KR20160129609A - Ｂｒａｆ 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

Ｂｒａｆ 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

BRAF 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물, 이를 이용한 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법, 및 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이에 따르면, 세포 또는 개체의 노화 수준을 효율적으로 감소시키고, 노화와 연관된 증상 또는 질병을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

ＢＲＡＦ 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도{Composition for reducing senescence of a cell or a subject comprising BRAF inhibitor and use thereof}
세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물, 이를 이용한 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법, 및 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
노화(senesence 또는 aging)는 나이가 들면서 일어나는 쇠퇴적인 현상을 말한다. 사람의 경우 노화에 따라 생리 활성이 저하되기도 하지만 일부 효소 활성이나 호르몬 분비 기능은 증가되기도 한다. 세포의 노화는 세포 분열(cellular division)의 영구적 정지(permanent halt)로서 정의될 수 있다. 복제 노화(replicative senescence) 또는 세포 노화(cellular senescence)는 세포 수준에서 에이징(aging)을 위한 모델로서 관찰되었다. 세포가 연속으로 배양되는 경우, 많은 회수의 분열을 하지만, 노화에 따라 세포는 더 이상 분열할 수 없다. 노화된 세포는 실제로 프로그램된 세포사(programmed cell death)에 저항성이고 일부 노화된 세포는 수년 동안 비증식 상태(nondividing state)로 유지되었다.
BRAF 또는 B-RAF는 세포 성장 또는 증식에 관련된 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나제로서, Raf 키나제 중 하나이다. BRAF 돌연변이가 사람의 일부 암에서 검출되어, BRAF 저해제가 항암제로 개발되고 있다.
상기한 선행기술에 의하더라도, 세포 또는 개체의 노화를 감소시키는 조성물 및 방법이 요구되고 있다.
일 양상은 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양상은 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 BRAF 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물을 제공한다.
용어 "BRAF"는 용어 "B-RAF"와 상호교환 가능하다. 상기 BRAF는 세포 성장 또는 증식에 관련된 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나제이다. BRAF는 예를 들면 GenBank Accession No. NM_004333의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 단백질 또는 GenBank Accession No. NP_004324의 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다. BRAF는 마우스에서 예를 들면 GenBank Accession No. NM_139294의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 단백질 또는 GenBank Accession No. NP_647455의 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다. BRAF는 사람에서 766개의 아미노산 서열로 이루어진 단백질일 수 있다. BRAF는 Ras-GTP-결합 자가-조절 도메인인 보존 영역(conserved region: CR)1, 세린-풍부 힌지 영역인 CR2, 및 단백질 기질 중 공통 서열을 인산화시키는 촉매성 단백질 키나제 도메인인 CR3을 포함하는 단백질일 수 있다. 활성 입체구조에서, BRAF는 키나제 도메인들의 수소 결합 또는 정전기적 상호작용을 통해 이량체를 형성할 수 있다.
상기 BRAF 저해제는 BRAF의 활성을 저해하는 작용제 또는 BRAF의 발현을 저해하는 작용제일 수 있다. 상기 BRAF의 활성을 저해한 작용제는 돌연변이된 BRAF의 활성을 저해하는 작용제일 수 있다. 상기 BRAF의 활성을 저해한 작용제는 화합물, 핵산, 이온, 항체, 안티펩티드, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 BRAF의 활성을 저해한 작용제는 선택적 BRAF 활성 저해제 또는 범-BRAF 활성 저해제일 수 있다. 상기 BRAF의 발현을 저해하는 작용제는 작은 간섭 RNA(small interfering RNA: siRNA), 마이크로 RNA(microRNA: miRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 BRAF 저해제는 SB590885, 베무라페닙(Vemurafenib)(PLX4032, RG7204), TAK-632, CEP-32496, GDC-0879, PLX-4720, ZM 336372, 소라페닙 토실레이트(Sorafenib tosylate), 소라페닙, GW5074, 다브라페닙(Dabrafenib)(GSK2118436), AZ 628, RAF265(CHIR-265), NVP-BHG712, 엔코라페닙(Encorafenib)(LGX818), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 BRAF 저해제는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 약학 분야, 예를 들면 세포의 노화와 연관된 질환 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 BRAF 저해제는 그의 입체이성질체의 형태일 수 있다. 상기 입체이성질체는 거울상 이성질체(enantiomer) 또는 부분입체이성질체(diastereomer)일 수 있다. 상기 BRAF 저해제는 입체이성질체의 순수 형태(stereoisomerically pure form) 또는 하나 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물일 수 있다. 특정 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지된 통상의 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
상기 BRAF 저해제는 그의 유도체의 형태일 수 있다. 상기 유도체는 BRAF 저해제 화합물의 일부를 다른 원자나 원자단으로 화학적으로 변화시켜 얻어진 화합물일 수 있다.
