JP7340237B2 - 色素性乾皮症及び色素性乾皮症に起因する症状の予防/改善剤 - Google Patents
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1.メラトニン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む、色素性乾皮症及び色素性乾皮症に起因する症状の予防及び/又は改善剤。
2.色素性乾皮症及び色素性乾皮症に起因する症状が、皮膚障害、神経障害、腫瘍、眼障害及び細胞障害から選択される1種又は複数種である、前項1に記載の予防及び/又は改善剤。
3.皮膚障害が、日光及び/又は紫外線曝露によって生じる水疱形成を伴う浮腫性紅斑、色素斑、脱色素斑、乾燥及び皮膚萎縮より選択される1種又は複数種である、前項2に記載の予防及び/又は改善剤。
4.神経障害が、色素性乾皮症に起因する運動性機能障害、聴覚機能障害、嚥下障害、摂食障害、排尿障害及び呼吸障害より選択されるいずれか1種又は複数種である、前項2に記載の予防及び/又は改善剤。
5.腫瘍が、日光誘発性の基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫、脂漏性角化症、光線角化症、ケラトアカントーマ、脈管肉腫及び線維肉腫より選択される1種又は複数種である、前項2に記載の予防及び/又は改善剤。
6.眼障害が、羞明、角膜炎、眼瞼の皮膚萎縮、翼状片より選択される1種又は複数種である、前項2に記載の予防及び/又は改善剤
7.細胞障害が、色素細胞の細胞障害、色素細胞の細胞表面酸化ストレスマーカーの上昇、及び内耳蝸牛内の神経細胞障害より選択されるいずれか1種又は複数種である、前項2に記載の予防及び/又は改善剤。
本参考例では、XP線維芽細胞における酸化型DNA損傷の程度を、酸化ストレスマーカーである8-OHdGの産生量により確認した。8-OHdGはデオキシグアノシン(dG)の8位が ヒドロキシル化された構造を持つDNA酸化損傷マーカーである。dGはDNAの4種類の塩基のうち最も酸化還元電位が低いため、活性酸素による酸化を受けやすい。このためdGの主要な酸化生成物である8-OHdGは活性酸素による生体への影響を鋭敏に反映する。染色体DNA上に形成された8-OHdGは修復酵素の作用により染色体DNAより切り出され細胞外に放出、腎臓を経て尿中に排出される。8-OHdGの由来としてはこのほかミトコンドリアDNA、細胞内ヌクレオチドプールが知られている。8-OHdGは化学的に比較的安定な物質であり、2次代謝などを受けずに尿中に排出されることから、生体内における酸化ストレスを定量的に反映するバイオマーカーとして利用されている。
本参考例では、XP-A患者由来のXP線維芽細胞について参考例1と同手法により培養24時間後に800 J/m2の紫外線(UV-B)を照射した。XP細胞各々について抗酸化剤として、カタラーゼ(Cat;Roche Diagnostics GmbH Manheim GmbH, Manheim, Germany)、スーパーキシドジスムターゼ(SOD;WAKO Pure Chemicals Industries, Ltd, Osaka)、又はデフェロキサミン(Df;Sigma Chemical Co. St.Louis, MO, USA)を含む培養液を用いて24時間培養し、参考例1と同様に8-OHdGの産生を測定した。
健常人由来体の細胞からフィーダーフリーの方法で樹立したiPS細胞(induced pluripotent stem cells)株から簡便に色素細胞(メラノサイト)を作製する方法が報告されている(Hosaka et al., Pigment cell Melanoma Res. 2019; 1-11)。本参考例では、Hosakaらに示す方法と同手法によりXP-A患者由来のiPS細胞を樹立し、その後色素細胞(メラノサイト)を作製して実験に用いた。色素細胞はラジカルに体内に存在する多くの細胞種のなかでもラジカルに感受性が高いことが知られており、ラジカルによる障害とその回復を感度よく見ることができる。
本実施例では、XP-Aモデルマウスにおける、慢性紫外線照射後の皮膚がん形成に対するメラトニンの効果を検証した。XP-Aモデルマウスは非特許文献1(Nakane et al., Nature, Vol.377, 14, p.165-168, 1995)に示す方法で作製したものを更に改変されたアルビノヘアレスXP-Aモデルマウスを用いている(Ito et al., J. Invest Dermatol., 2005:125:554-9)。
