CZ2015537A3 - Pevné formy amorfního dolutegraviru - Google Patents

Pevné formy amorfního dolutegraviru Download PDF

Info

Publication number
CZ2015537A3
CZ2015537A3 CZ2015-537A CZ2015537A CZ2015537A3 CZ 2015537 A3 CZ2015537 A3 CZ 2015537A3 CZ 2015537 A CZ2015537 A CZ 2015537A CZ 2015537 A3 CZ2015537 A3 CZ 2015537A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dolutegravir
amorphous
urea
mixture
eudragit
Prior art date
Application number
CZ2015-537A
Other languages
English (en)
Inventor
Iva Obadalová
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Jakub Heřt
Hana Tožičková
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-537A priority Critical patent/CZ2015537A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000086 priority patent/WO2017020878A1/en
Publication of CZ2015537A3 publication Critical patent/CZ2015537A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových pevných forem amorfního dolutegraviru vzorce I, jejich způsobů přípravy a použití do lékové formy. Tyto pevné formy můžou být s výhodou použity pro zvýšení chemické i polymorfní stability amorfního dolutegraviru. Dolutegravir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku nad 12 let nakažených virem lidské imunodeficience (HIV). Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV.

Description

Pevné formy amorfního dolutegraviru
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem amorfního dolutegraviru vzorce I, jejich způsobů přípravy a použití do lékové formy. Tyto pevné formy můžou být s výhodou použity pro zvýšení chemické i polymorfní stability amorfního dolutegraviru.
(I)
Dolutegravir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku nad 12 let nakažených virem lidské imunodeficience (HIV). Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV.
Dosavadní stav techniky '64, ve které není uvedeno jsou
Poprvé je dolutegravir zmíněn v patentové přihlášce wdžOoJll^?1 nic bližšího k charakteru pevné formy produktu. V patentové přihlášce W’ již popsány krystalické sodné soli dolutegraviru, bezvodá sůl a monohydrát. Tyto soli jsou zde charakterizovány pomocí XRPD a IČ. Bezvodá sodná sůl v krystalické podobě se vyskytuje i v originálním léčivém přípravku Tivicay. Poslední známá pevná forma, tj. amorfní sodná sůl dolutegraviru, je popsána v patentové přihlášce WojžO 13^)31^407 pomocí metod XRPD, DSC, TGA, IČ a Ramanovy spektroskopie. Příprava jiných solí nebyla dosud publikována.
Podstata vynálezu
Amorfní forma dolutegraviru je lehce získatelná různými způsoby přípravy. Teplota skelného přechodu amorfního dolutegraviru není relativně nízká, nicméně stabilizace formou tuhého roztoku či disperze přispívá k její stabilizaci, chemické i polymorfní. Při vyšších teplotách a zvýšené relativní vlhkosti jsou pak zejména tuhé roztoky dolutegraviru stabilnější a nemůže docházet k rekrystalizaci a chemické deagradaci dolutegraviru. Pro stabilizaci amorfní formy dolutegraviru lze použít tuhé roztoky a disperze s chemickými látkami, které mohou zajistit vyšší hodnotu skelného přechodu a tím i větší chemickou i polymorfní stabilitu. Mezi takto využitelné chemické látky můžeme zařadit polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinu, s výhodou pak zejména polymery. Připravený tuhý roztok nebo tuhá disperze je pak polymorfně i chemicky stabilnější při zvýšených teplotách i zvýšené relativní vlhkosti.
Podstatou vynálezu je směs ve formě taveniny obsahující dolutegravir a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient. Volba excipientu pro tuto směs je řízena požadavkem na stabilitu konečného produktu. Výhodný excipient je takový, kde konečná směs dosahuje teploty skelného přechodu větší než 40 °C, ještě lépe větší než 70 C. Výhodné excipienty pro dolutegravir jsou hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, homopolymer l-ethenyl-2-pyrrolidinonu (např. povidon PVP K30), kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (např. Soluplus™), poly(methakrylová kyselina, methyl methakrylát) 1:2 (např. eudragit S100, eudragit LI 00), a-hydro-co-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) (např. PEG 6000), ethyl ester kyseliny octové s 1-ethenyl-2-pyrrolidinonem (např. kopovidon VA64), D-(+)-glukóza, D-(+)-sacharóza nebo močovina, zejména pak hypromelóza acetát sukcinát, eudragit S100, eudragit LI00 a povidon
PVP K30.
Přehled obrázků
Obr. 1: DSC záznam tuhého roztoku dolutegravir - HPMC AS
Obr. 2: DSC záznam tuhého roztoku dolutegravir - PVP K30
Obr. 3: DSC záznam tuhého roztoku dolutegravir - Eudragit S100
Obr. 4: XRPD záznam tuhého roztoku dolutegravir - HPMC AS
Obr. 5: XRPD záznam tuhého roztoku dolutegravir - PVP K30
