrana de filtração por aspiração, a membrana foi lavada 3 vezes com H3PO4 150 mM, uma vez com etanol, seca e coquetel de cintilação líquido foi adicionado. A radioatividade foi determinada por meio de contagem das amostras em um contador de cintilação de múltiplos poços Microbeta (Wallac). As reações foram pipetadas na seguinte ordem:
A) MISTURA DE ATIVAÇÃO DE MEKK2-MKK4 • 20 μΙ de tampão de ensaio padrão • 10 μΙ de mistura de ativação de MEKK2-MKK4 • 5 μΙ de solução radioativa de 33Ρ-γ-ΑΤΡ (tipicamente 106cpm/poço) • 10 μΙ de solução de substrato
B) QUINASES SIMPLES • 20 μΙ de tampão de ensaio padrão • 5 μΙ de composto em DMSO a 10% • 20 μΙ mistura de enzima-substrato • 10 μΙ de solução de substrato [091] O ensaio continha HEPES-NaOH 70 mM pH 7,5, MgCb 3 mM, MnCb 3 mM, ortovanadato de Na 3 μΜ, DTT 1,2 mM, ATP (quantidades variáveis correspondendo ao ATP- Km aparente da respectiva quinase, consultar a Tabela 1), [33Ρ-γ-ΑΤΡ (aproximadamente 8 x 1O05 cpm por poço), proteína quinase (quantidades variáveis; consultar a Tabela 1) e substrato (quantidades variáveis; consultar a Tabela abaixo).
TABELA: ENZIMAS, SUBSTRATOS E CONDIÇÕES DE ENSAIO
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 443/476
111/114 (QUANTIDADE/POÇO)
ΙΨ Quinase Concen tração de quinase Concen tração de quinase Concen tração deATP Substrato
Nome ng/50 μΙ nM μΜ Nome μμ/50 μΙ nM
1 mistura de MKK4-MEKK2 25 10 0,2 JNK1 KRKR 1 430
2 MKK4 ativo 25 10 0,2 JNK1 KRKR 1 430
3 MEKK2 150 30 0,2 Caseína 1 870
[092] Os coquetéis de reação foram incubados a 30 °C por 30 minutos.
POTÊNCIA DE COMPOSTOS DE TESTE:
Expl Cascata MKK4 MEKK2
7 + ++ O
10 O O O
12 + ++ O
13 + +++ +
19 + +++ +
22 O 0 O
27 0 + 0
34 + +++ 0
36 + 0 0
Expl Cascata MKK4 MEKK2
46 + +++ +
47 + +++ +
48 + + O
50 + +++ O
52 + +++ 0
53 ++ +++ +
54 + +++ +
55 ++ +++ 0
56 +++ +++ 0
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112/114
Expl Cascata MKK4 MEKK2
37 + ++ O
39 + +++ +
32 + +++ O
38 + +++ +
40 + +++ +
43 + +++ +
44 ++ +++ +
45 + + O
Expl Cascata MKK4 MEKK2
86 + + O
103 +++ +++ +++
104 + + O
105 + + O
106 O + 0
107 + +++ +
110 ++ ++ 0
112 + + 0
*: potência derivada de valores IC50 (PoC) de acordo com a seguinte regra de classificação:
IC50 >10 pM 10 > IC50 1 pM 1 > IC50 > 0,5 pM IC50 < 0,5 pM
O + ++ +++
EXEMPLO 113-3: ESTUDO IN VIVO
ANIMAIS [093] Camundongos fêmeas C57BL/6N, com idade de 6 a 9 semanas, adquiridos junto à Charles River Laboratories, Research Models e Services, Germany GmbH (Sulzfeld), foram alojados de acordo com as diretrizes institucionais da Universidade de Tubingen, Alemanha. Todos os experimentos com animais foram aprovados pelas autoridades legais alemãs.
[094] Experimentos com animais e Estudos de Sobrevivência.
