JP2020505452A - 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H又はアルキルであり;
R2は、H,アルキル,−CF3,−CH2−X−(CH2)n−Y、又はCH2X1であり;
Xは、−N(R10)−,−S−,又は−O−であり;
Yは、H,
任意にアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びSO2アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換されたフェニル、
アルコキシ,
フリル,
チエニル,又はピリジルであり、
−(CH2)n−基は任意にOHで置換されており;
nは、1,2又は3であり;
−CO−,
−CO−CO−,
−S−,
−SO−,
−SO2−,
−O−,
−C(=N−NHR10)−,
−CH=,−CONR10−,
−NR10CO−,
−NR10−SO2−,
−O2S−NR10−,
−CO−アルキレン−,
−アルキレン−CO−,
−アルキレン−NR10CO−,
−OCNR10−アルキレン−,
任意にOH及びアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキレン,
アルケニレン,
アルキニレン,
−NR10−,
−アルキレン−NR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10−,
−NR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10SO2−,
−SO2NR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10SO2−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CO−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CONR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CSNR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CONR10−,
−NR10CONR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CSNR10−,
−NR10CSNR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10−アルキレン−NR10−,
−NR10−アルキレン−NR10−アルキレン−,
−CO−アルキレン−O−,
−O−アルキレン−CO−,
任意に−NO2で置換されたアルケニル;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
−CHO;
−COOR22;
−NO2;
アルコキシ;
ハロアルコキシ;
シクロアルキルオキシ;
アルキルカルボニルオキシ;
アルキルチオ;
チエニルチオ;
アルキル,ヒドロキシアルキル,アルコキシ,ハロゲン,アルキルチオ及びNR10R10から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたフェニル;
ハロゲンで任意に置換されたフェノキシ;
フェノキシで任意に置換された−CO−アルキル;
ハロゲン又はアルコキシで任意に置換された−CO−フェニル;
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル及びフェニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基;
−NR10R11;
−NR10SO2R12;
−NR10SO2R13;
−NR10SO2NHR10;
−N=S(=O)R10NR10R10;
フェニル基が、アルキル,ハロアルキル,ハロゲン,−SO2アルキル,イミダゾリル,オキサジアゾリル及びCH2−ピペラジニルから選択される基で任意に置換された−O−アルキレン−フェニル;
−O−アルキレン−R14;
−OCH2O−(Qに隣接する部位で結合する);
−OCF2O−(Qに隣接する部位で結合する);
−OCH2CH2O−(Qに隣接する部位で結合する);
−O−アルキレン−R15;
−O−アルキレン−フェニル(フェニルが、任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及び第2の窒素において任意にアルキルで置換された−CH2−ピペラジニルから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されている);
任意に、アルキル,アルケニル,アルキニル,−CH2−O−アルキレン−フェニル,−SO2−フェニル,−CONR10R16,又は−SO2NR10R10で、窒素原子において置換されたインドリル;
−NR10CONR10R17;
−NR10COR18;
−NR10COOR10;
−CO−NR10R19;
−アルキレン−NR10SO2R20;
−SO2R21;又は、
−アルキレン−NR10COR23であり;
ハロゲン,
CN,
NO2,
アルキル,
NR26R26,−COR24,アルキル,アルコキシ,ハロアルキル,ヒドロキシアルキル,アルキルスルホニル,CN,NO2,アルケニル,及びカルボキシル−置換アルケニルから独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル,
−アルキレン−NR10SO2−R27,
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基又は9員もしくは10員のヘテロ芳香族の二環式基(当該基は、以下から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されている:アルキル,アルコキシ,ハロゲン,シクロアルキル,−CHO,フェニルカルボニル,フェニル基がハロゲンもしくはヒドロキシで置換されたフェニルカルボニル,ハロアルキルカルボニル,NR10R10,O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、場合によりアルキルで置換された5員もしくは6員のヘテロ芳香族又は非芳香族ヘテロ環の単環式基),
−アルキレンオキシフェニル,
−アルキレンチオフェニル(alkylenethiophenyl),
フェニル基が任意にアルキルもしくはアルコキシで置換されたフェニルアルキル,
−アルキレン−COOR10,又は
任意にフェニルもしくはハロゲン−置換フェニルで置換されたアルケニルであり;
ハロゲン,
アルコキシ,NR10R10,−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル,
アルコキシ,
アルケニル,
アルキニル,
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシ,ヒドロキシアルキル,アルキルチオ,アルキルスルホニル,アルキルスルホニル−NR10−,NR10R10,R10R10NSO2−,アルコキシ,ベンジルオキシ,ハロアルコキシ,−OCH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−CONR10R10,CN,アルキルカルボニル−NR10−,アルケニル,及びカルボキシル−置換アルケニルから独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル又はナフチル,
フェニル基が、OH,アルコキシ及び−CONR10R19から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニルアルケニル,
NR10R28,
アルキル,アルコキシ,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニル(フェニル基が任意にアルキル,ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている)から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基又は9員もしくは10員のヘテロ芳香族の二環式基であり;
R10は、各々について独立して、H,アルキル,フェニル(任意に、ヒドロキシルもしくはアルコキシで置換されている)又はフェニルアルキル(フェニル基が、任意にハロゲンで置換されている)であり;
フェニル,ピリジル及びシクロアルキルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル,
フェニル基が、任意にハロゲン,アルコキシもしくはハロアルキルで置換されたフェニルアルキル,
ベンジルオキシ,フリル,シクロアルキルアルキル,チエニル,−CO2アルキル,−CO2アルキルフェニルもしくは−COアルキルで任意に置換されたフェニルであり;
R16は、フェニルもしくはピリジルで任意に置換されたアルキルであり,
アルキル,
ハロアルキル,
アルコキシアルキル,
シクロアルキル,
O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族基(当該基は、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換されている),
モルホリノアルキル,
シクロアルキルアルキル,
N−ベンジルピロリジニル,
アルキル,アルコキシ,ハロアルキル,−NR10R10もしくはハロゲンで任意に置換されたフェニル,又は、
フェニル基が、アルキル,ハロアルキルもしくはハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルであり,又は、
R18は、アルキル,ハロアルキル,フェニル,
R19は、H,アルキル,フェニルアルキル,フェニル,アルコキシで置換されたフェニル又はアルキレン−SO2−アルキル又は、
R20は、アルキル,フェニルで任意に置換されたフェニル、又はアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換されたフェニルであり;
R21は、任意にハロゲンで置換されたNR10R10,アルキル又はフェニルであり;
R22は、H,アルキル又はフェニルであり;
R23は、フェニル、又はピペラジニルもしくはアルキル置換ピペラジニルで任意に置換されたアルキルで置換されたフェニルであり;
R24は、アルキル,チエニル,アルキル置換チエニル又はNR25R25であり;
R25は、各々について独立して、Hもしくはアルキルであるか、又は、両方のR25基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキレンもしくはオキサアルキレン基を形成し;
H,
アルキル,
フェニルアルキル,
アルキルカルボニル,
アルキルスルホニル,又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族の単環式基(当該基は、アルキルもしくはハロゲンで任意に置換されている),
NR10R10,ハロゲン,アルコキシ,O、N及びSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の非芳香族ヘテロ環の単環式基,アルキルスルホニル並びにヘテロアルキルスルホニルで任意に置換されたフェニルであり;
フェニルアルキル,
ハロゲン,アルキル,ハロアルキル並びにO、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環の単環式基から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたチエニル,又は、
NR10R10であり;
H,
ハロゲン,
アルコキシ,NR10R10,−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル,
アルコキシ,
アルケニル,
アルキニル,
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシアルキル,アルキルスルホニル,アルキルスルホニル−NR10−,NR10R10,アルコキシ,ベンジルオキシ,ハロアルコキシ,NO2,−COOR10,−CONR10R10,CN,アルキルカルボニル−NR10−,アルケニル,及びカルボキシル−置換アルケニルから独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル,
NR10R28,
アルキル,アルコキシ,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニル(任意にアルキル,ハロゲン又はアルコキシで置換されている)から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基又は9員もしくは10員のヘテロ芳香族の二環式基である。
ハロゲン,
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルスルホニル−NR10−,NO2,−COOR10,及び−CONR10R10から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル,又は、
アルキル,アルコキシ,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニル(フェニル基が、任意にアルキル,ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている)から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族の単環式基である。
またさらなる実施態様において、Aは、−CO−である。
またさらなる実施態様において、Qは、上で定義した通りに置換されるフェニルである。
R1は、H又はアルキルであり;
R2は、H又はアルキルであり;
R4は、H又はアルキルであり;
R6は、H又はアルキルであり;
R10は、H,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
R12は、H,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
Rwは、−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10であり;
Rxは、H,ハロゲン,又はアルキルであり;
Ryは、H,ハロゲン,又はアルキルであり;
R5は、
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシ,ヒドロキシアルキル,アルキルチオ,NH2,アルコキシ,ハロアルコキシ,−OCH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するエチレンジオキシ),及びCNから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニルであるか,又は、
R5は、ナフチル,チエニル,フリルもしくはキノリニル(アルキル,ハロゲンもしくはアルコキシで任意に置換されている)である。
式(Ia)のさらなる実施態様において、R12は、アルキルである。
1つの実施態様において、以下の化合物は、式(Ia)並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体から除外される:
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}アミド;
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル}アミド;
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル}アミド;
プロパン−1−スルホン酸[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル}アミド;及び、
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル}−N−メチルアミド。
本発明は、水和物などの溶媒和物も含む。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を有することができ、鏡像異性体及びジアステレオマーなどの様々な光学活性形態で存在することができる。
2倍の肝細胞増殖は、脂肪症(脂肪沈着)の減少とトランスアミナーゼで測定される肝臓損傷の減少に関連していた。同様に、shRNAを介したMKK4サイレンシングは、部分肝切除のモデルで肝細胞増殖を16%(対照shRNA)から33%(相対増加:106%)に増加させた(肝臓の3分の2の外科的切除後48時間)。さらに、増殖肝細胞の増加は、肝再生の改善と肝質量のより速い回復に関連していた。
アルキルの定義は、アルキル基を含むすべての基に同様に適用できる。
アミノカルボニルは、NH2C(O)−である。
2−フリル,3−フリル,5−フリル,2−チエニル,3−チエニル,5−チエニル,ピロール−2−イル,ピロール−3−イル,ピロール−5−イル,ピラゾール−3−イル,ピラゾール−4−イル,ピラゾール−5−イル,イソオキサゾール−3−イル,イソオキサゾール−4−イル,イソオキサゾール−5−イル,イソチアゾール−3−イル,イソチアゾール−4−イル,イソチアゾール−5−イル,イミダゾール−2−イル,イミダゾール−4−イル,イミダゾール−5−イル,オキサゾール−2−イル,オキサゾール−4−イル,オキサゾール−5−イル,チアゾール−2−イル,チアゾール−4−イル,チアゾール−5−イル,1,2,3−オキサジアゾール−イミダゾール−4−イル,4−イル,1,2,3−オキサジアゾール−5−イル,1,2,4−オキサジアゾール−3−イル,1,2,4,−オキサジアゾール−5−イル,1,3,4−オキサジアゾール−2−イル,1,2,3−チアジアゾール−4−イル,1,2,3−チアジアゾール−5−イル,1,2,4−チアジアゾール−3−イル,1,2,4−チアジアゾール−5−イル,1,3,4−チアジアゾリル−2−イル,1,2,3−トリアゾール−4−イル,1,2,4−トリアゾール−3−イル,テトラゾール−5−イル;
ピリジン−2−イル,ピリジン−3−イル(3−ピリジル),ピリジン−4−イル(4−ピリジル),ピリジン−5−イル,ピリダジン−3−イル,ピリダジン−4−イル,ピリダジン−6−イル,ピリミジン−2−イル,ピリミジン−4−イル,ピリミジン−5−イル,ピラジン−2−イル,ピラジン−5−イル,1,3,5−トリアジン−2−イル,1,2,4−トリアジン−3−イル,1,2,4−トリアジン−5−イル,1,2,4−トリアジン−6−イル,1,2,4,5−テトラジン−3−イル;
ピロール−1−イル,ピラゾール−1−イル,イミダゾール−1−イル,1,2,3−トリアゾール−1−イル,1,2,4−トリアゾール−1−イル。
テトラヒドロフラン−2−イル,テトラヒドロフラン−3−イル,テトラヒドロチエン−2−イル,テトラヒドロチエン−3−イル,テトラヒドロピロール−2−イル,テトラヒドロピロール−3−イル,テトラヒドロピラゾール−3−イル,テトラヒドロ−ピラゾール−4−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−3−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−4−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−5−イル,1,2−オキサチオラン−3−イル,1,2−オキサチオラン−4−イル,1,2−オキサチオラン−5−イル,テトラヒドロイソチアゾール−3−イル,テトラヒドロイソチアゾール−4−イル,テトラヒドロ−イソチアゾール−5−イル,1,2−ジチオラン−3−イル,1,2−ジチオラン−4−イル,テトラヒドロイミダゾール−2−イル,テトラヒドロイミダゾール−4−イル,テトラヒドロオキサゾール−2−イル,テトラヒドロオキサゾール−4−イル,テトラヒドロオキサゾール−5−イル,テトラヒドロチアゾール−2−イル,テトラヒドロチアゾール−4−イル,テトラヒドロチアゾール−5−イル,1,3−ジオキソラン−2−イル,1,3−ジオキソラン−4−イル,1,3−オキサチオラン−2−イル,1,3−オキサチオラン−4−イル,1,3−オキサチオラン−5−イル,1,3−ジチオラン−2−イル,1,3−ジチオラン−4−イル,1,3,2−ジオキサチオラン−4−イル;
テトラヒドロピラン−2−イル,テトラヒドロピラン−3−イル,テトラヒドロピラン−4−イル,ピペリジン−2−イル,ピペリジン−3−イル,ピペリジン−4−イル,テトラヒドロチオピラン−2−イル,テトラヒドロチオピラン−3−イル,テトラヒドロチオピラン−4−イル,1,3−ジオキサン−2−イル,1,3−ジオキサン−4−イル,1,3−ジオキサン−5−イル,1,4−ジオキサン−2−イル,1,3−ジチアン−2−イル,1,3−ジチアン−4−イル,1,3−ジチアン−5−イル,1,4−ジチアン−2−イル,1,3−オキサチアン−2−イル,1,3−オキサチアン−4−イル,1,3−オキサチアン−5−イル,1,3−オキサチアン−6−イル,1,4−オキサチアン−2−イル,1,4−オキサチアン−3−イル,1,2−ジチアン−3−イル,1,2−ジチアン−4−イル,ヘキサヒドロピリミジン−2−イル,ヘキサヒドロピリミジン−4−イル,ヘキサヒドロピリミジン−5−イル,ヘキサヒドロピラジン−2−イル,ヘキサヒドロピリダジン−3−イル,ヘキサヒドロピリダジン−4−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−4−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−5−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−6−イル,テトラヒドロ−1,4−チアジン−2−イル,テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル,テトラヒドロ−1,4−オキサジン−2−イル,テトラヒドロ−1,4−オキサジン−3−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル;
テトラヒドロピロール−1−イル(ピロリジン−1−イル),テトラヒドロピラゾール−1−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−2−イル,テトラヒドロイソチアゾール−2−イル,テトラヒドロイミダゾール−1−イル,テトラヒドロオキサゾール−3−イル,テトラヒドロチアゾール−3−イル;