상기 BRAF 저해제는 그의 용매화물(solvate)의 형태일 수 있다. 상기 용매화물은 하나 이상의 용질 분자, 즉 BRAF 저해제, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 유도체, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 집합체를 의미한다. 용매화물은 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세트산과 형성된 복합체 또는 집합체일 수 있다.
상기 세포는 예를 들면, 신경 세포, 면역 세포, 상피 세포, 생식 세포, 근육세포, 또는 암세포일 수 있다. 상기 세포는 섬유아세포 또는 조기노화 세포일 수 있다. 상기 조기노화 세포는 조로증(progeria) 환자 유래의 세포일 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 래트, 마우스, 래빗, 또는 고양이일 수 있다.
상기 노화는 시간의 경과에 따라 나타나는 변화 현상을 의미한다. 세포 또는 개체의 노화(senescence)는 표준(reference) 세포 또는 표준 개체에 비하여 세포의 증식능의 감소, 리포푸신(lipofuscin) 축적, β-갈락토시다제 활성 증가, 미토콘드리아 활성 산소 종 증가, 또는 이들의 조합을 포함하거나, 그를 야기하는 과정을 나타낼 수 있다. 세포 또는 개체의 노화는 자식작용(autophagy) 활성 감소 또는 미토콘드리아 막 전위 감소를 포함하거나, 이들을 야기하는 과정을 더 포함할 수 있다. 젊은(young) 세포 또는 개체는 표준 세포 또는 개체에 비하여 세포의 증식능의 증가, 리포푸신 축적 감소, β-갈락토시다제 활성 감소, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 노화 세포는 계대수 2의 분열 시간(doubling time)에 비해 분열 시간이 2 배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 7배 이상, 9배 이상, 10배 이상, 50배 이상, 또는 100배 이상 증가한 경우 그 세포는 노화 세포라고 할 수 있다. 사람의 경우 약 30세 이상, 약 40세 이상, 약 50세 이상, 약 60세 이상, 약 70세 이상, 약 80세 이상, 약 90세 이상, 또는 약 100세 이상의 사람으로부터 수득된 세포는 노화 세포라고 할 수 있다.
상기 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포 또는 개체의 노화를 지연 또는 방지하거나, 노화 세포 또는 개체를 그보다 젊은 세포 또는 개체로 전환시키는 것일 수 있다. 예를 들면, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포의 증식능을 증가시키는 것, β-갈락토시다제 활성을 감소시키는 것, 리포푸신 축적을 감소시키는 것, 미토콘드리아 활성 산소 종을 감소시키는 것, 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있다. 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 자식작용 활성을 증가시키는 것, 미토콘드리아 막 전위를 높이는 것, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 세포의 증식능을 증가시키는 것은 세포 분열 시간의 감소 또는 세포 분열 횟수의 증가일 수 있다. 상기 β-갈락토시다제는 노화 연관 β-갈락토시다제일 수 있다.
