CZ2015250A3

CZ2015250A3 - Amorfní formy vemurafenibu

Info

Publication number: CZ2015250A3
Application number: CZ2015-250A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Žvátora; Ondřej Dammer; Tomáš Chvojka; Lukáš Krejčík; Josef Beránek; Veronika Grünwaldová
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-04-14
Filing date: 2015-04-14
Publication date: 2016-10-26
Also published as: WO2016165676A1

Abstract

Předložené řešení se zabývá novými pevnými formami N-(3-{[5-(4-chlorofenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]karbonyl}-2,4-difluorofenyl)propan-1-sulfonamidu, známého jako vemurafenib (vzorce I), ve formě stabilní amorfní směsi s polymerem nebo amorfních solí. Řešení dále zahrnuje i různé postupy přípravy amorfních forem této farmaceuticky aktivní látky (API) a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.

Description

Amorfní formy vemurafenibu

Oblast techniky

Vynález se zabývá novými pevnými formami N-(3-{[5-(4-chlorofenyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-3-yl]karbonyl}-2,4-difluorofenyl)propane-l-sulfonamidu, známého jako vemurafenib (vzorec 1),

ve formě stabilní amorfní směsi s polymerem nebo amorfních solí. Vynález dále zahrnuje i různé postupy přípravy amorfních forem této farmaceuticky aktivní látky (API) a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.

Dosavadní stav techniky

Vemurafenib se ve farmacii používá pro léčbu agresivních, resistentních a pokročilých forem melanomů a rakoviny kůže. Jeho syntéza byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02007/002433. V pozdější přihlášce WO2010/114928 jsou popsány a charakterizovány dvě krystalické formy Vemurafenibu (forma I a II). Nový postup syntézy volné báze vemurafenibu je popsán v patentové přihlášce W02012/010538. V přihlášce WO2010/114928 a WO2012/161776 jsou popsány soli vemurafenibu s methansulfonovou, toluensulfonovou, maleovou, šťavelovou a dichlorooctovou kyselinou a anorganickými kyselinami kyselinou sírovou, bromovodíkovou a chlorovodíkovu. V těchto přihláškách jsou také popsány amorfní formy vemurafenibu stabilizované ionizovatelnými polymery. V přihlášce W02010/129570 jsou popsány amorfní formy vemurafenibu s aminokyselinami (L-lysinem a L-argininem). V přihlášce WO2013/087546 jsou popsány způsoby přípravy a farmaceutické kompozice amorfních forem vemurafenibu s polyvinylpyrolidonem (neionizovatelným polymerem).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou amorfní formy vemurafenibu stabilizované pomocí kopolymeru polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™) a polymeru hydroxypropylcelulózy (HPC), amorfní sodná a draselná sůl vemurafenibu, procesy jejich přípravy a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.

Předkládané řešení, kdy je amorfní forma vemurafenibu stabilizovaná pomocí kopolymeru polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™) a polymeru hydroxypropylcelulózy (HPC), je v porovnání s použitím polymerů z WO2010/114928 výhodnější zejména vtom, že rozpustnost API není ve fyziologickém rozmezí (pH 1,5-7,5) závislá na pH roztoku. K uvolňování vemurafenibu tak může docházet při průchodu celým zažívacím traktem, což přispívá kjeho vyšší absorpci a biodostupnosti. Bylo zjištěno, že v případě použití polymeru Soluplus stačí ke stabilizaci amorfního stavu vemurafenibu pouze jeden hmotnostní ekvivalent polymeru, čehož může být s výhodou využito při formulaci tablety s nižším obsahem polymemího excipientu a lze tak připravit menší tabletu, což poskytuje pacientům vyšší komfort při užívání.

Dalším předkládaným řešením je sodná a draselná sůl vemurafenibu v amorfní podobě, což přispívá kjeho vyšší absorpci a biodostupnosti. Amorfní stav těchto solí není nutné stabilizovat polymemím nebo jiným nosičem a nedochází tak k dalšímu ovlivňování jejich rozpustnosti. Stejně jako v předchozím případě lze tedy použít nižší množství excipientů a připravit tabletu menších rozměrů.