ピペリジン−1−イル,ヘキサヒドロピリミジン−1−イル,ヘキサヒドロピラジン−1−イル(ピペラジン−1−イル),ヘキサヒドロ−ピリダジン−1−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−3−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−3−イル,テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル,テトラヒドロ−1,4−オキサジン−4−イル(モルホリン−1−イル),テトラヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル;
2,3−ジヒドロフラン−2−イル,2,3−ジヒドロフラン−3−イル,2,5−ジヒドロフラン−2−イル,2,5−ジ−ヒドロフラン−3−イル,4,5−ジヒドロフラン−2−イル,4,5−ジヒドロフラン−3−イル,2,3−ジヒドロ−チエン−2−イル,2,3−ジヒドロチエン−3−イル,2,5−ジヒドロチエン−2−イル,2,5−ジヒドロチエン−3−イル,4,5−ジヒドロチエン−2−イル,4,5−ジヒドロチエン−3−イル,2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル,2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル,3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル,3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル,3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−2−イル,3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−3−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル,4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル,4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル,4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル,4,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル,4,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル,4,5−ジヒドロ−イソチアゾール−5−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル,2,3−ジヒドロイソチアゾール−3−イル,2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イル,2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル,2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル,2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル,4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル,4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル,4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル,2,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル,2,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル,2,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル,4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル,4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル,4,5−ジヒドロチアゾール−5−イル,2,5−ジヒドロチアゾール−2−イル,2,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル,2,5−ジヒドロチアゾール−5−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−2−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−5−イル,1,3−ジオキソール−2−イル,1,3−ジオキソール−4−イル,1,3−ジチオール−2−イル,1,3−ジチオール−4−イル,1,3−オキサチオール−2−イル,1,3−オキサチオール−4−イル,1,3−オキサチオール−5−イル;
2H−3,4−ジヒドロピラン−6−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−5−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−4−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−3−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−2−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−6−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−5−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−4−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−3−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−2−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−6−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−5−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル,1,2,3,4−テトラ−ヒドロピリジン−3−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−3−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−4−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−5−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−6−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−3−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−4−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−5−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−6−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−6−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−3−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−5−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−イル,4H−ピラン−2−イル,4H−ピラン−3−イル−,4H−ピラン−4−イル,4H−チオピラン−2−イル,4H−チオピラン−3−イル,4H−チオピラン−4−イル,1,4−ジヒドロピリジン−2−イル,1,4−ジヒドロピリジン−3−イル,1,4−ジヒドロピリジン−4−イル,2H−ピラン−2−イル,2H−ピラン−3−イル,2H−ピラン−4−イル,2H−ピラン−5−イル,2H−ピラン−6−イル,2H−チオピラン−2−イル,2H−チオピラン−3−イル,2H−チオピラン−4−イル,2H−チオピラン−5−イル,2H−チオピラン−6−イル,1,2−ジヒドロピリジン−2−イル,1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル,1,2−ジヒドロピリジン−4−イル,1,2−ジヒドロピリジン−5−イル,1,2−ジヒドロ−ピリジン−6−イル,3,4−ジヒドロピリジン−2−イル,3,4−ジヒドロピリジン−3−イル,3,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル,3,4−ジヒドロピリジン−5−イル,3,4−ジヒドロピリジン−6−イル,2,5−ジヒドロピリジン−2−イル,2,5−ジヒドロピリジン−3−イル,2,5−ジヒドロピリジン−4−イル,2,5−ジヒドロピリジン−5−イル,2,5−ジヒドロピリジン−6−イル,2,3−ジヒドロ−ピリジン−2−イル,2,3−ジヒドロピリジン−3−イル,2,3−ジヒドロピリジン−4−イル,2,3−ジヒドロ−ピリジン−5−イル,2,3−ジヒドロピリジン−6−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−5−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−6−イル,3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル,3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル,1,2,5,6−テトラ−ヒドロピリダジン−5−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−6−イル,1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル,1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−2−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−4−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−5−イル,4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−6−イル,3,4,5−6−テトラヒドロピリミジン−2−イル,3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル,3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−イル,3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−6−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−2−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−5−イル,1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−6−イル,2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−2−イル,2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−3−イル,2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−5−イル,2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−6−イル,2H−1,3−オキサジン−2−イル,2H−1,3−オキサジン−4−イル,2H−1,3−オキサジン−5−イル,2H−1,3−オキサジン−6−イル,2H−1,3−チアジン−2−イル,2H−1,3−チアジン−4−イル,2H−1,3−チアジン−5−イル,2H−1,3−チアジン−6−イル,4H−1,3−オキサジン−2−イル,4H−1,3−オキサジン−4−イル,4H−1,3−オキサジン−5−イル,4H−1,3−オキサジン−6−イル,4H−1,3−チアジン−2−イル,4H−1,3−チアジン−4−イル,4H−1,3−チアジン−5−イル,4H−1,3−チアジン−6−イル,6H−1,3−オキサジン−2−イル,6H−1,3−オキサジン−4−イル,6H−1,3−オキサジン−5−イル,6H−1,3−オキサジン−6−イル,6H−1,3−チアジン−2−イル,6H−1,3−オキサジン−4−イル,6H−1,3−オキサジン−5−イル,6H−1,3−チアジン−6−イル,2H−1,4−オキサジン−2−イル,2H−1,4−オキサジン−3−イル,2H−1,4−オキサジン−5−イル,2H−1,4−オキサジン−6−イル,2H−1,4−チアジン−2−イル,2H−1,4−チアジン−3−イル,2H−1,4−チアジン−5−イル,2H−1,4−チアジン−6−イル,4H−1,4−オキサジン−2−イル,4H−1,4−オキサジン−3−イル,4H−1,4−チアジン−2−イル,4H−1,4−チアジン−3−イル,1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル,1,4−ジヒドロピリダジン−4−イル,1,4−ジヒドロピリダジン−5−イル,1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル,1,4−ジヒドロピラジン−2−イル,1,2−ジヒドロピラジン−2−イル,1,2−ジヒドロピラジン−3−イル,1,2−ジヒドロピラジン−5−イル,1,2−ジヒドロピラジン−6−イル,1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル,1,4−ジヒドロピリミジン−4−イル,1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル,1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル,3,4−ジヒドロピリミジン−2−イル,3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル,3,4−ジヒドロピリミジン−5−イル又は3,4−ジヒドロピリミジン−6−イル;
2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル,2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−2−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル,2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−3−イル;
1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル,1,4−ジヒドロ−ピリジン−1−イル,1,2−ジヒドロピリジン−1−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−2−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−2−イル,1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル,3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−3−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−1−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−3−イル,2,3−ジードロ−1,4−チアジン−4−イル,2H−1,2−オキサジン−2−イル,2H−1,2−チアジン−2−イル,4H−1,4−オキサジン−4−イル,4H−1,4−チアジン−4−イル,1,4−ジヒドロピリダジン−1−イル,1,4−ジヒドロピラジン−1−イル,1,2−ジヒドロ−ピラジン−1−イル,1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル又は3,4−ジヒドロピリミジン−3−イル。
TOFA(5−(テトラデシルオキシ)−2−フロ酸)、GS 0976などのACC阻害剤、及びWO2016/112305に開示されたACC阻害剤;
アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
エナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬;
エムリカサン(emricasan)などのカスパーゼ阻害剤;
混合型カテプシンB/C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤などのカテプシンB阻害剤(VBY−376など);
混合型CCR2/CCR5ケモカイン拮抗薬などのCCR2ケモカイン拮抗薬(セニクリビロク(Cenicriviroc)など);
CCR5ケモカイン拮抗薬;
コビプロストンなどの塩素チャネル刺激薬;
コレステロール可溶化剤;
LCQ908などのジアシルグリセロール0−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤;
リナグリプチン(linagliptin)などのジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤;
INT−747(オベチコール酸)又はGS−9674(PX−102)などのファルネソイドX受容体(FXR)作動薬;
INT−767などのFXR/TGR5デュアルアゴニスト;
GR−MD−02などのガレクチン−3阻害剤;
リラグルチド又はエキセナチドなどのグルカゴン様ペプチド1(GLP1)作動薬;
グルタチオン前駆体;
混合型カテプシンB/C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤などのC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤(VBY−376など);
アトルバスタチンなどのHMG CoA還元酵素阻害剤;
R05093151などの11β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素(11β−HSD1)阻害剤;
IL−1β拮抗薬;
混合型IL−6/IL−1β/TNFαリガンド阻害剤などのIL−6拮抗薬(BLX−1002など);
ペグ・イロデカキン(peg−ilodecakin)などのIL−10作動薬;
KD−025などのIL−17拮抗薬;
SHP−626などの回腸ナトリウム胆汁酸共輸送阻害剤;
メトレレプチンなどのレプチン類似体;
混合型5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤などの5−リポキシゲナーゼ阻害剤(タイペルカスト(tipelukast)など);
アリポジーン・チパルボベック(alipogene tiparvovec)などのLPL遺伝子刺激剤;
抗LOXL2抗体などのリジルオキシダーゼ相同体2(LOXL2)阻害剤(GS−6624など);
混合型5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤などのPDE3阻害剤(タイペルカスト(tipelukast)など);
ASP−9831又は混合型5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤などのPDE4阻害剤(タイペルカスト(tipelukast)など);
混合型5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤などのホスホリパーゼC(PLC)阻害剤(タイペルカスト(tipelukast)など);
混合型PPARα/δ作動薬などのPPARα作動薬(GFT505など);
ピオグリタゾンなどのPPARγ作動薬;
PPARδ作動薬;
KD−025などのRho関連プロテインキナーゼ2(ROCK2)阻害剤;
エタボン酸レモグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送−2(SGLT2)阻害剤;
アラムコール又はCVT−12805などのステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤;
MGL−3196などの甲状腺ホルモン受容体β作動薬;
腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤;
メルカプタミンなどのトランスグルタミナーゼ阻害剤及びトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体;
A119505、A220435、A321842、CPT633、ISIS−404173、JTT−551、MX−7014、MX−7091、MX−7102、NNC−521246、OTX−001、OTX−002又はTTP814などのPTPlb阻害剤;並びに、
GS4977などのASK1阻害剤。
急性、慢性もしくは慢性疾患が急性増悪した肝疾患、例えば、エプスタイン・バール(Epstein−Barr)ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスに起因するB型、C型、E型肝炎などの急性及び慢性ウイルス性肝炎、あらゆる種類の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎;