Obr. 6: XRPD záznam tuhého roztoku dolutegravir - Eudragit S100
Podrobný popis vynálezu
Krystalická pevná látka se vyznačuje pravidelným uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou s reologickými vlastnostmi pevné látky.
Tuhá směs, skládající se minimálně ze dvou komponent - farmaceuticky aktivní látky (API) a další minimálně jedné chemické látky (matrice), může mít několik podob. Pro zjednodušení vysvětlení používaných pojmů je uvažováno, že je matrice pro stabilizaci API složena pouze z jedné komponenty. Ve skutečnosti se tato matrice může skládat z jedné, dvou či více komponent (chemických látek). Jako komponenty matrice pro tuhé směsi lze s výhodou použít látky typu polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovinu.
Pojem „tuhá disperze“ představuje tuhou kompozici farmaceuticky aktivní látky (API), která je dispergovaná v matrici, přičemž tato matrice vykazuje krystalický charakter.
Klasická amorfní tuhá disperze představuje pak tuhou kompozici, kdy farmaceuticky aktivní látka (API) i matrice vykazují na XRPD amorfní charakter. Na diferenční skenovací kalorimetrii vykazuje tato amorfní tuhá disperze minimálně dva skelné přechody (Tg), jeden pro dispergovanou složku (farmaceuticky aktivní látku) a další pro matrici, přičemž počet Tg záleží na počtu komponent matrice.
V případě, že jsou obě amorfní složky (API i matrice) smíchány na molekulární úrovni a výsledná tuhá směs vykazuje na diferenční skenovací kalorimetrii pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg), jedná se o speciální tuhou směs označovanou jako tuhý roztok.
Jak již bylo zmíněno, amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádání a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnost farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě.
Dosáhne-li teplota krystalického materiálu bodu tání, dojde ke změně skupenství zpěvného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádání krystalové struktury. Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle, může být krystalizací zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne ve sklo. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21nd edition.
Vzhledem k tomu, že i molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování. Z tohoto důvodu je výhodné amorfní formu API stabilizovat zvýšením teploty skelného přechodu (Tg) pro zabránění rekrystalizace a chemické degradace. Přípravou tuhé směsi jsme schopni tuto teplotu skelného přechodu zvýšit a připravit tak API ve formě, která je pak polymorfně i chemicky stabilnější při zvýšených teplotách a zvýšené relativní vlhkosti. I v případech, kdy nedojde ke zvýšení teploty skelného přechodu, však může existence tuhého roztoku, příp. tuhé disperze, významnou měrou přispívat ke stabilizaci API.
Amorfní dolutegravir má teplotu skelného přechodu 91 °C ave své nestabilizované podobě při zvýšené teplotě a vlhkosti může docházet k jeho degradaci během skladování. Z tohoto důvodu je výhodné amorfní formu dolutegraviru stabilizovat ve formě tuhého roztoku nebo tuhé disperze pro zabránění chemické degradace a rekrystalizace. Připravená tuhá směs je pak polymorfně i chemicky stabilnější i při zvýšených teplotách a zvýšené relativní vlhkosti.
Možností jak stabilizovat amorfní dolutegravir je vytvoření tuhých kompozicí s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Tyto polymery mohou být ze skupiny ve vodě rozpustných nebo nerozpustných polymerů. Typické ve vodě rozpustné polymery pro stabilizaci jsou polyvinylpyrrolidon (povidone), kopovidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylmethylcelulóza (hypromelóza), hydroxypropylcelulóza, polyethylenglykol, kopolymery polyvinylkaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™), a podobně. Typické ve vodě nerozpustné polymery pro stabilizaci dolutegraviru jsou methylcelulóza, ethylcelulóza, polymetakryláty, hypromelóza ftalát, hypromelóza sukcinát, hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS), celulóza acetát ftalát, karboxymethylethylcelulóza, a podobně. Výhodou těchto polymerů je skutečnost, že jejich rozpustnost je závislá na pH roztoku a jejich použití umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Pro přípravu stabilizovaných amorfních forem dolutegraviru existuje řada postupů. Jedním z postupů přípravy stabilizovaných amorfních forem dolutegraviru je proces rozpouštění. V běžném procesu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako příklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, ethylacetát, isopropylalkohol, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, atd. V dalším kroku je do tohoto roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprej ového sušení, elektrospiningu, vymražováním rozpouštědla, atd.