Popis obrázků

Obrázek 1: RTG práškový záznam vemurafenibu se Soluplus (hmotnostní poměr 1:1; API: polymer)

Obrázek 2: RTG práškový záznam vemurafenibu se Soluplus (hmotnostní poměr 1:2,2; API: polymer)

Obrázek 3: RTG práškový záznam vemurafenibu se HPC (hmotnostní poměr 1:2,2; API: polymer)

Obrázek 4: RTG práškový záznam sodné soli vemurafenibu

Obrázek 5: RTG práškový záznam draselné soli vemurafenibu

Obrázek 6: DSC záznam vemurafenibu se Soluplus (hmotnostní poměr 1:1; API: polymer) Obrázek 7: DSC záznam vemurafenibu se Soluplus (hmotnostní poměr 1:2,2; API: polymer) Obrázek 8: DSC záznam vemurafenibu s HPC (hmotnostní poměr 1:2,2; API: polymer) Obrázek 9: DSC záznam sodné soli vemurafenibu

Obrázek 10: DSC záznam draselné soli vemurafenibu

Obrázek 11: Rychlost disoluce krystalického vemurafenibu, amorfní formy vemurafenibu se Soluplus (1:1), amorfní formy vemurafenibu se Soluplus (1:2), amorfní sodné soli vemurafenibu, amorfní draselné soli vemurafenibu, ve fosfátovém pufru pH 6,8

Podrobný popis vynálezu

Vynález se zabývá novými pevnými formami N-(3-{[5-(4-chlorofenyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-3-yl]karbonyl}-2,4-difluorofenyl)propane-l-sulfonamidu známého jako vemurafenib, ve formě stabilní amorfní směsi s polymerem nebo amorfních solí a způsoby jejich přípravy. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Krystalická pevná látka se vyznačuje uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou“ s reologickými vlastnostmi pevné látky.

V tomto vynálezu je používán pojem „tuhá disperze“, což představuje jakoukoliv tuhou kompozici skládající se minimálně ze dvou komponent. V tomto případě tuhá disperze obsahuje farmaceuticky aktivní látku (vemurafenib), která je dispergovaná v minimálně jedné komponentně, například v polymeru.

Pojem „molekulární disperze“ použitý v tomto vynálezu znamená disperzi složky (např. vemurafenibu) s polymerní matricí. V některých případech může být farmaceuticky aktivní látka (vemurafenib) dispergována v polymerní matrici tak, že je v této matrici imobilizována ve své amorfní formě. V případě molekulární disperze má výsledná pevná látka pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg) a v tomto vynálezu je označována jako molekulární disperze.

V případě, že je složka (vemurafenib) v polymerní matrici dispergována v podobě amorfních klastrů, je tato tuhá disperze označována jako skelná suspenze. Výsledná skelná suspenze má dva nebo více skelných přechodů, které náleží amorfní aktivní farmaceutické substanci a danému polymeru nebo polymerům.

Jak již bylo zmíněno, amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádání a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnosti farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě.

Dosáhne-li teplota krystalického materiálu bodu tání, dojde ke změně skupenství z pevného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádání krystalové struktury. Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle, může být krystalizaci zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne ve sklo. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21ⁿ edition.

Vzhledem ktomu, že i molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 C nad teplotou skutečných podmínek skladování.

Amorfní formu vemurafenibu v bazické formě je možné stabilizovat s použitím vhodného polymeru. V patentových přihláškách WO2010/114928 a WO2012/161776 jsou popsány příklady amorfních forem vemurafenibu stabilizované ionizovatelnými polymery. Použité ionizovatelné polymery pro stabilizaci vemurafenibu jsou hydroxypropyl-methyl celulóza (HPMC), hypromelóza acetát sukcinát (HPMCAS), hydroxypropyl-methyl celulóza ftalát (HPMCP), polymetakryláty a jejich deriváty. Rozpustnost těchto polymerů je závislá na pH roztoku a jejich použití umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.

V patentové přihlášce WO2013/087546 jsou popsány způsoby přípravy a farmaceutické kompozice amorfních forem vemurafenibu s polyvinylpyrolidonem nebo kopovidonem jako neionizovatelnými polymery.

V případě použití polymeru Soluplus podle vynálezu stačí ke stabilizaci amorfní formy vemurafenibu pouze jeden hmotnostní ekvivalent tohoto polymeru. To představuje nižší množství polymeru potřebného pro stabilizaci amorfní formy vemurafenibu, než bylo třeba dle výše uvedených patentových publikací.

Pro přípravu amorfních forem vemurafenibu stabilizovaných polymerem existuje řada postupů. Jedním z postupů přípravy stabilizovaných amorfních forem vemurafenibu je proces rozpouštění. V běžném procesu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako příklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, ethylacetát, izopropylalkohol, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, atd. V dalším krokuje do toho roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprej ového sušení, elektrospiningu, vymrazování rozpouštědla, atd.