[095] Três experimentos com n=3, n=4 e n=6 animais por grupo foram realizados. No ponto do tempo t= -1 h, os camundongos foram dosados por sonda oral com 30 mg/kg de composto, misturado em hidroximetilcelulose a 2%, pH 4,0, ou apenas
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113/114 veículo. Uma hora depois (t=0 h), todos os animais foram injetados por via intraperitoneal (i.p.) com 0,8 pg/g de peso do camundongo de anticorpo Jo2 (BD Pharmingen, San Diego, CA) diluído em NaCI a 0,9%.
[096] Os camundongos foram monitorados continuamente e a sobrevivência foi monitorada todos os 15 min. Após 24 h, todos os animais sobreviventes foram sacrificados.
RESULTADOS:
[097] A plotagem de Kaplan-Meier ilustra a taxa de sobrevivência de animais após injeção i.p. de 0,8 pg/g de anticorpo Jo2, que receberam 30 mg/kg de composto de acordo com o Exemplo 2 ou apenas veículo. A taxa de sobrevivência dos animais após a administração do composto do exemplo 2 é significativamente mais alta que com apenas o veículo. Os resultados são mostrados na Figura 1.
EXEMPLO 113-4: ENSAIO DE FENÓTIPO CELULAR
ISOLAMENTO E CULTIVO DE HEPATÓCITO [098] Os camundongos foram anestesiados e os fígados foram perfundidos através de veia cava intra-hepática primeiro com um meio de perfusão do fígado (Invitrogen, Darmstadt, Alemanha) por 15 min e, então, com colagenase (Serva) e meio suplementado com Ca2+, Meio E de Williams (PAN Biotech, Aidenbach, Alemanha) contendo 400 a 480 mg/l de colagenase, Serva Collagenase NB 4 G Proved Grades (Serva Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Alemanha) por cerca de 15 min.
[099] Os fígados foram excisados, e a suspensão de células do fígado foi centrifugada a 50 g por 5 min. O sobrenadante foi descartado e o pélete contendo células parenquimatosas foi coletado e lavado uma vez com meio E de Williams livre de colagenase (PAN Biotech). A suspensão de células parenquimatosas do fígado foi novamente centrifugada com o uso do gradiente Percoll em duas etapas (24% + 50%) e hepatócitos viáveis 98% puros foram coletados do pélete, lavados uma vez e colocados em placas de 12 poços revestidas com colágeno (Roche) a uma concentração de 2x106 células/poço em meio HCM (Lonza; Alemanha) suplementado
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114/114 com FCS a 5%, glutamina e antibióticos.
[0100] Os hepatócitos primários isolados foram incubados com meio suplementado com o composto.
[0101] O meio foi revigorado todas as 24 h. Os compostos foram adicionados ao meio em uma concentração de 1 uM e DMSO em volume equivalente.
[0102] A identificação com 10 ug/ml de BrdU foi efetuada durante a noite (5-bromo2'-deoxiuridina Sigma B9285 - 250 mg) [0103] Anticorpo BrdU (Abeam n^cat AB6326) [0104] O significado estatístico foi avaliado com o teste T de Student *P <0,05, **P < 0,005 e ***P < 0,0005.
[0105] A contagem foi realizada com software ImageJ, 10 hpf/poço (campo de alta potência).
Resultados:
[0106] A Figura 2 ilustra a porcentagem de células positivas para BrdU após a coincubação de compostos de acordo com os Exemplos 1 e 2 em hepatócitos primários de camundongo cultivados.