상기 조성물은 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 피부 주름, 상처 재생 저하, 퇴행성 뇌질환(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 및 치매), 뇌졸중, 당뇨(예를 들면, 제2형 당뇨), 관절염, 동맥경화, 심장병, 탈모, 골다공증, 근감소증, 조로증, 리소좀 축적 질환(lysosome storage disease), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 리포푸신 축적과 연관된 질병일 수 있다. 상기 리포푸신은 과립의 황갈색의 자가형광을 띠는 세포 내 색소로서, 노화의 지표로 이용되고, 노화 색소(aging pigment)로도 지칭된다. 망막이나, 노인이나 장기간 소모성 질환을 앓는 환자의 간, 신장, 심장 등에도 리포푸신 침착 현상이 나타날 수 있다. 상기 리포푸신 축적과 연관된 질병은 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofuscinoses: NCL), 황반 변성(macular degeneration), 신경근섬유의 엉킴(neurofibrillary tangles), 심장의 갈색 위축(Brown atrophy of the heart), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 말단 비대증(acromegaly), 탈신경 위축증(denervation atrophy), 지질 축적 근질환(lipid myopathy), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 대장 흑색증(Melanosis Coli), 죽상동맥경화증(Atherosclerosis), 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 노화와 연관된 증상 또는 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 노화와 연관된 증상 또는 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물에 있어서, "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 적용을 돕기 위하여 활성 성분과 조합되어 사용되는 물질, 일반적으로 불활성 물질을 나타낸다. 상기 담체는 통상적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 희석제를 포함한다. 상기 담체는 예를 들면 충전제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintergrant), 완충제, 보존제, 항산화제, 활택제, 향미제, 점증제(thickener), 발색제(coloring agent), 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 BRAF 저해제, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 이들의 조합을 "치료학적 유효량"으로 포함하는 것일 수 있다. 상기 조성물에 있어서, "치료학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 상기 유효량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 "유효량"은 상기 조성물 당 0.01 mg 내지 10,000 mg, 0.1 mg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 1000 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 또는 0.01 mg 내지 1 mg일 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 예를 들면, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내이고, 1일 1회, 1일 다회, 수일 1회 투여될 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제, 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토스, 또는 옥수수 전분 등의 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성 성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 신경내, 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시킬 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절될 수 있다. 상기 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 또는 신경내 혈류에 투여될 수 있다.
상기 조성물은 세포 또는 개체의 노화와 연관 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제를 더 포함할 수 있다.
다른 양상은 BRAF 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 BRAF, BRAF 저해제, 세포, 개체, 노화, 및 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 것은 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 래트, 마우스, 래빗, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸리거나 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있다.
상기 투여는 예를 들면, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내일 수 있고, 1일 내지 1년의 기간 동안 1일 1회, 1일 다회, 또는 수일 1회 투여될 수 있다. 상기 투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 예를 들면, 경구, 정맥내, 근육내, 경구, 경피(transdermal), 점막, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal) 또는 피하 투여와 같은, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 국소 또는 전신 투여일 수 있다. 상기 투여는 노화 세포를 포함하는 조직에 국소적으로 투여하는 것일 수 있다.
다른 양상은 BRAF 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 BRAF, BRAF 저해제, 세포, 개체, 투여, 노화, 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
일 양상에 따른 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물, 이를 이용한 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법, 및 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법에 따르면, 세포 또는 개체의 노화 수준을 효율적으로 감소시키고, 노화와 연관된 증상 또는 질병을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1는 BRAF 저해제에 따른 노화 세포의 상대적인 증식률을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 BRAF 저해제 중 SB590885, 베무라페닙, 및 TAK-632의 농도(μM)에 따른 노화 세포의 상대적인 증식률을 나타내는 그래프이고(●: SB590885, ■: 베무라페닙, ▲:TAK-632), 도 2b는 SB590885, 베무라페닙, 및 TAK-632에 대한 노화-연관 베타-갈락토시다제(Senescence-associated beta-galactosidase: SA β-gal) 활성을 나타내는 세포의 비율(%)을 나타내는 그래프이고, 도 2c는 B590885의 존재에서 약 11일 동안 배양한 노화 세포를 SA β-gal 염색한 이미지이다(막대 눈금: 200 ㎛).
도 3a는 미처리("0일") 또는 SB590885의 존재에서 약 13일 동안 배양한 노화 세포를 염색한 이미지이고(막대 눈금: 1 ㎜), 도 3b는 SB590885의 존재에서 배양한 노화 세포의 수를 나타내는 그래프이다(▩: DMSO, ▒: SB590885).
도 4a 내지 도 4c는 각각 SB590885의 존재에서 배양한 세포에서 음성 대조군에 대한 리포푸신(%), 활성 산소종(%), 및 리소좀(%)을 나타내는 그래프이다(▩: DMSO, ▒: SB590885).
도 5a 내지 도 5c는 각각 TAK-632의 존재에서 배양한 세포에서 음성 대조군에 대한 리포푸신(%), 활성 산소종(%), 및 리소좀(%)을 나타내는 그래프이다(▩: DMSO, ▒: TAK-632).