Dalšími možnostmi přípravy stabilizovaných amorfních látek jsou postupy bez použití rozpouštědla. V těchto procesech je aktivní farmaceutická látka (dolutegravir) smíchána se stabilizující látkou (např. polymerem). Tato směs je zahřáta a roztavena za vzniku taveniny. Běžné teploty pro vznik taveniny se pohybují v rozmezí 20 °C - 40 °C nad teplotou Tg, kdy je směs roztavena a má vhodnou viskozitu pro její zpracování. Tavenina je následně ochlazena, čímž dochází ke vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto postupů lze uvést hot melt extruzi, hot melt granulaci, high shear mixer, fluid bed granulaci bez použití rozpouštědla, atd.
Tento vynález je zaměřen na přípravu farmaceutické směsi obsahující amorfní dolutegravir s polymery, kopolymery, sacharidy, oligo sacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Pro přípravu polymerem stabilizovaných amorfních pevných forem dolutegraviru lze s výhodou použít následující polymery: polyvinylpyrrolidon (PVP), kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulózy (Klucel), hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel), derivatizované hydroxypropylmethylcelulózy (např. HPMC AS), deriváty polymetakrylátu (Eudragit LI00, Eudragit S100) a kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™), zejména pak hypromelóza acetát sukcinát, eudragit S100, eudragit L100 a povidon PVP K30.
Nejpoužívanější polymery v tomto vynálezu jsou polyvinylpyrrolidon (PVP K30) s molekulární hmotností přibližně 50 000 Da (g/mol), Methocel E5 (HPMC) s molekulární hmotností přibližně 22 000Da (g/mol), Eudragit S100 s molekulární hmotností přibližně 125 000 Da (g/mol), Eudragit LI00, kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulóza (HPC, Klucel), Soluplus™ a hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS-LF).
Ze skupiny sacharidů a ostatních látek lze s výhodou použít glukózu, sacharózu, galaktózu nebo močovinu.
Pro přípravu amorfních pevných forem dolutegraviru (API) bylo použito postupu odstranění rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky nebo lyofilizace (vymražení rozpouštědel). Ze všech připravených směsí jsou v tabulce 1 uvedeny tři nejlepší tuhé roztoky spolu s výsledky DSC a RTG práškových analýz.
Tabulka 1:
Polymer Hmotu, poměr DSC RTG
HPMC AS 1 : 1 Tg 88,8 °C amorfní API
Eudragit S100 1 : 1 Tg 122,3 °C amorfní API
PVPK30 1 : 1 Tg 96,1 °C amorfní API
Měření diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) umožňuje rozlišit tuhou disperzi a tuhý roztok. V případě tuhého roztoku amorfní pevná látka vykazuje v záznamu pouze jednu hodnotu skelného přechodu (Tg). Připravené amorfní pevné látky v hmotnostním poměru 1 : 1 (API: polymer) tvořily stabilní tuhé roztoky, jejichž stabilita roste se zvyšující se hodnotou Tg (Hancock and Zografi, 1997).
Podle výsledků DSC analýz, tvoří dolutegravir nej stabilnější tuhé roztoky s HPMC AS (obr. 1), PVP K30 (obr. 2) a Eudragitem S100 (obr.3). Porovnáním hodnot Tg změření DSC bylo zjištěno, že nej stabilnější tuhý roztok tvoří dolutegravir s Eudragitem S100 (Tg 122,3 °C).
Také výsledky RTG práškové analýzy dokázaly přítomnost pouze amorfní formy dolutegraviru v tuhých roztocích s polymery HPMC AS (obr. 4), PVP K30 (obr. 5) a Eudragitem S100 (obr. 6).
Zátěžovými testy byla sledována a porovnána stabilita těchto tří tuhých roztoků obsahujících amorfní dolutegravir.
Amorfní dolutegravir stabilizovaný v podobě tuhého roztoku HPMC AS vykazuje při zátěžových podmínkách chemickou stabilitu a nedochází k degradaci API. K částečnému prokrystalování API dochází až při extrémní zátěži na 80 °C při 75 % relativní vlhkosti, při běžných podmínkách je tuhý roztok dolutegravir - HPMC AS polymorfně stabilní. Všechny výsledky týkající se stabilitního testování tuhého roztoku dolutegravir - HPMC AS jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2:
Tuhý roztok dolutegravir - HPMC AS, Tg-88,8 °C HPLC - 99,01 %
RTG HPLC
25 °C, 0 % RV, 10 dní amorfní API 99,05 %
25 °C, 100 %RV, lOdní amorfní API 99,03 %
50 °C, 0 % RV, 3 dny amorfní API 99,03 %
50 °C, 75 %RV, 3 dny amorfní API 99,01 %
80 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 98,99 %
80 °C, 75 %RV, 3 dny směs amorfní a krystalické API 99,00 %
Amorfní dolutegravir stabilizovaný v podobě tuhého roztoku Povidonem PVP K30 vykazuje při zátěžových podmínkách polymorfní stabilitu pouze při snížené relativní vlhkosti. Při zvýšené relativní vlhkosti dochází k částečnému prokrystalování amorfní API. Chemická stabilita amorfního dolutegraviru se v podobě tuhého roztoku také výrazně zvyšuje a i v případě extrémní zátěže nedochází k nárůstu nečistot (viz. tabulka 3).