該方法は、上で定義したMKK4阻害剤又は化合物もしくは組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
ATP: アデノシン三リン酸
Boc2O: ジ−tert−ブチルオキシ炭酸
CDE: 1,2−ジメチル−プロピルアミン
CPME: シクロペンチルメチルエーテル
DCE: ジクロロエタン
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
(4−)DMAP: (4−)ジメチルアミノピリジン
DME: ジメチルエーテル
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DPPA: アジ化ジフェニルホスホリル
DTT: ジチオトレイトール
EtOAc: 酢酸エチル
HEPES: 2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−エタンスルホン酸
HOBt: ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IPA: イソプロピルアルコール
LAH: 水素化アルミニウムリチウム
LDA: リチウム ジイソプロピルアミド
mCPBA: m−ペルクロロ安息香酸
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
NIS: N−ヨードスクシンイミド
Pd2(dba3): トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2: [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)二塩化物
PE: ペトロ−ルエーテル
PMBCl: 塩化p−メトキシベンジル
Rt又はRT: 室温
Sol.: 溶液
TEA: トリエタノールアミン
TfOH: トリフル酸
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Xantphos: 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
塩化オキサリル(1.1eq.)を乾燥DCM(0.5m)中のカルボン酸(1.0eq.)の懸濁液に加えた。数滴のDMFを添加し、得られた混合物を室温でガス形成が完了するまで撹拌した。過剰のMeOHを溶液に加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を真空で乾燥させ、生成物をさらに精製することなく使用した。
Pd/C(0.1eq.)をニトロベンゼン(1.0eq.)のEtOH(0.2m)溶液に加えた。懸濁液をH2で脱気し、出発物質を完全に消費して反応物を室温で撹拌した。次に、混合物をセライトパッドに通し、濾液を真空で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
乾燥DCM(0.25m)中のアニリン(1.0eq.)及びEt3N(2.2eq.)の溶液を0℃に冷却し、対応する塩化スルホニルを滴下した。添加完了後、氷浴を取り外し、溶液を室温で約1時間撹拌した。次に、溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、nHex/EtOAc 9/1)により精製した。
エステル/ジスルホンアミドをTHF/MeOH(1m、4:1)に溶解し、0℃に冷却し、NaOH水溶液(2M、2−3eq.)で処理した。10分後、氷浴を取り外し、反応物を完全に加水分解するまで室温で撹拌した。真空でTHF/MeOHを除去し、残留物をHCl(2m)で処理し、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、乾燥し、さらに精製することなく使用した。
臭化アリール(1eq.)、K2CO3(2eq.)及びボロン酸/ピナコールエステル(1.2eq.)をDME/H2O(0.15m、4:1)に懸濁し、アルゴンで10分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.05eq.)を加え、次いで懸濁液を130°Cで30分間照射(μw)した。得られた混合物をセライトパッドに通し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH(MeOHの含有量が0.5%ステップで0から5%(v/v)に増加する))により精製し、標題化合物を得た。
カルボン酸(1.1eq.)を乾燥DCM(0.5m)に懸濁し、塩化オキサリル(1.05eq.)及び数滴のDMFを連続して加えた。ガス形成が停止した後、得られた溶液を、アザインドール(1eq.)及びAlCl3(5eq.)の乾燥DCM(0.5m)懸濁液に滴下した。混合物を室温で0.5〜3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応をクエンチ(停止)した。水相をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、nHex/EtOAc 1:1又はDCM/MeOH(MeOHの含有量が0.5%ステップで0から3%(v/v)に増加する))により精製し、標題化合物を得た。
収量:2.1g,9.4mmol,96%(白色固体)
TLC:PE/EtOAc 3/1
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ8.45(td,J=9.0,5.6Hz,1H),7.52(td,J=9.4,1.8Hz,1H),3.95(s,3H);13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ162.1(dd,J=263.5,5.7Hz),159.7,153.6(dd,J=271.1,7.6Hz),134.4(dd,J=7.5,4.1Hz),130.6(dd,J=12.0,1.5Hz),113.4(dd,J=23.8,4.4Hz),112.2(dd,J=20.3,18.0Hz),53.6.
収量:1.8g,9.7mmol,98%
TLC:PE/EtOAc 3:1
収量:8.86g,22.2mmol,90%
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200 MHz,ppm):δ7.95(td,J=8.8,5.8Hz,1H),7.40(t,J=8.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.67(td,J=7.3,4.2Hz,4H),1.92−1.70(m,4H),1.01(t,J=7.4Hz,6H);13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ161.42(dd,J=143.7,6.7Hz),160.25(t,J=1.3Hz),156.25(dd,J=145.2,6.7Hz),137.45(d,J=11.1Hz),118.81(dd,J=14.0,4.1Hz),113.20(dd,J=23.1,4.0Hz),111.17(dd,J=19.8,17.9 Hz),57.0,53.3,16.4,12.4.TLC−MS:m/z理論値C14H19F2NO6S2([M−H]−):398.4,実測値:398.3.
収量:1.2g,4.2mmol,55%
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ14.01(s,1H),9.74(s,1H),7.54(dd,J=14.8,8.7Hz,1H),7.20(t,J=9.2Hz,1H),3.15−3.02(m,2H),1.85−1.63(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ161.8,157.3(dd,J=174.8,6.9Hz),152.3(dd,J=178.1,6.9Hz),129.8(dd,J=10.2,2.2Hz),122.0(dd,J=13.5,3.8Hz),112.8(dd,J=21.3,19.3Hz),112.3(dd,J=22.6,4.1Hz),53.8,16.9,12.6.TLC−MS:m/z理論値C10H11F2NO4S([M−H]−):278.0,実測値:278.0.
収量:1.8g,3.9mmol,77%
TLC:PE/EtOAc 50%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ13.14(s,1H),9.78(s,1H),8.59(d,J=1.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.59 (td,J=9.0,6.4Hz,1H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),3.19−3.06(m,2H),1.86−1.62(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).;13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ180.6,156.6(dd,J=184.1,7.6Hz),151.7(dd,J=187.1,7.7Hz),147.8,145.3,139.3,131.1,128.9(dd,J=10.1,2.1Hz),122.0(dd,J=13.6,3.8Hz),119.0,117.8(dd,J=24.3,22.1Hz),114.9,114.3,112.4(dd,J=22.8,3.8Hz),53.5,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C17H14BrF2N3O3S([M−H]−):456.0,実測値:456.1.
TLC:PE/EtOAc 1:1
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ11.76(s,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.57−7.43(m,3H),6.50(dd,J=3.2,1.7Hz,1H);13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ148.2,141.4,138.0,131.7,128.9,128.6,127.1,126.9,126.1,119.7,100.2.
収量:22.7mg,47μmol,36%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.96(s,1H),9.78(s,1H),8.67(d,J=1.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.59(dd,J=14.8,8.9Hz,1H),7.28(t,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.19−3.06(m,2H),1.74(dq,J=14.7,7.2Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101 Hz,ppm):δ180.5,159.0,156.0(dd,J=246.6,6.9Hz),152.4(dd,J=258.5,8.9Hz),148.5,143.7,138.4,131.3,130.4,128.7(d,J=8.7Hz),128.2,126.4,121.9(dd,J=13.1,3.6Hz),118.2(dd,J=25.0,23.0Hz),117.5,115.6,114.6,112.2(dd,J=22.5,3.3Hz),55.2,53.5,16.74,12.5.TLC−MS:m/z理論値C24H21F2N3O4S([M−H]−):484.1,実測値:484.2.
収量:31mg,65μmol,49%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.10(s,1H),9.79(s,1H),8.80(d,J=2.1Hz,1H),8.73(s,1H),8.29(s,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),7.60(dd,J=14.8,8.9Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),3.17−3.09(m,2H),1.81−1.68(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.8,6.7Hz),152.4(dd,J=249.8,8.7Hz),149.4,144.2,142.8,139.0,132.9,131.4(d,J=9.6Hz),129.7,128.7(t,J=11.5Hz),128.0,127.6,121.9(dd,J=13.2,2.7Hz),118.8,118.1(dd,J=24.9,22.1Hz),117.5,115.8,112.3(dd,J=22.7,3.6Hz),110.1,53.6,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C24H18F2N4O3S([M−H]−):479.1,実測値:479.2.
収量:48mg,104μmol,79%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.04(s,1H),9.79(s,1H),8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.65−7.53(m,3H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),7.20(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),3.16−3.08(m,2H),1.80−1.68(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).;13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.4,7.1Hz),152.3(dd,J=249.6,8.4Hz),148.7,142.7,140.7,138.7,128.8(d,J=10.2Hz),128.7,126.0,125.5,124.1,121.9(dd,J=13.8,4.0Hz),117.5,115.5,112.3(dd,J=22.6,3.0Hz),53.5,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C21H17F2N3O3S2([M−H]−):461.1,実測値:461.2.
収量:42mg,84μmol,64%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.10(s,1H),9.80(s,1H),9.34(d,J=2.2Hz,1H),8.93(d,J=2.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.79(d,J=1.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.11(dd,J=13.0,8.1Hz,2H),7.84−7.77(m,1H),7.68(t,J=7.5Hz,1H),7.60(td,J=9.0,6.0Hz,1H),7.30(t,J=8.7Hz,1H),3.17−3.09(m,2H),1.81−1.68(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.7,156.1(dd,J=247.4,6.2Hz),152.4(dd,J=249.7,8.4Hz),149.6,149.2,146.8,144.4,139.1,133.5,131.1,129.7,128.8(d,J=9.7Hz),128.7,128.5,128.4,127.7,127.1,122.0(dd,J=13.8,3.8Hz),118.2(dd,J=25.6,20.8Hz),117.6,115.8,112.4(dd,J=22.8,3.4Hz),53.5,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C26H20F2N4O3S([M−H]−):505.1,実測値:505.1.
収量:39mg,78μmol,60%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.99(s,1H),9.79(s,1H),8.69(d,J=2.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.59(td,J=9.0,6.0Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),3.16−3.08(m,2H),2.95(sept,1H),1.80−1.68(m,2H),1.25(d,J=6.9Hz,6H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.7,6.9Hz),152.3(dd,J=250.0,8.0Hz),148.7,147.8,143.9,138.5,135.6,131.5,128.73(d,J=9.5Hz),127.1,127.0,126.7,121.9(dd,J=13.7,3.3Hz),118.2(dd,J=24.5,22.9Hz),117.5,115.6,112.3(dd,J=22.5,3.1Hz),53.5,33.1,23.8,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C26H25F2N3O3S([M−H]−):496.2,実測値:496.1.
収量:47mg,93μmol,71%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.00(s,1H),9.78(s,1H),8.70(d,J=2.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.23(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.63−7.56(m,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),3.16−3.09(m,2H),2.53(s,3H),1.80−1.69(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101MHz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.7,7.0Hz),152.3(dd,J=249.8,8.8Hz),148.8,143.8,138.6,137.7,134.6,131.4(d,J=9.8Hz),130.9,128.7(dd,J=10.9,4.2Hz),127.5,126.6,121.92(dd,J=13.4,3.2Hz),118.2(dd,J=24.5,22.8Hz),117.5,115.7,112.3(dd,J=22.5,3.2Hz),53.5,16.8,14.7,12.6.TLC−MS:m/z理論値C24H21F2N3O3S2([M−H]−):500.1,実測値:500.0.
収量:30mg,64μmol,49%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.91(s,1H),9.77(s,1H),9.69(s,1H),8.62(s,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.58(td,J=9.0,5.9Hz,1H),7.36(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.25−7.20(m,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.94(t,J=7.4Hz,1H),3.15−3.09(m,2H),1.80−1.68(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).;13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.5,156.0(dd,J=246.5,6.9Hz),154.4,152.27(dd,J=249.5,8.8Hz),148.1,145.7,138.1,130.6,129.5,129.5,128.8,128.69−128.44(m),125.3,121.9(dd,J=13.2,3.5Hz),119.6,118.2(t,J=23.8Hz),116.9,116.0,115.6,112.2(dd,J=23.1,3.9Hz),53.5,16.7,12.5.TLC−MS:m/z理論値C23H19F2N3O4S([M−H]−):470.1,実測値:470.4.
収量:59mg,119μmol,91%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.96(s,1H),9.77(s,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),7.67−7.50(m,1H),7.33(s,1H),7.28(t,J=8.7Hz,1H),7.20(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.09(s,2H),3.17−3.08(m,2H),1.82−1.69(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.5,156.0(dd,J=246.7,7.3Hz),152.3(dd,J=249.7,8.6Hz),148.6,148.1,147.0,143.9,138.4,132.4,131.5,128.6(d,J=11.8Hz),126.8,122.0(dd,J=13.8,3.4Hz),120.8,118.2(dd,J=24.5,22.7Hz),117.4,115.7,112.2(dd,J=22.8,3.4Hz),108.8,107.5,101.2,53.6,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C24H19F2N3O5S([M−H]−):498.1,実測値:498.3.