Dalšími možnostmi přípravy polymerem stabilizovaných amorfních látek jsou postupy bez použití rozpouštědla. V těchto procesech je aktivní farmaceutická látka (vemurafenib) smíchána se stabilizující látkou (polymerem). Tato směs je zahřáta a roztavena za vzniku taveniny. Běžné teploty pro vznik taveniny se pohybují v rozmezí 20 °C — 40 °C nad teplotou Tg, kdy je směs roztavena a má vhodnou viskozitu pro její zpracování. Tavenina je následně ochlazena, čímž dochází ke vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto postupů lze uvést hot melt extruzi, hot melt granulaci, high shear mixer, fluid bed granulaci bez použití rozpouštědla, atd.

Tento vynález je zaměřen na přípravu amorfní forem vemurafenibu, které můžou být použity při farmaceutické formulaci. Pro přípravu amorfních pevných forem vemurafenibu stabilizovaných polymerem lze s výhodou použít následující polymery: kopolymer polyvinyl-kaprolaktám polyvinyl acetát-polyethylenglykol (Soluplus™) a polymer hydroxypropylcelulóza (HPC).

Nejpoužívanější polymery v tomto vynálezu jsou polyvinylpyrrolidon (kopolymer polyvinylkaprolaktám polyvinyl acetát-polyethylenglykol (Soluplus) s molekulární hmotností přibližně 120 000 Da (g/mol) a polymer hydroxypropylcelulóza (HPC) s molekulární hmotností přibližně 80 000 Da (g/mol).

Pro přípravu amorfní sodné a draselné soli vemurafenibu lze použít řadu postupů. Příprava je provedena reakcí vemurafenibu s odpovídající bází. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.

Výsledný produkt lze získat precipitací typicky při teplotách v rozmezí 30 °C do bodu varu rozpouštědla.

Dalšími možnostmi přípravy je odpaření rozpouštědla, kdy dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprejového sušení, elektrospiningu, vymrazování rozpouštědla, atd.

Pro přípravu amorfních pevných forem vemurafenibu bylo použito postupu odstranění rozpouštědla pomocí vakuové rotační vakuové odparky. Takto připravené produkty jsou uvedeny v tabulce 1 spolu s výsledky DSC a RTG práškových analýz.

Tabulka 1: RTG práškových analýz a DSC analýza připravených vzorků

Vzorek	RTG prášková analýza	DSC Tg (°C)
vemurafenib sodná sůl	amorfní vzorek	221
vemurafenib draselná sůl	amorfní vzorek	190
vemurafenib Soluplus (1:1)	amorfní vzorek	77
vemurafenib Soluplus (1:2,2)	amorfní vzorek	125
vemurafenib HPC (1:2,2)	amorfní vzorek	_

V případě stabilizace amorfní formy vemurafenibu pomocí polymerů výsledky RTG práškové analýzy ukázaly, že vemurafenib tvoří stabilní amorfní pevné formy (viz tabulka 1) s polymerem Soluplus v hmotnostním poměru (vemurafenib/Soluplus) 1:1a 1:2,2. V případě použití polymeru HPC byl připraven amorfní produkt v hmotnostním poměru (vemurafenib/HPC) 1:2,2.

Měření diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) umožňuje rozlišit tuhou disperzi a molekulární disperzi, kdy amorfní pevná látka vykazuje v záznamu pouze jednu hodnotu skelného přechodu. Připravené amorfní pevné látky v hmotnostním poměru tvořily stabilní molekulární disperze, jejichž stabilita roste se zvyšující se hodnotou Tg (Hancock and Zografi, 1997).

Porovnáním hodnot Tg z měření DSC bylo zjištěno, že v nej stabilnější molekulární disperzi tvoří vemurafenib s polymerem Soluplus v hmotnostním poměru 1:2,2 (vemurafemb/polymer) (Tg =(25 °C). V případě přípravy amorfní soli byla nevyšší hodnota skelného přechodu změřena u připravené sodné soli vemurafenibu (Tg = 221 °C).

Teplota skelného přechodu draselné amorfní soli vemurafenibu byla 190 °C (viz Tabulka 1) a stejně jako v případě amorfních forem vemurafenibu s aminokyselinami L-lysinem a L-argininem (WG2010/129570) nebyl v DSC záznamu pozorován krystalický přechod volné báze vemurafenibu 271 °C, což dále podporuje to, že tyto soli jsou amorfní.