Tabulka 3:
Tuhý roztok dolutegravir - PVP K30, Tg - 96,1 °C, HPLC - 99,08 %
RTG HPLC
25 °C, 0%RV, 10 dní amorfní API 99,06 %
25 °C, 100 %RV, lOdní směs amorfní a krystalické API 99,05 %
50 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 99,07 %
50 °C, 75 %RV, 3 dny směs amorfní a krystalické API 99,09 %
80 °C, 0%>RV, 3 dny amorfní API 98,99 %
80 °C, 75 %>RV, 3 dny směs amorfní a krystalické API 99,07 %
Amorfní dolutegravir stabilizovaný v podobě tuhého roztoku Eudragitem S100 vykazuje při zátěžových podmínkách extrémní polymorfní stabilitu, ani při jedněch podmínkách zátěže nebyla detekována krystalická API a dolutegravir zůstává v amorfní podobě i při zatížení na 80 °C při 75 % relativní vlhkosti. Chemická stabilita amorfního dolutegraviru se v podobě tuhého roztoku také výrazně zvyšuje a pouze za podmínek 80 °C a 75 % relativní vlhkosti je patrný mírný nárůst nečistot. Všechny výsledky týkající se stabilitního testování tuhého roztoku dolutegravir - Eudragit S100 jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4:
Tuhý roztok dolutegravir - Eudragit S100, Tg -111,3 °C, HPLC — 99,03 %
RTG HPLC
25 °C, 0 % RV, 10 dní amorfní API 99,01 %
25 °C, 100 %RV, lOdní amorfní API 98,96 %
50 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 99,00 %
50 °C, 75 %RV, 3 dny amorfní API 98,96 %
80 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 99,02 %
80 °C, 75 %RV, 3 dny amorfní API 98,65 %
Připravené amorfní pevné látky s obsahem dolutegraviru stabilizované polymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy nebo močovinou podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1á° . Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografíí (HPLC):
Přístroj'. Waters Acquity UPLC, spektrofotometrická detekce
Příprava vzorku: 4,0 mg zkoušeného vzorku se rozpustí ve 10,0 ml 40% acetonitrilu
Kolona: - rozměr: 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm
- stacionární fáze: Acquity BEH Phenyl (Waters), 1,7 gm částice
- teplota kolony: 30 °C.
Mobilní fáze: /1:10 mM Dihydrogenfosforečnan amonný, pH 2,5
B: Methanol
Gradientová eluce:
Čas (min) Průtok (ml / min) % A %B
0 0,30 70 30
15 0,30 40 60
17 0,30 10 90
19 0,30 10 90
20 0,30 70 30
22 0,30 70 30
Detekce: spekrofotometr 258 nm
Nástřik: 1,0 gl
Teplota vzorku: 20 °C
Příklady provedení
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Amorfní dolutegravir byl připraven rozpuštěním dolutegraviru v těkavém rozpouštědle a následným rychlým odpařením na rotační vakuové odparce. Chemická čistota takto připraveného dolutegraviru byla 98,2 % (HPLC), teplota skelného přechodu 91 °C a na XRPD byla potvrzena amorfní forma.
Příklad 1
Příprava amorfní pevné formy dolutegraviru s HPMC AS
Do 250 ml baňky bylo naváženo 2,5 g dolutegraviru spolu s 2,5 g hydroxypropylmethylcelulózy acetát sukcinátu. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku byla 88,8 °C (DSC záznam na obr. 1). RTG práškový záznam tuhého roztoku dolutegravir - hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát je na obrázku 4. HPLC čistota takto připraveného tuhého roztoku byla 99,01 %.
Příklad 2
Příprava amorfní pevné formy dolutegraviru s PVP K30
Do 500 ml baňky bylo naváženo 5 g dolutegraviru spolu s 5 g povidonu PVP K30. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku byla 96,1 °C (DSC záznam na obr. 2), chemická čistota 99,08 % (HPLC). RTG práškový záznam tuhého roztoku dolutegravir - povidon PVP K30 je na obrázku 5.
Příklad 3
Příprava amorfní pevné formy dolutegraviru s Eudragitem S100
Do 250 ml baňky bylo naváženo 2,5 g dolutegraviru spolu s 2,5 g Eudragitu S100. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku byla 52,5 °C (DSC záznam na obr. 3), chemická čistota 99,03 % (HPLC). RTG práškový záznam tuhého roztoku dolutegravir - Eudragit S100 je na obrázku 6.
Příklad 4
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Substance Množství - jádro /mg/
Tuhý roztok dolutegravir - povidon PVP K30 100,0
Mannitol 130,0
Mikrokrystalická celulóza 60,0
Povidon 10,0
Stearylfumarát sodný 5,0
Glycolát sodný 5,0
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: tuhý roztok dolutegravir - povidon PVP K30, mannitol, mikrokrystalická celulóza, povidon a voda. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearylfumarát sodný a glycolát sodný a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 310 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, PEG, talek, oxid titaničitý, oxid železa).