Claims (29)

1. Inibidor de MKK4 (proteína quinase ativada por mitógeno 4) caracterizado por ser selecionado dentre os compostos que têm fórmula (I) e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
Figure BR112019014593A2_C0001
sendo que as variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
R1 é H ou alquila;
R2 é H, alquila, -CF3, -CH2-X-(CH2)n-Y ou CH2X1;
Xé -N(R10)-, -S- ou -O-;
Yé H, fenila, que é opcionalmente substituída por um ou dois grupos, os quais são independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, alcóxi, hidróxi e SCtealquila, alcóxi, furila, tienila ou piridila e em que 0 grupo -(CH2)n- é opcionalmente substituído por OH;
n é 1,2 ou 3;
X1 é NR10SO2-fenila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou dois grupos, os quais são independentemente selecionados dentre halogênio, -OCF3 e alcóxi, ou um grupo heterocíclico selecionado dentre piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cujo grupo pode ser substituído por alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, hidróxi ou carboxila;
A é uma ligação ou um grupo de ligação que é selecionado dentre
-CO-,
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2/26
-co-co-, -s-, -so-,
-SO2-,
-o-,
-C(=N-NHR10)-,
-CH=, -CONR10-,
-NR10CO-,
-NR10-SO2-,
-O2S-NR10-,
-CO-alquileno-,
-alquileno-CO-,
-alquileno-NR10CO-,
-OCNR10-alquileno-, cujo alquileno é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre OH e alcóxi, alquenileno, alquinileno,
-NR10-,
-alquileno-NR10-alquileno-,
-alquileno-NR10-,
-NR10-alquileno-,
-alquileno-NR10SO2-,
-SO2NR10-alquileno-,
-alquileno-NR10SO2-alquileno-,
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3/26
alquileno H N S Os / ' '\ —Q-S N N alquileno \__/
-alquileno-CONR10-alquileno-,
-alquileno-NR10CO-alquileno-, -alquileno-NR10CONR10-alquileno-alquileno-NR10CSNR10-alquileno-alquileno-NR10CONR10-, -NR10CONR10-alquileno-,
-alquileno-NR10CSNR10-,
-NR10CSNR10-alquileno-,
-alquileno-NR10-alquileno-NR10-,
-NR10-alquileno-NR10-alquileno-,
-CO-alquileno-O-, -O-alquileno-CO-;
Figure BR112019014593A2_C0002
Figure BR112019014593A2_C0003
ou
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4/26
Figure BR112019014593A2_C0004
Figure BR112019014593A2_C0005
Figure BR112019014593A2_C0006
Q é um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros aromático ou heteroaromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros aromático ou heteroaromático, sendo que os grupos heteroaromáticos têm 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre fenila, fenila substituída por halogênio, halogênio, OH, CN, -NR10R10, cicloalquila e um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S;
alquenila, que é opcionalmente substituída por -NO2;
halogênio; hidróxi;
-CHO;
-COOR22;
-NO2;
alcóxi, haloalcóxi;
cicloalquilóxi;
alquilcarbonilóxi;
alquiltio;
tieniltio;
fenila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, hidroxialquila, alcóxi, halogênio,
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5/26 alquiltio e NR10R10; fenóxi, que é opcionalmente substituído por halogênio;
-CO-alquila, que é opcionalmente substituída por fenóxi;
-CO-fenila, que é opcionalmente substituída por halogênio ou alcóxi; um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático, que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, haloalquila, halogênio, tioalquila e fenila;
-NR10R11,
-NR10SO2R12;
-NR10SO2R13;
-NR10SO2NHR10;
-N=S(=O)R10NR10R10;
-O-alquileno-fenila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre alquila, haloalquila, halogênio, -SO2alquila, imidazolila, oxadiazolila e CH2-piperazinila;
-O-alquileno-R14;
-OCH2O-, (fixado em posições vizinhas a Q);
-OCF2O- (fixado em posições vizinhas a Q);
-OCH2CH2O- (fixado em posições vizinhas a Q);
-O-alquileno-R15;
-O-alquileno-fenila, sendo que a fenila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes que são independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila e -CH2-piperazinila, que é opcionalmente substituída por alquila no segundo nitrogênio; indolila que é opcionalmente substituída no átomo de nitrogênio por alquila, alquenila, alquinila, -CH2-0-alquileno-fenila, -SO2-fenila, -CONR10R16 ou SO2NR10R10; -NR10CONR10R17;
-NR10COR18;
-NR10COOR10;
-CO-NR10R19;
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6/26
-alquileno-NR10SO2R20;
-SO2R21; e -alquileno-NR10COR23;
R4é
H, halogênio,
CN,
NO2, alquila, fenila, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre NR26R26, -COR24, alquila, alcóxi, haloalquila, hidroxialquila, alquilsulfonila, CN, NO2, alquenila e alquenila substituída por carboxila,