Připravené vzorky vemurafenibu stabilizovaného polymery byly testovány z hlediska stability za zvýšené teploty a různé relativní vlhkosti (RV). Výsledky RTG práškové difrakce ukazují, že testované vzorky obsahující Soluplus v různých hmotnostních poměrech jsou stabilní za všech testovaných podmínek (viz Tabulka 2). V případě použití HPC se za zvýšené hodnoty relativní vlhkosti byla detekována částečná rekrystalizace API.

Tabulka 2: Stability připravených amorfních pevných forem vemurafenibu stabilizovaných polymery _______________________

Vzorek	Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/0 % RV	Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/75 % RV
vemurafenib Soluplus (1:1)	stabilní při expozici nejméně 3 dny	stabilní při expozici nejméně 3 dny
vemurafenib Soluplus (1:2,2)	stabilní při expozici nejméně 3 dny	stabilní při expozici nejméně 3 dny
vemurafenib HPC (1:2,2)	po expozici 3 dny náznak rekrystalizace	po expozici 3 dny náznak rekrystalizace

Připravené amorfní formy vemurafenibu byly dále testované z hlediska rozpustnosti.

Disoluce byla provedena ve 150 ml fosfátového pufru o pH 6.8 s přídavkem 0.2 % (w/v) laurylsíranu sodného jako smáčedla, při konstantní rychlosti míchání 125 RPM. Vzorky byly odebrány v definovaných časových intervalech a koncentrace rozpuštěného Vemurafenibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 335 nm.

Na obr. 11 je porovnána rychlost uvolnění pro krystalickou formu volnou kyselinu, amorfní sodnou a draselnou sůl a molekulární disperse vemurafenibu ve směsném polymeru (Soluplus) v poměrech 1:1 a 1:2. Bylo prokázáno, že rychlost uvolnění a kinetická rozpustnost je pro připravené molekulární disperse i soli výrazně vyšší (tj. 2-krát až 5-krat) vyssi nez pro krystalickou volnou bázi. Tento výsledek naznačuje, že amorfní forma vemurafenibu stabilizovaná Soluplus, popřípadě amorfní sodná nebo draselná sůl budou vykazovat vyšší biodostupnost v porovnání s krystalickou volnou bází.

Připravené amorfní pevné formy vemurafenibu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových amorfních pevných vemurafenibu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

RTG prášková analýza

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

DSC záznamy byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizačních minut na teplotě -10°C a poté z ohřevu do 225°C s rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N₂ o průtoku 50 ml/min.

Stanovení rychlosti rozpouštění metodou disoluce z prášku

Rychlost rozpouštění byla změřena na disolučním přístroji Sotax. Disoluce byla provedena ve 150 ml fosfátového pufru o pH 6.8 s přídavkem 0.2 % (w/v) laurylsíranu sodného jako smáčedla, při konstantní rychlosti míchání 125 RPM. Vzorky byly odebrány v definovaných časových intervalech a koncentrace rozpuštěného Vemurafenibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 335 nm.

Příklady

Výchozí substancí pro přípravu amorfních forem vemurafenibu byla krystalická volná báze vemurafenibu.

Příklad 1

Příprava amorfní pevné formy volné báze vemurafenibu stabilizované polymerem Soluplus v hmotnostním poměru 1:1

V baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml bylo ve 44 ml acetonu při 40 C rozpuštěno 100 mg krystalické volné báze vemurafenibu a k tomuto roztoku bylo přidáno 100 mg Soluplus a roztok byl ponechán míchat do úplného rozpuštění všech složek. Rozpouštědlo bylo odpařeno pomoci rotační vakuové odparky při tlaku 1 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 77 °C.

Příklad 2

Příprava amorfní pevné formy volné báze vemurafenibu stabilizované polymerem Soluplus v hmotnostním poměru 1:2,2

V baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml bylo ve 44 ml acetonu při 40 °C rozpuštěno 100 mg krystalické volné báze vemurafenibu a k tomuto roztoku bylo přidáno 220 mg Soluplus a roztok byl ponechán míchat do úplného rozpuštění všech složek. Rozpouštědlo bylo odpařeno pomoci rotační vakuové odparky při tlaku 1 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 125 °C.

Příklad 3

Příprava amorfní pevné formy volné báze vemurafenibu stabilizované polymerem HPC v hmotnostním poměru 1:2,2

V baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml bylo ve 44 ml acetonu při 40 °C rozpuštěno 100 mg krystalické volné báze vemurafenibu a k tomuto roztoku bylo přidáno 4 ml roztoku HPC, který vzniknul rozpuštěním 220 mg HPC v ethanolu při 40 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno pomoci rotační vakuové odparky při tlaku 1 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 43 °C.