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Směs ve formě taveniny vyznačující se tím, že obsahuje dolutegravir a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
  2. 2. Směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní dolutegravir.
  3. 3. Směs podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že teplota skelného přechodu taveniny je minimálně 40 °C.
  4. 4. Směs podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že teplota skelného přechodu taveniny je minimálně 70 °C.
  5. 5. Směs podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že teplota skelného přechodu taveniny je minimálně 100 °C.
  6. 6. Směs podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient je vybrán ze skupiny obsahující polymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovinu.
  7. 7. Směs podle nároku 6, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je s výhodou polymer, sacharid nebo močovina.
  8. 8. Směs podle nároku 7, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je s výhodou hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, homopolymer l-ethenyl-2-pyrrolidinonu - povidon PVP K30, kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu - Soluplus™, poly(methakrylová kyselina, methyl methakrylát) 1:2 - eudragit S100, eudragit LI00, a-hydro-(o-hydroxypoly(oxy-l,2-ethandiyl) - PEG 6000, ethyl ester kyseliny octové s l-ethenyl-2-pyrrolidinonem - kopovidon VA64), D-(+)-glukóza, D-(+)-sacharóza nebo močovina.
  9. 9. Směs podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je hypromelóza acetát sukcinát, PVP K30 nebo Eudragit S100.
  10. 10. Směs podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že v ní obsažený dolutegravir s použitím rentgenového záření CuKa vykazuje charakteristické amorfní halo.
    ΥΣ o
  11. 11. Směs podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že obsah aktivní farmaceutické složky ku farmaceuticky akceptovatelnému excipientu je v hmotnostním poměru 1 : 0,1 až 1 : 5, s výhodou 1:1.
  12. 12. Způsob přípravy směsi ve formě taveniny charakterizované v nárocích 1 až 11 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění dolutegraviru s vhodným polymerem, sacharidem nebo močovinou ve vhodném organickém rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydro furan nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi.
  13. 13. Způsob přípravy směsi dolutegraviru podle nároku 12 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo je s výhodou použit methanol, dichlormethan nebo jejich směs.
  14. 14. Způsob přípravy směsi ve formě taveniny charakterizované v nárocích 1 až 11 vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání dolutegraviru s vhodným polymerem, sacharidem nebo močovinou a následné zahřátí této směsi za vniku taveniny a tvorby amorfní směsi.
  15. 15. Způsob přípravy směsi dolutegraviru podle nároku 14 vyznačující se tím, že polymer je vybrán z řady hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, homopolymer l-ethenyl-2-pyrrolidinonu - povidon PVP K30, kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu - Soluplus™, poly(methakrylová kyselina, methyl methakrylát) 1:2 - eudragit S100, eudragit LI00, a-hydro-a>-hydroxypoly(oxy-l,2-ethandiyl) - PEG 6000, ethyl ester kyseliny octové s 1-ethenyl-2-pyrrolidinonem - kopovidon VA64), D-(+)-glukóza, D-(+)-sacharóza nebo močovina..
  16. 16. Použití amorfního dolutegraviru s polymerem, sacharidem nebo močovinou podle nároků 1 až 11 k přípravě farmaceuticky akceptovatelné kompozice.
  17. 17. Použití amorfního dolutegraviru s polymerem, sacharidem nebo močovinou podle nároku 1 až 11, pro přípravu léčiva pro léčbu retrovirové infekce.
  18. 18. Použití amorfního dolutegraviru s polymerem, sacharidem nebo močovinou podle nároku 17, kde zmíněná retrovirová infekce je virus lidské imunodeficience (HIV).
CZ2015-537A 2015-08-04 2015-08-04 Pevné formy amorfního dolutegraviru CZ2015537A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-537A CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2015-08-04 Pevné formy amorfního dolutegraviru
PCT/CZ2016/000086 WO2017020878A1 (en) 2015-08-04 2016-08-03 Solid forms of amorphous dolutegravir