-alquileno-NR10SO2-R27, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, halogênio, cicloalquila,
-CHO, fenilcarbonila, fenilcarbonila em que 0 grupo fenila é substituído por halogênio ou hidróxi, haloalquilcarbonila,
NR10R10, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, 0 qual, por sua vez, pode ser substituído por alquila,
-alquilenoxifenila,
Petição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 453/476
7/26
-alquilenotiofenila, fenilalquila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila ou alcóxi, -alquileno-COOR10 ou alquenila, que é opcionalmente substituída por fenila ou fenila substituída por halogênio;
R5é
H;
halogênio, alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alcóxi, NR10R10, -COOR10 e oxadiazolila, alcóxi, alquenila, alquinila, fenila ou naftila, cuja fenila ou naftila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfonil-NR10-, NR10R10, R10R10NSO2-, alcóxi, benzilóxi, haloalcóxi, -OCH2O- (metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), NO2, -COOR10, -CONR10R10, CN, alquilcarbonil-NR10-, alquenila e alquenila substituída por carboxila, fenilalquenila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre OH, alcóxi e -CONR10R19;
NR10R28, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, morfolinila, piperazinila, oxadiazolila e fenilcarbonila, sendo que 0 grupo fenila é
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8/26 opcionalmente substituído por alquila, halogênio ou alcóxi;
R6 é H, alcóxi, NR10R10 ou -NR10-fenila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por NR10R10, alcóxi, morfolinila, halogênio ou SCtemorfolinila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente H, alquila, fenila, que é opcionalmente substituída por hidroxila ou alcóxi, ou é fenilalquila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio;
R11 é H, alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre fenila, piridila e cicloalquila, fenilalquila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi ou haloalquila, fenila, que é opcionalmente substituída por benzilóxi, furila, cicloalquilalquila, tienila, -CCtealquila, -COzalquilfenila ou -COalquila;
R12 é alquila, heteroalquila, que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, ou fenila, cuja heteroalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, haloalcóxi, halogênio, haloalquila, CN, NO2, alquilcarbonilamino, oxazolila, -OCH2O(metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila) e -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila),
R13 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático ou não aromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, piridila, alcoxicarbonila, oxazolila e oxazolila que é substituída por alquila ou alcoxicarbonila;
R14 é um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S,
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9/26 cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, haloalquila, -NR10R10, morfolinila e 2-pirrolidona;
R15 é hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, fenilalcóxi, piranilóxi, NR10R10, morfolinila, cicloalquila, -CONR10R10, -COOR10, -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -CN,
R16 é alquila, que é opcionalmente substituída por fenila ou piridila,
R17 é H, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, um grupo de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por alquila ou alcóxi, morfolinoalquila, cicloalquilalquila,
N-benzilpirrolidinila, fenila, que é opcionalmente substituída por alquila, alcóxi, haloalquila, NR10R10 ou halogênio, ou fenilalquila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila, haloalquila ou halogênio, ou
R17 e R10 formam juntos um anel cicloalquila que é opcionalmente substituído por acetilamino, fZ
R18 é alquila, haloalquila, fenila, fenil-alquileno- / -alquileno, morfolinila ou pirrolidinila, que é opcionalmente substituída por -NR10R10;
R19 é H, alquila, fenilalquila, fenila, cuja fenila é substituída por alcóxi, ou é -CO-h/ ;
alquileno-S02-alquila ou —7
R20 é fenila, que é opcionalmente substituída por alquila, fenila ou fenila que é substituída por alquila ou hidroxialquila;
R21 é NR10R10, alquila ou fenila, que é opcionalmente substituída por halogênio;
R22 é H, alquila ou fenila;
R23 é fenila ou fenila substituída por alquila, que é opcionalmente
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10/26 substituída por piperazinila ou piperazinila substituída por alquila;
R24 é alquila, tienila, tienila substituída por alquila ou NR25R25;