도 6a 내지 도 6c는 각각 베무라페닙의 존재에서 배양한 세포에서 음성 대조군에 대한 리포푸신(%), 활성 산소종(%), 및 리소좀(%)을 나타내는 그래프이다(▩: DMSO, ▒: 베무라페닙).
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. BRAF 저해제에 의한 노화 세포의 증식 유도 또는 회복
1. BRAF 저해제에 의한 노화 세포의 증식 유도
BRAF 저해제에 의해 노화 세포가 증식하는지 여부를 확인하기 위해, 11세 남아에서 수득된 HDF(human dermal fibroblast) M11 세포를 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 고농도 글루코스, 글루타민, 및 피루베이트를 함유한 DMEM(이하, 'DMEM'이라고 함), 10%(v/v) FBS, 및 1x 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 배지에 배양하여 노화 세포를 수득하였다. 노화 세포로서 계대수 35이고 분열 기간이 약 10일 이상인 세포를 이용하였다.
준비된 노화 세포를 96-웰 플레이트에 1000 개 세포/웰의 농도로 접종하였다. 접종된 세포에 최종 농도 5 μM의 BRAF 저해제를 첨가하였다. SB590885, 베무라페닙(PLX4032, RG7204), TAK-632, CEP-32496, GDC-0879, PLX-4720, ZM 336372, 소라페닙 토실레이트, 소라페닙, GW5074, 다브라페닙(GSK2118436), AZ 628, RAF265(CHIR-265), 및 NVP-BHG712을 BRAF 저해 약물로 사용하였다. 음성 대조군으로 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide: DMSO)(Sigma-Adrich)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 하였다. 4일에 한 번씩 약물을 포함한 신선한 배지로 갈아 주었다. 약물을 최초로 첨가한 날로부터 약 3주 후 0.1%(w/v) SYBR Green I(Life Techonolgies, Cat. No. S-7563)을 사용하여 DNA의 양을 측정하고, 측정된 DNA의 양을 통해 세포의 수를 산출하였다.
약물 투여군에서 노화 세포의 수를 음성 대조군에서 세포의 수와 비교하여 BRAF 저해제에 의한 노화 세포의 상대적인 증식률을 산출하였다. 음성 대조군에 대한 14 종의 BRAF 저해제에 따른 노화 세포의 상대적인 증식률을 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, BRAF 저해제 중 SB590885, 베무라페닙, 또는 TAK-632의 투여군이 음성 대조군에 비해 약 30% 이상 노화 세포를 증식시키는 것을 확인하였다.
2. SB590885 , 베무라페닙 , 및 TAK -632의 노화 세포에 대한 효과의 확인
노화 세포 증식 효과가 우수한 것으로 확인된 SB590885, 베무라페닙, 및 TAK-632가 노화 세포를 증식시키는 최적 농도를 확인하고, 최적 농도에서 노화 지표인 β-갈락토시다제의 수치를 확인하였다.
1.에 기재된 바와 같이 준비된 노화 세포를 96-웰 플레이트에 1000 개 세포/웰의 농도로 접종하였다. 접종된 세포 배양액에 0.1 μM, 0.5 μM, 1.0 μM, 2.0 μM, 또는 5.0 μM의 농도의 SB590885, 베무라페닙, 또는 TAK-632를 첨가하였다. 음성 대조군으로 DMSO(Sigma-Adrich)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 하였다. 1.에 기재된 바와 같이, 약물의 존재에서 약 3주 동안 노화 세포를 배양하였다.
그 후, 배양된 노화 세포에 SYBR Green I(Life Techonolgies, Cat. No. S-7563)을 사용하여 DNA의 양을 측정하고, 측정된 DNA의 양을 통해 세포의 수를 산출하였다. 약물 투여군에서 노화 세포의 수를 음성 대조군에서 노화 세포의 수와 비교하여 SB590885, 베무라페닙, 또는 TAK-632에 의한 노화 세포의 상대적인 증식률을 산출하였다. 음성 대조군에 대한 노화 세포의 상대적인 증식률을 도 2a에 나타내었다(●: SB590885, ■: 베무라페닙, ▲:TAK-632). 도 2a에 나타난 바와 같이, 노화 세포의 상대적인 증식률이 0.1 μM의 SB590885에서 높은 것으로 확인되었다.