収量:55mg,115μmol,88%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.99(s,1H),9.78(s,1H),8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.80(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.59(td,J=9.0,5.9Hz,1H),7.35(t,J=8.8Hz,2H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),3.15−3.10(m,2H),1.80−1.69(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,161.9(d,J=244.6Hz),156.0(dd,J=246.4,6.9Hz),152.3(dd,J=249.6,8.6Hz),148.8,143.9,138.6,134.6(d,J=3.0Hz),130.6,129.1(d,J=8.2Hz),128.7(dd,J=10.8,4.2Hz),127.0,121.9(dd,J=13.6,3.6Hz),118.1(dd,J=24.4,22.6Hz),117.4,115.9(d,J=21.4Hz),115.6,112.2(dd,J=22.9,3.2Hz),53.5,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C23H18F3N3O3S([M−H]−):472.1,実測値:472.3.
収量:47mg,96μmol,73%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.02(s,1H),9.78(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.58(td,J=8.9,6.1Hz,1H),7.35(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.28(t,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),7.14(td,J=8.5,2.5Hz,1H),3.16−3.09(m,2H),2.26(s,3H),1.80−1.69(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,161.6(d,J=244.0Hz),156.0(dd,J=246.4,6.9Hz),152.3(dd,J=249.5,8.5Hz),148.4,45.4,138.5,138.2(d,J=8.1Hz),134.9(d,J=2.9Hz),132.0(d,J=8.5Hz),131.2,129.3,128.7(d,J=9.8Hz),121.9(dd,J=13.6,3.5Hz),118.1(dd,J=24.6,22.3Hz),117.0,116.73(d,J=21.1Hz),115.5,112.7(d,J=20.9Hz),112.2(dd,J=22.7,3.5Hz),53.5,20.2,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C24H20F3N3O3S([M−H]−):486.1,実測値:486.3.
収量:42mg,86μmol,66%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.07(s,1H),9.78(s,1H),8.49(s,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.66−7.54(m,3H),7.52−7.43(m,2H),7.28(t,J=8.7Hz,1H),3.16−3.08(m,2H),1.80−1.68(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.6,7.1Hz),152.3(dd,J=249.6,8.5Hz),148.6,145.4,138.7,137.3,132.0,131.8,129.8,129.8,129.7,129.6,128.7(d,J=8.4Hz),127.6,121.9(dd,J=13.6,3.6Hz),118.1(dd,J=24.3,22.6Hz),116.8,115.6,112.27(dd,J=22.7,3.6Hz),53.5,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C23H18ClF2N3O3S([M−H]−):488.1,実測値:488.3.
収量:42mg,87μmol,67%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.06(br.s.,1H),9.79(br.s,1H),8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.28(d,J=7.3Hz,2H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.59(td,J=9.0,6.0Hz,1H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),3.17−3.09(m,2H),1.80−1.67(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101MHz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.6,6.9Hz),152.4(dd,J=249.6,8.2Hz),149.2,144.2,139.4,138.9,132.0,131.1,130.7,130.2,129.5,128.8(d,J=8.7Hz),127.6,121.9(dd,J=13.6,3.4Hz),118.7,118.1(dd,J=24.6,22.6Hz),117.4,115.8,112.3(dd,J=22.7,3.7Hz),112.2,53.6,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C24H24F2N4O3S([M−H]−):479.1,実測値:479.4.
収量:60mg,117μmol,89%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.97(s,1H),9.79(s,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.21(s,1H),7.65−7.51(m,2H),7.28(t,J=8.5Hz,1H),7.24−7.16(m,2H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),4.29(s,4H),3.17−3.07(m,2H),1.74(dq,J=14.9,7.4Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101MHz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.4,7.1Hz),152.4(dd,J=249.6,8.3Hz),148.6,143.9,143.8,143.3,138.5,131.4,131.2,128.7(d,J=11.8Hz),126.6,122.0(dd,J=13.7,3.4Hz),120.0,118.24(dd,J=24.2,22.1Hz),117.8,117.5,115.7,115.6,112.3(dd,J=23.0,3.6Hz),64.2,64.2,53.6,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C25H21F2N3O5S([M−H]−):512.1,実測値:512.4.
収量:51mg,104μmol,80%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.04(s,1H),9.79(s,1H),8.72(d,J=2.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.26(s,1H),7.89(ddd,J=9.7,7.7,1.5Hz,1H),7.65−7.50(m,3H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),3.16−3.09(m,2H),1.74(dq,J=14.9,7.4Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C23H17F4N3O3S([M−H]−):490.1,実測値:490.1.
収量:35mg,79μmol,60%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.02(s,1H),9.79(s,1H),8.83(d,J=2.1Hz,1H),8.70(s,1H),8.23(d,J=1.2Hz,1H),7.82(d,J=1.1Hz,1H),7.59(td,J=8.9,6.0Hz,1H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=3.2Hz,1H),6.65(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),3.17−3.07(m,2H),1.74(dq,J=14.9,7.4Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101MHz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.6,6.7Hz),152.3(dd,J=249.4,8.1Hz),151.3,148.5,143.2,141.5,138.6,128.8(d,J=9.8Hz),123.5,122.3,121.9(dd,J=13.3,3.8Hz),118.5−117.8(m),117.3,115.7,112.5−112.2(m),112.2,105.9,53.5,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C21H17F2N3O4S([M−H]−):444.1,実測値:444.1.
収量:50mg,98μmol,75%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.11(s,1H),9.80(s,1H),8.52(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),8.03(t,J=8.5Hz,2H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.66−7.50(m,5H),7.28(t,J=8.7Hz,1H),3.15−3.08(m,2H),1.79−1.67(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101MHz,ppm):δ180.7,156.1(dd,J=246.4,6.8Hz),152.4(dd,J=249.5,8.5Hz),148.8,145.9,138.8,136.6,133.5,131.3,131.0,130.1,128.8(d,J=8.6Hz),128.5,128.1,127.9,126.8,126.1,125.7,125.0,122.0(dd,J=13.7,3.4Hz),118.6−117.7(m),117.2,115.7,112.35(dd,J=23.1,3.3Hz),53.6,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C27H21F2N3O3S([M−H]−):504.1,実測値:504.2.
収量:33mg,69μmol,53%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.97(s,1H),9.79(s,1H),8.62(d,J=1.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.21(s,1H),7.59(td,J=8.9,6.1Hz,1H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.86(d,J=7.5Hz,1H),6.62(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),5.26(s,2H),3.16−3.06(m,2H),1.81−1.66(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101MHz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.5,7.2 Hz),152.4(dd,J=250.2,8.1Hz),149.3,148.8,143.8,138.7,138.5,132.3,129.7,129.0−128.5(m),126.7,122.0(dd,J=13.6,3.5Hz),118.7−117.8(m),117.5,115.7,114.6,113.3,112.4,112.2(d,J=3.8Hz),53.6,16.8,12.6.TLC−MS:m/z理論値C23H20F2N4O3S([M−H]−):469.1,実測値:469.2.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミド
収量:40mg,85μmol,29%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.79(s,1H),8.71(d,J=2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.60(m,3H),7.28(t,J=8.5Hz,1H),3.15(q,7.4Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C22H16ClF2N3O3S([M−H]−):474.1,実測値:474.1.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
収量:41mg,89μmol,30%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.76(s,1H),8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.66(s,1H),8.27(s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.63−7.54(m,3H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),3.08(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.1(dd,J=247.3,6.8Hz),152.6(dd,J=249.8,8.7Hz),149.0,144.0,138.9,137.0,132.5,130.2,129.0,128.9,127.5(dd,J=35.1,2.0Hz),127.1,121.9(dd,J=13.4,3.8Hz),118.2(dd,J=24.9,22.5Hz),117.5,115.7,112.3(dd,J=23.3,4.0Hz).TLC−MS:m/z理論値C21H14ClF2N3O3S([M−H]−):460.0,実測値:460.0.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ブタン−1−スルホンアミド
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、211mg,720μmol,72%(オフホワイトの固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ14.05(s,1H),9.75(s,1H),7.54(td,J=9.1,6.3Hz,1H),7.20(t,J=9.2Hz,1H),3.16−3.04(m,2H),1.80−1.58(m,2H),1.51−1.26(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ161.8,157.3(dd,J=175.0,6.8Hz),152.3(dd,J=178.3,6.9Hz),129.8(dd,J=10.1,2.2Hz),122.0(dd,J=13.5,3.8Hz),112.8(dd,J=21.3,19.3Hz),112.3(dd,J=22.6,4.1Hz),51.8,25.2,20.8,13.5.TLC−MS:m/z理論値C11H13F2NO4S([M−H]−):292.1,実測値:292.1.
手順:GPaeに従って、標題化合物を得た。
収量:49mg,97μmol,37%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.78(s,1H),8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.64−7.51(m,3H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),3.17−3.07(m,2H),1.70(dt,J=15.2,7.6Hz,2H),1.43−1.30(m,2H),0.85(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.6,7.1Hz),152.3(dd,J=249.7,8.5Hz),149.0,143.9,138.8,137.0,132.5,130.2,129.0,128.9,128.7(m),127.0,121.9(dd,J=13.8,3.4Hz),118.51−117.74(m),117.4,115.7,112.3(dd,J=23.1,3.5Hz),51.6,25.0,20.7,13.4).TLC−MS:m/z理論値C24H20ClF2N3O3S([M−H]−):502.1,実測値:502.0.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、192mg,655μmol,66%(オフホワイトの固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ14.10(s,1H),9.76(s,1H),7.54(td,J=9.0,5.9Hz,1H),7.20(td,J=9.1,1.5Hz,1H),3.01(d,J=6.5Hz,2H),2.28−2.04(m,1H),1.02(d,J=6.7Hz,6H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ161.8,157.3(dd,J=177.4,6.9Hz),152.2(dd,J=180.7,6.9Hz),129.7(dd,J=10.1,2.1Hz),122.0(dd,J=13.4,3.8Hz),112.8(dd,J=21.3,19.2Hz),112.3(dd,J=22.6,4.1Hz),59.6,24.4,22.1.TLC−MS:m/z理論値C11H13F2NO4S([M−H]−):292.1,実測値:292.0.
手順:GPafに従って、標題化合物を得た。
収量:77mg,153μmol,58%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.79(s,1H),8.71(d,J=2.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.64−7.53(m,1H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),3.05(d,J=6.4Hz,1H),2.26−2.09(m,1H),1.02(d,J=6.7Hz,1H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.7,6.9Hz),152.2(dd,J=249.5,8.8Hz),149.0,143.9,138.7,137.0,132.5,130.2,129.0,128.9,128.6(d,J=8.8Hz),127.0,121.9(dd,J=13.5,2.9Hz),118.1(dd,J=24.3,22.0Hz),117.4,115.7,112.3(dd,J=23.2,3.1Hz),59.4,24.3,22.0.TLC−MS:m/m理論値C24H20ClF2N3O3S([M−H]−):502.1,実測値:501.9.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−5−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:GPaaに従って、標題化合物を得た。
収量:535mg,2.7mmol,99%(ベージュ色の固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ8.40−8.36(m,1H),8.30(m,1H),8.17−8.13(m,1H),3.90(s,3H),2.49(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ164.6,147.8,141.1,135.6,130.9,127.8,120.8,52.7,20.4.
手順:GPabに従って、標題化合物を得た。
収量:446mg,2.7mmol,99%(暗黄色油)
TLC:PE/EtOAc 25%
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。ダイバージェント(Divergent)法、第1段階で反応混合物を少なくとも8時間加熱還流し、その後通常の処理を行った。
収量:461mg,1.8mmol,65%(オフホワイトの固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
手順:GPaeに従って、標題化合物を得た。
収量:61mg,131μmol,50%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:GPaaに従って、標題化合物を得た。
収量:1.1g,5.5mmol,99%(淡黄色固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ8.03(t,J=8.0Hz,2H),7.56(t,J=7.9Hz,1H),3.89(s,3H),2.49(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ166.5,151.5,133.3,133.1,131.2,127.3,126.7,52.7,15.5.
手順:GPabに従って、標題化合物を得た。
収量:0.9g,5.3mmol,99%(褐色油).
TLC:PE/EtOAc 25%
3−アミノ−2−メチル安息香酸メチル(914mg、5.5mmol、1eq.)をDCM(0.25m)に溶解し、ピリジン(980μl、12.2mmol、2.2eq.)を加え、溶液を塩化プロパン−1−スルホニル(1.4ml、12.2mmol、2.2eq.)で処理した。得られた溶液をオーバーナイトで還流した後、室温まで冷却した。水を加えて反応をクエンチ(停止)し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2,nHex/EtOAc 20%)。
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ7.66(dd,J=7.9,2.4Hz,2H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),6.50(s,1H),3.90(s,3H),3.13−3.00(m,2H),2.51(s,3H),1.97−1.75(m,2H),1.03(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(CDCl3,50Hz,ppm):δ168.2,136.1,132.4,131.5,127.8,126.7,126.4,54.4,52.4,17.4,15.0,13.1.TLC−MS:m/z理論値C12H17NO4S([M−H]−):270.1,実測値:269.9.