R25, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila, ou ambos os grupos R25, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão fixados, formam um grupo alquileno ou oxa-alquileno;
R26, em cada ocorrência, é independentemente H, alquila, fenilalquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila ou um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por alquila ou halogênio, fenila, que é opcionalmente substituída por NR10R10, halogênio, alcóxi, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, alquilsulfonila e heteroalquilsulfonila;
R27 é fenila ou naftila, cuja fenila ou naftila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquila e haloalquila, fenilalquila, tienila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre halogênio, alquila, haloalquila e um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico aromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, ou NR10R10,
R28 é fenila, quinolinila, alquilsulfonila ou fenila, que é substituída por halogênio, alquila, NR10R10, morfolinila ou morfolinossulfonila.
2. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R5 ser
H;
halogênio, alquila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos
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11/26 independentemente selecionados dentre alcóxi, NR10R10, -COOR10 e oxadiazolila, alcóxi, alquenila, alquinila, fenila, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, alquilsulfonila, alquilsulfonil-NR10-, NR10R10, alcóxi, benzilóxi, haloalcóxi, NO2, COOR10, -CONR10R10, CN, alquilcarbonil-NR10-, alquenila e alquenila substituída por carboxila,
NR10R28, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico heteroaromático ou não aromático ou bicíclico de 9 ou 10 membros heteroaromático que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, morfolinila, piperazinila, oxadiazolila e fenilcarbonila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila, halogênio ou alcóxi.
3. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por R10 ser H, alquila ou fenilalquila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio.
4. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por A ser -CO-.
5. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por
Q ser fenila, que é substituída conforme definido na reivindicação 1;
R4 ser H ou alquila; e
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12/26
R5 ser halogênio, fenila, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonil-NR10-, NO2, -COOR10 e -CONR10R10, ou um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, morfolinila, piperazinila, oxadiazolila e fenilcarbonila, sendo que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por alquila, halogênio ou alcóxi.
6. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por R5 ser halogênio, um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heteroaromático que tem 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N ou S ou fenila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre halogênio, alquila, NR10R10, OCH2O-, -OCH2CH2O- e alcóxi.
7. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por 0 inibidor ser da fórmula Ia,
Figure BR112019014593A2_C0007
(ia) sendo que
R1 é H ou alquila;
R2 é H ou alquila;
R4 é H ou alquila;
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13/26
R6 é H ou alquila;
R10 é H, alquila ou fenilalquila;
R12 é H, alquila ou fenilalquila;
Rw é -NR10SO2R12 ou -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx é H, halogênio ou alquila;
Ry é H, halogênio ou alquila;
R5 é fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquiltio, NH2, alcóxi, haloalcóxi, -OCH2O- (metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila) e CN, ou
R5 é naftila, tienila, furila ou quinolinila, que é opcionalmente substituída por alquila, halogênio ou alcóxi.
8. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por um ou ambos dentre Rx ou Ry serem independentemente alquila ou halogênio.
9. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R1, R2, R4 e R6 serem H.
10. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por R5 ser fenila, que é substituída por 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, hidróxi, alquiltio, NH2, alcóxi, -OCH2O-, -OCH2CH2O- ou CN, ou ser naftila, tienila, furila ou quinolinila.
11. Inibidor de MKK4, de acordo com a reivindicação 1, e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizados por serem {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoroPetição 870190066712, de 15/07/2019, pág. 460/476
14/26 feniljamida de ácido propano-1-sulfônico ou [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}amida de ácido propano-1-sulfônico.
12. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por inibirem seletivamente a proteína quinase MKK4 em relação às proteínas quinases JNK1 e MKK7.
13. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por serem para uso na promoção de regeneração do fígado ou na redução ou prevenção de morte do hepatócito.
14. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados por serem para uso no tratamento de doença hepática aguda, crônico-agudizada ou crônica.
15. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por serem para uso no tratamento de doenças hepáticas agudas e crônicas ou crônico-agudizadas, tais como hepatite viral aguda e crônica como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica;
doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso como fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa 1 -antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;
todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática por toxicidade etílica, cirrose criptogênica;
insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tal como insuficiência
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15/26 hepática tóxica como insuficiência hepática induzida por acetaminofeno (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por fármaco e insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, anticonvulsivos, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos herbais (kava, éfedra, escutelária, poejo, etc.), doença e insuficiência hepática devido a doenças vasculares, tais como síndrome de Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;
galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão de isquemia e reperfusão hepática, síndrome de tamanho pequeno após transplante de fígado, colangite esclerosante primária ou encefalopatia hepática.
16. Inibidor de MKK4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizados por o composto ser administrado em uma dosagem de 0,2 a 15 mg/kg do indivíduo a ser tratado ao longo de 1 a 12 semanas.
17. Composto caracterizado por ser da fórmula Ia
Figure BR112019014593A2_C0008
R1 é H ou alquila;
R2 é H ou alquila;
R4 é H ou alquila;
R6 é H ou alquila;
R10 é H, alquila ou fenilalquila;
R12 é H, alquila ou fenilalquila;
Rw é -NR10SO2R12 ou -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx é H, halogênio ou alquila;
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16/26
Ry é H, halogênio ou alquila;
R5 é fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquiltio, NH2, alcóxi, haloalcóxi, -OCH2O- (metilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila), -OCH2CH2O- (etilenodióxi fixado em posições vizinhas ao anel fenila) e CN, ou
R5 é naftila, tienila, furila ou quinolinila, que é opcionalmente substituída por alquila, halogênio ou alcóxi, e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, desde que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure BR112019014593A2_C0009
Figure BR112019014593A2_C0010
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17/26
Figure BR112019014593A2_C0011
Figure BR112019014593A2_C0012
Figure BR112019014593A2_C0013
Figure BR112019014593A2_C0014
18. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por um ou ambos dentre Rx ou Ry serem independentemente alquila ou halogênio.
19. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado por R1, R2, R4 e R6 serem H.
20. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizados por R5 ser fenila, que é substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, hidróxi, alquiltio, NH2, alcóxi, - OCH2O-, -OCH2CH2O- e CN, ou ser naftila, tienila, furila ou quinolinila.