Příklad 4

Příprava amorfní sodné soli vemurafenibu (1:1)

V baňce s kulatým dnem o objemu 25 ml bylo v 10 ml acetonu při 40 °C rozpuštěno 46,3 mg krystalické volné báze vemurafenibu (9,45· 10’⁵ mol). Po rozpuštění byl roztok ponechán ochladit na laboratorní teplotu. K tomuto roztoku bylo přidáno 28,4 μΐ roztoku NaOH (9,46-10⁵ mol), který vzniknul rozpuštěním 133,3 mg NaOH v 1 ml vody. Vzniklý roztok byl ponechán 5 min míchat za laboratorní teploty na magnetické míchačce a poté bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 30 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr.

4. Teplota skelného přechodu amorfní sodné soli vemurafenibu (1:1) podle DSC byla 221 C.

Příklad 5

Příprava amorfní draselné soli vemurafenibu (1:1)

V baňce s kulatým dnem o objemu 25 ml bylo v 12 ml acetonu při 40 °C rozpuštěno 53,5 mg krystalické volné báze vemurafenibu (1,0910-⁴ mol). Po rozpuštění byl roztok ponechán ochladit na laboratorní teplotu. K tomuto roztoku bylo přidáno 59,7 μΙ roztoku KOH (1,0910-⁴ mol), který vzniknul rozpuštěním 102,7 mg KOH v 1 ml vody. Vzniklý roztok byl ponechán 5 min míchat za laboratorní teploty na magnetické míchačce a poté bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 30 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr.

5. Teplota skelného přechodu amorfní sodné soli vemurafenibu (1:1) podle DSC byla 190 °C.

Claims

Patentové nároky

1. Amorfní směs vemurafenibu s neionizovatelným polymerem, vyznačující se tím, že kopolymerem je polyvinyl-kaprolaktám polyvinyl acetát-polyethylenglykol - Soluplus™ nebo polymer hydroxypropylcelulózy -HPC.
2. Amorfní směs vemurafenibu s polymerem podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu Tg > 40 °C.
3. Amorfní směs vemurafenibu s polymerem podle nároku 1 až 2, která s použitím rentgenového záření CuKa vykazuje charakteristické amorfní haló.
4. Amorfní směs vemurafenibu s polymerem podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že množství účinné farmaceutické složky-API vzhledem k polymeru je v hmotnostním poměru v rozmezí 1:1 až 1:3.
5. Amorfní směs vemurafenibu s polymerem podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství API vzhledem k polymeruje v hmotnostním poměru 1.1.
6. Amorfní směs vemurafenibu s polymerem podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství API vzhledem k polymeruje v hmotnostním poměru 1:2,2.
7. Způsob přípravy amorfní směsi vemurafenibu s polymerem podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění vemurafenibu ve formě báze s kopolymerem polyvinyl-kaprolaktám polyvinyl acetát-polyethylenglykol -Soluplus™ nebo polymerem hydroxypropylcelulózou ve vhodném organickém rozpouštědle vybraném z řady voda, methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofúran nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi.
8. Způsob přípravy amorfní směsi vemurafenibu s polymerem podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs aceton, dichlormethan, ethanol.
9. Způsob přípravy amorfní sodné nebo draselné soli vemurafenibu podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs aceton, voda.
10. Způsob přípravy amorfní směsi vemurafenibu s polymerem podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se smíchá vemurafenib ve formě báze s kopolymerem polyvinylkaprolaktám polyvinyl acetát-polyethylenglykol - Soluplus™ nebo polymerem hydroxypropylcelulózou a následné se směs zahřeje za \2niku taveniny a tvorby amorfní směsi.
11. Amorfní sodná nebo draselná sůl vemurafenibu.
12. Amorfní sůl vemurafenibu podle nároku 11, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu Tg > 40 °C.
13. Amorfní sůl vemurafenibu podle nároků 11 až 12, která s použitím rentgenového záření CuKa vykazuje charakteristické amorfní haló.
14. Amorfní sodná nebo draselná sůl vemurafenibu podle nároku 11 až 13, vyznačující se tím, že je připravena v molámím poměru 1:1.
15. Způsob přípravy amorfní sodné nebo draselné soli vemurafenibu podle nároku 11 až 14, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění vemurafenibu s přídavkem sodné nebo draselné báze ve vhodném rozpouštědle vybraném z řady voda, methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi.
16. Použití amorfní směsi s polymerem nebo amorfní sodné nebo draselné soli vemurafenibu podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro přípravu farmaceutické kompozice.