手順:GPacの第2部分に従って、NaOH(2eq.)を用いて、生成物を得た。
収量:1.2g,4.5mmol,86%(白色固体).
TLC:PE/EtOAc 50%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ12.99(s,1H),9.20(s,1H),7.61(d,J=7.4Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),3.14−3.00(m,2H),2.46(s,3H),1.87−1.62(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ169.0,136.5,134.82(s),133.4,129.6,127.5,126.0,53.8,16.9,15.6,12.7.TLC−MS:m/z理論値C11H15NO4S([M−H]−):256.1,実測値:225.9.
手順:GPafに従って、標題化合物を得た。
収量:65mg,140μmol,53%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.81(s,1H),9.25(s,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.54(s,1H),7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.44(t,J=7.4Hz,1H),7.38−7.24(m,2H),3.15−3.09(m,2H),2.25(s,3H),1.76(dq,J=15.4,7.7Hz,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ191.6,168.9,148.8,143.4,141.9,137.2,136.4,132.4,131.2,129.7,129.0,128.8,127.2,127.2,126.0,124.9,118.0,115.4,53.8,16.9,15.1,12.6.TLC−MS:m/z理論値C24H22ClN3O3S
([M−H]−):466.1,実測値:466.1.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:GPaaに従って、標題化合物を得た。
収量:1.0g,5.4mmol,97%(白色固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.29(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.62(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ165.5,147.2,145.5,133.2,130.3,126.3,124.7,52.5,21.1.
手順:GPabに従って、標題化合物を得た。
収量:0.9g,5.3mmol,99%(ベージュ色の油).
TLC:PE/EtOAc 25%
手順:5−アミノ−2−メチル安息香酸メチル(914mg、5.5mmol、1eq.)をDCM(0.25m)に溶解し、ピリジン(980μl、12.2mmol、2.2eq.)を加え、溶液を塩化プロパン−1−スルホニル(1.4ml、12.2mmol、2.2eq.)を用いて処理した。得られた溶液をオーバーナイトで還流した後、室温まで冷却した。水を加えて反応をクエンチ(停止)し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2,nHex/EtOAc 20%)。
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ7.74(d,J=2.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.23(t,J=6.7Hz,1H),7.09(s,1H),3.89(s,3H),3.11−3.00(m,2H),2.55(s,3H),1.96−1.74(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(CDCl3,50Hz,ppm):δ167.5,137.2,134.8,133.1,130.7,124.5,122.9,53.4,52.3,21.2,17.3,13.0.TLC−MS:m/z理論値C12H17NO4S([M−H]−):270.1,実測値:269.8.
手順:GPacの第2部分に従って、NaOH(2eq.)を用いて、生成物を得た。
収量:1.0g,4.0mmol,79%(白色固体).
TLC:PE/EtOAc 50%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ12.92(s,1H),9.82(s,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.36−7.12(m,2H),3.09−2.94(m,2H),2.45(s,3H),1.78−1.54(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ168.2,136.2,134.3,132.5,131.2,122.9,121.3,52.3,20.6,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C11H15NO4S([M−H]−):256.1,実測値:225.9.
手順:GPafに従って、標題化合物を得た。
収量:99mg,211μmol,80%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.83(s,1H),9.83(s,1H),8.68(d,J=1.9Hz,1H),8.63(s,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.36−7.24(m,3H),3.11−3.03(m,2H),2.25(s,3H),1.74−1.62(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ191.2,148.8,143.5,140.4,137.2,135.7,132.4,131.7,130.6,129.8,129.0,128.8,127.4,121.0,119.1,118.1,115.1,52.4,18.46,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C24H22ClN3O3S([M−H]−):466.1,実測値:466.1.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:GPaaに従って、標題化合物を得た。
収量:1.1g,5.4mmol,99%(淡黄色固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ8.37(ddd,J=8.7,7.0,1.8Hz,1H),8.22(ddd,J=8.2,6.4,1.8Hz,1H),7.55(td,J=8.2,1.2Hz,1H),3.90(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ162.6(d,J=3.2Hz),153.7(d,J=274.1Hz),138.3(d,J=8.9Hz),137.1(d,J=1.8Hz),130.4(d,J=2.0Hz),125.0(d,J=5.4Hz),120.7(d,J=9.7Hz),52.9.
手順:GPabに従って、標題化合物を得た。
収量:0.9g,5.3mmol,99%(褐色油).
TLC:PE/EtOAc 25%
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、754mg,2.9mmol,55%(白色固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ13.39(s,1H),9.78(s,1H),7.72−7.56(m,2H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),3.16−3.04(m,2H),1.86−1.62(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ164.8(d,J=2.9Hz),154.5(d,J=258.9Hz),130.3(d,J=1.8Hz),128.3,126.3(d,J=13.4Hz),124.3(d,J=4.9Hz),120.3(d,J=9.6Hz),53.8,16.9,12.6.TLC−MS:m/z理論値C10H12FNO4S([M−H]−):260.5,実測値:260.5.
手順:GPafに従って、標題化合物を得た。
収量:84mg,178μmol,68%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.88(s,1H),9.79(s,1H),8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.60(td,J=7.9,1.5Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.47−7.41(m,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),3.15(dd,J=8.6,6.7Hz,2H),1.83−1.69(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ185.5,152.0(d,J=249.8Hz),148.8,143.6,137.8,137.1,132.4,129.9,129.0,128.9,128.8,127.8,127.2,126.1(d,J=2.0Hz),125.8(d,J=13.1Hz),124.6(d,J=4.0Hz),117.9,114.9,53.8,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C23H19ClFN3O3S([M−H]−):470.1,実測値:470.1.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:GPacに従って、酪酸(1.1eq.)、塩化オキサリル(1.05eq.)及びDMF(cat.)を用いてin situで塩化ブチリルを合成し、標題化合物を得た。
収量:2工程後、646mg,2.7mmol,85%(ベージュ色の固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
手順:GPaeに従って、標題化合物を得た。
収量:46mg,100μmol,38%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.01(s,1H),9.80(s,1H),8.71(d,J=1.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.99(dd,J=14.8,8.6Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.23(t,J=8.7Hz,1H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),1.67−1.55(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.9,171.6,154.61(dd,J=244.8,5.5Hz),150.4(dd,J=249.4,6.5Hz),148.9,143.8,138.6,137.0,132.5,130.2,129.0,128.9,127.1,126.1(dd,J=6.4,2.6Hz),123.2(dd,J=12.4,3.4Hz),117.7(dd,J=19.8,17.6Hz),117.5,115.7,111.5(dd,J=22.1,2.6Hz),37.5,18.5,13.5.TLC−MS:m/z理論値C24H18ClF2N3O2([M−H]−):452.1,実測値:452.1.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:GPaaに従って、標題化合物を得た。
収量:1.1g,5.4mmol,99%(淡黄色固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ8.63−8.57(m,1H),8.57−8.47(m,1H),7.73−7.59(m,1H),3.91(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ164.2(d,J=267.8Hz),162.2(d,J=4.0Hz),143.7(d,J=3.3Hz),130.3(d,J=11.6Hz),127.4(d,J=3.2Hz),119.2(d,J=12.5Hz),119.1(d,J=25.0Hz),53.0.
手順:GPabに従って、標題化合物を得た。
収量:0.9g,5.3mmol,99%(褐色油)
TLC:PE/EtOAc 25%
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、777mg,3.4mmol,55%(白色固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ13.38(s,1H),9.94(s,1H),7.70(dd,J=6.2,2.5Hz,1H),7.49−7.37(m,1H),7.28(t,J=9.5Hz,1H),3.12−2.96(m,2H),1.78−1.54(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ164.7(d,J=3.4Hz),157.7(d,J=253.8Hz),134.5(d,J=3.1Hz),125.9(d,J=9.0Hz),122.6,119.8(d,J=11.6Hz),118.0(d,J=24.1Hz),52.4,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C10H12FNO4S([M−H]−):260.1,実測値:260.1.
手順:GPafに従って、標題化合物を得た。
収量:88mg,186μmol,71%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.92(d,J=1.5Hz,1H),9.96(s,1H),8.69(s,1H),8.68(s,1H),8.12(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.46−7.33(m,3H),3.15−3.07(m,2H),1.76−1.63(m,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ185.5,155.3(d,J=245.2Hz),148.8,143.6,137.9,137.1,134.6,132.4,130.0,129.0,128.8,128.5(d,J=17.4Hz),127.3,123.7(d,J=8.1Hz),121.0(d,J=3.1Hz),118.0,117.3(d,J=23.4Hz),114.8,52.5,16.8,12.5.TLC−MS:m/z理論値C23H19ClFN3O3S([M−H]−):470.1,実測値:470.0.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサン−1−スルホンアミド
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、237mg,738μmol,70%(オフホワイトの固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
TLC−MS:m/z理論値C12H16F2NO2S([M−CHO2]−):276.1,実測値:275.9.
手順:GPaeに従って、標題化合物を得た。
収量:88mg,165μmol,63%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.04(s,1H),9.78(s,1H),8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J=1.8Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.66−7.50(m,3H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),3.18−3.07(m,2H),1.76−1.63(m,2H),1.40−1.27(m,2H),1.26−1.15(m,4H),0.79(t,J=6.7Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=247.0,6.9Hz),152.3(dd,J=249.9,8.3Hz),149.0,143.9,138.7,137.0,132.5,130.2,129.1,128.9,128.7(m),127.0,121.9(dd,J=13.8,3.5Hz),118.1(dd,J=36.3,12.7Hz),117.5,115.7,112.3(dd,J=22.8,3.5Hz),51.9,30.6,27.0,23.0,21.7,13.7.TLC−MS:m/z理論値C26H24ClF2N3O3S([M−H]−):530.1,実測値:530.0.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルブタン−1−スルホンアミド
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、171mg,556μmol,53%(オフホワイトの固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ9.76(s,1H),7.54(td,J=8.9,5.9Hz,1H),7.20(td,J=9.0,0.9Hz,1H),3.12−3.05(m,2H),1.70−1.56(m,3H),0.86(d,J=6.2Hz,6H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ161.7,156.5(dd,J=250.9,6.1Hz),153.0(dd,J=254.2,7.5Hz),129.7(d,J=10.1Hz),121.9(dd,J=13.4,3.6Hz),113.0−112.5(m),112.2(dd,J=22.7,3.8Hz),50.4,31.7,26.4,21.9.TLC−MS:m/z理論値C12H15F2NO4S([M−H]−):306.1,実測値:306.0.
手順:GPaeに従って、標題化合物を得た。
収量:77mg,149μmol,57%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.79(s,1H),8.71(d,J=1.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.67−7.47(m,3H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),3.23−3.02(m,2H),1.69−1.51(m,3H),0.83(d,J=5.7Hz,6H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.6,6.9Hz),152.3(dd,J=249.2,8.6Hz),149.0,143.9,138.8,137.0,132.5,130.2,129.0,128.9,128.7(d,J=11.9Hz),127.0,121.9(dd,J=12.9,3.1Hz),118.1(dd,J=24.8,23.0Hz),117.4,115.7,112.3(dd,J=23.0,3.1Hz),50.2,31.6,26.4,21.9.TLC−MS:m/z理論値C25H22ClF2N3O3S([M−H]−):516.1,実測値:516.0.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエタン−1−スルホンアミド
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、79mg,268μmol,25%(白色固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ9.78(s,1H),7.55(td,J=8.8,6.0Hz,1H),7.20(t,J=9.0Hz,1H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),3.19(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ161.8,156.4(dd,J=251.0,6.2Hz),152.9(dd,J=254.4,7.5Hz),129.3(dd,J=10.1,1.8Hz),121.9(dd,J=13.3,3.7Hz),112.7(dd,J=21.3,19.4Hz),112.1(dd,J=22.5,3.9Hz),65.7,57.9,52.1.TLC−MS:m/z理論値C10H11F2NO5S([M−H]−):295.0,実測値:295.0.
手順:GPaeに従って、標題化合物を得た。
収量:59mg,117μmol,67%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.83(s,1H),8.71(d,J=2.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.24(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.65−7.52(m,3H),7.28(t,J=8.7Hz,1H),3.70(t,J=6.1Hz,2H),3.45(t,J=6.1Hz,2H),3.20(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,155.9(dd,J=246.3,7.1Hz),152.2(dd,J=249.0,7.7Hz),149.0,144.0,138.7,137.0,132.5,130.2,129.0,128.9,128.3(d,J=8.7Hz),127.0,121.9(dd,J=13.5,3.5Hz),118.1(dd,J=24.2,22.3Hz),117.5,115.7,112.2(dd,J=22.6,3.5Hz),65.7,57.9,51.8.TLC−MS:m/z理論値C23H18ClF2N3O4S([M−H]−):504.1,実測値:503.9.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ペンタン−1−スルホンアミド
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、236mg,768μmol,73%(白色固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
TLC−MS:m/z理論値C12H15F2NO4S([M−H]−):306.1,実測値:306.0.