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18/26
21. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizados por R12 ser metila ou etila, em particular, metila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 17, de fórmula (Ia) caracterizado por ser selecionado dentre o grupo que consiste em
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-Cianofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro fenil)propano-1 -sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(tiofen-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(4-isopropilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(4-(metiltio)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(2-hidroxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(Benzo[c/][1,3]dioxol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-Clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro fenil)propano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(3-Cianofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro fenil)propano-1 -sulfonamida;
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19/26
N-(3-(5-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(3,4-Difluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(3,4-Difluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-Difluoro-3-(5-(naftalen-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(3-Aminofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida; e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 17, de fórmula (I) caracterizado por ser selecionado dentre o grupo que consiste em
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)etanossulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)metanossulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)butano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)2-metilpropano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-5metilfenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-metil fenil)propano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-metil fenil)propano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2fluorofenil)propano-1-sulfonamida;
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20/26
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4fluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4fluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)hexano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-
3-metilbutano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)2-metoxietano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)pentano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)metanossulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2fluorofenil)metanossulfonamida;
N-(3-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2-fluorofenil)metanossulfonamida;
N-(2-fluoro-3-(5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)metanossulfonamida;
N-(3-(5-(2-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2fluorofenil)metanossulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4
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21/26 metilfenil)propano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(6-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(6-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridin-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2-fluoro-4-metil-3-(5-(piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridazin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridazin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-difluoro-3-(5-(piridazin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(4-cloro-5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-etinilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)fenil)butano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-terc-butoxi-2-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2fluoro-4-hidroxifenil)butano-1-sulfonamida;
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22/26
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)(fenil)metanossulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)ciclo-hexanossulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)ciclopentanossulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)ciclopropanossulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)pentano-2-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)2-metilbutano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)pentano-2-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)2-metilbutano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-2-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)1 -fluorobutano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-
2- fluorobutano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-
3- fluoropropano-1 -sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,5difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4
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23/26 dicianofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-ciano-2fluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4cianofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2-cloro-3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4fluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(5-cloro-3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2fluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(6-cloro-3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2fluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-5-hidroxi-2metilfenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2hidroxifenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-dihidroxifenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-6hidroxifenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-4hidroxifenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluoro-fenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-isopropoxi-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-
2,4-difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-propoxi-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;
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N-(3-(5-(2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-(ciclopentil-oxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-(ciclopropil-metoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(2,4-difluoro-3-(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-
1- sulfonamida;
N-(3-(5-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-
2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida;
N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-
2- feniletano-1 -sulfonamida;
e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
24. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um inibidor de MKK4 ou um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
25. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizados por serem para uso na inibição seletiva de proteína quinase MKK4 em relação às proteínas quinases JNK1 e MKK7.
26. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizados por serem para uso na promoção da regeneração do fígado ou na prevenção de morte do hepatócito.
27. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizados por serem para uso no tratamento de doença hepática aguda, crônico-agudizada ou crônica.
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25/26
28. Composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizados por serem para uso no tratamento de doenças hepáticas agudas e crônicas ou crônico-agudizadas, tais como hepatite viral aguda e crônica como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica;
doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso como fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa 1 -antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;
todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática por toxicidade etílica, cirrose criptogênica;
insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tal como insuficiência hepática tóxica como insuficiência hepática induzida por acetaminofeno (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por fármaco e insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, anticonvulsivos, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos herbais (kava, éfedra, escutelária, poejo, etc.), doença e insuficiência hepática devido a doenças vasculares, tais como síndrome de Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;
galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão de isquemia e reperfusão hepática, síndrome de tamanho pequeno após transplante de fígado, colangite esclerosante primária ou encefalopatia hepática.
29. Método de inibição seletiva da proteína quinase MKK4 em relação às proteínas quinases JNK1 e MKK7, caracterizado por ser para a promoção da regeneração do fígado ou prevenção de morte do hepatócito, o tratamento de doença hepática aguda, crônico-agudizada ou crônica ou para o tratamento de
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26/26 doenças hepáticas agudas e crônicas ou crônico-agudizadas, tais como hepatite viral aguda e crônica como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica;
doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso como fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa 1 -antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;
todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática por toxicidade etílica, cirrose criptogênica;
insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tal como insuficiência hepática tóxica como insuficiência hepática induzida por acetaminofeno (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por fármaco e insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, anticonvulsivos, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos herbais (kava, éfedra, escutelária, poejo, etc.), doença e insuficiência hepática devido a doenças vasculares, tais como síndrome de Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;
galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão de isquemia e reperfusão hepática, síndrome de tamanho pequeno após transplante de fígado, colangite esclerosante primária ou encefalopatia hepática, sendo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de MKK4 ou um composto ou uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
BR112019014593-1A 2017-01-17 2018-01-17 Inibidor de mkk4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e método de inibição seletiva da proteína quinase mkk4 em relação às proteínas quinases jnk1 e mkk7 BR112019014593A2 (pt)

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