또한, 노화 세포는 노화 지표인 노화-연관 베타-갈락토시다제(Senescence-associated beta-galactosidase: SA β-gal)의 활성이 증가하여, X-gal 염색시 세포가 파란색으로 염색된다. 약물의 투여에 의해 노화 지표의 수치가 감소하는지 확인하기 위해, 배양된 노화 세포를 Cellular Senescence Assay Kit(Cell Signaling Technology, Cat. No. 9860)를 이용하여 염색하고, 현미경으로 관찰하여 파란색으로 염색된 세포를 계수하였다. 음성 대조군에 대한 SA β-gal 활성을 나타내는 세포의 비율(%)을 도 2b에 나타내고, SB590885의 존재에서 배양한 노화 세포의 이미지를 도 2c에 나타내었다. 도 2b 및 도 2c에 나타난 바와 같이, SB590885, 베무라페닙, 및 TAK-632 중 SB590885가 유의하게 노화 세포의 SA β-gal 활성을 감소시켰음을 확인하였다.
3. SB590885 의 노화 세포에 대한 효과의 확인
(1) 노화 세포의 증식 및 SA β- gal 활성의 확인
1.에 기재된 바와 같이 노화 세포를 준비하였다.
준비된 노화 세포에 0.1 μM의 SB590885를 첨가하고, SB590885의 존재에서 약 13일 동안 세포를 배양하였다. 음성 대조군으로 DMSO(Sigma-Adrich)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 하였다.
SB590885의 존재에서 약 13일 동안 배양한 노화 세포를 헤마토미터 (Haematometer)를 사용하여 세포를 계수하였다. 배양한 노화 세포의 사진을 도 3a에 나타내고, 음성 대조군에 대한 SB590885의 존재에서 약 13일 동안 배양한 세포의 수를 도 3b에 나타내었다(▩: DMSO, ▒: SB590885).
도 3a 및 도 3b에 나타난 바와 같이, SB590885의 존재에서 약 13일 동안 배양한 세포의 수는 음성 대조군의 세포 수에 비해 약 2배 증가하였다.
(2) 노화 세포에서 리포푸신 , 활성 산소종 , 및 리소좀의 양의 확인
노화 세포는 리포푸신이 축적되고, 활성 산소종에 의해 미토콘드리아가 손상되고, 리소좀의 양이 증가한다. SB590885에 의해 노화 세포의 노화 수준이 회복되는지 여부를 확인하였다.
1.에 기재된 바와 같이, 준비된 노화 세포에 0.1 μM의 SB590885를 첨가하고, SB590885의 존재에서 3주 동안 세포를 배양하였다. 음성 대조군으로 DMSO(Sigma-Adrich)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 하였다.
노화 세포의 리포푸신의 자가형광(autofluorescence)을 발하는 특징을 이용하여, FACSCaliber(Beckton Dickson)를 이용하여 488 nm 파장의 광을 조사하고 520nm 파장에서 나오는 형광을 측정하여 리포푸신 축적을 조사하였다. 음성 대조군에 대한 SB590885의 존재에서 배양한 세포의 상대적인 자가형광을 산출하였다. 산출된 자가형광(%)을 도 4a에 나타내었다. 도 4a에 나타난 바와 같이, SB590885의 존재에서 배양한 세포에서 리포푸신은 음성 대조군의 약 28%로 감소하였다.
노화 세포의 미토콘드리아 기능을 측정하기 위해, 준비된 노화 세포의 활성 산소종(reactive oxygen species: ROS)를 MitoSOX™ Red Mitochondrial Superoxide indicator(Life technologies)를 이용하여 측정하고, 음성 대조군에 대한 SB590885의 존재에서 배양한 세포의 ROS를 도 4b에 나타내었다. 도 4b에 나타난 바와 같이, SB590885의 존재에서 배양한 세포에서 ROS는 음성 대조군의 약 38%로 감소하였다. 따라서, 노화 세포에서 미토콘드리아의 손상이 SB590885에 의해 회복됨을 확인하였다.