手順:GPafに従って、標題化合物を得た。
収量:73mg,141μmol,54%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.78(s,1H),8.71(d,J=1.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.62−7.55(m,3H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),3.17−3.09(m,2H),1.71(dt,J=15.1,7.5Hz,2H),1.40−1.20(m,4H),0.81(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,101Hz,ppm):δ180.6,156.0(dd,J=246.6,6.8Hz),152.3(dd,J=249.6,8.4Hz),149.0,143.9,138.7,137.0,132.5,130.2,129.0,128.9,128.9−128.5(m),127.0,121.9(dd,J=13.6,3.4Hz),118.5−117.8(m),117.5,115.7,112.3(dd,J=22.9,3.5Hz),51.8,29.5,22.7,21.5,13.5.TLC−MS:m/z理論値C25H22ClF2N2O2S([M−H]−):516.1,実測値:516.2.
N−(3−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、1.82g,7.8mmol,72%(白色固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ13.36(s,1H),9.76(s,1H),7.65(ddd,J=15.0,8.2,1.2Hz,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),3.05(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ164.8(d,J=2.8Hz),154.7(d,J=259.4Hz),130.5,128.6,126.3(d,J=13.4Hz),124.4(d,J=4.8Hz),120.4(d,J=9.5Hz),40.5(d,J=1.0Hz).TLC−MS:m/z理論値C8H8FNO4S([M−H]−):232.0,実測値:231.9.
手順:GPaeに従って、標題化合物を得た。
収量:1.19g,2.9mmol,82%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ12.98(s,1H),9.77(s,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.60(dd,J=7.9,6.4Hz,1H),7.51−7.25(m,2H),3.10(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ185.5,152.2(d,J=250.5Hz),147.6,145.0,138.5(d,J=1.5Hz),131.3,128.7(d,J=15.1Hz),128.1,126.4(d,J=2.7Hz),125.8(d,J=13.4Hz),124.7(d,J=4.3Hz),119.6,114.2,114.0.TLC−MS:m/z理論値C15H11BrFN3O3S([M−H]−):410.0,実測値:409.9.
手順:GPadに従って、標題化合物を得た。
収量:42mg,93μmol,45%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.81(s,1H),9.79(s,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.58(d,J=1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=6.1Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=1.3Hz,1H),7.18(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.08(s,2H),3.09(s,3H).TLC−MS:m/z理論値C22H16FN3O5S([M−H]−):452.1,実測値:452.1.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
収量:27mg,61μmol,31%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.88(s,1H),9.79(s,1H),8.68(dd,J=7.3,2.2Hz,2H),8.06(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,2H),7.63−7.53(m,3H),7.49−7.41(m,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),3.10(s,3H).TLC−MS:m/z理論値C21H15ClFN3O3S
([M−H]−):442.1,実測値:442.0.
N−(3−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
収量:39mg,83μmol,43%(白色固体).
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.80(s,1H),9.79(s,1H),8.60(d,J=2.2Hz,1H),8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.59(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.46−7.41(m,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.22−7.13(m,2H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),4.29(s,4H),3.09(s,3H).TLC−MS:m/z理論値C23H18FN3O5S([M−H]−):466.1,実測値:466.1.
N−(2−フルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド
収量:41mg,93μmol,48%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.87(s,1H),9.78(s,1H),8.36(d,J=2.1Hz,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),8.06(d,J=1.4Hz,1H),7.59(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.47−7.41(m,1H),7.34(dd,J=8.3,6.1Hz,2H),7.22(dd,J=10.1,2.5Hz,1H),7.13(td,J=8.5,2.6Hz,1H),3.09(s,3H),2.26(s,3H).TLC−MS:m/z理論値C22H17F2N3O3S([M−H]−):440.1,実測値:440.1.
N−(3−(5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
収量:32mg,72μmol,46%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ12.93(s,1H),9.79(s,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.44(d,J=2.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.66−7.42(m,6H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),3.09(s,3H).TLC−MS:m/z理論値C21H15ClFN3O3S([M−H]−):442.1,実測値:442.1.
N−(3−(5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
収量:53mg,102μmol,59%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,300MHz,ppm):δ13.03(d,J=1.7Hz,1H),9.77(s,1H),8.44(s,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.25(d,J=2.1Hz,1H),7.58(td,J=9.0,6.0Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.18−3.06(m,2H),1.82−1.66(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C24H20ClF2N3O4S([M−H]−):518.1,実測値:518.1.
N−(3−(5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
収量:36mg,71μmol,41%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,300MHz,ppm):δ13.07(s,1H),9.77(s,1H),8.47(s,1H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.67−7.52(m,3H),7.37(td,J=8.5,2.6Hz,1H),7.28(td,J=8.9,1.3Hz,1H),3.18−2.93(m,2H),1.83−1.64(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C23H17ClF3N3O3S([M−H]−):506.1,実測値:505.9.
N−(3−(5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
収量:25mg,48μmol,27%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,300MHz,ppm):δ13.08(s,1H),9.77(s,1H),8.48(s,1H),8.45(d,J=1.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H),7.59(m,3H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),3.18−3.04(m,2H),1.81−1.65(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C23H17Cl2F2N3O3S([M−H]−):522.0,実測値:521.9.
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:GPaaに従って、標題化合物を得た。
収量:1.06g,4.9mmol量(淡黄色固体)
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),3.91(s,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ164.4,149.4,133.7,132.7,128.9,127.6,123.0,53.1.
手順:エステル(1.06g、4.9mmol、1eq.)及びHCl水溶液(1m、4.9mL、1eq.)をEtOH(0.25m)に溶解し、加熱還流した。微細鉄粉(302mg、5.4mmol、1.1eq.)を熱溶液に少しずつ加え、得られた混合物を出発物質が完全に消費されるまで還流した。粗混合物をセライトパッドに通し、EtOAcで希釈し、有機層を水と塩水(brine)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらに精製することなく使用した。
収量:1.06g,4.8mmol,98%(褐色油).
TLC:PE/EtOAc 25%
手順:GPacに従って、標題化合物を得た。
収量:2工程後、402mg,1.5mmol,61%(オフホワイトの固体).
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(DMSO−d6,200MHz,ppm):δ13.50(s,1H),9.58(s,1H),7.64−7.52(m,2H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),3.20−3.03(m,2H),1.87−1.63(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(DMSO−d6,50Hz,ppm):δ166.9,135.3,133.7,129.3,127.5,127.2,126.5,54.7,16.9,12.7.TLC−MS:m/z理論値C10H12ClNO4S([M−H]−):276.0,実測値:275.9.
手順:GPafに従って、標題化合物を得た。
収量:59mg,121μmol,46%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,300MHz,ppm):δ12.88(s,1H),9.61(s,1H),8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.53(s,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.63(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.40(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),3.16(dd,J=8.7,6.6Hz,2H),1.85−1.68(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C23H19Cl2N3O3S([M−H]−):486.1,実測値:486.1.
N−(3−(5−(6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:N−クロロスクシンイミド(967mg、7.2mmol、1eq.)のDCM(0.125m)の−78℃冷却溶液に、ZrCl4(337mg、1.5mmol、0.2eq.)及びセサモール(1.0g、7.2mmol、1eq.)を連続的に加えた。反応混合物を室温で130分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗生成物をDCMで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、nHex/EtOAc 10%)により精製した。
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ6.77(s,1H),6.57(s,1H),5.92(s,2H),5.22(s,1H).13C NMR(CDCl3,50Hz,ppm):δ147.6,146.5,141.7,110.3,108.4,101.8,98.3.TLC−MS:m/z理論値C7H5ClO3([M−H]−):171.0,実測値:171.0.
手順:6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−オール(960mg、5.6mmol、1eq.)のDCM(0.57m)溶液を0℃に冷却し、続いてiPr2NH(782μl,5.6mmol,1eq.)及びTf2O(1.0ml,6.1mmol,1.1eq.)を添加した。出発物質の完全な消費が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。NaHCO3水溶液(5%)を使用して反応をクエンチ(停止)し、得られた相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,nHex/EtOAc 5%)で精製した生成物を得た。
TLC:PE/EtOAc 10%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ6.92(s,1H),6.82(s,1H),6.07(s,2H).
手順:Pd(PPh3)2Cl2(127mg,181μmol,0.05eq.),B2Pin2(1.4g,5.42mmol,1.5eq.),KOAc(1.1g,10.8mmol,3eq.)及びトリフルオロメタン−スルホン酸 6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル(1.1g,3.6mmol,1eq.)をアルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコに入れた。乾燥1,4−ジオキサン(0.5m)を加え、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物をオーバーナイトで100℃に加熱した後、セライトパッドを通過させ、EtOAcで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,nHex/EtOAc 5%)で精製した生成物を得た。
TLC:PE/EtOAc 10%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ7.11(s,1H),6.81(s,1H),5.95(s,2H),1.33(s,12H).13C (CDCl3,50Hz,ppm):δ150.5,146.3,133.1,114.9,110.6,101.8,84.1,83.6,24.9.
手順:GPadに従って、標題化合物を得た。
収量:58mg,109μmol,50%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,300MHz,ppm):δ13.03(s,1H),9.77(s,1H),8.43(s,1H),8.39(d,J=2.1Hz,1H),8.25(d,J=1.5Hz,1H),7.59(td,J=9.0,5.9Hz,1H),7.31−7.24(m,1H),7.24(s,1H),7.14(s,1H),6.15(s,2H),3.18−3.06(m,2H),1.82−1.65(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C24H18ClF2N3O5S([M−H]−):532.1,実測値:532.2.
N−(3−(5−(6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
手順:2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(2g,12.2mmol,1eq.)を乳鉢に入れ、mCPBA(4.5g,18.3mmol,1.5eq.)を添加し、乳棒を用いて固形物を混合した。得られたペーストを室温で5分間放置し、NaOH(H2O中10%)で希釈した。溶液をEt2Oで洗浄し、HCl(2m)でpH7に調整し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2,nHex/EtOAc/AcoH 79/20/1)。
TLC:PE/EtOAc/AcOH 74/25/1
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ6.72(dd,J=8.6,0.4Hz,1H),6.40(dd,J=2.9,0.4Hz,1H),6.33(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),4.32−4.14(m,4H),4.00(s,1H).13C NMR(CDCl3,50Hz,ppm):δ150.1,144.0,137.7,117.7,108.5,104.4,64.7,64.2.
手順:−78℃に冷却したDCM(0.125m)中のN−クロロスクシンイミド溶液(1.9g,14.0mmol,1.05eq.)に、ZrCl4(619mg,2.7mmol,0.2eq.)及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−オール(2.0g,13.3mmol,1eq.)を連続して添加した。反応混合物を室温で180分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗生成物をDCMで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2,nHex/EtOAc 10%)。
TLC:PE/EtOAc 25%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ6.83(s,1H),6.55(s,1H),5.21(s,1H),4.27−4.14(m,4H).13C NMR(CDCl3,50Hz,ppm):δ145.9,143.4,137.8,116.8,111.5,104.8,64.6,64.2.
手順:DCM(0.57m)中の7−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−オールの溶液(1.3mg,7.1mmol,1eq.)を0℃に冷却した。その後、iPr2NH(994μl,7.1mmol,1eq.)及びTf2O(1.3ml,7.8mmol,1.1eq.)を添加した。出発物質の完全な消費が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。NaHCO3水溶液(5%)を使用して反応をクエンチ(停止)し、得られた相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,nHex/EtOAc 5%)で精製した生成物を得た。
TLC:PE/EtOAc 10%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ7.00(s,1H),6.89(s,1H),4.27(s,4H).
手順:Pd(PPh3)2Cl2(156mg,223μmol,0.05eq.)、B2Pin2(1.7g,6.7mmol,1.5eq.)、KOAc(1.3g,13.4mmol,3eq.)及び7−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルトリフルオロメタンスルホナート(1.4g,4.5mmol,1eq.)をアルゴン雰囲気下のオーブン乾燥したフラスコに入れた。乾燥1,4−ジオキサン(0.5m)を加え、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物をオーバーナイトで100℃に加熱した後、セライトパッドを通過させ、EtOAcで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,nHex/EtOAc 5%)で精製した生成物を得た。
TLC:PE/EtOAc 10%
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ7.21(s,1H),6.86(s,1H),4.22(s,4H),1.33(s,12H).13C NMR(CDCl3,50Hz,ppm):δ146.2,142.0,131.8,125.2,118.3,84.0,64.7,64.2,24.9.
手順:GPadに従って、標題化合物を得た。
収量:36mg,71μmol,41%(白色固体)
TLC:DCM/MeOH 5%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz,ppm):δ13.02(s,1H),9.77(s,1H),8.43(s,1H),8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.58(td,J=9.0,5.9Hz,1H),7.27(td,J=9.0,1.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),4.31(s,4H),3.16−3.07(m,2H),1.80−1.67(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).TLC−MS:m/z理論値C25H20ClF2N3O5S([M−H]−):546.1,実測値:546.6.