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-537A CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2015-08-04 Pevné formy amorfního dolutegraviru

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2015537A3 true CZ2015537A3 (cs) 2017-02-15

Family

ID=56787176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-537A CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2015-08-04 Pevné formy amorfního dolutegraviru

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ2015537A3 (cs)
WO (1) WO2017020878A1 (cs)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3284519A1 (en) 2005-04-28 2018-02-21 VIIV Healthcare Company Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
ES2641765T3 (es) 2008-12-11 2017-11-13 Shionogi & Co., Ltd. Síntesis de inhibidores de integrasa de VIH carbamoilpiridona y productos intermedios
PL2742051T3 (pl) 2011-09-14 2017-06-30 Mapi Pharma Limited Amorficzna postać soli sodowej dolutegrawiru
NZ706223A (en) * 2012-10-23 2018-11-30 Cipla Ltd Pharmaceutical antiretroviral composition

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017020878A1 (en) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gumaste et al. Investigation of polymer-surfactant and polymer-drug-surfactant miscibility for solid dispersion
CN110072518B (zh) 无定形固体分散体
DE60028754T2 (de) Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
Paudwal et al. Recent advances in solid dispersion technology for efficient delivery of poorly water-soluble drugs
EA028009B1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
WO2016161995A1 (en) Solid forms of amorphous dapagliflozin
WO2017108605A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
CZ2016391A3 (cs) Farmaceutická formulace olaparibu
Yamashita et al. Expedited tablet formulation development of a highly soluble carbamazepine cocrystal enabled by precipitation inhibition in diffusion layer
CZ201531A3 (cs) Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
US10660963B2 (en) Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
Wang et al. pH-Dependent supersaturation from amorphous solid dispersions of weakly basic drugs
CZ2017298A3 (cs) Amorfní formy obeticholové kyseliny
CZ2015279A3 (cs) Pevné formy amorfního empagliflozinu
KR101441450B1 (ko) 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도
CZ2015537A3 (cs) Pevné formy amorfního dolutegraviru
US20230181532A1 (en) Granules for 3d printing technology
JP2023539198A (ja) Ｍｃｌ－１阻害剤処方物
CZ2015250A3 (cs) Amorfní formy vemurafenibu
KR20230128040A (ko) 비정질 고체 분산물
CZ2015435A3 (cs) Pevné formy amorfního canagliflozinu
US20210308116A1 (en) Solid dispersion comprising an anticancer compound for improved solubility and efficacy
KR100539706B1 (ko) 타크로리무스 및 장용성 고분자를 함유하는 고체분산체
EP4076407B1 (en) A pharmaceutical composition of a pyrazole compound dispersed in a polymer matrix