実施例2と同様にXP-Aモデルマウスを用いて慢性紫外線照射後の聴性脳幹反応(Auditory brainstem response:ABR)に対するメラトニンの効果を検証した。図5に示すプロトコルに従い、実施例2と同様にXP-Aモデルマウスについて4-19週齢の間、メラトニンを高用量又は低用量含む飼料を与え、UV-Bを週1回、計10回照射した。26、32、36及び44週齢での各個体あたりの聴力をABR閾値の計測により確認した。脳波の誘発電位の一つであるABRを利用して測定するもので、高値のほうが難聴であると判定される。野生型に比べてXP-Aモデルマウスでは38-40週齢で聴力の低下(ABR閾値の上昇)がみられることは公知である(Shinomiya et al., Frontiers in Aging Neuroscience, 10.3389/fnagi.2017.00019)が、メラトニンの低用量、高用量の給餌によりABR閾値の改善が見られた(図7)。
XP-Aモデルマウスにメラトニン低用量混餌ないし通常餌を2週間給餌した後にUVB 15 mJ/cm2を照射したところ、メラトニン低用量群では照射72時間後の紅斑・落屑、96時間後の落屑が通常餌群より軽減する傾向を認めた(図8)。
Claims (5)
- メラトニン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む、色素性乾皮症に起因する症状であって、色素性乾皮症患者の酸化ストレスの日内変動及びメラトニン代謝異常による睡眠障害を除く症状の予防及び/又は改善剤。
- 色素性乾皮症に起因する症状が、皮膚障害、聴覚障害、腫瘍及び細胞障害から選択される1種又は複数種である、請求項1に記載の予防及び/又は改善剤。
- 皮膚障害が、日光及び/又は紫外線曝露によって生じる水疱形成を伴う浮腫性紅斑、色素斑、脱色素斑、乾燥及び皮膚萎縮より選択される1種又は複数種である、請求項2に記載の予防及び/又は改善剤。
- 腫瘍が、日光誘発性の基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫、脂漏性角化症、光線角化症、ケラトアカントーマ、脈管肉腫、線維肉腫より選択される1種又は複数種である、請求項2に記載の予防及び/又は改善剤。
- 細胞障害が、色素細胞の細胞障害、色素細胞の酸化ストレスの上昇、及び内耳蝸牛内の神経細胞障害より選択されるいずれか1種又は複数種である、請求項2に記載の予防及び/又は改善剤。
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JPH03145419A (ja) * | 1989-10-31 | 1991-06-20 | Shiseido Co Ltd | 紫外線老化の防御薬剤 |
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Non-Patent Citations (3)
Title |
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Circadian Rhythms of Oxidative Stress Markers and Melatonin Metabolite in Patients with Xeroderma Pigmentosum Group A,Oxidative Medicine and Cellular Longevity,Volume 2016, Article ID 5741517,pp.1-5,http://dx.doi.org/10.1155/2016/5741517 |
Melatonin and its metabolites protect human melanocytes against UVB-induced damage: Involvement of NRF2-mediated pathways,Scientific Reports,7:1274,pp.1-13,DOI:10.1038/s41598-017-01305-2 |
既知薬の神経細胞への有効性の評価に関する研究,厚生労働科学研究委託事業(難治性疾患等克服研究事業(難治性疾患等実用化研究事業(難治性疾患実用化研究事業)))色素性乾皮症のiPS細胞を用いた病態解明と治療法の開発,平成26年度 委託業務成果報告書,2015年,pp.29-30 |
Also Published As
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