中間体E(実施例106に使用)及びF(実施例107に使用)の合成
中間体Cの合成:
中間体Gの合成:
実施例113−1:結合アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ活性は、KINOMEscan(商標)プロファイリングサービス[DiscoveRx社(42501 Albrae St.Fremont,CA 94538,USA]を使用して測定した。これは、固定化された活性部位指向型リガンドと競合する化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づく。アッセイは、3つのコンポーネント(DNAタグ付キナーゼ、固定化リガンド、及び試験化合物)を結合することにより実施した。固定化リガンドと競合する試験化合物の能力は、DNAタグの定量的PCRによって測定した。当該技術は、詳細に、Fabian,M.A.et al.A small molecule−kinase interaction map for clinical kinase inhibitors.Nat.Biotechnol.,23,329−336(2005)and in Karaman,M.W.et al.A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity.Nat.Biotechnol.,26,127−132(2008)において説明されている。
結合反応は、1×結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17×PBS、0.05%Tween 20、6mM DTT)中でキナーゼ、リガンド化した親和性ビーズ、及び試験化合物を結合させることにより構築した。全ての反応は、ポリスチレン96−ウェルプレートにおいて0.135mlの最終体積で行った。アッセイプレートを、振動させながら室温で1時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1xPBS、0.05% Tween 20)で洗浄した。次にビーズを、溶出緩衝液(1×PBS、0.05%Tween 20、0.5 11Μ非ビオチン化親和性リガンド)中に再懸濁し、振動させながら室温で30分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を、qPCRによって測定した。
示された濃度で化合物をスクリーニングし、結合相互作用の結果を[コントロールの%]として報告した。数字が小さいほど結合が強いこと、つまり効力が高いことを示す。
(a)材料
組換えキナーゼタンパク質(市販品)
MEKK2,組換え,活性化:ProQinase 製品番号0583−0000−1
MKK4,組換え,活性化:ProQinase 製品番号0948−0000−1
MKK4,組換え,不活性化:ProQinase 製品番号0948−0000−2
基質タンパク質
カゼイン(Sigma C−4765)
JNK1 K55R/K56R,組換え,不活性化:ProQinase 製品番号0524−0000−1
(b−1)MEKK2依存的MKK4活性化
化合物又はビヒクルと、20μMのATPの存在下で、MKK4(非活性化)を、20:1のモル比に対応する10:1(w/w)の比率で、MEKK2(活性化)と共に、30分間、30°Cでインキュベートする。活性化工程は、50mM HEPES pH7.5,50mM NaCl,3.8mM MgCl2,2.5mM DTT,10%(v/v)グリセロールの中で実施する。最終的なDMSO濃度は1%である。以下の順序で、活性化混合物をピペットで移す。
・化合物の4%DMSO溶液 2.5μl
・2.5μlのATP/MgCl2混合物
・5μlの予混合キナーゼ溶液 MKK4:MEKK2 10:1(w/w)
各々のプロテインキナーゼのキナーゼ活性を測定するために、放射プロテインキナーゼアッセイを用いた。全てのキナーゼアッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートで実施した。反応が停止した後、アッセイ混合物を96ウェルMSFCフィルタープレート(Millipore)に移した。反応混合物を吸引によりフィルター膜に通過させ、該膜を150mM H3PO4で3回、エタノールで1回洗浄し、乾燥させ、液体シンチレーションカクテルを加えた。Microbetaマルチウェルシンチレーションカウンター(Wallac)でサンプルをカウントすることにより、放射能活性を測定した。以下の順序で、反応物をピペットで移した。
・20μlの標準アッセイ緩衝液
・10μlのMEKK2−MKK4活性化混合物
・5μlの放射性33P−γ−ATP溶液(通常、106cpm/ウェル)
・10μlの基質溶液
・20μlの標準アッセイ緩衝液
・化合物の10%DMSO溶液 5μl
・20μlの酵素基質混合物
・10μlの基質溶液
動物
Charles River Laboratories,Research Models and Services,Germany GmbH(Sulzfeld)から購入した6〜9週齢のC57BL/6N雌マウスを、ドイツのテュービンゲン大学の施設ガイドラインに従って飼育した。全ての動物実験は、ドイツの法律当局によって承認された。
1群あたりn=3、n=4及びn=6の動物を用いた3つの実験を実施した。t=−1hの時点で、マウスに30mg/kgの化合物(2%ヒドロキシメチルセルロースを混合、pH4.0)又はビヒクルのみのいずれかを強制経口投与した。1時間後(t=0h)、全ての動物に0.9%NaClで希釈した0.8μg/マウス体重gのJo2抗体(BD Pharmingen、サンディエゴ、CA)を腹腔内(i.p.)注射した。
継続的にマウスを観察し、15分間ごとに生存をモニターした。24時間後、生存している動物は全て屠殺した。
カプラン・マイヤープロット(Kaplan−Meier plots)は、30mg/kgの実施例2の化合物又はビヒクルのみを投与された動物について、0.8μg/gのJo2抗体の腹腔内(i.p.)注射後の生存率を示す。実施例2の化合物を投与された動物の生存率は、ビヒクルのみを投与された動物よりも著しく高い。結果を図1に示す。
肝細胞の分離と培養
マウスに麻酔をかけ、肝臓内大静脈を通して、最初に肝臓灌流培地(Invitrogen,ダルムシュタット,ドイツ)で15分間、次にコラゲナーゼ(Serva)とCa2+添加培地Williams E培地(PAN Biotech,アイデンバッハ,ドイツ)(400−480mg/Lのコラゲナーゼ(Serva Collagenase NB 4 G Proved Grades(Serva Electrophoresis GmbH,ハイデルベルク,ドイツ)を含む)で約15分間、肝臓を灌流した。
肝臓を摘出し、肝細胞懸濁液を50gで5分間遠心分離した。上清を廃棄し、実質細胞を含むペレットを収集し、コラゲナーゼを含まないWilliams’E培地(PAN Biotech)で1回洗浄した。肝臓実質細胞懸濁液を、2段階パーコール勾配(24%+50%)を使用してさらに遠心分離し、98%純度の生存肝細胞をペレットから収集し、1回洗浄し、コラーゲン(Roche)上に塗布した−5%FCS、グルタミン及び抗生物質を添加したHCM培地(Lonza;ドイツ)中2×106細胞/ウェルの濃度で、12ウェルプレートを被覆した。
10μg/mlのBrdUを用いてオーバーナイトで標識した(5−ブロモ−2’−デオキシウリジン Sigma B9285−250mg)。
BrdU抗体(Abcam cat番号AB6326)
統計的有意性は、スチューデントのt検定(Student t−test)で評価した。*P<0.05、**P<0.005及び***P<0.0005。
カウントは、ImageJソフトウェア10hpf/ウエル(高出力フィールド)で行った。
図2は、培養初代マウス肝細胞中の実施例1及び2の化合物の共インキュベーション後のBrdU陽性細胞の割合を示す。
Claims (29)
- 式(I)を有する化合物から選択されるMKK4阻害剤(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ4)並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
R1は、H又はアルキルであり;
R2は、H,アルキル,−CF3,−CH2−X−(CH2)n−Y、又はCH2X1であり;
Xは、−N(R10)−,−S−,又は−O−であり;
Yは、H,
任意にアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びSO2アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換されたフェニル、
アルコキシ,
フリル,
チエニル,又はピリジルであり、
−(CH2)n−基は任意にOHで置換されており;
nは、1,2又は3であり;
X1は、NR10SO2−フェニル(式中、フェニル基は、ハロゲン,−OCF3及びアルコキシ、又はピペリジニル,ピペラジニル,モルホリニル及びチオモルホリニルから選択されるヘテロ環基(当該基は、アルキル,ヒドロキシアルキル,アルコキシアルキル,ヒドロキシもしくはカルボキシルで置換されていてもよい)から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されている)であり;
Aは、以下から選択される結合又は連結基であり:
−CO−,
−CO−CO−,
−S−,
−SO−,
−SO2−,
−O−,
−C(=N−NHR10)−,
−CH=,−CONR10−,
−NR10CO−,
−NR10−SO2−,
−O2S−NR10−,
−CO−アルキレン−,
−アルキレン−CO−,
−アルキレン−NR10CO−,
−OCNR10−アルキレン−,
任意にOH及びアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキレン,
アルケニレン,
アルキニレン,
−NR10−,
−アルキレン−NR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10−,
−NR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10SO2−,
−SO2NR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10SO2−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CO−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CONR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CSNR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CONR10−,
−NR10CONR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10CSNR10−,
−NR10CSNR10−アルキレン−,
−アルキレン−NR10−アルキレン−NR10−,
−NR10−アルキレン−NR10−アルキレン−,
−CO−アルキレン−O−,
−O−アルキレン−CO−,
任意に−NO2で置換されたアルケニル;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
−CHO;
−COOR22;
−NO2;
アルコキシ;
ハロアルコキシ;
シクロアルキルオキシ;
アルキルカルボニルオキシ;
アルキルチオ;
チエニルチオ;
アルキル,ヒドロキシアルキル,アルコキシ,ハロゲン,アルキルチオ及びNR10R10から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたフェニル;
ハロゲンで任意に置換されたフェノキシ;
フェノキシで任意に置換された−CO−アルキル;
ハロゲン又はアルコキシで任意に置換された−CO−フェニル;
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル及びフェニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基;
−NR10R11;
−NR10SO2R12;
−NR10SO2R13;
−NR10SO2NHR10;
−N=S(=O)R10NR10R10;
フェニル基が、アルキル,ハロアルキル,ハロゲン,−SO2アルキル,イミダゾリル,オキサジアゾリル及びCH2−ピペラジニルから選択される基で任意に置換された−O−アルキレン−フェニル;
−O−アルキレン−R14;
−OCH2O−(Qに隣接する部位で結合する);
−OCF2O−(Qに隣接する部位で結合する);
−OCH2CH2O−(Qに隣接する部位で結合する);
−O−アルキレン−R15;
−O−アルキレン−フェニル(フェニルが、任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及び第2の窒素において任意にアルキルで置換された−CH2−ピペラジニルから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されている);
任意に、アルキル,アルケニル,アルキニル,−CH2−O−アルキレン−フェニル,−SO2−フェニル,−CONR10R16,又は−SO2NR10R10で、窒素原子において置換されたインドリル;
−NR10CONR10R17;
−NR10COR18;
−NR10COOR10;
−CO−NR10R19;
−アルキレン−NR10SO2R20;
−SO2R21;又は、
−アルキレン−NR10COR23であり;
R4は、H,
ハロゲン,
CN,
NO2,
アルキル,
NR26R26,−COR24,アルキル,アルコキシ,ハロアルキル,ヒドロキシアルキル,アルキルスルホニル,CN,NO2,アルケニル,及びカルボキシル−置換アルケニルから独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル,
−アルキレン−NR10SO2−R27,
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基又は9員もしくは10員のヘテロ芳香族の二環式基(当該基は、以下から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されている:アルキル,アルコキシ,ハロゲン,シクロアルキル,−CHO,フェニルカルボニル,フェニル基がハロゲンもしくはヒドロキシで置換されたフェニルカルボニル,ハロアルキルカルボニル,NR10R10,O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、場合によりアルキルで置換された5員もしくは6員のヘテロ芳香族又は非芳香族ヘテロ環の単環式基),
−アルキレンオキシフェニル,
−アルキレンチオフェニル(alkylenethiophenyl),
フェニル基が任意にアルキルもしくはアルコキシで置換されたフェニルアルキル,
−アルキレン−COOR10,又は
任意にフェニルもしくはハロゲン−置換フェニルで置換されたアルケニルであり;
R5は、H,
ハロゲン,
アルコキシ,NR10R10,−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル,
アルコキシ,
アルケニル,
アルキニル,
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシ,ヒドロキシアルキル,アルキルチオ,アルキルスルホニル,アルキルスルホニル−NR10−,NR10R10,R10R10NSO2−,アルコキシ,ベンジルオキシ,ハロアルコキシ,−OCH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−CONR10R10,CN,アルキルカルボニル−NR10−,アルケニル,及びカルボキシル−置換アルケニルから独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル又はナフチル,
フェニル基が、OH,アルコキシ及び−CONR10R19から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニルアルケニル,
NR10R28,
アルキル,アルコキシ,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニル(フェニル基が任意にアルキル,ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている)から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基又は9員もしくは10員のヘテロ芳香族の二環式基であり;
R6は、H,アルコキシ,NR10R10,又は−NR10−フェニル(フェニル基は、任意にNR10R10,アルコキシ,モルホリニル,ハロゲンもしくは−SO2モルホリニルで置換されている)であり;
R10は、各々について独立して、H,アルキル,フェニル(任意に、ヒドロキシルもしくはアルコキシで置換されている)又はフェニルアルキル(フェニル基が、任意にハロゲンで置換されている)であり;
R11は、H,
フェニル,ピリジル及びシクロアルキルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル,
フェニル基が、任意にハロゲン,アルコキシもしくはハロアルキルで置換されたフェニルアルキル,
ベンジルオキシ,フリル,シクロアルキルアルキル,チエニル,−CO2アルキル,−CO2アルキルフェニルもしくは−COアルキルで任意に置換されたフェニルであり;
R12は、アルキル,O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル,又は、フェニル(ヘテロアルキルは、以下から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されている:アルキル,アルコキシ,アルコキシカルボニル,ハロアルコキシ,ハロゲン,ハロアルキル,CN,NO2,アルキルカルボニルアミノ,オキサゾリル,−OCH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するメチレンジオキシ),及び−OCH2CH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するエチレンジオキシ)であり,
R13は、O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族又は非芳香族ヘテロ環基(当該基は、アルキル,ピリジル,アルコキシカルボニル,オキサゾリル及びアルキルもしくはアルコキシカルボニルで置換されたオキサゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されている)であり;
R14は、O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基又は9員もしくは10員のヘテロ芳香族の二環式基(当該基は、アルキル,ハロアルキル,−NR10R10,モルホリニル,及び2−ピロリドンから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されている)であり;
R15は、ヒドロキシル,アルコキシ,ハロアルコキシ,アルコキシアルコキシ,フェニルアルコキシ,ピラニルオキシ,NR10R10,モルホリニル,シクロアルキル,−CONR10R10,−COOR10,−CH2F,−CHF2,−CF3,又は−CNであり,
R16は、フェニルもしくはピリジルで任意に置換されたアルキルであり,
R17は、H,
アルキル,
ハロアルキル,
アルコキシアルキル,
シクロアルキル,
O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族基(当該基は、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換されている),
モルホリノアルキル,
シクロアルキルアルキル,
N−ベンジルピロリジニル,
アルキル,アルコキシ,ハロアルキル,−NR10R10もしくはハロゲンで任意に置換されたフェニル,又は、
フェニル基が、アルキル,ハロアルキルもしくはハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルであり,又は、
R17とR10は、一緒になって、アセチルアミノで任意に置換されたシクロアルキル環を形成し,
R18は、アルキル,ハロアルキル,フェニル,
R19は、H,アルキル,フェニルアルキル,フェニル,アルコキシで置換されたフェニル又はアルキレン−SO2−アルキル又は、
R20は、アルキル,フェニルで任意に置換されたフェニル、又はアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換されたフェニルであり;
R21は、任意にハロゲンで置換されたNR10R10,アルキル又はフェニルであり;
R22は、H,アルキル又はフェニルであり;
R23は、フェニル、又はピペラジニルもしくはアルキル置換ピペラジニルで任意に置換されたアルキルで置換されたフェニルであり;
R24は、アルキル,チエニル,アルキル置換チエニル又はNR25R25であり;
R25は、各々について独立して、Hもしくはアルキルであるか、又は、両方のR25基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキレンもしくはオキサアルキレン基を形成し;
R26は、各々について独立して、
H,
アルキル,
フェニルアルキル,
アルキルカルボニル,
アルキルスルホニル,又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族の単環式基(当該基は、アルキルもしくはハロゲンで任意に置換されている),
NR10R10,ハロゲン,アルコキシ,O、N及びSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の非芳香族ヘテロ環の単環式基,アルキルスルホニル並びにヘテロアルキルスルホニルで任意に置換されたフェニルであり;