노화 세포의 리소좀 축적을 측정하기 위해, 준비된 노화 세포를 LysoTracker®Blue DND-22 (Life Technologies, Cat. No. L-7525)을 사용하여 염색하였다. FACSCaliber(Beckton Dickson)를 사용하여 염색된 노화 세포에 373 nm 파장의 광을 조사하고 422 nm 파장에서 방출되는 형광을 측정하여 리소좀의 양을 정량하였다. 음성 대조군에 대한 SB590885의 존재에서 배양한 세포의 리소좀의 양(%)을 도 4c에 나타내었다. 도 4c에 나타난 바와 같이, SB590885의 존재에서 배양한 세포에서 리소좀 축적은 음성 대조군의 약 75%로 감소하였다.
그러므로, SB590885는 노화 세포에서 리포푸신 축적을 제거하고, 미토콘드리아 손상을 회복시키고, 및 리소좀 축적을 감소시킴으로써 노화 세포의 노화 수준을 회복시킴을 확인하였다.
4. TAK -632의 노화 세포에 대한 효과의 확인
TAK-632에 의해 노화 세포의 노화 수준이 회복되는지 여부를 확인하였다.
1.에 기재된 바와 같이, 준비된 노화 세포에 0.1 μM의 TAK-632를 첨가하고, TAK-632의 존재에서 약 3주 동안 세포를 배양하였다. 음성 대조군으로 DMSO(Sigma-Adrich)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 하였다.
2.(2)에 기재된 바와 같이, 노화 세포에서 자가형광을 측정하고, 음성 대조군에 대한 TAK-632의 존재에서 배양한 세포의 상대적인 자가형광을 산출하였다. 산출된 자가형광(%)을 도 5a에 나타내었다. 도 5a에 나타난 바와 같이, TAK-632의 존재에서 배양한 세포에서 리포푸신은 음성 대조군의 약 48%로 감소하였다.
2.(2)에 기재된 바와 같이, 노화 세포에서 ROS를 측정하고, 음성 대조군에 대한 TAK-632의 존재에서 배양한 세포의 ROS를 산출하였다. 산출된 ROS(%)를 도 5b에 나타내었다. 도 5b에 나타난 바와 같이, TAK-632의 존재에서 배양한 세포에서 ROS는 음성 대조군의 약 62%로 감소하였다. 따라서, 노화 세포에서 미토콘드리아의 손상이 TAK-632에 의해 회복됨을 확인하였다.
2.(2)에 기재된 바와 같이, 노화 세포의 리소좀의 양을 측정하고, 음성 대조군에 대한 TAK-632의 존재에서 배양한 세포의 리소좀의 양(%)을 도 5c에 나타내었다. 도 5c에 나타난 바와 같이, TAK-632의 존재에서 배양한 세포에서 리소좀 축적은 음성 대조군의 약 62%로 감소하였다.
그러므로, TAK-632는 노화 세포에서 리포푸신 축적을 제거하고, 미토콘드리아 손상을 회복시키고, 및 리소좀 축적을 감소시킴으로써 노화 세포의 노화 수준을 회복시킴을 확인하였다.
5. 베무라페닙의 노화세포에 대한 효과의 확인
베무라페닙에 의해 노화 세포의 노화 수준이 회복되는지 여부를 확인하였다.
1.에 기재된 바와 같이, 준비된 노화 세포에 0.1 μM의 베무라페닙을 첨가하고, 베무라페닙의 존재에서 약 3주 동안 세포를 배양하였다. 음성 대조군으로 DMSO(Sigma-Adrich)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 하였다.
2.(2)에 기재된 바와 같이, 노화 세포에서 자가형광을 측정하고, 음성 대조군에 대한 베무라페닙의 존재에서 배양한 세포의 상대적인 자가형광을 산출하였다. 산출된 자가형광(%)을 도 6a에 나타내었다. 도 6a에 나타난 바와 같이, 베무라페닙의 존재에서 배양한 세포에서 리포푸신은 음성 대조군의 약 42%로 감소하였다.
2.(2)에 기재된 바와 같이, 노화 세포에서 ROS를 측정하고, 음성 대조군에 대한 베무라페닙의 존재에서 배양한 세포의 ROS를 산출하였다. 산출된 ROS(%)를 도 6b에 나타내었다. 도 6b에 나타난 바와 같이, 베무라페닙의 존재에서 배양한 세포에서 ROS는 음성 대조군의 약 58%로 감소하였다. 따라서, 노화 세포에서 미토콘드리아의 손상이 베무라페닙에 의해 회복됨을 확인하였다.