R27は、ハロゲン,アルコキシ,ハロアルコキシ,アルキル及びハロアルキルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたフェニルもしくはナフチル,
フェニルアルキル,
ハロゲン,アルキル,ハロアルキル並びにO、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環の単環式基から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたチエニル,又は、
NR10R10であり;
R28は、フェニル,キノリニル,アルキルスルホニル,又はハロゲン,アルキル,NR10R10,モルホリニルもしくはモルホリノスルホニルで置換されたフェニルである。 - R5が以下である、請求項1に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
H,
ハロゲン,
アルコキシ,NR10R10,−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル,
アルコキシ,
アルケニル,
アルキニル,
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシアルキル,アルキルスルホニル,アルキルスルホニル−NR10−,NR10R10,アルコキシ,ベンジルオキシ,ハロアルコキシ,NO2,−COOR10,−CONR10R10,CN,アルキルカルボニル−NR10−,アルケニル,及びカルボキシル−置換アルケニルから独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル,
NR10R28,
アルキル,アルコキシ,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニル(フェニル基が、任意にアルキル,ハロゲン又はアルコキシで置換されている)から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環の単環式基又は9員もしくは10員のヘテロ芳香族の二環式基。 - R10が、H,アルキル,又はフェニルアルキルであり、フェニル基が、任意ハロゲンで置換されている、請求項1又は2に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- Aが−CO−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- Qが、請求項1で定義した通りに置換されるフェニルであり;
R4が、H又はアルキルであり;及び、
R5が、ハロゲン,
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルスルホニル−NR10−,NO2,−COOR10,及び−CONR10R10から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル,又は、
アルキル,アルコキシ,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニル(フェニル基が、任意にアルキル,ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている)から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、O、N及びSから独立して選択される、1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族の単環式基である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。 - R5が、ハロゲン,O、N及びSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員のヘテロ芳香族の単環式基,又は、ハロゲン,アルキル,NR10R10,−OCH2O−,−OCH2CH2O−,及びアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 阻害剤が式(Ia)で示される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
R1は、H又はアルキルであり;
R2は、H又はアルキルであり;
R4は、H又はアルキルであり;
R6は、H又はアルキルであり;
R10は、H,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
R12は、H,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
Rwは、−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10であり;
Rxは、H,ハロゲン,又はアルキルであり;
Ryは、H,ハロゲン,又はアルキルであり;
R5は、
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシ,ヒドロキシアルキル,アルキルチオ,NH2,アルコキシ,ハロアルコキシ,−OCH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するエチレンジオキシ),及びCNから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニルであるか,又は、
R5は、ナフチル,チエニル,フリルもしくはキノリニル(アルキル,ハロゲンもしくはアルコキシで任意に置換されている)である。 - Rx又はRyの一方又は両方が、独立してアルキル又はハロゲンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- R1、R2、R4及びR6がHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- R5が、アルキル,ハロゲン,ヒドロキシ,アルキルチオ,NH2,アルコキシ,−OCH2O−,−OCH2CH2O−,及びCNから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル,又はナフチル,チエニル,フリルもしくはキノリニルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}アミド;又は、
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル}アミドである、請求項1に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。 - プロテインキナーゼJNK1やMKK7と比較してプロテインキナーゼMKK4を選択的に阻害する、請求項1〜11のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 肝再生の促進又は肝細胞死の軽減もしくは予防に使用する、請求項1〜12のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 急性、慢性疾患が急性増悪した(acute−on−chronic)又は慢性の肝疾患の治療に使用する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 以下の治療に使用する、請求項1〜14のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
急性及び慢性又は慢性疾患が急性増悪した(acute−on−chronic)肝疾患、例えば、エプスタイン・バール(Epstein−Barr)ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスに起因するB型、C型、E型肝炎などの急性及び慢性ウイルス性肝炎、あらゆる種類の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎;
代謝性肝疾患、例えば、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪肝(NAFL)などの脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、ウィルソン病(Morbus Wilson)、ヘモクロマトーシス、α1−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン蓄積症;
あらゆる種類の肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル毒性の肝硬変、原因不明肝硬変;
急性(劇症)又は慢性肝不全、例えば毒性肝不全、例えばアセトアミノフェン(パラセタモール)誘発肝不全、αアマニチン誘発肝不全、薬物誘発肝毒性、及び、例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、抗痙攣薬による肝不全、ハーブサプリメント(カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤルなど)により誘発される急性肝不全、バッド・キアリ(Budd−Chiari)症候群などの血管疾患による肝疾患と肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患;
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群(small for size syndrome)、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症。 - 化合物が0.2〜15mg/kgの投与量で、1〜12週間にわたって治療対象に投与される、請求項12〜15のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 式(Ia)で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
R1は、H又はアルキルであり;
R2は、H又はアルキルであり;
R4は、H又はアルキルであり;
R6は、H又はアルキルであり;
R10は、H,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
R12は、H,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
Rwは、−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10であり;
Rxは、H,ハロゲン,又はアルキルであり;
Ryは、H,ハロゲン,又はアルキルであり;
R5は、
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシ,ヒドロキシアルキル,アルキルチオ,NH2,アルコキシ,ハロアルコキシ,−OCH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(フェニル環に隣接する部位で結合するエチレンジオキシ),及びCNから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニルであるか,又は、
R5は、ナフチル,チエニル,フリルもしくはキノリニル(アルキル,ハロゲンもしくはアルコキシで任意に置換されている)であるが、
但し、以下の化合物は除く:
- Rx又はRyの一方又は両方が、独立してアルキル又はハロゲンである、請求項17に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- R1、R2、R4及びR6がHである、請求項17又は18に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- R5が、アルキル,ハロゲン,ヒドロキシ,アルキルチオ,NH2,アルコキシ,−OCH2O−,−OCH2CH2O−,及びCNから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又はナフチル,チエニル,フリルもしくはキノリニルである、請求項17〜19のいずれか一項に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- R12がメチル又はエチル、特にメチルである、請求項17〜20のいずれか一項に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 式(Ia)で示される化合物が、以下からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−シアノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3−シアノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(ナフタレン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3−アミノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド。 - 式(Ia)で示される化合物が、以下からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−5−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ペンタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(2−フルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2−フルオロ−4−メチル−3−(5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−4−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−エチニルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)ブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−tert−ブトキシ−2−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキサンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)シクロペンタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ペンタン−2−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)ペンタン−2−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−フルオロブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジシアノフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−シアノ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−シアノフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−プロポキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−(シクロペンチル−オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−(シクロプロピル−メトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−フェニルエタン−1−スルホンアミド。 - 請求項1〜23のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤又は化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体を含む医薬組成物。
- プロテインキナーゼJNK1やMKK7と比較してプロテインキナーゼMKK4を選択的に阻害する際に使用する、請求項17〜23のいずれか一項に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 肝再生の促進又は肝細胞死の予防に使用する、請求項17〜23のいずれか一項に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 急性、慢性疾患が急性増悪した(acute−on−chronic)又は慢性の肝疾患の治療に使用する、請求項17〜23のいずれか一項に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 以下の治療に使用する、請求項17〜23のいずれか一項に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体:
急性及び慢性又は慢性疾患が急性増悪した(acute−on−chronic)肝疾患、例えば、エプスタイン・バール(Epstein−Barr)ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスに起因するB型、C型、E型肝炎などの急性及び慢性ウイルス性肝炎、あらゆる種類の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎;
代謝性肝疾患、例えば、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪肝(NAFL)などの脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、ウィルソン病(Morbus Wilson)、ヘモクロマトーシス、α1−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン蓄積症;
あらゆる種類の肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル毒性の肝硬変、原因不明肝硬変;
急性(劇症)又は慢性肝不全、例えば毒性肝不全、例えばアセトアミノフェン(パラセタモール)誘発肝不全、αアマニチン誘発肝不全、薬物誘発肝毒性、及び、例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、抗痙攣薬による肝不全、ハーブサプリメント(カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤルなど)により誘発される急性肝不全、バッド・キアリ(Budd−Chiari)症候群などの血管疾患による肝疾患と肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患;
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群(small for size syndrome)、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症。 - プロテインキナーゼJNK1やMKK7と比較してプロテインキナーゼMKK4を選択的に阻害し、肝再生を促進もしくは肝細胞死を予防し、急性、慢性疾患が急性増悪した(acute−on−chronic)もしくは慢性の肝疾患を治療する、又は、以下の疾患を治療するための方法であって、
請求項1〜24のいずれか一項に記載のMKK4阻害剤、化合物又は組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法:
急性、慢性もしくは慢性疾患が急性増悪した肝疾患、例えば、エプスタイン・バール(Epstein−Barr)ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスに起因するB型、C型、E型肝炎などの急性及び慢性ウイルス性肝炎、あらゆる種類の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎;
代謝性肝疾患、例えば、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪肝(NAFL)などの脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、ウィルソン病(Morbus Wilson)、ヘモクロマトーシス、α1−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン蓄積症;
あらゆる種類の肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル毒性の肝硬変、原因不明肝硬変;
急性(劇症)又は慢性肝不全、例えば毒性肝不全、例えばアセトアミノフェン(パラセタモール)誘発肝不全、αアマニチン誘発肝不全、薬物誘発肝毒性、及び、例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、抗痙攣薬による肝不全、ハーブサプリメント(カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤルなど)により誘発される急性肝不全、バッド・キアリ(Budd−Chiari)症候群などの血管疾患による肝疾患と肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患;
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群(small for size syndrome)、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症。
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