2.(2)에 기재된 바와 같이, 노화 세포의 리소좀의 양을 측정하고, 음성 대조군에 대한 베무라페닙의 존재에서 배양한 세포의 리소좀의 양(%)을 도 6c에 나타내었다. 도 6c에 나타난 바와 같이, 베무라페닙의 존재에서 배양한 세포에서 리소좀 축적은 음성 대조군의 약 58%로 감소하였다.
그러므로, 베무라페닙은 노화 세포에서 리포푸신 축적을 제거하고, 미토콘드리아 손상을 회복시키고, 및 리소좀 축적을 감소시킴으로써 노화 세포의 노화 수준을 회복시킴을 확인하였다.

Claims (20)

  1. BRAF 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 BRAF 저해제는 BRAF의 활성을 저해하는 작용제인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 BRAF 저해제는 SB590885, 베무라페닙(Vemurafenib)(PLX4032, RG7204), TAK-632, CEP-32496, GDC-0879, PLX-4720, ZM 336372, 소라페닙 토실레이트(Sorafenib tosylate), 소라페닙, GW5074, 다브라페닙(Dabrafenib)(GSK2118436), AZ 628, RAF265(CHIR-265), NVP-BHG712, 엔코라페닙(Encorafenib)(LGX818), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포 또는 개체의 노화를 지연 또는 방지하거나, 노화(senescent) 세포 또는 개체를 그보다 젊은(young) 세포 또는 개체로 전환시키는 것인 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포의 증식능을 증가시키는 것, β-갈락토시다제 활성을 감소시키는 것, 리포푸신 축적을 감소시키는 것, 미토콘드리아 활성 산소 종을 감소시키는 것, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 것인 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 피부 주름, 상처 재생 저하, 퇴행성 뇌질환, 뇌졸중, 당뇨, 관절염, 동맥경화, 심장병, 탈모, 골다공증, 근감소증, 조로증(progeria), 리소좀 축적 질환(lysosome storage disease), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 리포푸신 축적과 연관된 질병인 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 리포푸신 축적과 연관된 질병은 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofuscinoses: NCL), 황반 변성(macular degeneration), 신경근섬유의 엉킴(neurofibrillary tangles), 심장의 갈색 위축(Brown atrophy of the heart), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 말단 비대증(acromegaly), 탈신경 위축증(denervation atrophy), 지질 축적 근질환(lipid myopathy), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 대장 흑색증(Melanosis Coli), 죽상동맥경화증(Atherosclerosis), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  10. BRAF 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법.
  11. BRAF 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 세포 또는 개체는 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸리거나 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸릴 위험이 있는 것인 방법.
  13. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 투여는 국소 또는 전신 투여인 것인 방법.
  14. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 투여는 노화 세포를 포함하는 조직에 국소적으로 투여하는 것인 방법.
  15. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 BRAF 저해제는 BRAF의 활성을 저해하는 작용제인 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 BRAF 저해제는 SB590885, 베무라페닙, TAK-632, CEP-32496, GDC-0879, PLX-4720, ZM 336372, 소라페닙 토실레이트, 소라페닙, GW5074, 다브라페닙, AZ 628, RAF265, NVP-BHG712, 엔코라페닙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 이들의 조합인 것인 방법.
  17. 청구항 10에 있어서, 상기 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포의 증식능을 증가시키는 것, β-갈락토시다제 활성을 감소시키는 것, 리포푸신 축적을 감소시키는 것, 미토콘드리아 활성 산소 종을 감소시키는 것, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  18. 청구항 11에 있어서, 상기 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병은 피부 주름, 상처 재생 저하, 퇴행성 뇌질환, 뇌졸중, 당뇨, 관절염, 동맥경화, 심장병, 탈모, 골다공증, 근감소증, 조로증, 리소좀 축적 질환, 또는 이들의 조합인 것인 방법.
  19. 청구항 11에 있어서, 상기 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병은 리포푸신 축적과 연관된 질병인 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 리포푸신 축적과 연관된 질병은 신경 세로이드 리포푸신증, 황반 변성, 신경근섬유의 엉킴, 심장의 갈색 위축, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭 병, 말단 비대증, 탈신경 위축증, 지질 축적 근질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 대장 흑색증, 죽상동맥경화증, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
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